Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

Les patients sont répartis en 7 cohortes selon le type de tumeur dont ils sont atteints (ostéosarcome, sarcome d’Ewing, rhabdomyosarcome, neuroblastome mesurable, neuroblastome évaluable, sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome et hépatoblastome).

Tous les patients reçoivent du pazopanib PO tous les jours en continu jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients sont suivis pendant 28 jours après l’arrêt du traitement à l’étude puis sont revus tous les 3 mois.

Objectif principal :

Déterminer le taux de réponse objective du pazopanib dans la population cible ayant des tumeurs de type histologique rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome ou sarcome d’Ewing/ tumeur neuro-ectodermique primitive périphérique.

Objectifs secondaires :

• Déterminer le taux de réponse objective du pazopanib dans la population cible ayant des tumeurs solides de type histologique ostéosarcome, neuroblastome mesurable ou évaluable ou hépatoblastome.
• Définir et décrire les toxicités du pazopanib.
• Déterminer la pharmacocinétique de la formulation en poudre pour suspension buvable.
• Déterminer la survie sans progression.
• Déterminer le délai jusqu’à progression.
• Déterminer l’activité thérapeutique.
• Évaluer la durée de réponse.
• Évaluer la survie globale.
• Étudier la relation entre la réponse tumorale et les cytokines angiogéniques.
• Évaluer les relations génotype/phénotype entre VEGF et les autres membres de la voie de signalisation du VEGF chez les enfants ayant des sarcomes de tissus mous.
• Évaluer les relations pharmacocinétique/pharmacodynamique du pazopanib avec les biomarqueurs et les effets cliniques, en incluant l’hypertension.

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse objective

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et ≤ 18 ans
• Confirmation histologique de l’une des tumeurs suivantes : rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome, sarcome d’Ewing/tumeur neuroectodermique primitive périphérique, ostéosarcome, neuroblastome mesurable ou évaluable ou hépatoblastome
• Maladie en rechute ou réfractaire à une thérapie antérieure
• Maladie mesurable par radiographie (à l’exception des neuroblastomes)
• Surface corporelle > 0,84 m² pour les patients prenant une formulation à base de comprimés
• Indice de performance ≤ 2 (OMS), indice de Lansky (âge ≤ 16 ans) ou de Karnofsky (âge > 16 ans) ≥ 50 %
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 8,0 g/dL. Les patients avec une atteinte de la moelle osseuse seront éligibles pour participer à l’étude clinique mais ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique
• Fonction rénale : créatinine sérique selon l’âge ou clairance de la créatinine ≥ 70 mL/min, rapport protéinurie/créatininurie
• Fonction thyroïdienne : TSH normale ou patient recevant une dose stable d’un traitement thyroïdien substitutif depuis au moins 4 semaines
• Fonction ionique : anomalies de grade 1 au maximum pour le potassium, calcium, magnésium et phosphore (une supplémentation orale est autorisée)
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS, albumine sérique ≥ 2 g/dL
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 27 % ou intervalle QT corrigé (formule de Bazett)
• Fonction de la coagulation : Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,2 x LNS, temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,2 x LNS et International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 2 semaines après la fin du traitement de l’étude
• Test de grossesse négatif
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Atteinte tumorale maligne connue du système nerveux central
• Maladie hépatique sauf maladie de Gilbert, calculs biliaires asymptomatiques, métastases hépatiques ou maladie hépatique chronique stable
• Antécédents de convulsions sauf si bon contrôle des crises convulsives
• Infection non contrôlée
• Preuve de saignement actif, hémorragie intra-tumorale, diathèse hémorragique
• Antécédents d’événements thromboemboliques artériels incluant un accident ischémique transitoire ou un accident cérébro-vasculaire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou autre évènement thromboembolique veineux dans les 6 mois qui précèdent l’inclusion
• Antécédents de saignement cliniquement significatif (hémorragie de grade 3) dans les 6 semaines qui précèdent l’inclusion (hémorragies du système nerveux central, pulmonaires ou gastro-intestinales incluses)
• Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, pneumothorax ou abcès intra-abdominal dans les 28 jours qui précèdent l’inclusion
• Antécédents d’infarctus du myocarde, d’angor sévère ou instable, de maladie vasculaire périphérique ou d’allongement du QT familial
• Traitement antérieur par chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines qui précèdent l’inclusion (6 semaines si traitement antérieur par nitrosourée)
• Traitement antérieur par des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 7 jours qui précèdent l’inclusion (14 jours si traitement antérieur par pegfilgrastime)
• Traitement antérieur par des agents biologiques (antinéoplasiques) dans les 7 jours qui précèdent l’inclusion (ou au-delà du délai connu pour la survenue d’effets indésirables). Les patients peuvent avoir été traités par du bévacizumab, VEGF-Trap, ou autres inhibiteurs de tyrosine kinase bloquant la voie du VEGF, s’ils n’ont pas progressé pendant qu’ils recevaient l’un de ces agents. Un traitement antérieur avec du pazopanib n’est pas autorisé
• Traitement antérieur par anticorps monoclonaux dans les 21 jours qui précèdent l’inclusion ou toxicité associée au traitement non résolue à un grade ≤ 1
• Radiothérapie locale palliative dans les 2 semaines qui précèdent l’inclusion
• Irradiation corporelle totale, radiothérapie cranio-spinale ou irradiation d’au moins 50 % du pelvis dans les 3 mois qui précèdent l’inclusion
• Irradiation substantielle de la moelle osseuse dans les 6 semaines qui précèdent l’inclusion
• Traitement anticonvulsivant par inducteurs enzymatiques
• Traitement par corticostéroïdes en dose instable ou non décroissante dans les 7 jours qui précèdent l’inclusion
• Traitement concomitant par des médicaments expérimentaux, des agents anticancéreux ou une radiothérapie
• Traitement par plus d’un anti-hypertenseur de grade 3 ou pression artérielle non contrôlée
• Traitement anti-coagulant (warfarine et/ou héparine de bas poids moléculaire). Anticoagulation prophylactique de dispositif d’accès veineux ou artériel autorisée
• Traitement avec des substrats du CYP3A4 ou des médicaments causant une prolongation de l’intervalle QTc
• Greffe de cellules souches ou soutien par des cellules souches sans irradiation corporelle totale ayant eu lieu dans les 2 mois qui précèdent l’inclusion ou signe d’une réaction active du greffon contre l’hôte
• Intervention chirurgicale majeure, laparoscopie, biopsie chirurgicale ou lésion traumatique importante dans les 28 jours qui précèdent le début de l’inclusion (la mise en place d’une chambre implantable sous-cutanée ou voie centrale n’est pas considérée comme étant une intervention chirurgicale majeure mais elle doit avoir eu lieu plus de 48 heures avant le début du traitement)
• Biopsie au trocart dans les 7 jours qui précèdent le début du traitement (sauf ponction-aspiration et biopsie de la moelle osseuse de routine pour détermination du stade de la maladie)
• Ponction-aspiration à l’aiguille fine ou placement d’une voie centrale dans les 48 heures qui précèdent le début du traitement
• Blessure grave ou ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse
• Toxicités aiguës non résolues dues à une chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure
• Toute condition qui peut empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale
• Sérologie VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Attention : les bras IRINOTECAN ( Bras IT et BIT) sont fermés aux inclusions

Contexte :

Les cancers chez l’enfant sont des maladies orphelines, en particulier les neuroblastomes (130 nouveaux cas par an en France). Malgré des protocoles thérapeutiques très intensifs, la survie à 5 ans des enfants de plus de 1 an et porteurs d’un neuroblastome métastatique reste inférieure à 50%. Il est donc indispensable d’utiliser de nouveaux médicaments. Certains, comme le Témozolomide, l’Irinotecan, ou des médicaments limitant la vascularisation (apport de sang) de la tumeur comme le Bevacizumab (Avastin) ont déjà été testés seul ou en association et ont montré leur efficacité, mais aucune étude n’a comparé l’efficacité de ces différentes associations entre elles ou au traitement par monothérapie. L’objectif de cette étude est d’évaluer quelle combinaison est la plus efficace.

Ce protocole thérapeutique est une étude collaborative entre la Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique Europe groupe Neuroblastomes (SIOPEN) et le consortium européen Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC).

Objectifs Principaux :

• Evaluer si l’ajout du Bevacizumab à la chimiothérapie de base (Témozolomide , Irinotecan-Témozolomide ou Topotecan-Temozolomide) démontre une efficacité chez les enfants porteurs d’un neuroblastome réfractaire ou en rechute.
• Evaluer si l’ajout de l’Irinotecan au Témozolomide augmente l’activité de cette chimiothérapie chez les enfants porteurs d’un neuroblastome réfractaire ou en rechute.
• Evaluer si l’ajout de Topotecan au Témozolomide augmente l’activité de cette chimiothérapie.

Objectifs Secondaires :

• Evaluer la toxicité de ces associations.

Objectifs Tertiaires :

• Observer les modifications des biomarqueurs de l’angiogenèse en RMN fonctionnelle.
• Etudier le rôle des niveaux des ARNm circulants de la Tyrosine hydroxylase (TH), l’homéobox 2b (PHOX2B) et la double cortine (DCX) et leurs signification pronostique en situation de rechute.
• Evaluer le rôle du profil moléculaire tumoral dans le sang et le tissu tumoral archivé comme biomarqueur pronostique et prédictif.

Critère de jugement principal :

Meilleure réponse tumorale (RC, TBRP, RP) quelle qu’en soit le moment pendant les 6 mois de traitement.

Déroulement de l’essai :

BEACON est un essai de phase II, randomisé, en ouvert, multicentrique international comportant 6 bras :

• Témozolomide seul (Groupe T)
• Témozolomide + Bevacizumab (Groupe BT)
• Témozolomide + Irinotecan (Groupe IT)
• Témozolomide + Bevacimuzab + Irinotecan (Groupe BIT)
• Temozolomide + Topotecan (Groupe TTo)
• Temozolomide + Topotecan + Bevacizumab (Groupe BTTo)

A compter du 01/07/2018, les bras BIT et IT seront fermés aux inclusions car le nombre de patients à inclure pour répondre à la question (Evaluer si l’ajout de l’Irinotecan au Témozolomide augmente l’activité de cette chimiothérapie chez les enfants porteurs d’un neuroblastome réfractaire ou en rechute.) sera atteint

Critères d'inclusion

Critères liés à la maladie :

• Neuroblastome histologiquement prouvé conformément à la définition de l’International Neuroblastoma Staging System (INSS) définition au diagnostic
• Neuroblastome en rechute ou réfractaire :

• Rechute : toute rechute ou progression d’un neuroblastome haut risque
• Refractaire : absence de réponse à un traitement de première ligne empêchant le patient d’accéder à un traitement de consolidation (par exemple CHD)

• Cibles mesurables sur l’imagerie selon les critères RECIST, ou maladie évaluable (fixation sur la scintigraphie à la MIBG avec ou sans biopsie ostéo-médullaires ou myélogrammes positifs). Les patients n’ayant qu’une maladie médullaire (myélogramme et/ou biopsie ostéo-médullaire) ne sont pas éligible dans l’étude

Critères généraux :

• Age entre 1 et 21 ans
• Consentement signé par le patient, les parents ou tuteurs légaux.
• Etre affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficier d’un tel régime

Conditions physiologiques :

• Etat général :

• Score de Lansky ≥ 50% ou Karnofsky ≥ 50% ou ECOG ≤ 3

(Les patients paraplégiques, capable de se tenir assis seuls dans leur fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires dans leur index de performance)

• Espérance de vie ≥12 semaines
• Hématologie (dans les 72 heures avant la randomisation) :

• Pas d’envahissement médullaire :

• Plaquettes ≥75 x 109/L (pas de support plaquettaire dans les 72h)
• Polynucléaires neutrophiles ≥ 0.75 x109/L (pas de support G-CSF dans les 72h),
• Hémoglobine≥ 7.5g/dL (transfusion autorisée)

• Envahissement médullaire :

• Plaquettes ≥ 50 x109/L, (pas de support plaquettaire dans les 72h)
• Polynucléaires neutrophiles ≥ 0.5 x 109/L (pas de support G-CSF dans les 72h),
• Hémoglobine≥ 7.5g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction rénale (dans les 7 jours avant la randomisation) :

• Absence de protéinurie cliniquement significative (bandelette sur urines fraîches du matin <2+). Quand la bandelette urinaire indique une protéinurie ≥2+, le ratio protéine/créatinine (Pr/Cr) doit être <0.5 ou la protéinurie des 24 h <0.5g
• Créatininémie ≤ 1.5 la limite supérieure en fonction de l’âge ; en cas de chiffre plus élevé, mesurer la clairance à l’EDTA qui doit être ≥ 60 ml/min/1.73 m2

• Fonctions hépatiques (dans les 72 heures avant la randomisation): AST et ALT ≤ 2.5 la limite supérieure, bilirubine totale ≤1.5 la limite supérieure. En présence de métastases hépatiques, AST and ALT ≤ 5 la limite supérieure et bilirubine ≤ 2.5 la limite supérieure
• Fonction cardiaque, fraction de raccourcissement ≥29% sur l’échocardiographie, dans les 4 semaines avant la randomisation ou dans les 12 semaines si le patient n’a pas reçu d’anthracyclines ou de drogues cardiotoxiques
• Coagulation : Les patients, non traités par anti-coagulants doivent avoir un INR≤1.5 et un TP/TCA ≤1.5 à la limite supérieure en fonction de l’âge. Les anticoagulants sont permis tant que les INR et TP/TCA sont dans les normes biologiques de l’institution et le patient doit être sous une dose stage d’anti-coagulants dans les deux semaines précédant l’inclusion. Tension artérielle sous le 95è percentile en fonction de l’âge et du sexe. L’utilisation d’antihypertenseurs est autorisée
• Test de grossesse négatif chez toute adolescente pubère dans les 72h précédant son inclusion dans l'essai
• Accord du patient pour utiliser une contraception efficace et adaptée, soit avec un taux d'échec de moins de 1% par an, (par exemple, les implants, les produits injectables combinés aux contraceptifs oraux, un dispositif intra-utérin (DIU), l'abstinence sexuelle ou un partenaire vasectomisé) qui devra être poursuivie pendant 6 mois après la fin du traitement pour tout adolescent pubère

Critères de non inclusion

• Traitement préalable avec du Bevacizumab
• Traitement préalable avec du Témozolomide, Irinotecan ou l’association des deux
• Antécédents d’épisode thrombotique sévère
• Episode thrombotique en cours
• Patient présentant une hypersensibilité à un des composants des médicaments, produis ovariens d’hamster chinois, anticorps recombinants ou à la Dacarbazine
• Patient ayant eu (à la date de la randomisation) :

• Myélogramme et/ou biopsie ostéo-médullaire dans les 48 heures précédentes
• Pose d’une voie centrale dans les 48 heures précédentes
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédentes
• Biopsie à l’aiguille dans la semaine précédente
• Chimiothérapie dans les deux semaines précédentes
• Radiothérapie cranio spinale ou MIBG thérapeutique dans les 6 semaines précédentes et radiothérapie du lit tumoral dans les 2 semaines
• Chimiothérapie à haute dose suivie de réinjection de cellules souches hématopoïétiques dans les huit semaines précédentes
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les trois mois précédents
• Traitement expérimental dans les deux semaines ou dans les 5 demi-vies précédentes (si cette date est postérieure)

• Métastases hémorragiques (Les Patients ayant des métastases du système nerveux central peuvent être inclus tant que les métastases ne saignent pas)
• Envahissement de gros vaisseaux
• Patient ayant récemment présenté une hémorragie pulmonaire/hémoptysie dans les 6 mois avant l’inclusion
• Diathèse hémorragique héréditaire ou coagulopathie significative avec risque de saignement
• Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, abcès intra-abdominal ou saignement gastro-intestinal actif dans les six mois précédents
• Patient présentant une maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou avec une occlusion intestinale
• Patient présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de Malabsorption du glucose et du galactose ainsi que ceux présentant une intolérance au fructose
• Toute situation médicale mettant le patient à risque de présenter des complications liées au traitement
• Inducteurs enzymatiques anticonvulsifs dans les 72h avant l’inclusion
• Toute condition médicale comportant un risque supplémentaire

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Descriptif de l'étude

IMPORTANT : L’essai est ouvert uniquement pour la cohorte B1 (gliome infiltrant du tronc cérébral, module B). Toutes les autres cohortes sont closes.

Il s’agit d’une étude de phase Ib/II non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.

Objectif principal :

• Pour la phase de sécurité d’emploi, évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance des traitements à l’étude.
• Pour la phase d’expansion, estimer la survie globale chez les patients nouvellement diagnostiqués pour un gliome infiltrant du tronc cérébral (Cohorte 1).
• Pour la phase d’expansion, estimer la survie sans progression chez les patients ayant un gliome de haut grade récurrent ou en progression (Cohorte 2).
• Pour la phase d’expansion, estimer la survie sans progression chez les patients ayant un médulloblastome en rechute ou résistant (Cohorte 3).
• Pour la phase d’expansion, estimer la survie sans progression chez les patients ayant un épendymome en rechute ou résistant (Cohorte 4).
• Pour la phase d’expansion, estimer la survie sans progression chez les patients ayant une autre tumeur maligne peu fréquente du système nerveux central en récurrence ou en progression (incluant les pinéaloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes atypiques et les tumeurs embryonnaires) (Cohorte 5).

Objectifs secondaires :

• Pour la phase de sécurité d’emploi, décrire toute activité antitumorale observée des traitements de l’étude chez les patients ayant des tumeurs malignes primaires de haut grade du système nerveux central.
• Pour la phase d’expansion, évaluer la tolérance des traitements chez les patients nouvellement diagnostiqués pour un gliome infiltrant du tronc cérébral, gliome de haut grade récurrent ou en progression, un médulloblastome récurrent ou en progression, un épendymome récurrent ou en progression ou toute autre tumeur maligne peu fréquente du système nerveux central en progression.
• Estimer la survie sans progression et le taux de survie globale chez les patients nouvellement diagnostiqués pour un gliome infiltrant du tronc cérébral (Cohorte 1).
• Estimer le taux de survie sans progression, la survie globale et le taux de survie globale chez les patients ayant un gliome de haut grade récurrent ou en progression (Cohorte 2).
• Estimer le taux de survie sans progression, la survie globale et le taux de survie globale chez les patients ayant un médulloblastome récurrent ou en progression (Cohorte 3).
• Estimer le taux de survie sans progression, la survie globale et le taux de survie globale chez les patients ayant un épendymome récurent ou en progression (Cohorte 4).
• Estimer le taux de survie sans progression et la survie globale chez les patients ayant une autre tumeur maligne peu fréquente du système nerveux central en récurrence ou en progression (incluant les pinéaloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes atypiques et les tumeurs embryonnaires) (Cohorte 5).

Critère d'évaluation principal :

Sécurité d’emploi, tolérance, survie globale et survie sans progression.

Déroulement de l’essai :

L’étude est séparée en 2 groupes A et B, chacun réparti en 2 parties séquentielles de sécurité d’emploi et d’expansion (A1, A2, B1, B2).

• Groupe A : tous les patients reçoivent du nivolumab en IV en monothérapie toutes les 2 semaines.
• Groupe B : tous les patients reçoivent du nivolumab en IV associé à l’ipilimumab en IV toutes les 3 semaines pendant 4 cures maximum, puis 3 semaines après la dernière cure ils reçoivent du nivolumab en IV en monothérapie toutes les 2 semaines.

 Les patients ont des visites de suivi à 35 et 100 jours après la fin du traitement, puis tous les 3 mois jusqu’au décès.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 6 mois et < 22 ans
• Patient ayant reçu un traitement standard ou pour lequel il n’y a pas de traitement potentiellement curatif disponible, ayant une des pathologies suivantes :
  • i) un gliome infiltrant du tronc cérébral nouvellement diagnostiqué et préalablement traité par radiothérapie et non par chimiothérapie (Cohorte 1). Les gliomes infiltrants de la ligne médiane avec mutation H3K27M sont éligibles. La biopsie n’est pas requise pour le gliome infiltrant du tronc cérébral. L’inclusion est possible pendant la période de radiothérapie ou jusqu’à 4 semaines après la fin de la radiothérapie.
  • ii) Un gliome de haut grade n’atteignant pas le tronc cérébral confirmé histologiquement, récurrent ou en progression, préalablement traité par résection chirurgicale et radiothérapie (avec ou sans chimiothérapie) (Cohorte 2).
  • iii) Un médulloblastome confirmé histologiquement en rechute ou résistant à au moins une ligne de traitement incluant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie (Cohorte 3).
  • iv) Un épendymome confirmé histologiquement en rechute ou résistant à au moins une ligne de traitement incluant la résection chirurgicale et la radiothérapie (Cohorte 4).
  • v) Tumeur maligne de haut grade du système nerveux central confirmée histologiquement, en récurrence ou en progression après au moins une ligne de traitement, incluant par exemple : carcinome du plexus choroïde, tumeur des cellules germinales, xanthoastrocytome pléomorphe anaplasique, les pinéaloblastomes, les tumeurs rhabdoïdes et tératoïdes atypiques ou les tumeurs embryonnaires avec rosettes pluristratifiées (Cohorte 5)
• Disponibilité d’un échantillon tumoral pour être transmis au laboratoire centralisé (non requis pour la cohorte 1)
• Indice de Lansky (âge ≤ 16 ans) ou de Karnofsky (âge > 16 ans) ≥ 60 %
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, leucocytes ≥ 2 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS
• Un patient ne remplissant plus les critères au moment de la randomisation peut être inclus de nouveau, mais il devra signer un nouveau consentement
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Gliome de bas grade ou tumeurs pour lesquelles il n’est pas possible d’établir la malignité
• Tumeur volumineuse sur l’imagerie, définie comme une tumeur avec engagement sous falcoriel ou déplacement important de la faux, une tumeur d’un diamètre > 6 cm dans une dimension sur l’imagerie par résonance magnétique avec produit de contraste ou une tumeur qui présente un effet de masse significatif
• Maladies auto-immunes connues, actives ou suspectées, à l’exception d’un diabète de type 1, d’un hypothyroïdisme d’origine auto-immune nécessitant seulement une hormonothérapie de remplacement, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l’alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou d’une affection à faible risque de récurrence en l’absence d’éléments extérieurs
• Toute affection intercurrente grave ou non contrôlée qui pourrait rendre l’administration du traitement à l’étude dangereuse, empêcher le patient de recevoir les traitements à l’étude ou interférer dans l’interprétation des résultats de l’étude
• Hémorragie cérébrale de grade > 1 à l’imagerie par résonance magnétique de baseline
• Traitement antérieur pour une tumeur maligne du système nerveux central dans les 4 semaines, thérapie ciblée dans les 5 demi-vies, nitrosourées dans les 6 semaines ou bévacizumab dans les 5 semaines, biothérapie dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la durée la plus longue) avant le début du traitement de l’étude
• Tout traitement antérieur dans les 21 derniers jours, y compris la chimiothérapie ou les agents biologiques et au moins 48h après tout traitement intrathécal. Des précautions doivent être prises pour la récupération de la numération sanguine après traitement par un agent alkylant et pour un éventuel oedème de rebond après la prise de bévacizumab ; dans de tels cas, un intervalle plus long peut être nécessaire
• Traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des cellules T ou le point de contrôle des voies immunitaires
• Traitement concomitant anticancéreux ou traitement expérimental ou radiothérapie non palliative
• Corticostéroïdes systémiques (> 25 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Les corticoïdes à absorption systémique minimale (par voie nasale ou cutanée), de même qu’un traitement de substitution surrénalienne à > 0,25 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active
• Patient pour lequel le contrôle de l’effet de masse intracrânien ne permet pas de diminuer les stéroïdes (la dose maximale autorisée de 0,05 mg/jour de dexaméthasone est autorisée mais l’arrêt de corticoïdes est souhaité de préférence)
• Radiothérapie dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude à l’exception des cas où il existe une confirmation histopathologique de la récidive ou si le patient a une nouvelle prise de contraste en dehors des zones irradiées (uniquement pour les cohortes 2-5)
• Antécédent d’allergies ou d’hypersensibilité aux composants des traitements de l’étude
• Antécédent d’hypersensibilité sévère à un anticorps monoclonal
• Greffe allogénique de cellules hématopoïétiques associée à une chimiothérapie à haute dose avec retour des CD4 à ≥ 200 dans les 6 derniers mois
• Absence de rétablissement ou toxicité en cours après la résection chirurgicale avant le début du traitement de l’étude
• Patient chez qui la réalisation des imageries par résonance magnétique avec produit de contraste n’est pas possible
• Incapacité à se conformer aux visites prévues, suivre le calendrier de traitement, réaliser les analyses de laboratoire demandées et suivre les autres procédures nécessaires pour l’étude
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique antérieure
• Patient majeur sous tutelle
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive

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Descriptif de l'étude

Bien que la survie des enfants porteurs d’une Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) se soit améliorée, la rechute de LAL reste une cause majeure de mortalité parmi les cancers de l’enfant. Seule une étude coopérative de grande envergure peut à l’heure actuelle recruter suffisamment de patients pour répondre aux questions cliniques et biologiques que pose cette pathologie. Sous l’égide de l’IBFM-Study Group Européen, tous les groupes coopératifs européens se sont unis pour élaborer la plus grande étude mondiale sur les rechutes de LAL appelée IntReALL 2010.

Dans ce groupe coopératif, deux différents protocoles de traitement aux résultats comparables, ALL-REZ BFM 2002 et ALL R3 ont été utilisés par beaucoup de groupes d’études dans le traitement de la rechute de LAL ces dernières années. Dans ces études, les patients étaient stratifiés selon la durée de la 1ère rémission, l’immuno-phénotype, le site de la rechute et le niveau de maladie résiduelle (Minimal Residual Disease ou MRD) après induction afin d’identifier les patients qui devraient être bénéficier d’une allogreffe de cellules souches hématopoiëtiques. Pour les patients à risque standard (SR), les deux protocoles ALL-REZ BFM 2002 et ALL R3 seront comparés de façon randomisée (Randomisation 1). L’anticorps monoclonal anti-CD22 Epratuzumab sera étudié en combinaison avec la chimiothérapie conventionnelle (Randomisation 2). L’antigène CD22 est constamment exprimé dans les LAL à précurseurs B. L’Epratuzumab a été développé en essais cliniques de phase I et II dans les rechutes de LAL de l’enfant et a montré un profil de toxicité favorable et une activité anti-leucémique modérée.

Objectifs principaux :

Amélioration des probabilités de SSE dans les rechutes de LAL de l’enfant.

• Randomisation 1 : évaluer la SSE du bras A (ALL-REZ BFM 2002) versus bras B (ALLR3) chez les patients à risque standard.
• Randomisation 2 : évaluer l’influence de l’epratuzumab sur la SSE à la consolidation pour les patients à risque standard.

Schéma du traitement :

• SR bras A (ALL-REZ BFM 2002 arm Prot II-IDA):

Induction : SIA (F1, F2) ; Post induction : SCA1 et SCA2 +/- Epratuzumab (8x360mg/m²/1hrs IV 1x par semaine, Semaine 5-12), 5 blocs SCA3-7 (R1/2/1/2/1), maintenance de 24 mois (6MP, MTX) avec 6x TIT /4 semaines. Irradiation crânienne (18Gy) pour les rechutes au niveau du SNC (Système nerveux central).

• SR bras B (UK-R3, arm mitoxantrone) :

Induction : SIB (phase I) ; Post induction: SCB1 et SCB2 (R3-consolidation et intensification) +/- Epratuzumab (8x360mg/m²/1hrs IV 1x par semaine, Semaine 6-13), 2 blocs SCB3-4 (Maintenance R3-interim 1 et 2), Maintenance de 20 mois (6MP,MTX,VCR,DEX,IT pulses de réinduction). Irradiation crânienne (18Gy) pour maladie du SNC.

• Indications de greffe de CSH allogénique (SCT) : n’importe quel donneur, bras A avec MRD ≥ 10-³ après SIA, bras B avec MRD ≥ 10-⁴ après SIB.

Donneur compatible, rechute combinée précoce, rechute extra-médullaire isolée précoce ou patients sans résultats MRD. SCT prévue à Semaine 16.

Critères d'inclusion

• Enfants âgés de moins de 18 ans à l’inclusion.
• Diagnostic d’une 1^ère rechute de LAL B ou T morphologiquement confirmée.
• Respectant les critères SR : Rechute médullaire isolée tardive de LAL de phénotype B, rechute combinée précoce ou tardive de LAL B, rechute extra-médullaire isolée précoce ou tardive.
• Patient inclus dans un centre participant.
• Formulaire de consentement signé.
• Démarrage de traitement qui tombe à la même période que l’étude.
• Aucune participation dans d’autres études 30 jours avant l’inclusion qui interfèrerait avec le protocole, sauf les études sur la LAL primaire.

Critères d’inclusion spécifiques à la Randomisation avec Epratuzumab :

• LAL de phénotype B
• Statut de la moelle osseuse M1 et M2 après induction.

Critères de non inclusion

• LAL positive t(9,22) ou transcrit  BCR/ABL
• Grossesse avérée ou test de grossesse positif (échantillon d’urine positif : β-HCG>10 U/l)
• Adolescents sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception effective (Index de Pearl <1) jusque 2 années après la fin de la thérapie anti-leucémique
• Allaitement au sein
• Rechute suite à une greffe de moelle
• Tout ou partie du protocole est refusée soit par le patient lui-même/elle-même ou son parent/tuteur
• Aucun consentement n’est donné pour des raisons d’études afin de préserver la sauvegarde et l’anonymat des données médicales.
• Maladie concomitante grave qui ne permet pas un traitement à la discrétion de l’investigateur selon le protocole (i.e Syndromes de malformation, malformations cardiaques, désordres métaboliques)
• Sujets peu disposés ou incapables de respecter les procédures de l’étude
• Sujets légalement détenus dans un institut officiel

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II non-randomisée, en groupes parallèles et multicentrique.

Objectif principal :

• Cohorte 1 : déterminer la dose recommandée de lenvatinib en monothérapie chez des enfants et des adolescents ayant une tumeur solide maligne réfractaire ou récidivant.
• Cohorte 2A : évaluer le taux de réponse objective pour les patients ayant une maladie mesurable et la meilleure réponse globale pour tous les patients ayant un cancer de la thyroïde réfractaire à l’iode radioactif 131.
• Cohorte 2B : évaluer la survie sans progression à 4 mois des patients ayant un ostéosarcome récidivant ou réfractaire.
• Cohorte 3A : identifier la dose recommandée de lenvatinib en association avec l’ifosfamide et l’étoposide chez des patients ayant un ostéosarcome.
• Cohorte 3B : évaluer l’activité du lenvatinib en association avec l’ifosfamide et l’étoposide chez des patients ayant un ostéosarcome sur la survie sans progression à 4 mois.

Objectif secondaire :

• Déterminer la meilleure réponse globale.   
• Déterminer le taux de réponse objective.
• Évaluer la durée de la réponse.
• Évaluer le taux de contrôle de la maladie.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique.
• Évaluer le délai jusqu’à progression.
• Évaluer la survie globale.
• Déterminer le profil de sécurité d’emploi et de toxicité du lenvatinib chez l’enfant et l’adolescent.
• Déterminer les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du lenvatinib.
• Examiner les biomarqueurs sanguins et tumoraux et les corréler avec la réponse clinique au lenvatinib.

Critère d'évaluation principal :

Dose recommandée de lenvatinib en monothérapie (cohorte 1), taux de réponse objective (cohorte 2A), survie sans progression à 4 mois (cohortes 2B et 3B) et la dose recommandée du lenvatinib en association avec l’ifosfamide et l’étoposide (cohorte 3A).

Déroulement de l’étude :

Les patients sont repartis en 5 cohortes :

• Cohorte 1 (recherche de dose en monothérapie) : Les enfants et les adolescents ayant des tumeurs solides malignes réfractaires ou récidivantes reçoivent du lenvatinib PO une fois par jour en continu pendant une cure de 28 jours, avec une escalade ou désescalade de dose (4 doses différentes) pour identifier la dose recommandée.

Quand la dose recommandée est identifiée, les cohortes 2A, 2B et 3A peuvent commencer en parallèle.

• Cohorte 2 (extension de l’agent unique) :
  • Cohorte 2A : les patients ayant un cancer de la thyroïde différentié réfractaire à l’iode radioactif 131 reçoivent du lenvatinib PO à la dose déterminée à la cohorte 1 une fois par jour en continu pendant une cure de 28 jours.
  • Cohorte 2B : les patients ayant un ostéosarcome réfractaire ou récidivant reçoivent du lenvatinib PO à la dose déterminée à la cohorte 1 une fois par jour en continu pendant une cure de 28 jours.
• Cohorte 3 :
  • Cohorte 3A (recherche de dose en combinaison de CT) : les patients ayant un ostéosarcome réfractaire ou récidivant reçoivent du lenvatinib PO à une dose de 20% inférieure à la dose déterminée à la cohorte 1 une fois par jour en continu pendant une cure de 21 jours en combinaison avec de l’ifosfamide IV et de l’étoposide IV les trois premiers jours d’une cure de 21 jours pendant 5 cures.
  • Cohorte 3B (expansion de la combinaison de CT) : les patients ayant un ostéosarcome réfractaire ou récidivant de la cohorte 3A reçoivent du lenvatinib PO à la dose déterminée à la cohorte 3A une fois par jour en continu pendant une cure de 21 jours en combinaison avec de l’ifosfamide IV et de l’étoposide IV aux doses déterminées à la cohorte 3A pendant les trois premiers jours d’une cure de 21 jours pendant 5 cures.

Les patients ayant un ostéosarcome inclus dans les groupes 1 ou 2B avec une progression de la maladie sous traitement avec du lenvatinib ainsi que les patients non-traités avec du lenvatinib peuvent être inclus dans le groupe 3B.

Critères d'inclusion

• Age entre 2 et 18 ans
• Age ≤ 25 ans pour les patients ayant un ostéosarcome
• Diagnostic de tumeur maligne solide confirmé par examen histologique ou cytologique : Cohorte 1 (toute tumeur maligne solide) ; Cohorte 2A (cancer de la thyroïde différentié avec un des sous-types histologiques suivants : i) cancer papillaire de la thyroïde soit la variante folliculaire soit d’autres variantes (dont les carcinomes papillaires à grandes cellules, à cellules colonnaires, cribriformes-morulaires, solides, oxyphiles, de type tumeur de Warthin, trabéculaires, avec tumeur avec stroma nodulaire en forme de fascia, à cellules de Hürthle ou les carcinomes faiblement différenciés) ou ii) cancer folliculaire de la thyroïde ( à cellules de Hürthle, à cellules claires ou insulaire)) ; Cohortes 2B, 3A et 3B (ostéosarcome récidivant ou réfractaire)
• Tumeur maligne solide réfractaire ou récidivante ayant progressé sous traitement anticancéreux standard sans options curatives disponibles
• Maladie évaluable ou mesurable selon les critères RECIST 1.1 déterminée par un examen par tomodensitométrie / imagerie par résonance magnétique. Les lésions ayant subi une radiothérapie par faisceau externe ou des thérapies locorégionales, comme l’ablation par radiofréquence, doivent s’être développées consécutivement sans équivoque pour être considérées comme étant des lésions cibles
• Cancer de la thyroïde différentié réfractaire à l’iode 131 ou récidivant, définie par une ou plusieurs lésions évaluables ou mesurables, pour lesquelles un examen d’imagerie de l’iode radioactif ne montre pas d’absorption de l’iode ou bien une ou plusieurs lésions évaluables ou mesurables ayant progressé selon les critères RECIST 1.1 dans les 12 mois suivant le traitement par l’iode. Ces patients ne sont pas admissibles à d’éventuelles opérations chirurgicales curatives ou si l’activité cumulée de l’iode 131 est > 400 mCi ou 14,8 GBq et la dernière dose doit être administrée au moins 6 mois avant l’inclusion
• Les patients ayant un cancer de la thyroïde différentié doivent recevoir un traitement de suppression de la thyroxine (TSH ≤ 5,50 mU/mL)
• Les patients atteints de tumeurs primaires ou ayant des métastases avérées du système nerveux central qui ont subi des séances de thérapie du cerveau (comme radiothérapie, radiochirurgie stéréostatique ou résection chirurgicale) et qui sont restés cliniquement stables, asymptomatiques et sans traitement par stéroïdes les 2 semaines avant le traitement de l’étude sont admissibles
• Période de sevrage de 3 semaines en cas de chimiothérapie antérieure, de 6 semaines si le traitement comprenait de nitrosourées, de 4 semaines en cas de radiothérapie définitive, de 2 semaines en cas de radiothérapie palliative, et de 3 mois pour la chimiothérapie à dose élevée et sauvetage de cellules souches, de 3 semaines en cas de chirurgie majeure. Les patients doivent être rétablis des effets toxiques aigus de tout traitement anticancéreux antérieur avant l’inclusion
• Les patients ayant un ostéosarcome ne doivent pas respecter les critères d’inclusion correspondants à la description de la tumeur mais le reste des critères sont applicables pour ces patients
• Espérance de vie ≥ 3 mois, indice de Karnofsky ≥ 50%, échelle de Lansky ≥ 50%
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10⁹ /L, plaquettes ≥ 75 x 10⁹/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les cohortes 3A et 3B : leucocytes ≥ 2,0 x 10⁹ /L. Les patients avec la moelle osseuse impliquée doivent avoir : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,8 x 10⁹ /L et leucocytes ≥ 1,0 x 10⁹ /L
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS si métastases hépatiques), phosphatase alcaline ≤ 3 x LNS
• Fonction rénale : créatinine 70 mL/min, test urinaire sur bandelette
• Fonction cardiaque adéquate : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50%, tension artérielle contrôlée de façon appropriée avec ou sans un traitement antihypertenseur
• Patient voulant et pouvant respecter le protocole, le suivi programmé et la prise en charge de la toxicité
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant toute la durée de l’étude et 6 mois après la fin du traitement de l’étude
• Test de grossesse négatif dans les 72h avant la première dose du médicament à l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Infection active ou maladie infectieuse sauf si le patient est complètement rétabli avant le début du traitement de l’étude
• Tout état médical ou autre qui interdirait la participation du patient à l’étude
• Toxicité organique due à un traitement anticancéreux antérieur sauf l’alopécie et l’ototoxicité due au cisplatine CTCAE 4.03 ≥ 2
• Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre pathologie qui pourrait modifier l’absorption du lenvatinib
• Hémorragie gastro-intestinale ou hémoptysie active dans les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Tumeur maligne secondaire active dans les 2 ans précédant l’inclusion sauf un mélanome superficiel traité définitivement, un carcinome in situ ou un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Anomalie cliniquement significative sur l’ECG, dont une prolongation de l’intervalle QT ou QTc > 480 ms
• Hypersensibilité connue à un composant du lenvatinib ou ses excipients
• Traitement concomitant avec un autre traitement anticancéreux
• Traitement antérieur par lenvatinib, sauf pour les patients inclus précédemment dans les cohortes 1 ou 2b de cette étude
• Traitement antérieur par deux traitements ou plus ciblant le VEGF/VEGFR
• Patient recevant actuellement un médicament expérimental ou utilisant un dispositif expérimental dans le cadre d’une autre étude clinique ou dans les 30 jours avant l’inclusion
• Traitement antérieur par ifosfamide et néphrotoxicité ou encéphalopathie de grade ≥ 3 (Cohortes 3A et 3B)
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude thérapeutique, européenne, multicentrique, non-aveugle, non-randomisée, interventionnelle, de phase III.

Objectif principal :

• Evaluer la réponse au traitement 48 semaines après le début du traitement.

Objectif secondaire :

• Etudier la réponse au traitement à 3 mois, 6 mois, 12 mois et 2 ans après le début du traitement.
• Evaluer le nombre d’échec au traitement.
• Evaluer le pourcentage de syndrome OMS avec neuroblastome.
• Evaluer le besoin de chimiothérapie chez des neuroblastomes associés au syndrome ospomyoclonique.
• Evaluer la charge du traitement (traitement neurologique et oncologique).
• Comparer les syndromes opsomyocloniques associés ou non à un neuroblastome (OMS-NB pos et NB neg) en ce qui concerne la présentation, la sévérité et la réponse au traitement.
• Etudier l’évolution neuropsychologique à long terme.
• Etudier les facteurs qui influencent l’évolution à long terme.
• Comparer l’évolution à long terme avec d’autres cohortes de syndrome OMS.
• Evaluer la survie sans événement et la survie globale des syndromes OMS avec neuroblastome.

Déroulement de l’étude :

• 1ère étape : Les patients reçoivent un traitement immunosuppresseur par dexaméthasone.
• 2ème étape : En cas de réponse insuffisante, les patients reçoivent un traitement immunosuppresseur avec dexaméthasone et cyclophosphamide.
• 3ème étape : En cas de réponse insuffisante, les patients reçoivent un traitement immunosuppresseur avec dexaméthasone et rituximab.

Critère d'évaluation principal :

Réponse au traitement.

Critères d'inclusion

• Age entre 6 mois et 8 ans
• Diagnostic récent de syndrome opsomyoclonique (avec ou sans neuroblastome) en utilisant les critères de diagnostic de cette étude
• Stadage pour un neuroblastome selon les recommandations de l’étude
• Consentement éclairé signé par les parents et/ou les représentants légaux

Critères de non inclusion

• Opsoclonus, myoclonus ou ataxie en rapport avec d’autres pathologies
• Traitement antérieur par immunosuppresseur

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Centres

Descriptif de l'étude

Rationnel de l’étude :

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des pathologies rares de l’enfant et de l’adolescent, 80 nouveaux cas sont répertoriés par an en France chez l’enfant de 0 à 15 ans. Malgré sa faible incidence, cette hémopathie représente une cause de mortalité significative parmi les cancers de l’enfant. Au cours des vingt dernières années, l’introduction de cures de consolidation comprenant de l’aracytine à hautes doses et l’utilisation de la greffe de moelle allogénique géno ou phéno-identique ont permis une nette amélioration du pronostic des LAM. Cependant des progrès sont nécessaires pour espérer atteindre des taux de survie globale proches de ceux obtenus dans les leucémies aiguës lymphoblastiques de l’enfant. 

Les principaux protocoles internationaux des LAM de l’enfant, en première ligne de traitement, donnent des résultats assez proches entre eux à 5 ans : survie globale à 60-70%, risque de rechute à 35-45% et survie sans événement à 45-55%. En particulier, le risque de rechute reste trop élevé, d’autant que c’est la cause majeure de décès. Il demeure donc impératif de rechercher des stratégies de traitement plus efficaces et de s’appuyer sur les données biologiques afin d’augmenter les chances de guérison dans cette pathologie hétérogène tant sur le plan clinique que sur le plan biologique. 

Le traitement actuel des LAM de l’enfant repose sur quatre cures de chimiothérapie associant la cytarabine à une anthracycline, aussi bien dans l’étude du Royaume-Uni (MRC AML12) que dans le dernier protocole français (ELAM02). Les différentes études randomisées n’ont pas permis de montrer le bénéfice ni d’une chimiothérapie anti-leucémique d’entretien, ni d’un traitement par interleukin-2 (traitement d’entretien de l’essai ELAM02). La durée totale du traitement par chimiothérapie +/- greffe est d’environ 6 mois. Les indications d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques en première rémission sont liées au caractère dit de « mauvais pronostic » de la LAM selon des critères cytogénétiques et/ou moléculaires établis au diagnostic et selon la disponibilité d’un donneur géno ou phéno-identique.

A côté d’éléments pronostiques péjoratifs bien établis en terme de mortalité précoce, tels que l’âge <1an, l’hyperleucocytose ([GB] >100 Gigas/L) ou l’existence d’antécédents de syndrome myélodysplasique, les analyses cytogénétiques et moléculaires des cellules leucémiques au diagnostic constituent aujourd’hui l’élément pronostique le plus puissant.

Actuellement en France, les recommandations de traitement des LAM pédiatriques reposent sur le protocole national ELAM02, protocole multicentrique de traitement des LAM de l’enfant et de l’adolescent avec étude randomisée d’un traitement d’entretien par interleukin-2 (IL2).

Objectif de l’étude :

Création d’un observatoire des Leucémies Aiguës Myéloblastiques (LAM) portant sur les données de cytogénétique et de cytogénomique des cellules leucémiques chez des enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans, diagnostiqués pour une LAM entre janvier 2012 et décembre 2015, c’est-à-dire après la fermeture du protocole investigationnel ELAM02, et traités dans un centre SFCE afin de :

1. Recenser le plus grand nombre de patients diagnostiqués pour cette maladie,
2. Enrichir les connaissances en particulier pour des sous-groupes plus rares,
3. Contribuer à une meilleure approche thérapeutique et à l’avancée de la recherche dans ce domaine.

Modalité d’organisation de la recherche :

Une ARC expérimentée et spécialisée en génétique des hémopathies malignes recueillera les informations nécessaires pour compléter la base de données. L’ARC contactera les centres SFCE sensibilisés au recueil des données des patients diagnostiqués pour une LAM (cliniciens, ARCs SFCE, cytogénéticiens, biologistes et molécularistes des centres ayant participé au protocole ELAM02) afin d’obtenir les données anonymisées utiles au remplissage du cahier d’observation.

Critères d'inclusion

• Patients âgés de 0 à 18 ans -
• Diagnostic de LAM entre janvier 2012 et décembre 2015
• Patients traités dans un centre SFCE

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Phase I : déterminer la dose maximale tolérée et les toxicités limitant la dose.
• Phase II : évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité antitumorale préliminaire de l’ODM-207 à la dose recommandée lors de la phase I.

Objectifs secondaires :

• Phase I : caractériser la pharmacocinétique de l’ODM-207 et son métabolite principal ORM-32469 après administration unique et répétée.
• Phase I : évaluer l’effet de la nourriture sur la biodisponibilité.
• Phase I : identifier des évidences préliminaires des biomarqueurs de l’inhibition de la cible non tumorale et de l’activité antitumorale.
• Phase II : évaluer les doses et le schéma thérapeutique de l’ODM-207 recommandés pour les études cliniques suivantes.

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée, toxicités limitant la dose, sécurité d’emploi, tolérance et efficacité antitumorale préliminaire.

Déroulement de l’essai :

• Dans la phase I, les patients reçoivent de l’ODM-207 PO en escalade de dose.
• Dans la phase II, les patients reçoivent de l’ODM-207 PO à la dose déterminée lors de la phase 1 jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients sont suivis pendant un minimum de 28 jours après la fin du traitement. Après ce délai, ils ont une visite de fin d’étude.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 18 ans pour la partie 1A, âge ≥ 15 ans pour les parties 1B et 2
• Cancer localement avancé ou métastatique confirmé par histologie ou cytologie pour lequel il n’existe pas un traitement standard efficace ou réfractaire ou résistant au traitement conventionnel ou patient réticent à recevoir une chimiothérapie standard et/ou pour lequel le traitement expérimental est cliniquement et éthiquement acceptable à l’avis de l’investigateur
• Maladie mesurable ou non mesurable, mais maladie évaluable pour l’amélioration de la progression
• Disponibilité d’un échantillon de tissu tumoral
• Espérance de vie > 12 semaines
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS). Les patients ayant un indice de la performance ≤ 2 qui peuvent avoir une probabilité de réponse à l’ODM-207 plus élevée peuvent être considérés comme éligibles
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
• Fonction pancréatique : albumine ≥ 3 g/dL
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
• Fonction de coagulation : temps partiel de thromboplastine ≤ 1,5 x LNS
• Test de grossesse sérique négatif
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 3 mois après la fin du traitement
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Certains patients ayant un gliome
• Condition ou circonstance cardiovasculaire cliniquement significative parmi les suivantes : maladie cardio/cérébrovasculaire active ou instable, y compris un événement thromboembolique, événement dans les 6 derniers mois tel qu’un infarctus du myocarde, un pontage aortocoronarien ou un accident cérébrovasculaire symptomatique ou une insuffisance cardiaque congestive (NYHA ≥ 3), hypertension non contrôlée, antécédent d’arythmie sévère, arythmie familiale, trouble de la conduction cliniquement significatif ou syndrome QT long congénital, prolongation répétée de l’intervalle QT corrigé (formule de Fridericia) ≥ 470 msec à 2 sur 3 ECG ou toute anomalie à l’ECG cliniquement significative pendant la sélection, traitement concomitant connu pour prolonger l’intervalle QT et associé à un risque de torsade de pointes dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude (l’amiodarone n’est pas autorisé dans les 90 jours avant le début du traitement de l’étude) et, pour la partie 1A, patients avec un pacemaker ventriculaire ou un bloc de branche gauche
• Traitement avec des anticoagulants (ex. warfarine) ou des médicaments qui inhibent la fonction plaquettaire durablement (ex. aspirine, clopidogrel, tirofiban). Période de sevrage pour ces agents de 7 jours avant le début du traitement de l’étude. L’administration des héparines de bas poids moléculaire est autorisée si le patient a un profil de coagulation stable
• Traitement anticancéreux systémique avant le début du traitement de l’étude dans le délai suffisant pour résoudre les événements indésirables liés au traitement au grade ≤ 1. Les agonistes ou antagonistes de l’hormone de libération de la lutéinostimuline sont autorisés
• Traitement avec des modificateurs de la réponse biologique, tels que les facteurs stimulant les colonies de granulocytes et autres facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude. Les patients ayant un traitement concomitant avec l’érythropoïétine sont autorisés
• Chimiothérapie antérieure dans les 21 jours ou dans les 5 demi-vies du traitement pris, selon la durée la plus courte, avant le début du traitement de l’étude
• Immunothérapie antérieure ou traitement avec de la mitomycine C ou des nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Radiothérapie à grand champ (y compris des radioisotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) dans les 28 derniers jours ou radiothérapie palliative de champ limité dans les 14 derniers jours
• Hypersensibilité aux excipients du traitement de l’étude
• Chirurgie majeure ou infection sévère dans les 21 jours avant le début du traitement de l’étude
• Absence de récupération des événements indésirables d’un traitement anticancéreux systémique antérieur au grade ≤ 1 sauf une alopécie ou une neuropathie stable de grade 2
• Participation à une autre étude clinique interventionnelle ou traitement avec un médicament expérimental dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Toute condition qui peut compromettre la capacité du patient de se conformer aux contraintes du protocole (ex. diabète mellitus, infection, inflammation, obstruction intestinale, incapacité à avaler un traitement par voie orale, etc.)
• Condition médicale concomitante sévère ou maladie psychiatrique
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement