Registre des essais cliniques en France

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

La stratégie TGM 2013 se divisent en 2 parties :

• Une étude interventionnelle (TGM 2013-NS) : pour les TGM non-séminomateuses (NS) de risque intermédiaire ou de haut risque, hors tératome immature. Il s’agit d’une recherche biomédicale de désescalade de doses adaptées au pronostic, dans laquelle seuls les patients avec une TGM-NS répondant aux critères d’inclusion et ayant donné leur consentement de participation pourront être inclus. Il s’agit d’une étude prospective, multicentrique, interventionnelle, française et Belge, de phase II, non-randomisée, avec stratification des patients selon 4 groupes de risque.

• Une étude observationnelle (observatoire TGM13) : avec recommandations thérapeutiques pour les TGM séminomateuses, les tératomes immatures, les tumeurs des cordons sexuels et les choriocarcinomes néonataux. Les patients seront enregistrés dans l’observatoire et suivis selon les recommandations. Il s’agit d’une étude non-interventionelle française.

1- Etude interventionnelle (TGM 2013-NS) 

Rationnel :

Le pronostic des TGMNS extra-crâniennes chez l’enfant et l’adolescent est excellent depuis l’introduction de la chimiothérapie basée sur le cisplatine. Cependant, le cisplatine est responsable d’effets secondaires à long terme notamment rénaux ou auditifs dépendant de la dose totale administrée. Actuellement, il n'existe pas d'alternative à ce traitement et il est donc nécessaire de trouver des stratégies thérapeutiques permettant d'améliorer le ratio bénéfice-risque pour ces patients.

Nous proposons d'évaluer prospectivement une stratégie thérapeutique adaptée au pronostic, basée sur une désescalade de doses pour une majorité de patients, dans le but de maintenir le taux de survie sans progression en limitant les séquelles post-thérapeutiques. Au contraire, le traitement des rares formes de haut risque sera intensifié afin d'améliorer la survie globale. Ces propositions sont basées sur le pronostic global excellent pour les groupes de risque intermédiaire et de haut risque traités selon les précédentes recommandations de la SFCE et sur l'expérience des autres groupes coopératifs européens.

Objectif de l’étude : 

Evaluer la survie sans progression des patients atteints d’une TGMNS et traités par chimiothérapie.

Le but de l’étude est de maintenir une survie sans progression (PFS) à 2 ans ≥ 80% malgré une limitation du nombre de cure à 4 si une rémission complète clinique et biologique est obtenue, dans le but de réduire les toxicités à long terme.

Critère d’évaluation principal :

Survie sans progression (PFS).

Traitement de l’étude :

Le traitement comporte toujours une chirurgie et une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Les cures sont réalisées tous les 21 jours si la reconstitution hématologique le permet.

Pour débuter une cure, il est nécessaire d’être en phase de récupération hématologique et les fonctions rénale et hépatique doivent également être correctes.

Groupes de risque :

Deux groupes (risque intermédiaire RI et haut risque HR) sont définis selon l’absence ou la présence de facteurs de gravité suivants :

• Marqueurs élevés (AFP ≥ 10 000 ng/ml ou hCG ≥ 5 000 UI/mL)
• Age > 10 ans pour les localisations testiculaires ou extragonadiques uniquement.
• Stade : localisé (extension B) ou métastatique (extension C)

Groupe De Risque Intermediaire (RI) :

TGMNS   d’extension   B   sans   facteur   de   gravité.   Les   patients   sont   traités   avec l’association vinblastine-bléomycine-cisplatine (VBP).

• Groupe RI1 : TGMNS gonadique. La chimiothérapie comporte 3 cures de VBP.
• Groupe RI2 : TGMNS extragonadique. La chimiothérapie comporte 4 cures de VBP.

Groupe De Haut Risque (HR) :

TGMNS d’extension B avec au moins 1 facteur de gravité ou TGMNS d’extension C. Les  patients  sont  traités  avec  l’association vépéside-ifosfamide-cisplatine  (VIP).  Le BEP (bléomycine-étoposide- cisplatine) est une alternative au VIP chez le patient pubère.

• Groupe HR1 :

• TGMNS ovarienne avec marqueur(s) élevé(s)
• TGMNS testiculaire d’âge ≤ 10 ans avec marqueur(s) élevé(s)
• TGMNS testiculaire d’âge > 10 ans avec marqueurs peu élevés (dans cette situation particulière l’AFP doit être < 1 000 ng/ml, l’hCG < 5 000 UI/ml et les LDH < 1,5 x LSN).

La chimiothérapie comporte 3 cures. 

• Groupe HR2 : tous les autres patients de haut risque.La chimiothérapie comporte 4 cures.

Les patients qui ne remplissent pas les conditions de la rémission complète sont en non rémission et doivent recevoir un traitement de rattrapage

Déroulement de l’étude :

• Inclusion des patients :

L’investigateur jugera de l’éligibilité du patient. Si le patient est éligible, il sera informé de l’essai par l’investigateur, ainsi que ses parents ou son représentant légal s’il est mineur, et une notice d’information-consentement lui sera remise.  Après en avoir pris connaissance et après un délai de réflexion suffisant, le participant s’il est majeur, sinon ses parents ou son représentant légal (et si possible le participant) devront donner leur consentement par écrit.  Pour cela, ils devront dater et signer le formulaire de consentement, qui sera également daté et signé par l’investigateur (original archivé par l’investigateur, copie remise au patient).

Le formulaire d’inclusion validé par l’investigateur devra être faxé au centre de coordination de l’étude :

Les informations permettant de déterminer le groupe pronostique seront demandées à l’investigateur par mail. 

Le numéro d’inclusion du patient sera communiqué à l’investigateur dès validation du groupe pronostique. Le cahier de recueil de données (ou case report form (CRF)) sera à compléter.

• Validation de la réponse complète :

A la fin du traitement, les informations permettant de déterminer si le patient est en rémission complète (CR imagerie, CR opératoire et marqueurs tumoraux) seront récupérées pour validation.

• Surveillance des évènements :

Toute rechute ou progression sera enregistrée dans le CRF, et revue par les comités de pilotage et de surveillance de l’étude. L’étude

pourra être arrêtée si un nombre trop important d’évènements sont observés (règles d’arrêt).

2- Observatoire TGM13

Enregistrement :  

Un formulaire d’enregistrement validé par l’investigateur devra être faxé au centre de coordination : Direction de la Recherche Clinique et de l’Innovation (DRCI) - Centre Léon Bérard. Un numéro d’enregistrement sera communiqué à l’investigateur et un cahier de recueil de données (ou case report form (CRF)) sera à compléter.

Critères d'inclusion

• Age ≤ à 18 ans
• TGMNS extra-crânienne documentée ou non sur le plan histologique, à l’exclusion des tératomes immatures purs, et nécessitant un traitement par chimiothérapie, y compris les TGMNS de bas risque ré-évoluant après chirurgie et surveillance
• Consentement éclairé daté et signé : par le patient s’il est majeur, sinon par les parents ou le responsable légal et si possible par l’enfant
• Affiliation à un régime de sécurité sociale
• Contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 6 mois après le traitement pour les enfants pubères si pertinent

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie pour cette tumeur
• Contre-indication au(x) traitement(s) envisagé(s) (cf. RCPs). Une insuffisance rénale (Clairance créatinine < 70 mL/min/1.73m²), une hypoacousie, un âge < 12 mois ou un poids < 10 kg font l’objet d’une adaptation de traitement spécifique mais ne sont pas des critères d’exclusion du protocole.
• Patients pour lesquels un suivi à long terme n’est pas possible
• Patiente enceinte ou allaitante

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie devalidation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras B : Ribociclib + Everolimus

Ribociclib capsules ou solution orale PO, 1 fois/jour pendant 21 jours sur un cycle de 28 jours

Everolimus capsules PO, 1 fois/jour pendant 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

• Critères spécifiques au bras B :

Phase I et II : Enrichissement avec des patients dont la tumeur présente des altérations dans le cycle cellulaire et/ou la voie  PI3K/AKT/mTOR, incluant mais non limité à : amplification CDK4/6, délétion de CDKN2A et/ou de CDKN2B, ou autres anomalies de la voie D-cyclin-CDK4/6-INK4a-Rb sans mutation du gène Rb, mutations de PI3K (dont PIK3CA, PIK3CB, PIK3R1 ou autre), de AKT,  de TSC, ou de mTOR FRB domain (sauf mutation du domaine kinase), mutations activatrices ou gain de TORC1 ou TORC2 , perte de  PTEN; surexpression de AKT, S6  ou phosphorymation de 4EBP1 à l’immunohistochimie ou immunotransfert.

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin.
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

C’est une étude nationale de phase II, interventionnelle, multicentrique, ouverte, non comparative et non randomisée évaluant l’efficacité de la Vinorelbine par voie orale chez des enfants porteurs d’un gliome de bas grade non extirpable réfractaire ou en rechute.

L’objectif principal est d’évaluer l’efficacité de la vinorelbine par voie orale chez des enfants présentant un gliome de bas grade non extirpable réfractaire ou en rechute

Les principaux objectidfs secondaires sont :

• Taux de réponses (complète, partielle et mineure selon les critères de RANO) à 6 et 12 mois
• Survie sans progression à 36 mois : pas de progression selon les critères de RANO
• Survie globale à 36 mois
• GMI défini comme le ratio PFS2/ PFS1 (PFS2 = survie sans progression depuis le début du traitement à l’étude ; PFS1 = survie sans progression observée au cours de la ligne antérieure de traitement)

Le critère d’évaluation primaire est la survie sans progression à 9 mois (succès).

Le taux de succès attendu dans cette indication est de 60% (p0) et le taux de succès attendu avec la vinorelbine orale est de 80% (p1).

Avec un plan Minimax de Simon en 2 étapes avec =0.10 et =0.10, la première étape nécessite 27 patients évaluables :

• Si 18 patients ou moins parmi les 27 patients ne progressent pas (selon les critères de RANO) dans les 9 mois, c’est-à-dire si 9 patients ou plus progressent, le traitement sera considéré comme insuffisamment efficace.
• Au moins 19 patients présentant un succès sont nécessaires pour poursuivre jusqu’à la seconde étape, qui nécessitera un total de 35 patients évaluables.

En tenant compte du fait que 10% des patients seront potentiellement non évaluables, il est nécessaire d’inclure un total de 39 patients.

Critères d'inclusion

• Patient présentant un gliome de bas grade prouvé par histologie et défini comme (classification OMS 2007) :

• Gliome des voies optiques
• Astrocytome pilocytique
• Astrocytome diffus ou fibrillaire
• Oligodendrogliome ou oligoastrocytome

• Pas de confirmation biopsique nécessaire pour les patients présentant un gliome des voies optiques dont les signes cliniques, radiologiques et l’examen ophtalmologique sont sans équivoque
• Les gliomes de bas grade touchant le tronc cérébral peuvent être inclus mais doivent être histologiquement confirmés
• La tumeur doit être considérée comme non totalement résécable
• Age ≥ 6 ans et ≤ 18 ans
• Performance status : Karnofsky ou Lansky ≥ 50 %
• Pathologie mesurable par IRM cérébrale ou spinale, avec au moins 1 lésion de diamètre supérieur à 1 cm
• Les patients métastatiques sont éligibles mais au moins 1 lésion doit être mesurable comme défini antérieurement
• Au moins une ligne antérieure de chimiothérapie avec carboplatine
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Neutrophiles ≥ 1500/mm3, plaquettes ≥ 100,000/mm3 (sans transfusion)
• Fonction rénale normale :

• Créatinine < 1.5 x LSN en fonction de l’âge
• Si créatinine ≥ 1.5 x LSN, clairance de la créatinine >70 ml/min/1.73 m²

• Fonction hépatique normale :

• Bilirubine totale < 1.5 x LSN en fonction de l’âge
• ALAT et ALAT < 2.5 x LSN en fonction de l’âge

• Les patients en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréerPatient capable d’avaler les gélules
• Patient affilié à un régime de sécurité socialeConsentement éclairé signé du patient et/ou parents et/ou représentants de l’autorité parentale
• Traitement antérieur contenant des vinca-alcaloïdes ou la vinblastine sont autorisées
• Les patients doivent être entièrement rétablis des effets toxiques de tout traitement antérieur avant d’entrer dans l’étude. Pas de toxicité d’organe de grade supérieur à 2 selon NCI-CTCAE v4.0
• Un intervalle minimal de 2 mois depuis un traitement antérieur par radiothérapie, de 6 semaines depuis une chimiothérapie par nitrosourées et de 4 semaines depuis une autre chimiothérapie est requis

Critères de non inclusion

• Non respect des critères d’inclusion
• Traitement antérieur par vinorelbine par voie intraveineuse ou orale
• Hypersensibilité connue à d’autres vinca-alcaloïdes
• Pathologie digestive ayant un impact important sur l’absorption
• Résection chirurgicale antérieure de l’estomac ou de l’intestin grêle
• Intolérance au fructose
• Rechute leptoméningée sans lésion mesurable par IRM (par exemple, rechute leptoméningée avec une lésion primaire totalement réséquée)
• Infection active non contrôlée au cours des 2 semaines précédentes
• Femme enceinte ou allaitante
• Infection active ou maladie intercurrente non contrôlée

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

VIT-0910 est une étude interventionnelle, internationale, multicentrique, randomisée de phase II sur l’association de vincristine avec irinotecan avec ou sans temozolamide.

Objectif principal :

Evaluer l’efficacité de l’association Vincristine–Irinotécan plus ou moins Témozolomide chez des enfants et des patients adultes présentant un rhabdomyosarcome réfractaire ou en rechute.

Objectifs secondaires :

Evaluer l’efficacité et la tolérance de l’association Vincristine–Irinotécan plus ou moins Témozolomide par la durée de la réponse tumorale, le temps jusqu’à progression, la survie globale et la tolérance selon échelle du NCI-CTCAE.

Schéma thérapeutique :

Critères d'inclusion

• Age > 6 mois et ≤ 50 ans
• Rhabdomyosarcome cytologiquement ou histologiquement prouvé
• Réfractaire ou en rechute
• Au moins une lésion mesurable par IRM ou scanner
• Au moins 3 semaines depuis un traitement myélosuppresseur antérieur (6 semaines pour les nitrosourées, 2 semaines pour la vincristine, la vinblastine, vinorelbine ou le cyclophosphamide à faible dose)

• Traitement par inducteurs enzymatiques anticonvulsivants (EIAC), y compris la phénytoïne, phénobarbital ou la carbamazépine, contre-indiqués
• Indice de Karnofsky ≥ 70 % pour les patients de plus de 12 ans ou score de Lansky >= 70% pour les patients de moins de 12 ans
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10⁹/L, plaquettes >= 100 x 10⁹/L, hémoglobine >= 8,5 g/dL
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS, bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x LNS, si > 1,5 X LNS, la clairance à la créatinine doit être > 70 mL/min/1,73 m2
• 3 semaines de wash-out en cas de radiothérapie antérieure sur toute lésion progressive considérée comme cible mesurable
• Radiothérapie palliative autorisée sur les lésions autres que les lésions cibles
• Antécédent d’allo ou d’autogreffe de cellules souches périphériques autorisé
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer
• Consentement éclairé signé du patient et/ou parents et/ou représentants de l’autorité parentale

Critères de non inclusion

• Non respect des critères d’inclusion
• Traitement antitumoral
• Femme enceinte ou allaitante
• Patients atteints de problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp, ou de malabsorption du glucose et du galactose
• Maladies neuromusculaires (Charcot-Marie Tooth)
• Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
• Incapacité au suivi médical (situation géographique, raison sociale ou mentale)

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

C’est un essai de phase 2, non randomisé et multicentrique national.

Objectif principal :

• Evaluation de la faisabilité de la greffe de cellules souches hématopoïétiques haploidentiques sélectionnées CD3/CD19 après conditionnement à intensité réduite chez des enfants atteints de neuroblastomes en échec des traitements de référence.

Objectifs secondaires :

• Evaluation de l’efficacité anti-tumorale à J100 de la greffe
• Etude de la survie globale

Critère d'évaluation principal :

Récupération hématologique et chimérisme post-greffe.

Déroulement de l’essai :

Lors du traitement de conditionnement à intensité réduite préalable à la transplantation (J0), les patients reçoivent de la fludarabine, du busulfan et une irradiation corps total de 2 Gy avec un appauvrissement du transplant en cellules CD3 et CD19.

Un minimum de 8106 cellules CD34+ est perfusé aux patients.

Après la transplantation, à J30 et J60 les patients reçoivent une injection supplémentaire de cellules CD56+.

Critères d'inclusion

• Tous patients âgés de 1 an à 18 ans, atteints d'un neuroblastome à haut risque
• Ayant reçu le traitement consensuel
• Ayant une espérance de vie à 5 ans < à 30%
• Donneur intrafamilial HLA haplo-identique
• Validation d’indication par comité d’expert
• Consentements éclairés signés (donneur-receveur)

Critères de non inclusion

• Patient porteur d’un neuroblastome en progression rapide
• Espérance de vie inférieure à 3 mois
• Lansky < 60%
• Donneur possédant une contre-indication au don de cellules souches hématopoïétiques
• Non compréhension suffisante du traitement et de ses conséquences après explications

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 1 en escalade de dose, non randomisé et multicentrique, national.

Rationnel :

Les tumeurs solides pédiatriques contre lesquelles les alternatives thérapeutiques  sont  aujourd’hui  très  peu  nombreuses   restent  une  cause importante de décès par cancer.

L’hypoxie  intra-tumorale  semble  être  associée  à  une  plus grande agressivité  tumorale,  une  mauvaise  réponse  aux  traitements  par chimiothérapie et radiothérapie et un plus mauvais pronostic. Le facteur de transcription HIF-1alpha semble réguler l’adaptation des cellules tumorales à une baisse de la pression en oxygène. HIF-1alpha représente ainsi une cible  particulièrement  intéressante  dans  différents  modèles  de  tumeurs solides  pédiatriques.  L’accumulation  de  HIF-1alpha est  inhibée  par l’irinotecan (inhibiteur de topoisomérase I). De plus, la voie mTOR contrôle l’expression  et/ou  l’activité  de  protéines impliquées dans les mécanismes de l’oncogenèse et de la progression tumorale comme par exemple HIF-1alpha.  Des  essais  cliniques  de  phase  précoce  chez des patients adultes ont  confirmé  l’intérêt  des  inhibiteurs  de  mTOR  (rapamycine)  dans les cancers du rein à cellules claires et dans des tumeurs  particulièrement agressives comme les gliomes de haut grade.

Dans  des  tumeurs  humaines  chimio-  et/ou  radio-résistantes xenogreffées chez la souris nude, la combinaison de l’irinotecan et de la rapamycine  permet  d’induire  la  mort  cellulaire  et  d’inhiber  efficacement l’angiogenèse tumorale via une suppression complète de l’accumulation de HIF-1alpha. 

Les  données  adultes  concernant  l’association  de  rapamycine  et d’irinotecan se limitent à une étude pilote chez des patients suivis pour un cancer  colo-rectal.  Cette  combinaison,  également  associée  aux  deux drogues  habituellement  utilisées  dans  le  cancer  colo-rectal  (bevacizumab et  5-fluorouracile),  semble  d’une  tolérance  acceptable  avec  un  bénéficie clinique notable dans 8 cas sur 12 permettant un doublement de la survie sans progression et de la survie globale.

La  combinaison  de  l’irinotecan  et de la rapamycine pourrait ainsi ajouter  une  alternative  thérapeutique  dans  le  traitement  des  tumeurs solides réfractaires en pédiatrie.

Objectifs principaux :

• Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’association thérapeutique d’irinotecan et de rapamycine dans toutes tumeurs solides réfractaires pédiatriques ; 
• Evaluer la pharmacocinétique de la rapamycine et de l’irinotecan au cours du 1^er  cycle de chimiothérapie

Objectifs secondaires :

• Evaluer  la  tolérance  de  la  combinaison  [irinotecan  +  rapamycine]  et déterminer des profils de toxicité ;
• Evaluer l’impact de l’association irinotecan / rapamycine sur l’angiogenèse tumorale ;
• Déterminer les doses de rapamycine et d’irinotecan n’ayant pas ou peu de  toxicité  et  qui  ont  une  activité  inhibitrice  maximale  sur  la  voie mTor/HIF-1alpha sans induction des mécanismes de résistance (dus à la levée de la boucle d’autorégulation de la voie mTor).
• Déterminer  l’approche  radiologique  la  plus  adaptée  afin  d’évaluer  de façon  préliminaire  l’effet  anti-glycolytique  et  anti-angiogénique  de  cette association dans la perspective d’un essai de phase II ;
• Evaluer la tumeur en cas de maladie mesurable ou visible.

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée.

Déroulement de l’étude :

Les patients reçoivent de l’irinotécan IV à J1 et J15, associé à un des paliers de dose de rapamycine PO tous les jours. Ce traitement est répété tous les 28 jours, jusqu’à 6 cures, en absence de toxicité.

Dans le cadre de l’étude pharmacocinétique, des prélèvements sanguins supplémentaires sont collectés à J1 (10 prélèvements) et à J8 (9 prélèvements).

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et ≤ 21 ans
• Toute tumeur solide réfractaire, prouvée histologiquement au diagnostic
• Tumeur maligne solide réfractaire ou en rechute après un traitement consensuel ou d’étude clinique de phase III-IV et II
• Indice de Karnofsky ou statut de Lansky ≥ 70%
• Espérance de vie > 8 semaines
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 70mL/min/1.73m2
• Bilan de coagulation : taux de prothrombine ≥ 70%, TCA ≤ 35 et fibrinogène ≤ 2 g/L
• Patients avec 3 lignes thérapeutiques préalables au maximum
• Test de grossesse et contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer
• Acceptation d’un prélèvement de sang préalable afin de réaliser le bilan d’inclusion qui comporte notamment l’analyse du polymorphisme de l’enzyme UGT1A1
• Acceptation de l’étude de pharmacocinétique et de pharmacodynamie
• Prélèvement tumoral initial ou à la rechute disponible afin de réaliser une partie de l’étude de pharmacodynamie concernant la présence des cibles moléculaires impliquées dans le traitement
• Consentement éclairé signé par le patient majeur ou les 2 parents ou le titulaire de l’autorité parentale des sujets mineurs

Critères de non inclusion

• Anomalie constitutionnelle de la coagulation et/ou de l’hémostase (type hémophilie, maladie de Willebrand, déficit congénital en facteur de coagulation, thrombopathie), exposant à un risque accru de saignement
• Pré-traitement avec un inhibiteur de mTor
• Chimiothérapie et/ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l’inclusion
• Toxicité d’organes de grade ≥ 2 (NCI-CTCAE version 3.0)
• Traitement anti-tumoral concomitant
• Autre pathologie maligne simultanée
• Hypersensibilité connue ou une contre-indication aux drogues de l’étude
• Maladie sévère concomitante (exemple, infection)
• Traitement en cours interférant avec la pharmacologie de l’irinotecan et/ou la rapamycine notamment toute drogue interagissant avec le CYP3A4
• Participation à un autre essai thérapeutique
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou allaitant

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

C'est une étude non randomisée et multicentrique.  Les patients sont répartis en fonction du profil de la maladie :

Cohorte 1 (germinomes non métastatiques uni ou bifocaux (+/- tératomes)) : les patients reçoivent une chimiothérapie comprenant deux cycles de 2 cures associant du carboplatine à J1 et de l’étoposide de J1 à J3 en alternance avec deux cures associant de l’ifosfamide de J1 à J5 et de l’étoposide de J1 à J3. Après la chimiothérapie, les patients reçoivent une radiothérapie ventriculaire de 24 Gy en 15 fractions. En cas de rémission partielle, un boost  de 16 Gy est administré sur la ou les lésions initiales.

Cohorte 2 (tumeurs non germinomateuses à risque standard) : les patients reçoivent 4 cures de chimiothérapie associant du cisplatine et de l’ifosfamide de J1 à J5 et de l’étoposide de J1 à J3 de chaque cure. A l’issue de la troisième cure, ils doivent être opérés en cas de résidu opérable. Les patients reçoivent ensuite une radiothérapie de 54 Gy en 30 fractions s’ils sont en rémission de leur contingent malin. Dans le cas contraire une chimiothérapie à haute dose avec réinjection  de cellules souches périphériques doit être réalisée en lieu et place de la quatrième cure, et avant radiothérapie.

Les patients ayant des tumeurs non germinomateuses à haut risque reçoivent le même traitement associé en remplaçant les deux dernières cures par deux cures de chimiothérapie haute dose avec réinjection  de cellules souches périphériques.

Cohorte 3 (tératomes) : les patients sont traités en première instance par chirurgie. Les traitements additionnels dépendent de l’histologie et de la qualité de la résection.

Les patients bénéficient d’un bilan de suivi comprenant un examen radiologique (IRM cérébrale et médullaire), un examen cytologique (recueil des marqueurs tumoraux, du LCR et du sang) et un examen clinique et biologique standard.

Objectif principal :

Maintenir un taux élevé de survie sans récidive (germinomes et les tumeurs malignes non germinomateuses).

Enregistrer les patients et colliger les données au diagnostic, de leur traitement et de leur devenir pour le développement des stratégies futures (tératomes).

Objectifs secondaires :

• Minimiser les effets secondaires à long terme de l’irradiation (germinomes).
• Evaluer l’influence de la chirurgie et des traitements éventuels sur le devenir des patients (tératomes).
• Maintenir une survie sans événement élevée chez les patients à risque standard (tumeurs germinales malignes non germinomateuses).
• Pour tous les sous-types histologiques, améliorer les critères diagnostiques et de classification.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans récidive.

Critères d'inclusion

• Diagnostic initial de tumeur germinale intracrânienne
• Résidence principale dans l’un des pays participant
• Pour les femmes en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis avant d’initier le traitement de l’étude
• Pour les patients en âge de procréer : utilisation d’une méthode efficace de contraception
• Consentement éclairé et signé

Critères de non inclusion

• Tumeur autre que tumeur germinale maligne intracrânienne
• Diagnostic initial précédant l’ouverture du protocole SIOP CNS GCT II dans le pays de participation
• Conditions médicales, psychiatriques ou sociales incompatibles avec le traitement de l’étude ou traitement ne suivant pas les recommandations du protocole
• Participation à un autre essai dans le cadre ou pas de la prise en charge de la tumeur germinale. Exceptions : essais portant sur d’autres critères de jugement impliquant des soins de support, qui peuvent être conduits en parallèle à l’étude SIOP CNS GCT II sans en affecter l’issue, par exemple les antiémétiques, antimycotiques, antibiotiques, stratégies de prise en charge psychosociale
• Prise de traitement non autorisé selon le protocole, avant l’enregistrement
• Femmes enceintes ou allaitantes

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Pour les patients présentant une masse néonatale supra-rénale, une étude observationnelle sera menée sans modification de la prise en charge habituelle des patients.

Objectif principal :

Maintenir une survie sans progression (SSE) de 3 ans supérieure à 80 % avec une approche thérapeutique non chirurgicale (surveillance, chirurgie seulement si indiquée) chez les nouveau-nés ayant une masse supra-rénale localisée, de découverte ante ou néo-natale suspecte de neuroblastome néo-natal.

Objectifs secondaires :

• Donner des recommandations en ce qui concerne la prise en charge des enfants avec une masse supra-rénale de découverte ante- ou néo-natale avec des recommandations uniformes en Europe, dans un contexte multicentrique.
• Maintenir une survie globale excellente avec l’approche non chirurgicale thérapeutique (surveillance ; chirurgie si indiquée chez des nouveau-nés avec une masse surrénalienne localisée de découverte ante- ou néo-natale).
• Déterminer la survie sans chirurgie à 3 ans chez des nouveau-nés avec une masse supra-rénale de découverte ante- ou néo-natale n’ayant pas eu de chirurgie initialement.
• Analyser l’histoire naturelle des masses supra-rénales péri-natales selon les définitions de cette étude.
• Etudier les cinétiques de régression pour les masses supra-rénales avec forte suspicion de neuroblastome non opérées.
• Recueillir du tissu tumoral pour les masses supra-rénales en cas de chirurgie afin de développer des standards au niveau pathologique et biologique (INPC, MYCN, étude chromosomique 1p 11q).
• Recueillir du plasma congelé pour l’ensemble des patients dans un but de recherche.

Critères d'inclusion

• Âge ≤90 jours lors de la découverte d’une masse supra-rénale
• Masse supra-rénale détectée soit en échographie et/ou IRM
• La masse supra-rénale peut être de formation kystique et/ou solide mais il ne doit pas atteindre la ligne médiane et être ≤ à 5 cm dans son diamètre le plus large
• Absence d’atteinte régionale : l’IRM ne doit pas montrer d’atteinte des ganglions ipsi- ou controlatéral ni d’autre atteinte locorégionale
• Absence d’atteinte métastatique
• Disponibilité de plasma congelé

Critères de non inclusion

• Âge supérieur à 90 jours
• Masse supra-rénale de plus de 5 cm
• Atteinte régionale
• Atteinte métastatique
• Incapacité à réaliser l’étude diagnostique obligatoire (marqueurs biologiques, échographie, IRM, scintigraphie MIBG)