Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale multicentrique européenne pour le traitement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules de l’enfant.

A l’origine, ce protocole comportait :

• Un essai randomisé avec deux randomisations selon un plan croisé pour :

• Comparer dans les formes à haut risque l’efficacité d’une chimiothérapie dérivée du protocole BFM utilisé par le groupe d’Oncologie Pédiatrique allemand à la même chimiothérapie associée à du Velbé hebdomadaire pendant un an
• Comparer deux modalités d’administration du MTX en terme d’efficacité et de tolérance

• Des études biologiques

Après l’amendement de juin 2006, les inclusions dans l’essai randomisé sont closes mais les études biologiques sont poursuivies et les malades sont enregistrés dans l’étude et traités selon les recommandations du protocole.

Contexte :

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules représentent environ 10 % des lymphomes de l’enfant. Individualisés au milieu des années 80, ils correspondent dans la plupart des cas à ce que l’on appelait autrefois histiocytose maligne.

Sur le plan clinique, ils sont caractérisés par une atteinte ganglionnaire périphérique, médiastinale ou intra-abdominale présente dans la majorité des cas, par la fréquence des signes généraux et des atteintes extraganglionnaires en particulier cutanées et viscérales.

Le diagnostic repose sur des critères morphologiques et sur l’expression dans les cellules tumorales des antigènes CD 30 (Ki-1 ou BERH 2), EMA et du récepteur de l' IL2. La translocation t(2;5) a été décrite dans plus de 80 % des cas de lymphomes anaplasiques à grandes cellules de l' enfant et peut actuellement être mise en évidence par PCR et en immunohistochimie. Il s’agit dans la plupart des cas de proliférations lymphoïdes T ou nulles.

Il existe de rares proliférations B dont l’aspect histologique est proche de celui des lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Le plus souvent, elles ne sont pas associées à la translocation t(2;5) et leur classification dans le cadre des LAGC est discutée. En fait elles sont considérées comme des variants morphologiques des lymphomes B à grandes cellules.

Un des diagnostics difficiles est celui des lymphomes anaplasiques “ Hodgkin-like ” dont l’existence est également controversée.

Objectifs de l’essai :

Objectif de l’essai randomisé :

Evaluer l’impact sur l’EFS des malades à haut risque de l’adjonction à une chimiothérapie de type BFM de Vinblastine dès le début du traitement et pendant un an.

Objectif des études biologiques :

Identifier des facteurs biologiques prédictifs de rechute, d’étudier la valeur pronostique de la présence du transcrit de fusion t(2 ;5) dans le sang et la moelle au diagnostic et d’étudier la réponse immune anti-ALK.

Critères d'inclusion

• Lymphome anaplasique ou formes frontières (lymphome B alk+ et lymphoproliférations cutanées CD30+) diagnostiqué par le pathologiste local.
• Lames disponibles pour la relecture centralisée sauf s’il existe une translocation t(2 ;5) ou variante prouvée
• Age < 22 ans.
• Protocole soumis et approuvé par le comité d’éthique local 
• Consentement pour l’enregistrement des données
• Consentement pour les études biologiques si les malades participent aux études biologiques

Critères de non inclusion

• Enfant de 0 à 22ans atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules

Publications

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Descriptif de l'étude

Rationnel de l’étude :

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) représente 10 à 15% des lymphomes non Hodgkiniens (LNH) de l’enfant. Il est associé à la présence d’une translocation t(2;5) et à la formation d’une protéine hybride fusion de l’extrémité Nterminale de NPM et de l’extrémité C-terminale d’ALK. En plus des effets directs de cette protéine kinase oncogénique sur le cycle cellulaire, la surexpression d’ALK induit également une réponse immunitaire spécifique de type cellulaire et humorale. La survie globale et sans récidive à 2 ans des patients atteints d’ALCL est de 92% et 74%, respectivement. Des études récentes ont montré une corrélation directe entre la qualité de la réponse humorale (taux d’anticorps (Ac) anti-ALK) et le pronostic des ALCL ; les patients ayant un faible taux d’Ac anti-ALK ayant un plus grand risque de rechute et inversement. Cette corrélation soulève principalement 2 questions :

1. Pourquoi certains patients développent une réponse immunitaire spécifique anti-ALK alors que d’autres non ?
2. Comment stimuler la réponse immunitaire chez les patients ayant une faible immunité anti-ALK et donc à risque important de rechute ?

L’environnement tumoral, en particulier le système immunitaire, joue un rôle important dans le contrôle du développement des tumeurs. Nos travaux ont notamment révélé que certaines chimiothérapies induisaient une mort cellulaire immunogène permettant le développement d’une réponse lymphocytaire T anti-tumorale spécifique. Les cellules mourantes libèrent l’alarmine HMGB1 qui se lie au récepteur TLR4 sur les cellules dendritiques et permet l’apprêtement des antigènes tumoraux et l’activation des lymphocytes T spécifiques. Un polymorphisme de TLR4 lié à une diminution de son affinité pour HMGB1 est associé à l’apparition plus fréquente de métastases chez des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par anthracycline. Les cellules mourantes libèrent également un taux important d’ATP dans le microenvironnement. L’ATP se lie au récepteur P2X7 qui active ensuite la voie de la Caspase-1 qui joue un rôle essentiel pour la maturation des cytokines pro-inflammatoires, et notamment de l’IL1b/IL-1R1. L’IL-1b est nécessaire à la polarisation des lymphocytes T en lymphocytes T CD8+ secrétant de l’IFNγ. Ainsi, le polymorphisme de P2X7 lié à une faible production d’IL-1b en réponse à la fixation de l’ATP est corrélé à un risque de rechute plus important chez des patients atteints de cancer du sein ou de cancer colorectal et traités par radio-chimiothérapie. Enfin, le rôle du système immunitaire dans les lymphomes anaplasiques est également suggéré par la mise en évidence chez certains patients de mutations germinales ou de polymorphismes du gène de la perforine, une protéine qui joue un rôle clef dans la cytotoxicité des lymphocytes NK et T CD8.

Objectif de l’étude :

Il s’agit d’une étude cherchant à mieux comprendre les mécanismes biologiques associés à l’immunogénicité des lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK+ de l’enfant et de l’adolescent. L’objectif principal est d’étudier la corrélation entre le polymorphisme des principaux gènes de l’immunité et la survie sans progression dans les ALCL de l’enfant.

Plan de l’étude :

Une liste des patients à inclure pour chaque centre SFCE sera préparée par le coordonnateur des études HM et ALCL. Cette liste sera envoyée à l’investigateur principal de chaque centre qui se chargera d’actualiser les dernières nouvelles, de rechercher s’il existe un ou plusieurs échantillons de sérum congelé (au diagnostic et éventuellement à la rechute) et de recontacter tous les patients vivants, au mieux lors d’une consultation ou d’un entretien téléphonique, ou sinon par courrier, pour leur proposer un prélèvement sanguin ou un prélèvement de salive pour les patients allogreffés. Pour chaque patient seront effectués :

• Un dosage des anticorps anti-ALK (sur les échantillons archivés et sur le prélèvement récent).
• Une étude du polymorphisme de TLR4, P2X7, IFNγ, R IFNγ et de la perforine par RT-PCR (discrimination allélique) et des principaux gènes de l’immunité par génotypage haut débit (Illumina Veracode®).
• Une corrélation entre la survie sans récidive, le taux d’Ac anti-ALK et le polymorphisme des principaux gènes de l’immunité sera ensuite recherchée.

Critères d’évaluation :

• Polymorphismes des gènes de l’immunité.
• Taux d’anticorps anti ALK au diagnostic et à distance du diagnostic.
• Survie sans progression.

Critères d'inclusion

• Patients de sexe féminin ou masculin et âgés d’au moins 3 ans
• Patients traités selon les protocoles COPAD-IGR, HM 89,91 et 97 et ALCL99 depuis 1989, et inclus dans l’étude correspondante (un enregistrement rétrospectif dans l’étude ALCL99 est possible) pour un lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+ (~250 patients)
• Données cliniques enregistrées dans la base de données de la SFCE
• Signature du consentement

Critères de non inclusion

• Absence d’expression d’ALK sur la tumeur
• Refus de consentement

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Descriptif de l'étude

* IMPORTANT  : Le bras de traitement genzar/taxotère a été fermé suite à la 1ère analyse de l’étude. D’autres bras de traitement pourrait ouvrir dans les mois à venir.

Il s’agit d’une étude internationale randomisée comparant 4 types de chimiothérapie (Temozolomide/irrinotecan ; Topotecan/cyclophosphamide ; Gencitabine/docetaxel ; ifosfamide haute dose) dans le traitement des sarcomes d’Ewing de l’enfant, l’adolescent et l’adulte, en récidive ou résistants à un 1er traitement, afin de définir un standard de chimiothérapie dans cette indication.

Le nombre de patients prévu est au minimum de 275 patients pour la phase II et de au moins 400 patients pour la phase III.

Les patients qui prennent part à la phase II peuvent fournir des données à la phase III.

Objectif principal :

L’objectif de rEECur est d’identifier le schéma de chimiothérapie optimal pour le sarcome d’Ewing récurrent et réfractaire en fonction d’un équilibre entre efficacité et toxicité.

Schéma thérapeutique :

Les patients seront randomisés dans l’un des quatre bras de chimiothérapie :

• Topotécan et cyclophosphamide (TC) : 6 cycles de 21 jours, avec des cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien
• Irinotécan et témozolomide (IT) : 6 cycles de 21 jours, avec des cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien
• Gemcitabine et docétaxel (GD) : 6 cycles de 21 jours, avec des cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien
• Ifosfamide (IFOS) à haute dose : 4 cycles de 21 jours.

Un prélèvement de cellules souches peut être effectué chez les patients pour lesquels un traitement à haute dose est prévu, mais les 4 premiers cycles de chimiothérapie doivent être administrés selon le schéma randomisé.

Une thérapie myéloablative peut être administrée à la discrétion du médecin traitant après 6 cycles de TC, IT ou GD, ou après 4 cycles d’IFOS.

Critères d'inclusion

• Âge >= 4 ans et < 50 ans
• Sarcome d’Ewing récurrent ou réfractaire primaire des os ou des tissus mous histologiquement prouvé
• Maladie mesurable par imagerie transversale (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST : critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides). Les patients atteints de lésions osseuses sans composante de tissus mous ou souffrant d’une maladie de la moëlle osseuse seront éligibles, mais ils ne contribueront pas à la mesure du critère principal de la phase II
• Médicalement apte à une chimiothérapie cytotoxique

Critères de non inclusion

• Radiothérapie de la lésion cible dans les six semaines précédentes
• Chimiothérapie cytotoxique ou autre médicament expérimental dans les deux semaines précédentes
• Thérapie myéloablative dans les huit semaines précédentes

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Descriptif de l'étude

C’est une étude randomisée et multicentrique. Les patients déclarant un événement négatif ou un décès durant les traitements reçoivent une évaluation quantitative tous les 3 mois à l’aide des questionnaires BDI, STAI-Y, Brief Cope, RSQ, SSQ6, BFI-Fr, ITG, SEC et qualitative à l’aide de questionnaire de l’entourage social et d’entretien de recherche.

La durée maximale de suivi est de 2 ans.

Objectif principal :

Comparer le soutien social perçu et ses effets sur l’ajustement psychologique dans les 2 groupes.

Objectif secondaire :

• Comparer l’ajustement psychologique dans les 2 groupes et la qualité de celui-ci en fonction des évènements importants (positifs ou négatifs) qui touchent les pairs malades.
• Décrire le phénomène de deuil des pairs malades et observer s’il existe des manifestations de deuil quand le pair n’a jamais été rencontré physiquement.
• Définir s’il existe des prédicteurs de la qualité du deuil : personnalité ? attachement ? autres évènements de vie ? dépression ? nature du lien avec le pair décédé

Critère d'évaluation principal :

Soutien social perçu et ses effets sur l’ajustement psychologique dans les 2 groupes, ajustement psychologique, phénomène de deuil des pairs malades, prédicteurs de la qualité du deuil.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 15 ans et ≤ 27 ans
• Diagnostic de cancer ou de récidive de cancer
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Toute condition géographique, sociale ou psychique pouvant empêcher le patient de se conformer au calendrier de l'étude
• Incapacité à maîtriser le français
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle

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Descriptif de l'étude

Il s'agit d'une étude internationale de Phase 1-2, multicentrique, en ouvert et à un seul bras visant à déterminer la dose recommandée de bosutinib administrée par voie orale une fois par jour chez des patients pédiatriques atteints de LMC qui sont résistants ou intolérants à au moins une première ligne d’ITK, à estimer de façon préliminaire l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de la dose de bosutinib sélectionnée et à évaluer la PK dans cette population de patients.

Prochainement, les patients nouvellement diagnostiqués pourront également être inclus dans la phase II.

Critères d'inclusion

• Diagnostic cytogénétique et moléculaire de la LMC chromosome Philadelphie

• La cytogénétique doit être réalisée par une analyse du marquage en bandes des chromosomes des métaphases des cellules de la moelle osseuse et requiert au moins 20 métaphases ;
• L'analyse du marquage en bandes des chromosomes peut être substituée par une hybridation in situ par fluorescence sur cellules en interphase (I-FISH) de la moelle osseuse ou du sang périphérique, à l'aide de sondes double couleur double fusion qui permettent la détection du noyau de BCR-ABL+, uniquement si la division des cellules de moelle osseuse ne peut être obtenue ou en cas de nombre insuffisant de métaphases. Au moins 200 noyaux doivent être comptabilisés ;
• Une RT-PCR qualitative doit être effectuée sur l'ARN extrait de cellules de moelle osseuse ou de sang périphérique fraîchement prélevées. Elle identifie le type de transcription, e14a2 ou 13a2 (également appelés b3a2 et b2a2), ou beaucoup plus rarement e19a2 ou e1a2, indiquant le poids des protéines BCR-ABL (P210, rarement P230 ou P190).

• Résistance (réponse sous-optimale ou échec, tels que définis par l’European Leukemia Net 2013) ou intolérance (avec ou sans réponse sous-optimale ou échec) à au moins un précédent traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).
  • Critères de l’European Leukemia Net 2013 seront utilisés pour définir la réponse sous-optimale et l'échec à un précédent traitement par ITK.

• L'intolérance à un précédent traitement par ITK sera déterminée par l'investigateur traitant, mais s'applique généralement aux patients qui ne peuvent recevoir des doses standard ou réduites d'un ITK en raison d'une toxicité médicamenteuse significative et/ou quand la toxicité médicamenteuse ne répond pas à une prise en charge médicale appropriée. Les patients enrôlés à la suite d'une intolérance à un précédent traitement par ITK peuvent présenter tous les niveaux de réponse à leur précédent traitement et tout de même être admissibles.

• Âge ≥ 1 et < 18 ans au jour de la réalisation du consentement éclairé.
• Statut de performance de Lansky ≥ 50 % pour les patients ≤ 16 ans ou échelle de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans.
• Statut hématologique correct :
  • Pour patients atteints de LMC en phase chronique en deuxième et troisième lignes :
  • Nombre absolu de neutrophiles > 1000/mm3 (> 1,0 x 109/l) ;
  • ≥ 75 000 plaquettes/mm3 (≥ 75 x 109/l), sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours qui précèdent.
• Pour les patients atteints de LMC en phase chronique de quatrième ligne et tous les patients atteints de LMC en phase aigüe ou blastique :
  • Nombre absolu de neutrophiles > 500/mm3 (> 0,5 x 109/l) ;
  • ≥ 50 000 plaquettes/mm3 (≥ 50 x 109/l), sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours qui précèdent.
• Fonction rénale adéquate : Les sujets doivent présenter une clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 60 ml/min./1,73 m2, à l'aide de la formule de Schwartz pour estimer le DFG.
• Fonction hépatique adéquate :

• AST/ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN si imputable à l'évolution pathologique du foie ;
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté.

Critères de non inclusion

• Diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ primaire
• Les patients atteints d'une LMC en PA/CB : leucémie leptoméningée, définie comme une cytologie positive sur ponction lombaire (y compris les statuts SCN2 et CNS3) ou symptômes ou signes cliniques présents. Cette évaluation n'est pas requise pour l'inclusion de patients atteints de LMC en PC
• Maladie extramédullaire uniquement
• Antécédents documentés de mutations T315I ou V299L du gène BCR-ABL1 (remarque : le test de mutation du gène BCR-ABL1 sera effectué au dépistage pour une évaluation de base, mais les résultats ne sont pas utilisés pour déterminer l'éligibilité. Ce critère d'exclusion s'appuie sur l'existence d'antécédents connus de ces mutations au moment de l'admission à l'étude. Si ces mutations se manifestent au cours de l'étude, le patient devra en être exclu)

• Tout traitement par un TKI dans les 7 jours précédant l'admission à l'étude, ou tout autre traitement antitumoral ou antileucémique (à l'exception d'une hydroxyurée et/ou d'un anagrélide) dans les 14 jours précédant l'admission à l'étude
• Facteurs de croissance ou agents biologiques dans les 7 jours précédant l'admission à l'étude
• Utilisation concomitante d'inducteurs/inhibiteurs du CYP3A modérés ou puissants
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à proton
• Radiothérapie dans les 3 mois précédant l'admission à l'étude
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois précédant l'admission à l'étude
• Transfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans le mois précédant l'admission à l'étude
• Syndrome héréditaire de défaillance de la moelle osseuse
• Réaction du greffon contre l'hôte (GVH) dans les 60 jours précédant l'admission à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'admission à l'étude (la récupération de toute intervention chirurgicale antérieure doit être terminée avant le Jour 1)
• Antécédents d'une maladie cardiaque cliniquement significative ou incontrôlée, y compris :
• Antécédents d'Insuffisance cardiaque congestive active
• Arythmie ventriculaire cliniquement significative (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
• Syndrome du QT long acquis ou congénital diagnostiqué ou soupçonné
• Antécédents de QTc long
• QTc long (> 450 msec, moyenne d'ECG tripliqués)
• Besoin de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT
• Hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées dues à des effets potentiels sur l'intervalle QT
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % ou fraction de raccourcissement < 28 %
• Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs récents ou actuels qui peuvent interférer avec la prise ou l'absorption du médicament
• Preuves d'une infection virale, fongique ou bactérienne grave, active ou incontrôlée
• Antécédents connus d'hépatite B (VHB), d'hépatite C (VHC) ou d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Autre condition psychiatrique ou médicale grave, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire qui peut accroître le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament expérimental ou qui peut interférer dans l'interprétation des résultats de l'étude et qui, de l'avis de l'Investigateur, rendrait le patient inéligible à l'admission à l'étude

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases :

Phase 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 2 groupes selon leur poids. Tous les patients reçoivent du durvalumab IV à J1, selon un schéma d’escalade de dose, associé à du trémélimumab IV à J1 lors des cures 2 à 5. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Phase 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 7 groupes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du durvalumab IV àJ1, à la dose recommandée établie lors de la phase 1, associé à du trémélimumab IV à J1 lors des cures 2 à 5. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 24 mois..

Objectif principal :

• Phase 1 : Évaluer la dose maximale tolérée, la sécurité et tolérance du durvalumab en monothérapie ou associé à du trémélimumab.
• Phase 2 : Évaluer l’activité antitumorale préliminaire selon le taux de réponse objective déterminé par l’investigateur, évalué selon les critères RECIST v1.1.

Objectif secondaire :

• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du durvalumab seul et associé à du trémélimumab.
• Évaluer l’immunogénicité du durvalumab seul et associé à du trémélimumab selon le taux d’anticorps anti-médicament.
• Évaluer les effets sur l’inhibition des points de contrôle immunitaires en réponse aux immunisations de routine.
• Évaluer l’activation immunitaire et le nombre de cellules NK, B et T.

Critère d'évaluation principal :

• Phase 1 : Dose maximale tolérée et nombre d’événements indésirables.
• Phase 2 : Taux de réponse objective.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 17 ans
• Tumeur solide confirmée histologiquement, en progression ou réfractaires aux thérapies standard et pour qui aucun traitement standard n'existe
• Tumeurs malignes des tissus hématopoïétique et lymphoïde et syndrome myélodysplasique, notamment des tumeurs malignes hématologiques avancées récurrentes ou réfractaires confirmées histologiquement, y compris le lymphome et la leucémie aiguë
• Échantillon tumoral disponible
• Fonction adéquate des organes et de la moelle
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Tumeurs malignes primitives du système nerveux central
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires déjà documentés ou actifs
• Maladie intercurrente non contrôlée
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Tuberculose active
• Traitement antérieur à médiation immunitaire
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide. Les patients ayant une leucémie aigüe myéloïde, leucémie aigüe lymphoblastique, lymphome de hodgkin, lymphome non hodgkinien, ainsi que des antécédents de greffe de moelle osseuse autologue peuvent être autorisés après discussion avec le promoteur
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE), sauf exceptions.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Contexte :

Les sarcomes des tissus mous (STM) constituent un groupe de tumeurs rares d'origine mésenchymateuse, qui représentent 1% de tous les cancers chez l'adulte et jusqu'à 10% des cas de cancers chez l'enfant. Malgré la chirurgie initiale associée à la radiothérapie et/ou chimiothérapie, des métastases se développent chez 25 à 50% des patients. La chimiothérapie n’a qu’une efficacité limitée en phase métastatique avec une médiane de survie de 12 à 18 mois (Blay J-Y, 2003 ; Van Glabbeke M, 1999; Judson I. 2014). Il existe donc un besoin urgent de thérapies plus efficaces pour ces patients.

La combinaison des immunothérapies avec d’autres thérapies telles que la radiothérapie, la chimiothérapie, des thérapies ciblées ou d’autres agents immunomodulateurs, a permis d’améliorer l’efficacité des immunothérapies dans certains types histologiques.

L’hypothèse de la combinaison proposée est la suivante : le cobimetinib via l’inhibition de MEK1/2 pourrait modifier le microenvironnement tumoral et

améliorer la réponse des cellules T contre les cellules tumorales. Par conséquent, l'ajout de cobimetinib à l’atezolizumab pourrait améliorer la reconnaissance immunitaire et se traduire par une meilleure activité anti tumorale.

Déroulement de l’étude :

Il s’agit d’une étude multicentrique, menée en ouvert, de phase I/II avec 2 parties :

• Safety run in : 9 à 36 patients pédiatriques âgés de 6mois à 12 ans
• Phase II : 80 patients dont au moins 20 patients pédiatriques (les patients pédiatriques de l’étape de safety run traité au palier de dose de cobimetinib sélectionné pour la phase II sont inclus dans cet effectif de la Phase II).

Objectif principal :

• Safety run in : Confirmer la tolérance du cobimetinib en combinaison avec l’atezolizumab chez des patients pédiatriques (≥ 6 mois à <12 ans) atteints de STM en phase avancée/métastatique.
• Phase II : Evaluer l’activité clinque du cobimetinib en association avec l’atezolizumab chez des patients atteints de STM en phase avancée/métastatique dans 4 cohortes histologiques :

1) Rhabdomyosarcomes (RMS),

2) Tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique (MPNST),

3) Sarcomes à génomique complexe,

4) Sarcomes à génomique simple

Objectifs secondaires :

• Définir le profil de tolérance de la combinaison thérapeutique évaluée.
• Documenter l‘activité clinique de la combinaison thérapeutique évaluée

Critère de jugement principal :

• Safety run in : Incidence des toxicités sévères au cours du 1er cycle de traitement (voir définition en section statistique).
• Phase II : Taux de non progression après 16 semaines de traitement (PFR16w).

Critères d'inclusion

• Patients de sexe masculin ou féminin âgés d’au moins :
  • Cohorte adulte et adolescents-jeunes adultes : 12 ans le jour de la signature du consentement.
  • Cohorte pédiatrique: 6 mois et au maximum 11 ans le jour de la signature du consentement.
• Diagnostic histologique de sarcome des tissus mous, confirmé par un pathologiste du réseau RRePS, parmi les 4 cohortes ci-dessous :
  • Rhabdomyosarcomes,
  • Tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique,
  • Sarcome à génomique complexe
  • Sarcome à génomique simple

• Disponibilité de matériel tumoral représentatif fixé en formaline et inclus en paraffine (FFIP) de la tumeur primitive ou de métastases accompagné d’un CR histologique pour l’étape de pré-screening moléculaire (si un screening moléculaire a déjà été réalisé pour ce patient selon le panel FOneHEME, ce screening moléculaire peut ne pas etre obligatoire après validation par le promoteur).
• Documentation du statut de la voie des MAPK et de la charge mutationnelle avant le C1J1.
  • Ce pré-screening moléculaire sera centralisé et réalisé par Foundation medicine (Test FOne HEME). Les résultats de ce pré-screening doivent être disponibles avant le C1J1.
  • Tous les types moléculaires sont éligibles.
  • Idéalement ce pré-screening devra être initié au cours d’une ligne de chimiothérapie pour la maladie avancée/métastatique (c-à-d en amont d’une potentielle progression de la maladie) afin de permettre le début des traitements de l’étude au cours de la prochaine ligne thérapeutique. Les traitements de l’étude ne pourront pas être initiés avant la documentation d’une progression de la maladie selon RECIST V1.1.

• Traitement antérieur par chimiothérapie à base d’anthracycline (en situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique). (Note : critère non obligatoire pour les rhabdomyosarcomes).
• Traitement antérieur par au moins une ligne de chimiothérapie en phase avancée/métastatique avant le C1J1.
• Documentation radiologique de progression de la maladie selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
• Présence d’au moins une lésion mesurable selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
• Obligatoire pour les patients adultes seulement : Présence d'au moins une lésion tumorale visible par imagerie médicale et accessible pour une biopsie de novo par voie percutanée sans risque inacceptable et permettant le prélèvement d'au minimum 4 cores à l'aide d'une aiguille de biopsie d'au moins 16-gauge.
• Statut de performance :

• Selon le score de Lansky pour les patients <12 ans ≥ 70%;
• Selon le score de Karnofsky pour les patients ≥12 ans ≥ 70%;
• Selon l’échelle ECOG pour les patients adultes : 0 ou 1.

• Espérance de vie d’au moins 16 semaines.
• Fonction normale des principaux organes.
• Résolution de toute toxicité liée aux traitements anti-cancéreux antérieurs (c-à-d ≤ Grade 1 à l’exception de l’alopécie (tous grade) ou neuropathie de Grade 2, des valeurs biologiques du critère I12).
• Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse sérique négatif avant le C1J1 et accepter l’utilisation de contraception efficace à compter du test de grossesse négatif et jusqu’à 6 mois après la dernière administration des traitements de l’étude.
• Les hommes fertiles et sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l’étude et jusqu'à 5 mois après la dernière administration des traitements de l’étude.
• Signature du consentement éclairé par le patient, et ses parents/ représentant légal selon l’âge du patient, avant le début de toute procédure du protocole et accord du patient, et de ses parents/représentant légal selon l’âge du patient, de se conformer aux visites/procédures du protocole.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.

Critères de non inclusion

• Sarcome des tissus mous considéré comme curable par chirurgie ou radiothérapie.
• Traitement antérieur par cobimetinib ou tout autre inhibiteur de MEK.
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle du système immunitaire incluant anti−CTLA-4, anti−PD-1, ou anti−PD-L1.
• Patients présentant des antécédents de réactions allergiques sévères ou toute réaction d’hypersensibilité :

• A des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion,
• A des composés biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO),
• A l’un des composants de la formulation de l’atezolizumab.
• A l’un des composants de la formulation du cobimetinib.

• Antécédent de syndrome de malabsorption ou toute autre condition qui pourrait altérer l’absorption de traitements oraux.

• Présence de métastases au niveau du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.

Note : les patients présentant des métastases du SNC traitées et asymptomatiques sont éligibles à condition que tous les critères ci-dessous soient satisfaits :

• Présence d’une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 en dehors du SNC.
• Absence d’antécédent d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie de la moëlle épinière.
• Métastases limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle (c’est-à-dire absence de métastases au niveau du mésencéphale, de la protubérance annulaire, du bulbe rachidien ou de la moëlle épinière).
• Absence de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant l’initiation des traitements de l’étude ou de radiothérapie cérébrale totale dans les 14 jours précédant l’initiation des traitements de l’étude, ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours avant l’initiation des traitements de l’étude.
• Absence de progression intermédiaire entre la fin du traitement ciblant le SNC et l’initiation des traitements de l’étude.
• Pas de prise de corticostéroïdes pour le traitement des métastases cérébrales. La prise d’un traitement anticonvulsivant à dose stable est acceptable.

Note : Les patients asymptomatiques avec des métastases du SNC diagnostiquées au cours du screening peuvent être inclus après un traitement par radiothérapie ou chirurgical, sans nécessité de réaliser à nouveau l’imagerie cérébrale de sélection.

• Antécédent ou évidence de rétinopathie d’après consultation ophtalmologique, considéré comme facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, choriorétinopathie séreuse centrale, occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou dégénérescence maculaire néovasculaire.

• Fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) < limite institutionnelle inférieure (selon l’âge) ou 50%.
• Antécédent de syndrome congénital du QT long ou valeur de QTc > 450ms avant C1J1.
• Patients utilisant ou devant utiliser pendant l’étude, ou ne respectant la période minimale de « wash-out » des traitements listés.
• Patients ayant présenté un autre type de cancer qu’un STS dans les 5 ans précédant le C1J1 à l’exception de cancers présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traités par un traitement à visée curative (comme par exemple les carcinomes in situ du col utérin, les carcinomes cutanés basocellulaires ou épidermoïdes, les cancers localisés de la prostate ou les carcinomes canalaires in situ traités par chirurgie à visée curative).
• Antécédents de maladie auto-immune incluant mais n’étant pas limité aux maladies suivantes : myasthénie auto-immune, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren’s, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, ou glomérulonéphrite, avec les exceptions suivantes :
  • Les patients avec un antécédent d’hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d’un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution.
  • Les patients avec un diabète de type I contrôlé.
  • Les patients souffrant d’eczéma, de psoriasis, de névrodermite circonscrite ou de vitiligo avec uniquement des symptômes cutanés (les patients avec une arthrite psoriasique ne sont pas éligibles) pourront être inclus s’ils répondent aux critères ci-dessous :

• Rash couvrant moins de 10% de la surface corporelle,
• Maladie bien contrôlée et ne nécessitant l’usage que de stéroïdes topiques peu puissants,
• Pas d’aggravation aigue de la maladie dans les 12 derniers mois ayant nécessité un recours aux traitements suivants : PUVA [psoralènes et rayons ultraviolets A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, stéroïdes puissants ou oraux).

• Patient positif pour le VIH, ou présentant une hépatite B ou C active, ou toute autre infection active.
• Tuberculose active.
• Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organe pour un précédent cancer.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisée (c’est-à-dire, bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou mise en évidence d’une pneumopathie évolutive sur imagerie médicale (TDM thoracique) lors du screening.
• Patient présentant un risque élevé d’hémorragie ou un antécédent de coagulopathie.
• Patiente enceinte ou allaitante.

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II à un seul bras et multicentrique.

Tous les patients reçoivent 1 seule fois du tisagenlecleucel IV. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 4 ans.

Objectif principal :

• Évaluer l’efficacité selon le taux de réponse global.

Objectif secondaire :

• Évaluer la durée de réponse.
• Évaluer la survie sans évènement (décès, progression, début d’un nouveau traitement anticancéreux).
• Évaluer la survie sans rechute, la survie sans progression et la survie globale.
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques.
• Évaluer les niveaux d'immunogénicité humoral préexistante et induite par le traitement ainsi que l’immunogénicité cellulaire contre la cinétique cellulaire tisagenlecleucel.
• Évaluer le nombre de patients ayant recours à la greffe de cellules souches après avoir reçu du tisagenlecleucel jusqu'à la fin d'étude.
• Évaluer les niveaux de cytokines dans prédiction précoce du syndrome de libération de cytokine à l’aide des données cliniques et des données sur les biomarqueurs.

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse global.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 18 ans
• Poids > 6 kg au moment de l’inclusion
• Lymphome non hodgkinien à cellules B matures confirmé histologiquement incluant les sous-types suivants ; lymphome de Burkitt, lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome à cellules B de médiation primaire, lymphome de zone grise et lymphome folliculaire. Les patients ayant un lymphome non hodgkinien à cellules avec un syndrome de rupture de Nimègue seront autorisés
• Patient ayant rechuté après une ou plusieurs thérapies antérieures (pouvant inclure des greffes de cellules souches hématopoïétiques autologues) ou sont réfractaires primaires (n'ont pas réponse complète ou partiel réponse après la première ligne de thérapie)
• Maladie mesurable radiographiquement au moment de l’inclusion
• Matériau de leucaphérèse de cellules non mobilisées disponible et acceptable pour la fabrication du traitement.
• Indice de performance ≥ 60 [Karnofsky (âge ≥ 16 ans) ou Lansky
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10⁹/L, lymphocyte ≥ 0,3 x 10⁹/L, cellules T CD3+ ≥ 0,15 x 10⁹/L ; plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 2x LNS (≤ 4 mg/dL dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 5 x LNS selon l’âge
• Fonction rénale adéquate selon l’âge
• Fonction pulmonaire : saturation oxygène > 91 % en air ambiant, dyspnée nulle ou légère (≤Grade 1)
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Malignité du système nerveux central
• Patients ayant un lymphome non hodgkinien à cellules B dans le contexte de troubles lymphoproliférative post-greffe lymphomes associés
• Patients présentant une atteinte médullaire > 25% des cellules du lymphome par évaluation d’une biopsie de la moelle osseuse / aspiration
• Troubles neurologiques actifs auto-immuns ou inflammatoires non liés au lymphome non hodgkinien à cellules B (ex : syndrome de Guillain-Barré, sclérose latérale amyotrophique)
• Patients présentant une infection incontrôlée malgré un traitement au moment du screening
• Tumeur maligne autre que l’indication étudiée et non indemne de maladie depuis 5 ans
• Thérapie génique antérieure ou thérapie par cellules T
• Traitement antérieur par n’importe quelle thérapie anti-CD19
• Greffe de cellule souche hématopoïétique allogéniques
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement