Registre des essais cliniques en France

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 1 en escalade de dose, non randomisé et multicentrique, national.

Rationnel :

Les tumeurs solides pédiatriques contre lesquelles les alternatives thérapeutiques  sont  aujourd’hui  très  peu  nombreuses   restent  une  cause importante de décès par cancer.

L’hypoxie  intra-tumorale  semble  être  associée  à  une  plus grande agressivité  tumorale,  une  mauvaise  réponse  aux  traitements  par chimiothérapie et radiothérapie et un plus mauvais pronostic. Le facteur de transcription HIF-1alpha semble réguler l’adaptation des cellules tumorales à une baisse de la pression en oxygène. HIF-1alpha représente ainsi une cible  particulièrement  intéressante  dans  différents  modèles  de  tumeurs solides  pédiatriques.  L’accumulation  de  HIF-1alpha est  inhibée  par l’irinotecan (inhibiteur de topoisomérase I). De plus, la voie mTOR contrôle l’expression  et/ou  l’activité  de  protéines impliquées dans les mécanismes de l’oncogenèse et de la progression tumorale comme par exemple HIF-1alpha.  Des  essais  cliniques  de  phase  précoce  chez des patients adultes ont  confirmé  l’intérêt  des  inhibiteurs  de  mTOR  (rapamycine)  dans les cancers du rein à cellules claires et dans des tumeurs  particulièrement agressives comme les gliomes de haut grade.

Dans  des  tumeurs  humaines  chimio-  et/ou  radio-résistantes xenogreffées chez la souris nude, la combinaison de l’irinotecan et de la rapamycine  permet  d’induire  la  mort  cellulaire  et  d’inhiber  efficacement l’angiogenèse tumorale via une suppression complète de l’accumulation de HIF-1alpha. 

Les  données  adultes  concernant  l’association  de  rapamycine  et d’irinotecan se limitent à une étude pilote chez des patients suivis pour un cancer  colo-rectal.  Cette  combinaison,  également  associée  aux  deux drogues  habituellement  utilisées  dans  le  cancer  colo-rectal  (bevacizumab et  5-fluorouracile),  semble  d’une  tolérance  acceptable  avec  un  bénéficie clinique notable dans 8 cas sur 12 permettant un doublement de la survie sans progression et de la survie globale.

La  combinaison  de  l’irinotecan  et de la rapamycine pourrait ainsi ajouter  une  alternative  thérapeutique  dans  le  traitement  des  tumeurs solides réfractaires en pédiatrie.

Objectifs principaux :

• Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’association thérapeutique d’irinotecan et de rapamycine dans toutes tumeurs solides réfractaires pédiatriques ; 
• Evaluer la pharmacocinétique de la rapamycine et de l’irinotecan au cours du 1^er  cycle de chimiothérapie

Objectifs secondaires :

• Evaluer  la  tolérance  de  la  combinaison  [irinotecan  +  rapamycine]  et déterminer des profils de toxicité ;
• Evaluer l’impact de l’association irinotecan / rapamycine sur l’angiogenèse tumorale ;
• Déterminer les doses de rapamycine et d’irinotecan n’ayant pas ou peu de  toxicité  et  qui  ont  une  activité  inhibitrice  maximale  sur  la  voie mTor/HIF-1alpha sans induction des mécanismes de résistance (dus à la levée de la boucle d’autorégulation de la voie mTor).
• Déterminer  l’approche  radiologique  la  plus  adaptée  afin  d’évaluer  de façon  préliminaire  l’effet  anti-glycolytique  et  anti-angiogénique  de  cette association dans la perspective d’un essai de phase II ;
• Evaluer la tumeur en cas de maladie mesurable ou visible.

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée.

Déroulement de l’étude :

Les patients reçoivent de l’irinotécan IV à J1 et J15, associé à un des paliers de dose de rapamycine PO tous les jours. Ce traitement est répété tous les 28 jours, jusqu’à 6 cures, en absence de toxicité.

Dans le cadre de l’étude pharmacocinétique, des prélèvements sanguins supplémentaires sont collectés à J1 (10 prélèvements) et à J8 (9 prélèvements).

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et ≤ 21 ans
• Toute tumeur solide réfractaire, prouvée histologiquement au diagnostic
• Tumeur maligne solide réfractaire ou en rechute après un traitement consensuel ou d’étude clinique de phase III-IV et II
• Indice de Karnofsky ou statut de Lansky ≥ 70%
• Espérance de vie > 8 semaines
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 70mL/min/1.73m2
• Bilan de coagulation : taux de prothrombine ≥ 70%, TCA ≤ 35 et fibrinogène ≤ 2 g/L
• Patients avec 3 lignes thérapeutiques préalables au maximum
• Test de grossesse et contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer
• Acceptation d’un prélèvement de sang préalable afin de réaliser le bilan d’inclusion qui comporte notamment l’analyse du polymorphisme de l’enzyme UGT1A1
• Acceptation de l’étude de pharmacocinétique et de pharmacodynamie
• Prélèvement tumoral initial ou à la rechute disponible afin de réaliser une partie de l’étude de pharmacodynamie concernant la présence des cibles moléculaires impliquées dans le traitement
• Consentement éclairé signé par le patient majeur ou les 2 parents ou le titulaire de l’autorité parentale des sujets mineurs

Critères de non inclusion

• Anomalie constitutionnelle de la coagulation et/ou de l’hémostase (type hémophilie, maladie de Willebrand, déficit congénital en facteur de coagulation, thrombopathie), exposant à un risque accru de saignement
• Pré-traitement avec un inhibiteur de mTor
• Chimiothérapie et/ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant l’inclusion
• Toxicité d’organes de grade ≥ 2 (NCI-CTCAE version 3.0)
• Traitement anti-tumoral concomitant
• Autre pathologie maligne simultanée
• Hypersensibilité connue ou une contre-indication aux drogues de l’étude
• Maladie sévère concomitante (exemple, infection)
• Traitement en cours interférant avec la pharmacologie de l’irinotecan et/ou la rapamycine notamment toute drogue interagissant avec le CYP3A4
• Participation à un autre essai thérapeutique
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou allaitant

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

C'est une étude non randomisée et multicentrique.  Les patients sont répartis en fonction du profil de la maladie :

Cohorte 1 (germinomes non métastatiques uni ou bifocaux (+/- tératomes)) : les patients reçoivent une chimiothérapie comprenant deux cycles de 2 cures associant du carboplatine à J1 et de l’étoposide de J1 à J3 en alternance avec deux cures associant de l’ifosfamide de J1 à J5 et de l’étoposide de J1 à J3. Après la chimiothérapie, les patients reçoivent une radiothérapie ventriculaire de 24 Gy en 15 fractions. En cas de rémission partielle, un boost  de 16 Gy est administré sur la ou les lésions initiales.

Cohorte 2 (tumeurs non germinomateuses à risque standard) : les patients reçoivent 4 cures de chimiothérapie associant du cisplatine et de l’ifosfamide de J1 à J5 et de l’étoposide de J1 à J3 de chaque cure. A l’issue de la troisième cure, ils doivent être opérés en cas de résidu opérable. Les patients reçoivent ensuite une radiothérapie de 54 Gy en 30 fractions s’ils sont en rémission de leur contingent malin. Dans le cas contraire une chimiothérapie à haute dose avec réinjection  de cellules souches périphériques doit être réalisée en lieu et place de la quatrième cure, et avant radiothérapie.

Les patients ayant des tumeurs non germinomateuses à haut risque reçoivent le même traitement associé en remplaçant les deux dernières cures par deux cures de chimiothérapie haute dose avec réinjection  de cellules souches périphériques.

Cohorte 3 (tératomes) : les patients sont traités en première instance par chirurgie. Les traitements additionnels dépendent de l’histologie et de la qualité de la résection.

Les patients bénéficient d’un bilan de suivi comprenant un examen radiologique (IRM cérébrale et médullaire), un examen cytologique (recueil des marqueurs tumoraux, du LCR et du sang) et un examen clinique et biologique standard.

Objectif principal :

Maintenir un taux élevé de survie sans récidive (germinomes et les tumeurs malignes non germinomateuses).

Enregistrer les patients et colliger les données au diagnostic, de leur traitement et de leur devenir pour le développement des stratégies futures (tératomes).

Objectifs secondaires :

• Minimiser les effets secondaires à long terme de l’irradiation (germinomes).
• Evaluer l’influence de la chirurgie et des traitements éventuels sur le devenir des patients (tératomes).
• Maintenir une survie sans événement élevée chez les patients à risque standard (tumeurs germinales malignes non germinomateuses).
• Pour tous les sous-types histologiques, améliorer les critères diagnostiques et de classification.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans récidive.

Critères d'inclusion

• Diagnostic initial de tumeur germinale intracrânienne
• Résidence principale dans l’un des pays participant
• Pour les femmes en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis avant d’initier le traitement de l’étude
• Pour les patients en âge de procréer : utilisation d’une méthode efficace de contraception
• Consentement éclairé et signé

Critères de non inclusion

• Tumeur autre que tumeur germinale maligne intracrânienne
• Diagnostic initial précédant l’ouverture du protocole SIOP CNS GCT II dans le pays de participation
• Conditions médicales, psychiatriques ou sociales incompatibles avec le traitement de l’étude ou traitement ne suivant pas les recommandations du protocole
• Participation à un autre essai dans le cadre ou pas de la prise en charge de la tumeur germinale. Exceptions : essais portant sur d’autres critères de jugement impliquant des soins de support, qui peuvent être conduits en parallèle à l’étude SIOP CNS GCT II sans en affecter l’issue, par exemple les antiémétiques, antimycotiques, antibiotiques, stratégies de prise en charge psychosociale
• Prise de traitement non autorisé selon le protocole, avant l’enregistrement
• Femmes enceintes ou allaitantes

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Pour les patients présentant une masse néonatale supra-rénale, une étude observationnelle sera menée sans modification de la prise en charge habituelle des patients.

Objectif principal :

Maintenir une survie sans progression (SSE) de 3 ans supérieure à 80 % avec une approche thérapeutique non chirurgicale (surveillance, chirurgie seulement si indiquée) chez les nouveau-nés ayant une masse supra-rénale localisée, de découverte ante ou néo-natale suspecte de neuroblastome néo-natal.

Objectifs secondaires :

• Donner des recommandations en ce qui concerne la prise en charge des enfants avec une masse supra-rénale de découverte ante- ou néo-natale avec des recommandations uniformes en Europe, dans un contexte multicentrique.
• Maintenir une survie globale excellente avec l’approche non chirurgicale thérapeutique (surveillance ; chirurgie si indiquée chez des nouveau-nés avec une masse surrénalienne localisée de découverte ante- ou néo-natale).
• Déterminer la survie sans chirurgie à 3 ans chez des nouveau-nés avec une masse supra-rénale de découverte ante- ou néo-natale n’ayant pas eu de chirurgie initialement.
• Analyser l’histoire naturelle des masses supra-rénales péri-natales selon les définitions de cette étude.
• Etudier les cinétiques de régression pour les masses supra-rénales avec forte suspicion de neuroblastome non opérées.
• Recueillir du tissu tumoral pour les masses supra-rénales en cas de chirurgie afin de développer des standards au niveau pathologique et biologique (INPC, MYCN, étude chromosomique 1p 11q).
• Recueillir du plasma congelé pour l’ensemble des patients dans un but de recherche.

Critères d'inclusion

• Âge ≤90 jours lors de la découverte d’une masse supra-rénale
• Masse supra-rénale détectée soit en échographie et/ou IRM
• La masse supra-rénale peut être de formation kystique et/ou solide mais il ne doit pas atteindre la ligne médiane et être ≤ à 5 cm dans son diamètre le plus large
• Absence d’atteinte régionale : l’IRM ne doit pas montrer d’atteinte des ganglions ipsi- ou controlatéral ni d’autre atteinte locorégionale
• Absence d’atteinte métastatique
• Disponibilité de plasma congelé

Critères de non inclusion

• Âge supérieur à 90 jours
• Masse supra-rénale de plus de 5 cm
• Atteinte régionale
• Atteinte métastatique
• Incapacité à réaliser l’étude diagnostique obligatoire (marqueurs biologiques, échographie, IRM, scintigraphie MIBG)

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale multicentrique européenne pour le traitement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules de l’enfant.

A l’origine, ce protocole comportait :

• Un essai randomisé avec deux randomisations selon un plan croisé pour :

• Comparer dans les formes à haut risque l’efficacité d’une chimiothérapie dérivée du protocole BFM utilisé par le groupe d’Oncologie Pédiatrique allemand à la même chimiothérapie associée à du Velbé hebdomadaire pendant un an
• Comparer deux modalités d’administration du MTX en terme d’efficacité et de tolérance

• Des études biologiques

Après l’amendement de juin 2006, les inclusions dans l’essai randomisé sont closes mais les études biologiques sont poursuivies et les malades sont enregistrés dans l’étude et traités selon les recommandations du protocole.

Contexte :

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules représentent environ 10 % des lymphomes de l’enfant. Individualisés au milieu des années 80, ils correspondent dans la plupart des cas à ce que l’on appelait autrefois histiocytose maligne.

Sur le plan clinique, ils sont caractérisés par une atteinte ganglionnaire périphérique, médiastinale ou intra-abdominale présente dans la majorité des cas, par la fréquence des signes généraux et des atteintes extraganglionnaires en particulier cutanées et viscérales.

Le diagnostic repose sur des critères morphologiques et sur l’expression dans les cellules tumorales des antigènes CD 30 (Ki-1 ou BERH 2), EMA et du récepteur de l' IL2. La translocation t(2;5) a été décrite dans plus de 80 % des cas de lymphomes anaplasiques à grandes cellules de l' enfant et peut actuellement être mise en évidence par PCR et en immunohistochimie. Il s’agit dans la plupart des cas de proliférations lymphoïdes T ou nulles.

Il existe de rares proliférations B dont l’aspect histologique est proche de celui des lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Le plus souvent, elles ne sont pas associées à la translocation t(2;5) et leur classification dans le cadre des LAGC est discutée. En fait elles sont considérées comme des variants morphologiques des lymphomes B à grandes cellules.

Un des diagnostics difficiles est celui des lymphomes anaplasiques “ Hodgkin-like ” dont l’existence est également controversée.

Objectifs de l’essai :

Objectif de l’essai randomisé :

Evaluer l’impact sur l’EFS des malades à haut risque de l’adjonction à une chimiothérapie de type BFM de Vinblastine dès le début du traitement et pendant un an.

Objectif des études biologiques :

Identifier des facteurs biologiques prédictifs de rechute, d’étudier la valeur pronostique de la présence du transcrit de fusion t(2 ;5) dans le sang et la moelle au diagnostic et d’étudier la réponse immune anti-ALK.

Critères d'inclusion

• Lymphome anaplasique ou formes frontières (lymphome B alk+ et lymphoproliférations cutanées CD30+) diagnostiqué par le pathologiste local.
• Lames disponibles pour la relecture centralisée sauf s’il existe une translocation t(2 ;5) ou variante prouvée
• Age < 22 ans.
• Protocole soumis et approuvé par le comité d’éthique local 
• Consentement pour l’enregistrement des données
• Consentement pour les études biologiques si les malades participent aux études biologiques

Critères de non inclusion

• Enfant de 0 à 22ans atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules

Publications

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Rationnel de l’étude :

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) représente 10 à 15% des lymphomes non Hodgkiniens (LNH) de l’enfant. Il est associé à la présence d’une translocation t(2;5) et à la formation d’une protéine hybride fusion de l’extrémité Nterminale de NPM et de l’extrémité C-terminale d’ALK. En plus des effets directs de cette protéine kinase oncogénique sur le cycle cellulaire, la surexpression d’ALK induit également une réponse immunitaire spécifique de type cellulaire et humorale. La survie globale et sans récidive à 2 ans des patients atteints d’ALCL est de 92% et 74%, respectivement. Des études récentes ont montré une corrélation directe entre la qualité de la réponse humorale (taux d’anticorps (Ac) anti-ALK) et le pronostic des ALCL ; les patients ayant un faible taux d’Ac anti-ALK ayant un plus grand risque de rechute et inversement. Cette corrélation soulève principalement 2 questions :

1. Pourquoi certains patients développent une réponse immunitaire spécifique anti-ALK alors que d’autres non ?
2. Comment stimuler la réponse immunitaire chez les patients ayant une faible immunité anti-ALK et donc à risque important de rechute ?

L’environnement tumoral, en particulier le système immunitaire, joue un rôle important dans le contrôle du développement des tumeurs. Nos travaux ont notamment révélé que certaines chimiothérapies induisaient une mort cellulaire immunogène permettant le développement d’une réponse lymphocytaire T anti-tumorale spécifique. Les cellules mourantes libèrent l’alarmine HMGB1 qui se lie au récepteur TLR4 sur les cellules dendritiques et permet l’apprêtement des antigènes tumoraux et l’activation des lymphocytes T spécifiques. Un polymorphisme de TLR4 lié à une diminution de son affinité pour HMGB1 est associé à l’apparition plus fréquente de métastases chez des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par anthracycline. Les cellules mourantes libèrent également un taux important d’ATP dans le microenvironnement. L’ATP se lie au récepteur P2X7 qui active ensuite la voie de la Caspase-1 qui joue un rôle essentiel pour la maturation des cytokines pro-inflammatoires, et notamment de l’IL1b/IL-1R1. L’IL-1b est nécessaire à la polarisation des lymphocytes T en lymphocytes T CD8+ secrétant de l’IFNγ. Ainsi, le polymorphisme de P2X7 lié à une faible production d’IL-1b en réponse à la fixation de l’ATP est corrélé à un risque de rechute plus important chez des patients atteints de cancer du sein ou de cancer colorectal et traités par radio-chimiothérapie. Enfin, le rôle du système immunitaire dans les lymphomes anaplasiques est également suggéré par la mise en évidence chez certains patients de mutations germinales ou de polymorphismes du gène de la perforine, une protéine qui joue un rôle clef dans la cytotoxicité des lymphocytes NK et T CD8.

Objectif de l’étude :

Il s’agit d’une étude cherchant à mieux comprendre les mécanismes biologiques associés à l’immunogénicité des lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK+ de l’enfant et de l’adolescent. L’objectif principal est d’étudier la corrélation entre le polymorphisme des principaux gènes de l’immunité et la survie sans progression dans les ALCL de l’enfant.

Plan de l’étude :

Une liste des patients à inclure pour chaque centre SFCE sera préparée par le coordonnateur des études HM et ALCL. Cette liste sera envoyée à l’investigateur principal de chaque centre qui se chargera d’actualiser les dernières nouvelles, de rechercher s’il existe un ou plusieurs échantillons de sérum congelé (au diagnostic et éventuellement à la rechute) et de recontacter tous les patients vivants, au mieux lors d’une consultation ou d’un entretien téléphonique, ou sinon par courrier, pour leur proposer un prélèvement sanguin ou un prélèvement de salive pour les patients allogreffés. Pour chaque patient seront effectués :

• Un dosage des anticorps anti-ALK (sur les échantillons archivés et sur le prélèvement récent).
• Une étude du polymorphisme de TLR4, P2X7, IFNγ, R IFNγ et de la perforine par RT-PCR (discrimination allélique) et des principaux gènes de l’immunité par génotypage haut débit (Illumina Veracode®).
• Une corrélation entre la survie sans récidive, le taux d’Ac anti-ALK et le polymorphisme des principaux gènes de l’immunité sera ensuite recherchée.

Critères d’évaluation :

• Polymorphismes des gènes de l’immunité.
• Taux d’anticorps anti ALK au diagnostic et à distance du diagnostic.
• Survie sans progression.

Critères d'inclusion

• Patients de sexe féminin ou masculin et âgés d’au moins 3 ans
• Patients traités selon les protocoles COPAD-IGR, HM 89,91 et 97 et ALCL99 depuis 1989, et inclus dans l’étude correspondante (un enregistrement rétrospectif dans l’étude ALCL99 est possible) pour un lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+ (~250 patients)
• Données cliniques enregistrées dans la base de données de la SFCE
• Signature du consentement

Critères de non inclusion

• Absence d’expression d’ALK sur la tumeur
• Refus de consentement

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

* IMPORTANT  : Le bras de traitement genzar/taxotère a été fermé suite à la 1ère analyse de l’étude. D’autres bras de traitement pourrait ouvrir dans les mois à venir.

Il s’agit d’une étude internationale randomisée comparant 4 types de chimiothérapie (Temozolomide/irrinotecan ; Topotecan/cyclophosphamide ; Gencitabine/docetaxel ; ifosfamide haute dose) dans le traitement des sarcomes d’Ewing de l’enfant, l’adolescent et l’adulte, en récidive ou résistants à un 1er traitement, afin de définir un standard de chimiothérapie dans cette indication.

Le nombre de patients prévu est au minimum de 275 patients pour la phase II et de au moins 400 patients pour la phase III.

Les patients qui prennent part à la phase II peuvent fournir des données à la phase III.

Objectif principal :

L’objectif de rEECur est d’identifier le schéma de chimiothérapie optimal pour le sarcome d’Ewing récurrent et réfractaire en fonction d’un équilibre entre efficacité et toxicité.

Schéma thérapeutique :

Les patients seront randomisés dans l’un des quatre bras de chimiothérapie :

• Topotécan et cyclophosphamide (TC) : 6 cycles de 21 jours, avec des cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien
• Irinotécan et témozolomide (IT) : 6 cycles de 21 jours, avec des cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien
• Gemcitabine et docétaxel (GD) : 6 cycles de 21 jours, avec des cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien
• Ifosfamide (IFOS) à haute dose : 4 cycles de 21 jours.

Un prélèvement de cellules souches peut être effectué chez les patients pour lesquels un traitement à haute dose est prévu, mais les 4 premiers cycles de chimiothérapie doivent être administrés selon le schéma randomisé.

Une thérapie myéloablative peut être administrée à la discrétion du médecin traitant après 6 cycles de TC, IT ou GD, ou après 4 cycles d’IFOS.

Critères d'inclusion

• Âge >= 4 ans et < 50 ans
• Sarcome d’Ewing récurrent ou réfractaire primaire des os ou des tissus mous histologiquement prouvé
• Maladie mesurable par imagerie transversale (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST : critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides). Les patients atteints de lésions osseuses sans composante de tissus mous ou souffrant d’une maladie de la moëlle osseuse seront éligibles, mais ils ne contribueront pas à la mesure du critère principal de la phase II
• Médicalement apte à une chimiothérapie cytotoxique

Critères de non inclusion

• Radiothérapie de la lésion cible dans les six semaines précédentes
• Chimiothérapie cytotoxique ou autre médicament expérimental dans les deux semaines précédentes
• Thérapie myéloablative dans les huit semaines précédentes

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

C’est une étude randomisée et multicentrique. Les patients déclarant un événement négatif ou un décès durant les traitements reçoivent une évaluation quantitative tous les 3 mois à l’aide des questionnaires BDI, STAI-Y, Brief Cope, RSQ, SSQ6, BFI-Fr, ITG, SEC et qualitative à l’aide de questionnaire de l’entourage social et d’entretien de recherche.

La durée maximale de suivi est de 2 ans.

Objectif principal :

Comparer le soutien social perçu et ses effets sur l’ajustement psychologique dans les 2 groupes.

Objectif secondaire :

• Comparer l’ajustement psychologique dans les 2 groupes et la qualité de celui-ci en fonction des évènements importants (positifs ou négatifs) qui touchent les pairs malades.
• Décrire le phénomène de deuil des pairs malades et observer s’il existe des manifestations de deuil quand le pair n’a jamais été rencontré physiquement.
• Définir s’il existe des prédicteurs de la qualité du deuil : personnalité ? attachement ? autres évènements de vie ? dépression ? nature du lien avec le pair décédé

Critère d'évaluation principal :

Soutien social perçu et ses effets sur l’ajustement psychologique dans les 2 groupes, ajustement psychologique, phénomène de deuil des pairs malades, prédicteurs de la qualité du deuil.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 15 ans et ≤ 27 ans
• Diagnostic de cancer ou de récidive de cancer
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Toute condition géographique, sociale ou psychique pouvant empêcher le patient de se conformer au calendrier de l'étude
• Incapacité à maîtriser le français
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Il s'agit d'une étude internationale de Phase 1-2, multicentrique, en ouvert et à un seul bras visant à déterminer la dose recommandée de bosutinib administrée par voie orale une fois par jour chez des patients pédiatriques atteints de LMC qui sont résistants ou intolérants à au moins une première ligne d’ITK, à estimer de façon préliminaire l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de la dose de bosutinib sélectionnée et à évaluer la PK dans cette population de patients.

Prochainement, les patients nouvellement diagnostiqués pourront également être inclus dans la phase II.

Critères d'inclusion

• Diagnostic cytogénétique et moléculaire de la LMC chromosome Philadelphie

• La cytogénétique doit être réalisée par une analyse du marquage en bandes des chromosomes des métaphases des cellules de la moelle osseuse et requiert au moins 20 métaphases ;
• L'analyse du marquage en bandes des chromosomes peut être substituée par une hybridation in situ par fluorescence sur cellules en interphase (I-FISH) de la moelle osseuse ou du sang périphérique, à l'aide de sondes double couleur double fusion qui permettent la détection du noyau de BCR-ABL+, uniquement si la division des cellules de moelle osseuse ne peut être obtenue ou en cas de nombre insuffisant de métaphases. Au moins 200 noyaux doivent être comptabilisés ;
• Une RT-PCR qualitative doit être effectuée sur l'ARN extrait de cellules de moelle osseuse ou de sang périphérique fraîchement prélevées. Elle identifie le type de transcription, e14a2 ou 13a2 (également appelés b3a2 et b2a2), ou beaucoup plus rarement e19a2 ou e1a2, indiquant le poids des protéines BCR-ABL (P210, rarement P230 ou P190).

• Résistance (réponse sous-optimale ou échec, tels que définis par l’European Leukemia Net 2013) ou intolérance (avec ou sans réponse sous-optimale ou échec) à au moins un précédent traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).
  • Critères de l’European Leukemia Net 2013 seront utilisés pour définir la réponse sous-optimale et l'échec à un précédent traitement par ITK.

• L'intolérance à un précédent traitement par ITK sera déterminée par l'investigateur traitant, mais s'applique généralement aux patients qui ne peuvent recevoir des doses standard ou réduites d'un ITK en raison d'une toxicité médicamenteuse significative et/ou quand la toxicité médicamenteuse ne répond pas à une prise en charge médicale appropriée. Les patients enrôlés à la suite d'une intolérance à un précédent traitement par ITK peuvent présenter tous les niveaux de réponse à leur précédent traitement et tout de même être admissibles.

• Âge ≥ 1 et < 18 ans au jour de la réalisation du consentement éclairé.
• Statut de performance de Lansky ≥ 50 % pour les patients ≤ 16 ans ou échelle de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans.
• Statut hématologique correct :
  • Pour patients atteints de LMC en phase chronique en deuxième et troisième lignes :
  • Nombre absolu de neutrophiles > 1000/mm3 (> 1,0 x 109/l) ;
  • ≥ 75 000 plaquettes/mm3 (≥ 75 x 109/l), sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours qui précèdent.
• Pour les patients atteints de LMC en phase chronique de quatrième ligne et tous les patients atteints de LMC en phase aigüe ou blastique :
  • Nombre absolu de neutrophiles > 500/mm3 (> 0,5 x 109/l) ;
  • ≥ 50 000 plaquettes/mm3 (≥ 50 x 109/l), sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours qui précèdent.
• Fonction rénale adéquate : Les sujets doivent présenter une clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 60 ml/min./1,73 m2, à l'aide de la formule de Schwartz pour estimer le DFG.
• Fonction hépatique adéquate :

• AST/ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN si imputable à l'évolution pathologique du foie ;
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté.

Critères de non inclusion

• Diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ primaire
• Les patients atteints d'une LMC en PA/CB : leucémie leptoméningée, définie comme une cytologie positive sur ponction lombaire (y compris les statuts SCN2 et CNS3) ou symptômes ou signes cliniques présents. Cette évaluation n'est pas requise pour l'inclusion de patients atteints de LMC en PC
• Maladie extramédullaire uniquement
• Antécédents documentés de mutations T315I ou V299L du gène BCR-ABL1 (remarque : le test de mutation du gène BCR-ABL1 sera effectué au dépistage pour une évaluation de base, mais les résultats ne sont pas utilisés pour déterminer l'éligibilité. Ce critère d'exclusion s'appuie sur l'existence d'antécédents connus de ces mutations au moment de l'admission à l'étude. Si ces mutations se manifestent au cours de l'étude, le patient devra en être exclu)

• Tout traitement par un TKI dans les 7 jours précédant l'admission à l'étude, ou tout autre traitement antitumoral ou antileucémique (à l'exception d'une hydroxyurée et/ou d'un anagrélide) dans les 14 jours précédant l'admission à l'étude
• Facteurs de croissance ou agents biologiques dans les 7 jours précédant l'admission à l'étude
• Utilisation concomitante d'inducteurs/inhibiteurs du CYP3A modérés ou puissants
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à proton
• Radiothérapie dans les 3 mois précédant l'admission à l'étude
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois précédant l'admission à l'étude
• Transfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans le mois précédant l'admission à l'étude
• Syndrome héréditaire de défaillance de la moelle osseuse
• Réaction du greffon contre l'hôte (GVH) dans les 60 jours précédant l'admission à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'admission à l'étude (la récupération de toute intervention chirurgicale antérieure doit être terminée avant le Jour 1)
• Antécédents d'une maladie cardiaque cliniquement significative ou incontrôlée, y compris :
• Antécédents d'Insuffisance cardiaque congestive active
• Arythmie ventriculaire cliniquement significative (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
• Syndrome du QT long acquis ou congénital diagnostiqué ou soupçonné
• Antécédents de QTc long
• QTc long (> 450 msec, moyenne d'ECG tripliqués)
• Besoin de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT
• Hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées dues à des effets potentiels sur l'intervalle QT
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % ou fraction de raccourcissement < 28 %
• Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs récents ou actuels qui peuvent interférer avec la prise ou l'absorption du médicament
• Preuves d'une infection virale, fongique ou bactérienne grave, active ou incontrôlée
• Antécédents connus d'hépatite B (VHB), d'hépatite C (VHC) ou d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Autre condition psychiatrique ou médicale grave, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire qui peut accroître le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament expérimental ou qui peut interférer dans l'interprétation des résultats de l'étude et qui, de l'avis de l'Investigateur, rendrait le patient inéligible à l'admission à l'étude