Registre des essais cliniques en France

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

- Titre en français : Leucémies aigües myéloïdes de l’enfant et de l’adolescent au diagnostic initial et à la rechute : Profilage moléculaire, criblage multi-drogues et études des interactions des cellules souches mésenchymateuses - ALARM3. Un projet du consortium CONECT-AML (COllaborative NEtwork on research for Children and Teenagers with Acute Myeloid Leukemia) et des centres de la SFCE (Société Française de lutte contre les Cancers de l’Enfant et de l’adolescent)

Justification et analyse critique de la pertinence de la recherche :

- Justification : Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) pédiatriques sont des maladies rares, touchant 75 à 80 patients de moins de 15 ans par an en France. Malgré un traitement intensif et des soins de support efficaces, la survie globale (OS) ne reste qu'autour de 60-75%, avec un taux de rechute (RR) de 35-45% et une survie sans événement (EFS) de 45-60%. Si le traitement de rattrapage s'est amélioré au cours de la dernière décennie, la rechute reste la cause la plus fréquente de décès avec une survie globale de 38%. Le traitement anti-LAM reste essentiellement basé sur la chimiothérapie conventionnelle, même si l'immunothérapie, telle que le gemtuzumab ozogamycin (GO), a été récemment intégrée à la stratégie thérapeutique (essai international Myechild01, NCT02724163. La LAM pédiatrique étant génétiquement différente de celle de l'adulte, les médicaments ciblés qui ont montré leur efficacité chez l'adulte sont encore décevants chez l'enfant.

- Hypothèse principale de la recherche et objectifs :

Pour explorer des cibles thérapeutiques, différentes questions doivent être évaluées au préalable concernant les cellules leucémiques et le microenvironnement tumoral :

1- Le profil génétique des cellules leucémiques est-il similaire ou différent lors du diagnostic et lors de la rechute ?

2- Les modèles cellulaires expérimentaux dérivés d'échantillons de patients reproduisent-ils la "carte d'identité génétique" des cellules leucémiques en cas de rechute ?

3- Certaines altérations génétiques majeures communes au diagnostic et à la rechute peuvent-elles être ciblées ?

4- En combinant les données cliniques, génétiques et de résistance aux médicaments, sommes-nous capables d'améliorer la prédiction de la rechute afin de décider rapidement de traitements alternatifs ?

5- L'exposition antérieure au GO (gemtuzumab ozogamycin) affecte-t-elle la sensibilité aux médicaments des cellules leucémiques lors de la rechute ?

6- Quel est le rôle du microenvironnement de la moelle osseuse dans l'évolution de la maladie et la résistance aux médicaments ? Quelles sont les altérations des CSM responsables de la leucémie par rapport aux CSM normales ?

7- Quel est le rôle des ARN non codants dans la leucémogenèse myéloïde et la résistance ?

- Objectif principal :

Mise en place d'une collection biologique pour réaliser le profilage génomique des cellules leucémiques des blastes primaires au moment du diagnostic et/ou de la rechute, en comparaison avec des modèles expérimentaux.

- Objectifs secondaires :

. Étudier l'évolution de la dérégulation des cellules souches mésenchymateuses dans les LAM pédiatriques, du diagnostic à la rechute ou du syndrome de prédisposition à la LAM, et de l'interaction des cellules souches leucémiques (LSC) avec le microenvironnement et les cellules NK, par rapport à la moelle osseuse normale.

. Développer de nouveaux modèles expérimentaux pour étudier les échantillons leucémiques (culture in vitro et modèles PDX (Xénogreffe dérivée d’un patient)

. Signature des LSC

. Tests de résistance aux médicaments ex vivo

- Cette étude comportera trois cohortes de participants :

. Cohorte 1 : patients atteints de LAM au diagnostic et/ou à la rechute, âgés de moins de 25 ans

. Cohorte 2 : patients présentant une prédisposition génétique aux LAM ou une pathologie myéloïde chronique (hors LMC) à risque de développer une LAM

. Cohorte 3 : sujet ayant un myélogramme dans le cadre des soins courants, ne présentant pas de LAM ou de prédisposition ou de pathologie myéloïde chronique à risque de LAM (Exemple : exploration d’une cytopénie, donneur de moelle osseuse, …)

Critères d'inclusion

• 0-25 ans
• Patients présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo ou secondaire récemment diagnostiquée

ou

• Patients présentant une lAM récidivante ou réfractaire

ou

• Patients ayant une prédisposition génétique à développer une LAM

ou

• Patients sans hémopathie maligne ni syndrome de prédisposition génétique à la LAM pour lesquels sont prévus un prélèvement de moelle osseuse et une prise de sang dans le cadre des soins courants.
• Consentement éclairé signé des parents pour les patients âgés de moins de 18 ans ou consentement éclairé signé du patient pour les patients âgés de 18 ans et plus.

Critères de non inclusion

• Refus de participer 
• Absence d'assurance maladie (sécurité sociale française)
• Sous protection (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice)
• Grossesse ou allaitement

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Phase 1b : Etude de phase 1b d’escalade de dose, multicentrique, non randomisée, du carfilzomib associé à une chimiothérapie d’induction, comprenant soit un schéma R3 avec de la dexaméthasone, de la mitoxantrone,de l’asparaginase pégylée et de la vincristine (Escalade de Dose 1)  ou un schéma VXLD avec la vincristine, la dexanéthasone, l’asparaginase pégylée et la daunorubicine (Escalade de Dose 2) chez des enfants présentant une LAL en rechute ou réfractaire.

Phase 2 : L’étude de phase 2 est une étude multicentrique en groupe unique, contrôlée contre comparateur externe, portant sur le carfilzomib associé au VXLD chez un minimum de 100 patients, sauf si les critères de futilité sont atteints. Les patients éligibles doivent être âgés de 1 mois ou plus à moins de 21 ans, avec le diagnostic original à moins de 18 ans, et doivent être atteints de LAL avec rechute de la moelle osseuse taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse supérieur ou égal à 5%) ou de rechute réfractaire avec ou sans atteinte extra médullaire, du phénotype à lymphocytes T ou à lymphocytes B, après une immunothérapie ciblant les lymphocytes B (par ex., blinatumomab,inotuzumab, ou traitement par cellules CAR-T).

Critères d'inclusion

1. Être âgé de 21 ans ou moins au moment du diagnostic de la LAL et être âgé de plus de 1 an au moment de l’initiation du traitement à l’étude.

2. Les patients doivent présenter une leucémie aiguë lymphoblastique avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse (maladie M2 ou M3), avec ou sans maladie extra-médullaire.

• Pour être éligible, les patients doivent avoir présenté une ou plusieurs tentatives thérapeutiques antérieures, telles que :

- Première rechute précoce (< 36 mois après le diagnostic initial) après une RC (LAL-B) ou première rechute à tout moment après

le diagnostic initial après une RC (LAL-T)

OU

• Première rechute médullaire survenant à tout moment après le diagnostic initial après avoir obtenu une RC (c’est-à-dire ≥ 1 tentativeinfructueuse d’induction d’une seconde rémission)

 OU

• Impossibilité d’obtenir une RC à partir du diagnostic initial après au moins une tentative d’induction

3. Les patients doivent avoir totalement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les précédentes chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies avant leur inclusion dans l’étude.

4. Les patients doivent avoir un taux de créatinine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de leur âge. Si le taux de créatinine sérique est de > 1,5 × LSN, le patient doit avoir un taux de la clairance de la créatinine calculée ou de filtration glomérulaire par radioisotopes (TFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m2, ou ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les enfants de moins de 2 ans.

 5. Fonction hépatique adéquate, définie comme suit :

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle, sauf en présence de syndrome de Guilbert. Pour les patients souffrant d'hyperbilirubinémie due au syndrome de Gilbert, ils ne sont éligibles que s'ils ont un taux de bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN institutionnelle
• ALAT ≤ 5 × LSN institutionnelle

6. Indice de performance : Indices de Karnofsky ou Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de > 16 ans ou de ≤ 16 ans, respectivement.

7. Les adolescentes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 48 heures précédant l’initiation du traitement à l’étude.

8. Les adolescentes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer devront accepter d’utiliser une méthode contraceptive efficace, ainsi qu’un préservatif masculin, au cours de l’étude et pendant 6 mois après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude. Les méthodes de contraception sont définies dans la note d’information patient et formulaire de consentement éclairé. Lorsque des lois, règlementations et/ou directives locales

l’exigent, les exigences spécifiques à un pays peuvent être ajoutées dans un addendum au protocole spécifique à ce pays.

9. Les patients doivent fournir un consentement éclairé par écrit conformément aux lois et réglementations locales en vigueur.

Phase 2 :

La population de patients atteints de LAL à lymphocytes B en phase 2 se limite à ceux qui ont rechuté après avoir reçu une immunothérapie ciblée (blinatumomab,cellules CAR-T ou inotuzumab).

Critères de non inclusion

1. Allergie connue à l’un des médicaments utilisés au cours de l’étude.

( Les patients ayant un antécédent d'allergie à la PEG-asparaginase sont éligibles et, si possible, peuvent recevoir l’asparaginase issue d’Erwinia

sur initiative de l’investigateur..)

2. Allergie connue au Captisol® (un dérivé de la cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib ; pour obtenir une liste complète des médicaments contenant du Captisol®, consultez le site Internet de Ligand Pharmaceuticals, Inc.).

3. Fraction de raccourcissement du ventricule gauche < 30 %.

4. Antécédents de pancréatite de grade ≥ 2.

5. Réaction du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique.  

6. Culture positive ou toute autre évidence d’une infection par des bactéries ou des champignons dans les 14 jours d’initiation du traitement de l’étude.

7. Trisomie 21.

8. Restrictions thérapeutiques antérieures :

• Les patients doivent avoir terminé leur traitement par G-CSF ou tout autre facteur de croissance myéloïde au moins 7 jours avant l’initiation du traitement à l’étude. Les traitements par facteurs de croissance myéloïdes pégylés doivent être terminés au moins 14 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.
• Les patients doivent avoir reçu la dernière dose d’anticorps non monoclonal au moins 7 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.Pour les agents dont les effets indésirables (EI) connus surviennent au-delà de 7 jours après la dernière administration, ce délai doit être étendu au-delà de la période pendant laquelle les EI sont susceptibles de survenir le moniteur médical du sponsor devra être contacté.
• Au moins trois demi-vies d’anticorps doivent s’être écoulées depuis la dernière dose d’anticorps monoclonal (par ex.. 66 jours pour le rituximab, 69 jours pour l’épratuzumab),  et 30 jours pour l’inotuzumab)  avant que les patients ne puissent initier le traitement à l’étude.
• Les patients doivent avoir terminé tout type d’immunothérapie active (par ex. vaccins anti-tumoraux) au moins 42 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.

Les patients ne doivent pas avoir reçu d’autres agents antinéoplasiques à des fins thérapeutiques, à l'exclusion de l'hydroxyurée et des anti-métabolites administrés dans le cadre d’une chimiothérapie d'entretien au cours des 7 jours précédant l’initiation du traitement à l’étude.

9. Femmes enceintes et/ou qui allaitent.

10. Infection par le virus de l’hépatite B avec un résultat positif à la détection de l’A DN du VHB. du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique.

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Etude de phase 1/2 multicentrique, en ouvert, à groupe unique, conçue pour évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la PK et l’efficacité du ponatinib chez les enfants âgés de 1 à < 18 ans atteints de leucémies, de lymphomes et de tumeurs solides avancés pour lesquels un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué et comporte une phase d’expansion dans la LMC-PC.
Basée sur les données cliniques et précliniques adultes connues à ce jour, la phase 1 de cette étude de phase 1/2 utilisera une conception en ouvert en monothérapie et inclura des participants atteints de leucémies ou tumeurs solides avancées pour lesquels un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué. Bien que la leucémie soit la maladie principale pertinente pour le ponatinib (spécifiquement LMC et LAL Ph+), comme il convient et conformément à la pratique standard dans les études de phase 1, l’étude inclura des participants atteints d’autres tumeurs malignes que la leucémie. 

Aujourd’hui, la sécurité d’emploi et l’efficacité clinique du ponatinib ont été caractérisées chez les patients adultes, mais n’ont pas encore été caractérisées dans la population pédiatrique.
En outre, d’autres indications de leucémies et de tumeurs solides ont été évaluées. Les analyses in vitro ont démontré que le ponatinib inhibe l’activité enzymatique de la kinase ABL T315I, ainsi que celle de l’enzyme native (non mutée).
Il a été démontré que le ponatinib est un inhibiteur puissant de certaines autres tyrosines kinases impliquées dans l’initiation et la progression de la leucémie et d’autres types de tumeurs. Il inhibe en particulier le FLT3, qui est fréquemment activé de manière mutationnelle dans le cadre de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), et il inhibe tous les membres de la famille FGFR qui sont impliqués dans divers syndromes myéloprolifératifs et qui sont des indications de tumeurs solides. Le ponatinib inhibe également le gène KIT, qui est activé dans les tumeurs stromales gastro-intestinales ; le gène RET, qui est activé dans les cancers de la thyroïde et les cancers du poumon non à petites cellules ; ainsi que le SRC (protéine tyrosine kinase pp60 homologue du virus du sarcome de Rous porteur de l’oncogène [V-SRC]), le VEGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes) et le TIE2 (récepteur tyrosine kinase exprimé sur l’endothélium vasculaire).
Envisagé dans son ensemble, le profil d’inhibition de kinase du ponatinib suggère un certain potentiel d’activité clinique dans d’autres tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques, en plus de la LMC et de LAL Ph+.
En résumé, les résultats des études non cliniques et cliniques sur le ponatinib chez les adultes, ainsi que l’activité démontrée des ITK de précédente génération autorisés pour le traitement de la leucémie pédiatrique, justifient la conduite de l’essai clinique pédiatrique proposé évaluant le ponatinib chez des patients pédiatriques atteints de leucémies avancées ou résistants/intolérants à un traitement antérieur par ITK, ou atteints de LAL Ph+ présentant la mutation T315I.

Critères d'inclusion

Les participants seront éligibles à l’inclusion dans l’étude uniquement s’ils satisfont à tous les critères suivants :
1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé des tumeurs malignes suivantes :
a. Phase 1 :
- LMC-PC, LMC-PB, LMC-PA
- LAL
- LMA
- Autres leucémies

- Lymphome
- Toute autre tumeur, y compris des tumeurs du SNC, pour lesquelles un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué
b. Phase 2, groupe A, participants atteints de LMC-PC :
- LMC-PC au moment de l’entrée dans l’étude et patients résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL ou présentant la mutation du domaine kinase T315I ou présentant une réponse correspondant à un signe d’alerte. La réponse correspondant à un signe d’alerte doit: a/ être confirmée par au moins 2 évaluations faites au moins à 1 mois d’intervalle et b/ la justification du changement de traitement à cause des comorbidités et de la tolérabilité.
- Doivent avoir 1 aspiration de moelle osseuse disponible avec une documentation de translocation BCR-ABL par analyse cytogénétique classique, métaphase FISH, ou q-PCR, réalisée dans les 42 jours précédant la première dose de ponatinib.
c. Phase 2, participants du groupe B atteints d’autres leucémies ou de tumeurs solides :
- LAL
- LMA
- Autres leucémies
- Lymphome
- Toute autre tumeur, y compris des tumeurs du SNC, présentant des mutations du RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR, toutes autres mutations sur lesquelles le ponatinib pourrait avoir une activité biologique, (par exemple, les récepteurs Eph et les kinases de la famille Src) tel qu'évalué sur tissu tumoral frais ou archivé
- Les participants atteints de tumeurs solides ou de lymphome doivent présenter une maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST v1.1 ou selon les recommandations du lymphome de Lugano (Cheson et al. 2014), telle que déterminée par le centre de radiologie
Remarque : les lésions situées dans une zone déjà irradiée sont considérées mesurables si une progression a été démontrée au niveau de ces lésions
2. Traitements antérieurs comme suit :
a. Phase 1 :
- Participants atteints de LMC résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL

- Participants atteints de LAL ayant évoluée pendant ou après toutes les thérapies disponibles ou indiquées, pouvant avoir inclus un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
- Participants atteints de LMA ou d’autres leucémies ayant évoluées pendant ou après au moins une tentative antérieure d’induction (uniquement pour la France).
- Participants atteints de tumeurs solides (y compris des tumeurs du SNC) ou de lymphomes qui ont progressé malgré la prise en charge par un traitement standard ou pour qui aucun traitement standard efficace n’est disponible ou indiqué.
b. Phase 2, groupe A, participants atteints de LMC-PC :
- Participants résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
c. Phase 2, participants du groupe B atteints d’autres leucémies ou de tumeurs solides :
- Participants atteints de LAL ayant évoluée pendant ou après toutes les thérapies disponibles ou indiquées, ayant inclus un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
- Participants atteints de LMA ou d’autres leucémies ayant évoluées pendant ou après au moins une tentative antérieure d’induction (uniquement pour la France).
- Participants atteints de tumeurs solides (y compris des tumeurs du SNC) ou de lymphomes ayant progressé malgré la prise en charge par un traitement standard ou pour qui aucun traitement standard efficace n’est disponible ou indiqué.

3. Doivent avoir un parent ou un tuteur légal apte à comprendre et à signer un FCE écrit pour l’étude et l’assentiment (le cas échéant) conformément aux lois, réglementations et normes institutionnelles locales et prêt à assister à toutes les visites et procédures de l’étude.
4. Participants de sexe masculin et féminin âgés de ≥ 1 à < 18 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
5. Indice de performance Karnofsky ≥ 40 % pour les participants âgés de ≥ 16 ans ou score Lansky ≥ 40 % pour les participants pédiatriques âgés de < 16 ans.
6. Les participants doivent avoir regagné un grade <2 selon les critères NCI CTCAE v5.0 ou bien la valeur de référence de toute toxicité non hématologique (sauf alopécie) due à un traitement antérieur.
7. Disposition pour éviter une grossesse ou concevoir un enfant selon les critères ci-dessous.

a. Les participants de sexe masculin présentant un potentiel de reproduction doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir un enfant entre la sélection et jusqu’à 90 jours (spermatogénèse) après la dernière dose du traitement à l’étude. Les méthodes autorisées pour prévenir une grossesse (voir annexe A) doivent être communiquées aux participants et leur compréhension doit être confirmée.
b. Les participantes ayant la capacité d’avoir des enfants doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et avant la première dose du traitement à l’étude le jour 1 et doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse entre la sélection et jusqu’à 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude (arrêt définitif). Les méthodes autorisées pour prévenir une grossesse (voir annexe A), doivent être communiquées aux participantes et leur compréhension doit être confirmée

c. Une participante non considérée comme étant en âge de procréer, comme défini dans l’annexe A, est éligible.

Critères de non inclusion

Les participants seront exclus de l’étude s’ils satisfont à l’un des critères suivants :
1. Supprimé lors de l’amendement au protocole 1.
2. Traitements antérieurs :
a. Participants atteints de LMC-PB, LAL, ou de LMA ayant reçu l’un des traitements suivants :
- Corticostéroïdes ou hydroxyurée dans les 24 heures précédant la première dose de ponatinib.
- Vincristine dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Autre chimiothérapie (à l’exclusion d’une chimiothérapie intrathécale) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
b. Participants (à l’exception des participants atteints de LMC-PB, LAL, et LMA décrits ci-dessus) qui :
- Ont subi une chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours (ou 42 jours pour les nitroso-urées ou la mitomycine C) précédant la première dose de ponatinib.
c. Ont subi une radiothérapie antérieure ou une thérapie par radio-isotope dans les 6 semaines précédant la première dose de ponatinib, excepté ceux ayant subi une radiothérapie locale à visée palliative dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
d. Ont subi une greffe de cellules souches autologue ou allogénique dans les < 3 mois précédant la première dose de ponatinib.
e. Ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
Remarque : les procédures chirurgicales mineures, telle que la mise en place d’un cathéter veineux central ou une aspiration/biopsie de moelle osseuse, sont autorisées.
f. Rétablissement inadéquat et/ou complications d’une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement.
g. Traitement antérieur avec l’un des produits suivants :
- Traitement immunosuppresseur (y compris les thérapies post-opératoires des greffes de cellules souches) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Tout traitement anticancéreux ciblé (y compris ITK) dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Tout autre agent anticancéreux expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, la durée la plus longue prévalant, précédant la randomisation.
- Tout traitement anticancéreux dirigé contre les anticorps monoclonaux dans les 5 demi-vies suivant la première dose de ponatinib.
- Tout traitement par récepteur d’antigène chimérique dans les 28 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Ponatinib.
3. Participants présentant des valeurs de laboratoire à la sélection définies dans le tableau ci-dessous.

4. Affection concomitante significative, non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter, les suivantes :
a. Pancréatique : signes cliniques, radiologiques, ou analyses biologiques en faveur d’une pancréatite.
b. Cardiaque :
- FR < 27 % par ECHO, OU FE < 50 % par MUGA.
- QTcF anormal à l’ECG de sélection, défini comme un intervalle QTcF ≥ 450 ms

- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le jour 1 de l’administration du médicament à l’étude, ICC de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association classe III (voir annexe P du protocole) et arythmie nécessitant un traitement sauf si approuvé par le moniteur médical/promoteur.
- Hypertension non contrôlée.
- Participant prenant actuellement un ou des médicaments connus pour présenter le risque de causer une prolongation de l’intervalle QTc ou des TdP sauf si le ou les médicaments peuvent être remplacés par des alternatives acceptables (c.-à-d. une autre classe de médicaments qui n’affectent pas le système de conduction cardiaque) ou si le participant peut arrêter le ou les médicaments en toute sécurité.
c. Cérébrale :
- Participants atteints de tumeurs solides présentant des métastases intracrâniennes OU participants atteints de leucémie du SNC actives (c.-à-d. statut SNC-2 [numération leucocytaire < 5/μl et Cytospin positif pour la présence de blastes, ou numération leucocytaire ≥ 5/μl mais négatif selon l’algorithme de Steinherz/Bleyer (équation utilisée pour les ponctions lombaires traumatiques), une maladie leptoméningée disséminée, ou un chlorome du SNC.

- Pathologie du SNC significative préexistante, y compris des antécédents de lésion cérébrale sévère, démence, maladie cérébelleuse, syndrome cérébrale organique, psychose, coordination/troubles du mouvement, ou maladie auto immune avec atteinte du SNC.
- Antécédents d’ischémie/hémorragie cérébro-vasculaire avec déficits résiduels.

Remarque : les participants présentant des antécédents d’ischémie/hémorragie cérébro-vasculaire restent éligibles sous réserve que tous les déficits neurologiques aient disparu sur le plan clinique selon le critère d’inclusion numéro 6.
- Trouble convulsif non contrôlé.
d. Coagulation :
- Trouble hémorragique significatif ou thrombophilie sans lien avec l’indication de tumeur maligne sous-jacente pour la participation à l’étude.
e. Gastro-intestinale :
- Affections gastro-intestinales, tels que le syndrome de malabsorption ou toute autre maladie qui pourrait affecter l’absorption orale.
f. Génétique :
- Participants présentant des syndromes de fragilité de l’ADN, tels que l’anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom.
- Participants trisomiques 21.
5. Participants présentant une maladie active du greffon contre l’hôte de grade ≥ 2.
6. Maladie infectieuse chronique ou actuellement active non contrôlée ou nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral systémique.
7. Infection au VHB ou au VHC active nécessitant un traitement ou risque de réactivation du VHB. L’ADN du virus de l’hépatite B et l’ARN du VHC doivent être indétectables lors du test de dépistage. Le risque de réactivation du VHB est défini comme étant la positivité pour l’antigène de surface de l’hépatite B ou pour les anticorps anti nucléocapside du virus de l’hepatite B

8. Infection au VIH connue.
9. Utilisation actuelle de médicaments interdits (voir section 6.7.2 du protocole).
10. Hypersensibilité connue ou réaction sévère au ponatinib ou à des excipients du ponatinib.
11. Réception de vaccins vivants (y compris atténués) ou prévision de tels vaccins pendant l’étude.
12. Incapacité ou impossibilité de se conformer au calendrier d’administration et aux évaluations de l’étude, selon l’avis de l’investigateur.
13. Femmes enceintes ou qui allaitent.
14. Toute affection ou maladie qui, selon l’investigateur, pourrait interférer avec la pleine participation à l’étude, y compris l’administration du médicament à l’étude et la participation aux visites requises de l’étude, poser un risque significatif pour le participant, ou interférer avec l’interprétation des données de l’étude.
15. Incapacité du participant (ou du parent, tuteur légal, ou de son représentant légal) de comprendre le FCE ou refus de signer le FCE

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude en ouvert, multicentrique, à un bras de traitement, de détermination de la dose d’asciminib appropriée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans, présentant une LMC Ph+ PC et résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK.
Après une période de sélection de 21 jours au maximum, deux groupes de traitements à l’étude seront définis :
· Le groupe formulation pédiatrique dans lequel les patients recevront l’asciminib 2x/jour sous la forme de mini-comprimés à usage pédiatrique et dont la dose sera ajustée selon leur poids et administrée au cours d’un repas
· Le groupe formulation adulte (exploratoire) dans lequel les patients recevront l’asciminib sous la forme de comprimés adultes à une dose fixe de 40 mg 2x/jour (à jeun)

L’étude comprendra deux parties pour le groupe formulation pédiatrique : une partie de détermination de la dose (Partie 1) et une partie d’expansion de cohorte (Partie 2).

L’étude en cours de phase I, multicentrique et en ouvert CABL001X2101 est la première étude chez l’Homme qui évalue l’asciminib chez des patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphobastique à chromosome Philadelphie : différentes doses d’asciminib sont administrées en monothérapie ou en association. La dose de 40 mg 2x/jour d’asciminib a été choisie suite aux résultats de cette étude ; elle est en cours d’évaluation dans l’étude de phase III CABL001A2301 chez des patients atteints de LMC PC.

A la date du 30 août 2019, les données préliminaires de l’étude CABL001X2101 indiquaient que l’asciminib en monothérapie permet d’atteindre une réponse moléculaire majeure et une diminution du rapport BCR-ABL1/ABL1 IS chez des patients atteints de LMC ayant eu un échec à au moins deux traitements antérieurs par ITK.
Les données de la réponse moléculaire des patients atteints de LMC PC / en phase accélérée, non porteurs de mutations T315I et inclus dans l’étude CABL001X2101 ont été analysées, quelle que soit la dose reçue d’asciminib : la réponse moléculaire majeure était de 21,1 % (19/90) après 24 semaines de traitement, 32,2 % (28/87) après 48 semaines et 50,5 % (46/91) lors de la dernière analyse des données (à la date du 30 août 2019). Chez les patients recevant l’asciminib à la dose de 40 mg 2x/jour, la réponse moléculaire majeure était de 10,3 % (3/29) après 24 semaines, 23,1 % (6/26) après 48 semaines et 48,3 % (14/29) lors de la dernière analyse des données.
Ces données indiquent que les patients pédiatriques participant à cette étude auront accès à un traitement efficace de leur maladie, après un échec / une intolérance à au moins un traitement antérieur par ITK qui est actuellement le traitement standard de la LMC. Les bénéfices à long terme, par rapport à d’autres lignes de traitement par des ITK existants, pourraient inclure la diminution des effets dus à l’inhibition de tyrosine kinases autres que BCR-ABL

Critères d'inclusion

Pour l’inclusion dans l’étude, les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale (y compris la Couverture Médicale Universelle – CMU) ou être bénéficiaires d’un tel régime, et doivent remplir tous les critères suivants :
1. Patients de sexe masculin ou féminin :
a. Groupe formulation pédiatrique : patients âgés de ≥ 1 à < 18 ans lors de l’inclusion dans l’étude
b. Groupe formulation adulte : patients âgés de ≥ 14 à < 18 ans et pesant ≥ 40 kg lors de l’inclusion dans l’étude
2. La signature du consentement éclairé / de l’assentiment par le patient et/ou ses parents ou son représentant légal doit être obtenue avant la réalisation de toute évaluation de la sélection.
3. Patients ayant les valeurs des paramètres biologiques suivants lors de la visite de sélection (si les nombres de blastes médullaires et de promyélocytes, déterminés au cours des 56 jours précédant la visite de sélection, sont disponibles, ceux-ci sont acceptés pour l’inclusion des patients afin d’éviter la répétition de cette évaluation) :
a. Blastes < 15 % dans le sang et la moelle osseuse
b. Blastes + promyélocytes < 30 % dans le sang et la moelle osseuse
c. Basophiles < 20 % dans le sang
d. Neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/l (ou globules blancs ≥ 3 × 109/l si le nombre de neutrophiles n’est pas disponible) et plaquettes ≥ 100 × 10⁹/l
e. Absence d’atteinte leucémique extramédullaire, à l’exception de l’hépatosplénomégalie
4. Traitement antérieur par au moins un ITK

5. Echec (adapté des recommandations 2020 du réseau européen des leucémies [ELN pour European Leukemia Net] Hochhaus et al. 2020) ou intolérance au dernier traitement par ITK au moment de la sélection :
a. L’échec est défini pour les patients atteints de LMC PC (en phase précoce lors de l’instauration du dernier traitement) par au moins un des critères suivants :
· Trois mois après l’instauration du traitement : absence de réponse hématologique complète ou > 95 % de métaphases Ph+ ou rapport BCR-ABL1/ABL1 > 10 %IS selon l’échelle internationale (IS pour international scale) (si confirmé dans les 1-3 mois)
· Six mois après l’instauration du traitement : rapport BCR-ABL1/ABL1

> 10 % et/ou
> 65 % de métaphases Ph+
· Douze mois après l’instauration du traitement : rapport BCR-ABL1/ABL1 > 1 % IS et/ou > 35 % de métaphases Ph+
· A tout moment après l’instauration du traitement : perte de la réponse  hématologique complète, de la réponse cytogénétique complète ou de la réponse cytogénétique partielle
· A tout moment après l’instauration du traitement : apparition de nouvelles mutations dans BCR-ABL1 qui peuvent potentiellement provoquer une résistance au traitement en cours
· A tout moment après l’instauration du traitement : perte de la réponse moléculaire majeure confirmée par 2 tests consécutifs dont l’un indique un rapport BCR-ABL1/ABL1 ≥ 1 % IS
· A tout moment après l’instauration du traitement : nouvelles anomalies chromosomiques clonales dans les cellules Ph+
b. L’intolérance est définie par :
· Intolérance non hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 pendant le traitement ou une toxicité de grade 2 persistante, ne réagissant pas à une gestion optimale, y compris un ajustement de la dose (excepté si, la réponse étant déjà sous-optimale, une diminution de la dose n’est pas considérée comme le meilleur intérêt du patient)
· Intolérance hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 (nombre absolu de neutrophiles ou plaquettes) pendant le traitement qui récidive après une diminution de la dose jusqu’aux doses les plus faibles recommandées par le fabricant
6. Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de plus de 16 ans et indice de performance de Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de 16 ans et moins
7. Les patients doivent avoir une fonction rénale, hépatique, pancréatique et cardiaque adéquate, définie par :
a. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 ml/min/1,73 m² calculé selon l’équation « bedside Schwartz »
b. Bilirubine totale (somme de la bilirubine conjuguée et non conjuguée) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) selon l’âge, à l’exception des patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou si la bilirubine directe est ≤ 1,5 × LSN
c. Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN
d. Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN selon l’âge
e. Fonction cardiaque :
· Fraction de raccourcissement ≥ 28 % mesurée par une échocardiographie (en l’absence de traitement de la fonction cardiaque), ou
· Intervalle QT corrigé selon la formule de Bazett (QTcB) < 450 ms pour les patients âgés de ≤ 6 ans ; pour les patients âgés de > 6 ans à ≤ 12 ans : intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) < 450 ms pour les patients âgés > 12 ans, QTcF ≤ 450 ms pour les garçons et ≤ 460 ms pour les filles

8. Les patients doivent présenter les paramètres biologiques suivants (évaluations par le laboratoire central) dans les limites de la normale, ou corrigés par supplémentation pour atteindre les limites de la normale, avant la première dose du médicament à l’étude :
a. Potassium : une augmentation du potassium jusqu’à 6,0 mmol/l est acceptable à l’inclusion dans l’étude si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
b. Calcium total (corrigé pour l’albumine sérique) : une augmentation du calcium total jusqu’à 12,5 mg/dl ou 3,1 mmol/l est acceptable à l’inclusion dans l’étude si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
c. Magnésium : une augmentation du magnésium jusqu’à 3,0 mg/dl ou 1,23 mmol/l est acceptable si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
9. Présence du transcrit BCR-ABL1 (e14a2 et/ou e13a2) à la sélection se prêtant à sa quantification par réaction en chaîne par polymérase quantitative et en temps réel (RQ-PCR pour real time quantitative polymerase chain reaction) standardisée

Critères de non inclusion

Les patients remplissant l’un des critères suivants ne sont pas éligibles à l’inclusion dans cette étude :
1. Mutation T315I présente avant l’entrée dans l’étude
2. Seconde phase chronique de la LMC après la progression vers la phase accélérée /phase de crise blastique
3. Greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques
4. Patient pour lequel une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est planifiée
5. Troubles de la repolarisation cardiaque ou autres anomalies cardiaques, incluant entre autres :
a. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, bloc auriculo-ventriculaire Mobitz de type II ou de troisième degré)
b. Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite de cause inconnue ou de syndrome du QT long congénital, ou :
· Facteurs de risque de Torsades de Pointes incluant hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées, antécédents d’insuffisance cardiaque ou de bradycardie cliniquement significative / symptomatique
· Utilisation de médicament(s) concomitant(s) conférant un « risque connu de Torsades de Pointes » ne pouvant pas être arrêté(s) ou remplacé(s) par un autre médicament sur 7 jours avant l’instauration du médicament à l’étude
· Impossibilité de déterminer l’intervalle QTcF/QTcB
c. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive)
6. Pathologie sévère et/ou non contrôlée qui pourrait, selon le médecin-investigateur, constituer un risque de sécurité inacceptable pour le patient ou compromettre l’adhérence au protocole (par ex. diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée, hypertension pulmonaire)
7. Antécédents de pancréatite aiguë au cours de l’année précédant l’inclusion dans l’étude ou d’une pancréatite chronique
8. Maladie aiguë ou chronique du foie
9. Trouble de l’hémostase acquis ou congénital significatif non lié au cancer
10. Tumeur maligne active au cours des 3 ans précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires antérieurs ou concomitants et des carcinomes in situ antérieurs traités de manière curative

11. Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou d’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC). Si le dépistage de l’antigène de surface du VHB (HBsAg) ou des anticorps dirigés contre la nucléocapside du VHB (anti-HBc) est positif, l’ADN du VHB sera mesuré à la sélection. En cas de test positif pour l’ADN du VHB, le patient ne peut pas être inclus dans l’étude. De même, un patient n’est pas éligible si des anticorps anti-VIH ou anti-VHC sont détectés.
12. Trouble fonctionnel gastro-intestinal ou maladie gastro-intestinale qui pourraient entraver de manière significative l’absorption du médicament à l’étude (par ex. maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle ou bypass gastrique)
13. Hypersensibilité avérée ou suspectée à l’asciminib ou à l’un de ses composants suite à un traitement antérieur
14. Participation à une étude évaluant un médicament expérimental au cours des 30 jours précédant l’inclusion ou dans un délai correspondant à 5 demi-vies de ce médicament, selon la durée la plus longue
15. Femmes enceintes ou qui allaitent
16. Femmes en âge d’avoir des enfants (c’est-à-dire ayant eu leurs premières menstruations) n’acceptant pas d’utiliser une méthode de contraception telle que définie dans le critère de non inclusion 17.
17. Les femmes en âge d’avoir des enfants (ayant eu leurs premières menstruations ou qui auront leurs premières menstruations au cours de l’étude), ayant des rapports sexuels ou susceptibles d’en avoir pendant l’étude, doivent être informées du risque tératogène potentiel de l’asciminib et de la nécessité d’adopter une méthode de contraception très efficace afin d’éviter toute grossesse pendant le traitement par asciminib et les 3 jours après la dernière dose. Les méthodes de contraception très efficaces incluent :
a. Abstinence totale (lorsque cela est en accord avec les préférences et le style de vie de la patiente). L’abstinence périodique (par ex. en appliquant les méthodes de calendrier, d’ovulation, de température, ou de post-ovulation) et le retrait ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception acceptables.
b. Utilisation d’une méthode de contraception hormonale orale, injectée ou implantée, ou toute autre forme de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d’échec < 1 %), comme un anneau vaginal hormonal ou un contraceptif hormonal transdermique, ou le placement d’un dispositif ou système intra-utérin. Pour les méthodes de contraception hormonale orale, les femmes doivent utiliser la même pilule à la même dose depuis au moins 3 mois avant le début du traitement à l’étude.
c. Stérilisation féminine : femmes ayant eu une ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie, une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant le début du traitement à l’étude. Dans le cas d’une ovariectomie seule, le statut reproductif de la femme devra être confirmé par une évaluation des concentrations hormonales
d. Stérilisation masculine (au moins 6 semaines avant la sélection) : le partenaire masculin vasectomisé doit être leur seule partenaire.
Une méthode de contraception devra être utilisée pendant l’étude et jusqu’à 3 jours après l’arrêt du traitement à l’étude. La méthode de contraception choisie devra être réévaluée au minimum tous les 3 mois en fonction des besoins individuels de la patiente et de la comptabilité de la méthode choisie.

18. Les hommes ayant des rapports sexuels sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports et ne conçoivent pas d’enfant pendant le traitement par asciminib et les 30 jours qui suivent l’arrêt du traitement. Un préservatif doit être utilisé par tous les participants masculins pour ne pas concevoir d’enfants et éviter la transmission des médicaments via le fluide séminal. De plus, ils ne doivent pas donner leur sperme pendant toute la période mentionnée ci-dessus.
Tout patient présentant des symptômes évocateurs de la COVID-19 à la sélection peut être inclus ou exclus de l’étude à la discrétion du médecin investigateur. Ce patient doit être pris en charge conformément aux recommandations locales en vigueur relatives à la COVID-19.

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

La LMC est une maladie très rare chez les enfants et des adolescents. Les caractéristiques de cette maladie n’ont pas été complètement décrits et les modalités de traitement ne sont pas bien définis dans cette tranche d’âge.

I CML-Ped est une étude internationale, rétrospective, prospective non-thérapeutique, non-interventionnelle

Objectif principal :

• Décrire les caractéristiques de la LMC dans une large cohorte de patients âgés de moins de 18 ans
• Répertorier les stratégies thérapeutiques
• Identifier des facteurs pronostiques
• Déterminer un score pronostique afin d'optimiser les choix de traitement individuels
• Déterminer les effets secondaires et les effets à long terme des traitements

Déroulement de l’étude :

L'étude est strictement observationnelle. L'enregistrement rassemblera des données rétrospectives et prospectives contenues dans le dossier clinique des patients et/ou dans des bases de données existantes.

Le centre international de traitement des données (CIC INSERM 1402, Poitiers, France) rassemblera uniquement des données strictement anonymisées par les centres de coordination nationaux.

Critères d'inclusion

• Age inférieur à 18 ans atteints d’une LMC nouvellement diagnostiquée sont éligibles
• Les patients sont éligibles quels que soient la phase de la maladie, le type de traitement et qu’ils soient ou non dans une étude clinique

Critères de non inclusion

• Patients âgés de plus de 18 au moment du diagnostic de la LMC

Publications

Prognostic discrimination based on the EUTOS long-term survival score within the International Registry for Chronic Myeloid Leukemia in children and adolescents.

Millot F, Guilhot J, Suttorp M, Güneş AM, Sedlacek P, De Bont E, Li CK, Kalwak K, Lausen B, Culic S, Dworzak M, Kaiserova E, De Moerloose B, Roula F, Biondi A, Baruchel A. Prognostic discrimination based on the EUTOS long-term survival score within the International Registry for Chronic Myeloid Leukemia in children and adolescents. Haematologica. 2017 Oct;102(10):1704-1708. doi: 10.3324/haematol.2017.170035. Epub 2017 Aug 24.

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase II, non randomisé et multicentrique.

Les patients sont répartis en fonction des facteurs de risques histologiques :

• Groupe 1 (risque faible) : les patients ne reçoivent pas de traitement après la chirurgie et ont une surveillance ophtalmologique et pédiatrique standard.
• Groupe 2 (risque intermédiaire)

• Sous-groupe 1 : les patients reçoivent de l’étoposide IV et du carboplatine IV de J1 à J6, puis de la vincristine IV et du cyclophosphamide IV de J22 à J26. Ce traitement est répété une fois à 6 semaines.
• Sous-groupe 2 : les patients reçoivent de la vincristine IV et du carboplatine IV à J1 ; ce traitement est répété une fois à J21.

• Groupe 3 (risque élevé) : les patients reçoivent une radiochimiothérapie concomitante comprenant une irradiation orbitaire de 45 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, 5 jours par semaine, pendant 5 semaines, associée à une chimiothérapie par étoposide IV et carboplatine IV de J1 à J5 et injection de thiotépa intrathécale à J1, puis de la vincristine IV à J22 et du cyclophosphamide de J22 à J24. Ces traitements sont répétés toutes les 6 semaines, jusqu’à 3 cures.

Une cytaphérèse pour le prélèvement de cellules souches périphériques est effectuée après la 1ère ou la 2ème cure de chimiothérapie. En absence de progression, les patients reçoivent une dernière cure de chimiothérapie intensive comprenant du carboplatine IV de J-8 à J-6, de l’étoposide IV et du thiotépa IV de J-5 à J-3. Les cellules souches périphériques sont réinjectées à J0.

Après la fin de la chimiothérapie, les patients des 3 groupes ont des visites de suivi tous les 3 mois pendant 1 an, tous les 6 mois, les 3 années suivantes puis tous les ans.

Objectif principal :

Évaluer la survie sans récidive.

Objectifs secondaires :

• Étudier la toxicité aiguë et tardive de la chimiothérapie adjuvante et de l'irradiation orbitaire, le cas échéant.
• Étudier la fréquence des bilatéralisations secondaires après énucléation pour rétinoblastome unilatéral étendu.
• Étudier la fréquence des divers critères de risque histologique dans les cas de rétinoblastome unilatéraux étendus traités par énucléation première.
• Caractérisation génomique des tumeurs pour mettre en évidence de nouveaux critères pronostiques et de mieux comprendre la tumorigenèse.
• Étudier la précision de l’imagerie préopératoire pour le diagnostic d’absence d’extension extra-oculaire.

Critère d'évaluation principal :

Taux de survie globale et sans récidive.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 mois et ≤ 10 ans
• Rétinoblastome unilatéral intraoculaire étendu non familial devant être traité par énucléation première
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1.0 x 10⁹/L, plaquettes >= 100 x 10⁹/L
• Fonction rénale : créatinine normale pour l'âge avec clairance de la créatinine normale (Schwartz)
• Échocardiographie cardiaque normale en cas d'indication de cyclophosphamide à haute dose (3 g/m²)
• Consentement éclairé signé du patient, des parents ou du représentant légal

Critères de non inclusion

• Rétinoblastome bilatéral et/ou familial ou trilatéral
• Rétinoblastome unilatéral devant bénéficier d’une chimiothérapie néoadjuvante avant énucléation
• Rétinoblastome unilatéral pouvant bénéficier d'une approche conservatrice particulièrement dans les cas suivants : lésion prenant moins de 2/3 du globe oculaire, préservation de la macula et de la papille
• Atteinte métastatique au diagnostic
• Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, pour cette tumeur ou un autre cancer
• Contre-indication aux traitements
• Toute pathologie associée indépendante du rétinoblastome qui constituerait une contre-indication à la chimiothérapie et/ou la radiothérapie
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Holy est une étude ancillaire au protocole EuroNet PHL-C2

Objectifs :

Analyse de l’ADN plasmatique circulant au diagnostic et après 2 cycles

Déterminer si le séquençage du cfDNA par NGS d'un panel de gènes (comprenant notamment les gènes B2M, XPO1, TNFAIP3, PTPN1, B2M, CIITA, TP53, CD70 et NFKBIE) permet de réaliser un génotypage informatif et peut être utilisée comme marqueur pronostique et de maladie résiduelle

Analyse des patients présentant une ou plusieurs mutations par rapport aux patients sans mutation détectable du cfDNA

- comparaison des données de génotypage  du cfDNA entre les formes pédiatriques et adultes 

- Évaluation de la cinétique des VAF et des concentrations de cfDNA entre le moment de l'inclusion et après le deuxième cycle de chimiothérapie (MRD1).

- Corrélation entre les données de cinétique du cDNA (quantification, VAF) et les données métaboliques de la TEP (selon l’échelle de Deauville) au diagnostic, après 2 cycles d’OEPA et à la fin de la chimiothérapie

- Survie sans progression à 3 ans de la population CfDNA + mutée versus la population non mutée

Survie sans progression à 3 ans de la population MRD1 (+) mutée versus la population non mutée MRD1 (-)

- Corrélation entre le génotype du cfDNA et les profils d’expression (GEP) du tissu de biopsie

Critères d'inclusion

Lymphome de Hodgkin classique <25 ans

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie ou radiothérapie pour un autre cancer
• Prétraitement du lymphome de Hodgkin (excepté un traitement par corticoïde pendant 7 à 10 jours pour les tumeurs médiastinales volumineuses ou compressives).
• Diagnostic d’un lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
• Autres tumeurs malignes concomitantes

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Contexte :

Dans ce protocole on considère qu’un enfant est atteint d’un « neuroblastome de haut risque » si :

• Il est âgé de plus de 12 mois avec une maladie de stade M, quel que soit le statut MYCN,
• Si le neuroblastome est un stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN et quel que soit son âge.

Le neuroblastome de haut risque est le sous-groupe le plus largement représenté. Le pronostique de ces patients s’est progressivement amélioré au cours du temps grâce à l’intensification de la chimiothérapie d’induction suivie par la chirurgie de la tumeur résiduelle, une chimiothérapie à haute dose (CHD) avec greffe de cellules souches autologues, radiothérapie et immunothérapie avec l’anticorps anti-GD2. Grace à cette stratégie thérapeutique, la survie sans évènement à 3 ans est de 40% à partir de la date de randomisation et de 55% pour les enfants qui bénéficient de l’entière stratégie. Cependant, il est nécessaire d’augmenter les chances de guérison.

Objectif principal :

• R-I :  Comparer la survie sans évènement de 2 stratégies de traitement d’induction, GPOH et RAPID COJEC, chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-HDC : Comparer la survie sans évènement d’une chimiothérapie haute dose (CHD) par busulphan et melphalan (Bu-Mel) avec une CHD en tandem par Thiotepa haute dose suivi par Bu-Mel chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-RTx : Comparer la survie sans évènement de la radiothérapie locale à la dose de 21.6 Gy à une dose plus élevée (jusqu’à 36 Gy) chez les patients avec une maladie primitive résiduelle.

Objectif secondaire :

• Documenter la survie sans évènement et la survie globale depuis le diagnostic sur toute la cohorte.
• Documenter l’efficacité des 2 traitements d’induction RAPID COJEC et GPOH sur les métastases pendant et après la fin de l’induction
• Evaluer la corrélation de la réponse sur les métastases pendant et après le traitement d’induction avec la survie (EFS et OS)
• Documenter l’effet de la CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel) sur la survie sans progression (PFS) et sur la survie globale (OS)
• Documenter et comparer la toxicité associée aux traitements d’induction (RAPID COJEC et GPOH)
• Documenter et comparer la toxicité aigüe et à long terme des 2 CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel)
• Documenter la toxicité à long terme du dinutuximab beta
• Evaluer la relation entre la qualité de la résection chirurgicale de la tumeur primitive et le contrôle local de la maladie et sur la survie
• Evaluer l’impact de la dose de radiothérapie sur le contrôle local de la maladie

Objectifs exploratoires :

• Collecter des données sur les biomarqueurs circulants, la biologie et le profil génomique (cf manuel de laboratoire) et déterminer leur impact sur la réponse aux traitements, sur l’EFS, sur le PFS et l’OS
• Conduire des analyses de sous-groupes pour étudier l’impact de R-I, R-HDC et R-RTx sur les sous-populations telles que patients avec un neuroblastome L2 et MYCN amplifié, ou en fonction de l’âge des enfants (nourrisson, jeune enfant, enfants et adolescents).
• Valider de manière prospective les nouveaux critères internationaux utilisés pour évaluer la réponse au traitement pour le neuroblastome.
• Valider de manière prospective la nouvelle méthodologie internationale du score mIBG
• Evaluer l’impact d’une ou plusieurs fixations osseuses persistantes avant la CHD, après la CHD et à la fin du traitement sur le risque et la localisation d’une récidive osseuse.
• Comparer prospectivement deux méthodologies pour évaluer l’atteinte ostéomédullaire : scintigraphie MIBG vs SPECT/CT
• Décrire la qualité des soins standards : entre autres, délai d’apparition des symptômes après le diagnostic histologique, délai de mise en œuvre du traitement après le diagnostic, proportion de diminution des doses de chimiothérapie ou interruption des cycles, délai pour initier la radiothérapie.
• Analyser la qualité de vie des patients

Critère d'évaluation principal :

• R-I : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-I
• R-HDC : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-HDC
• R-RTx : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-Rtx

Critères d'inclusion

Critères d’éligibilité de R-I (RAPID COJEC/GPOH)

• Diagnostic de neuroblastome de haut risque confirmé selon les critères établis par le groupe international Neuroblastome Risk (INRG), modifié par SIOPEN : Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours* (sans limite supérieure), quel que soit le statut MYCN , ou
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN amplification, quel que soit l’âge

* En Allemagne, les patients âgés de moins de 18 mois avec un stade M et sans amplification de MYCN ne seront pas traités dans  HR-NBL2.

• Pas de chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l’initiation du traitement. Les patients sexuellement actifs devront accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace et approprié dès le début des traitements à l’étude et pendant 1 an après l’arrêt du traitement. Les jeunes femmes doivent arrêter d’allaiter leur enfant.
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-I.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-I, les patients pourront toujours être inclus dans l’essai HR-NBL2. Les patients recevront le traitement d’induction standard utilisé dans le pays et seront potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.

La procédure de randomisation pour la CHD sera réalisée à la fin du traitement d’induction après l’évaluation de la maladie et après la chirurgie pour les patients qui ont eu la chirurgie avant la CHD.

Critères d’éligibilité de R-HDC:

• Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN, à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction, ou 
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN
• Age < 21 ans
• Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques:
  • Maladie osseuse: fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues (score SIOPEN =0) ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score SIOPEN (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG)
  • Maladie de la moelle osseuse: CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017]
  • Autres sites métastatiques: rémission après l’induction +/- chirurgie
• Etat général, fonction hématologiques et viscérale acceptables :
  • Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
  • Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
  • Fonctions hépatiques: Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3.0 x VN et bilirubine ≤ 1.5 x VN (toxicité < grade 2)
  • Fonction rénale: Clearance de la créatinine et/ou GFR ≥ 60 ml/min/1.73m² (toxicité < grade 2). Contacter le coordinateur national si GFR < 60ml/min/1.73m².
  • Fonction cardiaque: Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
  • Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
  • Absence de toxicité ≥ grade 3
• Cellules souches autologues collectées ≥ 6 x 10⁶ CD34+ cellules/kg
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-HDC.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 10⁶ CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel.

Critères d’éligibilité R-RTx randomisation (Radiothérapie locale) :

L’évaluation de la maladie locale sera réalisée après la CHD et la chirurgie.

Tous les patients recevront une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie

En cas de maladie primitive résiduelle macroscopique alors le patient sera éligible pour la randomisation R-RTx si les critères ci-dessous sont respectés :

• Absence de progression de la maladie
• Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues
• Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
• Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
• Fonctions hépatiques (si le foie est dans le champ de la radiothérapie): alanine aminotransferase (ALT) < 3.0 x ULN et bilirubine < 1.5 x ULN (toxicité < grade 2)

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-RTx, alors le patient recevra la dose standard de 21.6 Gy.

Critères de non inclusion

Les patients sont inéligibles à la phase de traitement correspondante pour toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.