Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale, interventionnelle, de phase I, multicentrique, en ouvert, non randomisée et prospective.

Objectifs principaux :

Les objectifs principaux de la phase d’escalade de dose étaient les suivants :

• Définir le profil de tolérance, la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du régorafénib administré par voie orale en monothérapie selon un schéma thérapeutique de 3 semaines sous traitement : 1 semaine sans traitement, en cycles répétés de 28 jours chez des enfants présentant des tumeurs malignes solides en récidive ou réfractaires au traitement standard.
• Caractériser la pharmacocinétique du régorafénib

L’objectif principal de la phase d’expansion est de définir le profil de tolérance, la DMT et la DRP2 du régorafénib administré par voie orale en association avec une chimiothérapie à base de vincristine et irinotécan (VI) chez des enfants présentant un rhabdomyosarcome (RMS) ou une autre tumeur solide maligne listée dans les critères d’inclusion, en récidive ou réfractaire aux traitements standards.

Objectifs secondaires :

Les objectifs secondaires de la phase d’escalade de dose étaient les suivants :

• Evaluation exploratoire de l'activité anti-tumorale du régorafénib
• Evaluation des paramètres pharmacodynamiques du régorafénib
• Evaluation de l’acceptabilité et de l’appréciation du goût des formulations, comprimés et granulés

Les objectifs secondaires de la phase d’expansion sont les suivants :

• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib administré en association avec la chimiothérapie VI
• Evaluer l'activité anti-tumorale du régorafénib en administré association avec la chimiothérapie VI
• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques de l’irinotécan administré en association avec le régorafénib
• Evaluer les paramètres pharmacodynamiques du régorafénib en association avec la chimiothérapie VI
• Evaluer l’acceptabilité et de l’appréciation du goût par les patients des formulations du régorafénib : comprimés et granulés

Critères d'inclusion

• Enfant âgé de 6 mois à moins de 18 ans
• Formulaire de consentement éclairé signé par les sujets et/ou les parents/tuteurs légaux des sujets et formulaire d'assentiment approprié pour l'âge obtenu avant toute procédure spécifique de l'étude
• Diagnostic : les sujets doivent présenter un RMS ou l’une des tumeurs malignes suivantes : sarcome d’Ewing, hépatoblastome, neuroblastome ou tumeur de Wilms en récidive ou réfractaire, pour lesquels l’association vinvcristine/irinotécan est considérée comme un traitement de référence et un rationnel scientifique existe pour associer cette chimiothérapie au régorafénib
• Les adolescentes sexuellement actives en âge de procréer et les adolescents sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant d'entrer dans l’étude et jusqu'au moins 3 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. L'abstinence est considérée comme une méthode de contraception adéquate. Pour les adolescentes sexuellement actives, 2 méthodes de contraception efficaces sont obligatoires. L'investigateur ou un associé désigné par lui devra conseiller le patient sur l'obtention d'une contraception adéquate. Une contraception adéquate est définie dans cette étude comme une méthode quelconque recommandée médicalement (ou une association de méthodes) conformément aux soins standards. Il devra être conseillé aux patients de sexe masculin après le début de leur puberté de ne pas concevoir d’enfants pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement par la vincristine; tous les patients de sexe masculin après le début de leur puberté devront, avant le traitement de l’étude, être informés sur la conservation de leur sperme à cause du risque d’infertilité irréversible dû au traitement par la vincristine
• Les adolescentes sexuellement actives en âge d'avoir des enfants devront faire un test de grossesse au maximum 7 jours avant le début du traitement à l'étude et un résultat négatif à ce test doit être documenté avant le début du traitement
• Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable ou évaluable suivant les critères RECIST (Critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides) V1.1. Pour les patients présentant un neuroblastome avec atteinte ostéomédullaire, le score SIOPEN sera utilisé. Une scintigraphie osseuse (si cliniquement indiquée) doit être effectuée dans les 12 semaines avant le début du traitement à l’étude
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines à compter de la signature du consentement éclairé/assentiment
• Score de performance : Karnofsky >= 70 % pour les patients de plus de 12 ans et Lansky >= 70 % pour les patients de 12 ans et moins. Les parésies ou paralysies motrices dues au cancer ne seront pas prises en compte dans l’évaluation du score de performance. Les déficits neurologiques du patient doivent avoir été stables pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude
• Fonction hématologique adéquate évaluée par les valeurs biologiques suivantes dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude :
  • Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles : >= 1,0 x 109/l
  • Numération plaquettaire : >= 100 x 109/l (indépendamment de transfusion)
  • Hémoglobine : >= 8,0 g/dl
• Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine basée sur l'estimation de Schwartz >= 70 ml/min/1,73m²
• Rapport normalisé international (INR) <= 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) et temps de céphaline- activée (TCA) <= 1,5 x LSN
• Lipase <= 1,5 x LSN
• Fonction hépatique adéquate définie comme :
• Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase (ASAT/ALAT) <= 3,0 x LSN
• Bilirubine totale (somme de la bilirubine conjuguée et non conjuguée) <= 1,5 x LSN
• Phosphatases alcalines <= 2,5 x LSN pour l'âge (<= 5 x LSN pour les sujets atteints de tumeurs osseuses)

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par régorafénib. Les patients définitivement sortis de l'étude ne pourront pas y être à nouveau inclus
• Sujets avec tumeurs du SNC ou avec métastases du SNC connues
• Infection active ou non maîtrisée (grade NCI-CTCAE V4.0 > 2 lors de la sélection)
• Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique exigeant un ttt antiviral
• Antécédent connu infection par VIH
• Procédure chirurgicale majeure ou blessure traumatique significative dans les 28j avant début de l’étude. Biopsie de moelle osseuse et pose de voies centrales non considérées comme des procédures chirurgicales majeures
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse ne cicatrisant pas
• Troubles convulsifs exigeant ttt par carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, éthosuximide, acide valproïque, tiagabine, felbamate, zomisamide ou lamotrigine. Patients avec atcd d'épilepsie contrôlée par lévétiracétam ou gabapentine autorisés à participer à l'étude
• Hypertension non contrôlée et de grade NCICTCAE v.4.0 > 1 (pression artérielle > LSN de manière récurrente ou persistante [>= 24 heures] : PA > 95e percentile pour l'âge, la taille et le sexe)
• Hémorragie cliniquement significative (NCI-CTCAE v.4.0 grade >= 3) dans les 30j avant le début étude
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux du type thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois avant le début de l’étude (sauf si thrombose veineuse liée à un cathéter et traitée de manière adéquate survenue plus de 1 mois avant le début de l’étude)
• Troubles de la coagulation ou thrombose actuelle ou antérieure
• Anomalies cardiaques, par ex insuffisance cardiaque congestive (classification de l'insuffisance cardiaque de Rosse modifiée pour les enfants, classe >= 2) et arythmies cardiaques exigeant ttt anti-arythmique (bêtabloquants ou digoxine autorisés)
• Antécédent allogreffe (y compris greffe moelle osseuse allogénique)
• Toxicité non résolue de grade NCI-CTCAE v.4.0 >1 attribuée à un ttt/une procédure antérieur(e) (sauf alopécie, ototoxicité induite par la chimiothérapie, et, conformément aux critères d'éligibilité ci-dessus, anémie avec hémoglobine >= 8 mg/dl et NAN >= 1,0 x 109/l)
• Épanchement pleural ou ascite avec retentissement respiratoire (dyspnée de grade 2 selon les critères NCI-CTCAE v. 4.0)
• Toute autre pathologie maligne traitée avant l’entrée dans l’étude
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou à des excipients de la formulation
• Grossesse ou allaitement
• Affections gastro-intestinales significatives dont le symptôme majeur est une diarrhée, p. ex. maladie de Crohn ou malabsorption
• Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes présents au moment de la sélection
• Toute autre affection grave ou instable ou toute autre maladie, condition
• psychologique ou sociale susceptible de compromettre la sécurité du sujet et/ou son observance des procédures de l'étude ou susceptible d'interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Affiliation étroite avec le site d'étude, par exemple personne proche de l'investigateur ou d'une personne dépendante (par exemple employé ou étudiant du site d'étude)

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude biologique non randomisée et multicentrique.

Les fragments de tumeur nécessaires à cette étude sont recueillis dans le cadre habituel des prélèvements effectués pour établir le diagnostic. Une analyse de l’oncogène MYCN est réalisée sur un échantillon de sang réalisé également au cours d’un prélèvement de routine.

En cas de présence de l’oncogène MYCN d’autres analyses de sang peuvent être nécessaires au cours du suivi pour évaluer la réponse à la chimiothérapie.

La durée totale de suivi est de 4 ans.

Objectif principal :

Démontrer l’impact pronostique du profil génomique sur la survie globale, la survie sans progression et la survie sans progression métastatique.

Objectifs secondaires :

• Créer une banque tissulaire virtuelle nationale.
• Améliorer la classification génétique du neuroblastome.
• Rechercher une corrélation entre le profil génomique et la présentation clinique et l’anatomopathologie.
• Améliorer la stratification thérapeutique dans des futurs protocoles de traitement.
• Évaluer l’impact du profil génomique chez les enfants de plus de 18 mois.
• Évaluer l’impact du profil génomique chez les enfants de moins de 18 mois.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans progression.

Critères d'inclusion

• Neuroblastome ou ganglioneuroblastome (INSS)
• Disponibilité d'un échantillon tumoral, obtenu avant tout traitement
• Inclusion dans les 2 mois suivants le diagnostic
• Tout patient traité dans un centre de la SFCE pour une tumeur neuroblastique
• Consentement éclairé signé

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase II, à un seul bras et multicentrique. Tous les patients reçoivent une injection de tisagenlecleucel à des doses adaptées selon leur poids.

Objectif principal :

Evaluer le taux de survie sans progression.

Objectifs secondaires :

• Déterminer le pourcentage de patients en rémission sans avoir eu de transplantation de cellules souches allogéniques.
• Evaluer la survie globale.
• Déterminer le pourcentage de patients avec une maladie résiduelle négative.
• Déterminer le pourcentage de patients ayant une rémission complète ou une rémission complétée sans avoir une numération formule sanguine normale et avec une aplasie de cellules B persistante au-delà du délai de transfusion du tisagenlecleucel.
• Déterminer le pourcentage de patients pour lesquels des cellules viables positives pour le CAR T anti-CD19 ont été fabriquées avec succès.
• Evaluer la qualité de vie (PedsQL & EQ-5D-3L & EQ-5D-Y).
• Evaluer les effets du tisagenlecleucel sur les fonctions cognitives.
• Déterminer le pourcentage de patients avec des anticorps préexistants.
• Déterminer le pourcentage de patients avec des anticorps anti-mCAR19 après administration du tisagenlecleucel et le pourcentage de patients sans anticorps anti-mCAR19 mesurable.
• Evaluer la concentration en transgène de tisagenlecleucel.
• Evaluer l’expression génétique de tisagenlecleucel.
• Evaluer la persistance du récepteur antigénique chimérique selon le délai de récupération des cellules B.
• Evaluer les paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel.

Critère d'évaluation principal :

Taux de survie sans progression.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et ≤ 25 ans
• Leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B exprimant CD19
• Patient de leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B à haut risque qui a déjà reçu un traitement de première ligne et qui a une maladie résiduelle minimale ≥ 0,01% à la fin du traitement de consolidation (évaluée par cytométrie en flux au laboratoire central)
• Induction préalable et chimiothérapie de consolidation autorisées : patient de 1ère ligne : ≤ 3 blocs de chimiothérapie standard pour la leucémie lymphoblastique aigüe à cellules B, définie comme une induction à 4 médicaments, une consolidation de Berlin-Frankfurt-Münster et une maintenance à haute dose de méthotrexate
• Indice de performance ≥ 60% selon Lansky
• Fonction rénale : transaminases ≤ 5 LNS, bilirubine totale
• Fonction pulmonaire : absence ou dyspnée faible (≤ grade 1), saturation d’oxygène > 90%
• Fonction cardiaque correcte définie par LVSF ≥ 28% confirmée par échocardiogramme ou LVEF ≥ 45% confirmée par échocardiogramme ou MUGA dans les 6 semaines avant le screening
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B avec chromosome de Philadelphie positif
• Plus de 25% de lymphoblastes à la fin du traitement d’induction de première ligne
• Entre 5% et 25% ou plus de 25% de lymphoblastes ou maladie extra médullaire persistante à la fin du traitement de consolidation de première ligne
• Hypodiploïdie : moins de 44 chromosomes et/ou index ADN
• Patient ayant des syndromes génétiques concomitants associés à des troubles de la moelle épinière tels qu’anémie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachman, ou tout autre syndrome de la moelle épinière, à l’exception du syndrome de Down
• Patient ayant une leucémie ou lymphome de Burkitt (patient avec une leucémie lymphoblastique aigüe à cellules B matures, leucémie à cellules B, avec morphologie FAB L3 et/ou translocation MYC)
• Traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase.
• Traitement antérieur par un anti-CD19
• Traitement antérieur avec une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase II, non randomisé et multicentrique.

Les patients sont répartis en fonction des facteurs de risques histologiques :

• Groupe 1 (risque faible) : les patients ne reçoivent pas de traitement après la chirurgie et ont une surveillance ophtalmologique et pédiatrique standard.
• Groupe 2 (risque intermédiaire)

• Sous-groupe 1 : les patients reçoivent de l’étoposide IV et du carboplatine IV de J1 à J6, puis de la vincristine IV et du cyclophosphamide IV de J22 à J26. Ce traitement est répété une fois à 6 semaines.
• Sous-groupe 2 : les patients reçoivent de la vincristine IV et du carboplatine IV à J1 ; ce traitement est répété une fois à J21.

• Groupe 3 (risque élevé) : les patients reçoivent une radiochimiothérapie concomitante comprenant une irradiation orbitaire de 45 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, 5 jours par semaine, pendant 5 semaines, associée à une chimiothérapie par étoposide IV et carboplatine IV de J1 à J5 et injection de thiotépa intrathécale à J1, puis de la vincristine IV à J22 et du cyclophosphamide de J22 à J24. Ces traitements sont répétés toutes les 6 semaines, jusqu’à 3 cures.

Une cytaphérèse pour le prélèvement de cellules souches périphériques est effectuée après la 1ère ou la 2ème cure de chimiothérapie. En absence de progression, les patients reçoivent une dernière cure de chimiothérapie intensive comprenant du carboplatine IV de J-8 à J-6, de l’étoposide IV et du thiotépa IV de J-5 à J-3. Les cellules souches périphériques sont réinjectées à J0.

Après la fin de la chimiothérapie, les patients des 3 groupes ont des visites de suivi tous les 3 mois pendant 1 an, tous les 6 mois, les 3 années suivantes puis tous les ans.

Objectif principal :

Évaluer la survie sans récidive.

Objectifs secondaires :

• Étudier la toxicité aiguë et tardive de la chimiothérapie adjuvante et de l'irradiation orbitaire, le cas échéant.
• Étudier la fréquence des bilatéralisations secondaires après énucléation pour rétinoblastome unilatéral étendu.
• Étudier la fréquence des divers critères de risque histologique dans les cas de rétinoblastome unilatéraux étendus traités par énucléation première.
• Caractérisation génomique des tumeurs pour mettre en évidence de nouveaux critères pronostiques et de mieux comprendre la tumorigenèse.
• Étudier la précision de l’imagerie préopératoire pour le diagnostic d’absence d’extension extra-oculaire.

Critère d'évaluation principal :

Taux de survie globale et sans récidive.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 mois et ≤ 10 ans
• Rétinoblastome unilatéral intraoculaire étendu non familial devant être traité par énucléation première
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1.0 x 10⁹/L, plaquettes >= 100 x 10⁹/L
• Fonction rénale : créatinine normale pour l'âge avec clairance de la créatinine normale (Schwartz)
• Échocardiographie cardiaque normale en cas d'indication de cyclophosphamide à haute dose (3 g/m²)
• Consentement éclairé signé du patient, des parents ou du représentant légal

Critères de non inclusion

• Rétinoblastome bilatéral et/ou familial ou trilatéral
• Rétinoblastome unilatéral devant bénéficier d’une chimiothérapie néoadjuvante avant énucléation
• Rétinoblastome unilatéral pouvant bénéficier d'une approche conservatrice particulièrement dans les cas suivants : lésion prenant moins de 2/3 du globe oculaire, préservation de la macula et de la papille
• Atteinte métastatique au diagnostic
• Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, pour cette tumeur ou un autre cancer
• Contre-indication aux traitements
• Toute pathologie associée indépendante du rétinoblastome qui constituerait une contre-indication à la chimiothérapie et/ou la radiothérapie
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques

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Descriptif de l'étude

Avec une survie globale supérieure à 95% avec un traitement associant chimiothérapie et radiothérapie l’objectif actuel des stratégies thérapeutiques pour les enfants et adolescents atteints de lymphome de Hodgkin classique (cHL) est de limiter le risque de séquelles liées au traitement responsables d’une morbi-mortalité tardive tout en maintenant un niveau élevé de guérison. Il s’agit principalement d’infertilité masculine, d’insuffisance ovarienne, de pathologies cardiovasculaires, d’insuffisance thyroïdienne, et de cancers secondaires radio induits.

La première étude européenne, EuroNet-PHL-C1 (2007-2013), a inclut 2110 enfants et adolescents présentant un cLH. Tous les patients avaient une évaluation précoce de la réponse (ERA) par FDG-TEP/CT après 2 cycles d’OEPA (vincristine, adriamycine, étoposide, prednisone). Une rémission métabolique complète associée à une rémission radiologique au moins partielle définissait une réponse adéquate (AR). Les patients AR ne recevaient pas de radiothérapie. Pour les patients de stades intermédiaires ou avancés, la chimiothérapie par COPP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine) était randomisée versus COPDAC (la procarbazine étant remplacée par la dacarbazine) 2 à 4 cycles au décours des 2 OEPA. Après un suivi médian de 48 mois, l’analyse intermédiaire (novembre 2014) estimait la survie globale à 98% et la survie sans événement (EFS) à 88%. Cette analyse a montré que : (i) l’indication de la radiothérapie était restreinte à 50% de l’ensemble des patients et ne s’accompagnait pas d’un taux d'échec supérieur à celui des études antérieures et que l’EFS des patients ayant reçu de la radiothérapie etait superposable à celle des patients non-irradiés ; (ii) la randomisation COPP versus COPDAC montre une efficacité comparable des 2 schémas de traitement avec une toxicité gonadique moindre après COPDAC. « OEPA-COPDAC »- est donc actuellement considéré en Europe comme la chimiothérapie de référence des enfants et adolescents atteints de cHL.

Les résultats des traitements des jeunes adultes (18-25ans) présentant un cLH sont actuellement comparables au résultats des adolescents traités dans les protocoles pédiatriques toutefois le recours à des doses cumulatives plus élevées d’anthracyclines, de bléomycine, ainsi que l’usage de la radiothérapie systématique dans les stades localisés et intermédiaires ont conduit à proposer d’harmoniser les traitements jusque 25 ans dans le cadre du protocole Euronet- PHL- C2 dans le but de limiter les risques de morbidité tardive dans cette population.

Le protocole EuroNet-PHL-C2 a pour objectif principal est d’optimiser les résultats en termes d’efficacité et de risques de toxicité à long terme.

Objectif principal :

• Patients TL-2 et TL-3 - randomisation de la chimiothérapie DECOPDAC-21 VERSUS COPDAC-28 :

• Amélioration de la survie sans évènement (EFS) chez les patients TL-2 et TL-3 ayant une réponse précoce PET-négative avec une chimiothérapie intensifiée (DECOPDAC-21) sans radiothérapie.
• Démontrer que la combinaison d’une chimiothérapie intensifiée de consolidation (DECOPDAC-21) associée à une radiothérapie ciblée sur les sites FDG-PET positifs à la fin de la chimiothérapie est comparable à une chimiothérapie de consolidation standard (COPDAC-28) associée à une radiothérapie ganglionnaire standard chez les patients TL-2 et TL-3 ayant une réponse précoce PET-positive.

• Patients TL-1 (pas de randomisation) :

• Restriction des indications de la radiothérapie aux patients TL-1 (stade I-IIA avec VS<30 et masse ganglionnaire< 200 ml) avec TEP-FDG score (après 2 cycles de chimiothérapie par OEPA) ≥ Deauville 4 tout en maintenant la survie sans évènement à 5 ans à 90% ou plus.

Critère d’évaluation principal :

Survie sans évènement définie par le temps depuis le début du traitement jusqu’à la survenue du 1er évènement parmi :

• progression/rechute
• second cancer
• décès toute cause confondue.

Objectifs secondaires :

• Evaluation de la toxicité hématologique pendant les cycles de chimiothérapie OEPA, COPDAC-28 et DECOPDAC-21 et comparaison entre COPDAC-28 versus DECOPDAC-21.
• Pour les patients ayant une réponse précoce PET-positive patients : comparaison des taux de réponse PET après chimiothérapie de consolidation avec COPDAC-28 ou DECOPDAC-21.

Critères d’évaluations secondaires :

• Efficacité : Survie globale (OS), Survie sans progression (PFS)
• Sécurité : selon CTC (common toxicity criteria) pendant toutes les phases de traitement
• Qualité
• Délai entre le PET/TDM décision AR/IR

• Nombre de jours entre le dernier jour de la chimiothérapie et le 1er jour de la radiothérapie
• Nombre de jours entre la dernière dose de prednisone/prednisolone de l’OEPA jusqu’au début du 1er cycle de consolidation
• Durée de la chimiothérapie
• Taux d’arrêt et de remplacement de chaque traitement
• Proportion de patient ayant un hypermétabolisme FDG dans la graisse brune sous beta bloquants
• Moyenne de hypermétabolisme FDG dans le foie lors du bilan initial, lors de la réponse précoce et tardive(reproductibilité)
• FDG-dose utilisée selon les recommandations de l’EANM en pédiatrie
• Dose de radiation utilisée dans le PET-CT faible dose
• Durée de la radiothérapie, taux d’arrêt de la radiothérapie
• Taux de patients ayant reçu le traitement par radiothérapie selon les recommandations du protocole (cf manuel de radiothérapie).

Déroulement pratique de l’essai :

Au diagnostic les patients sont inclus après signature du consentement éclairé. Ils sont alors classés en 3 catégories de traitement (TL) :

• TL1 =stade IA/IB/IIA avec VS < 30 et dont le volume tumoral est inférieur à 200 ml
• TL2 =stade IA/IB/IIA dont la VS n’est pas disponible ou est ≥ 30 ou avec un volume tumoral supérieur ou égal à 200 ml ; stade IAE/IBE/IIAE/IIB/IIIA
• TL3 =stade IIBE, stade IIIAE, stade IIIBou stade IV

Les patients reçoivent un 1ere chimiothérapie d’induction (OEPA).

Le traitement post induction est adapté selon la réponse précoce au traitement (évaluée après 2 cycles OEPA) :

• Patients répondeurs (PET négative = Deauville Score 1, 2 or 3) : pas de radiothérapie, la chimiothérapie de consolidation sera fonction du TL :

• TL-1 recevront 1 cycle COPDAC-28
• Les patients TL-2 seront randomisés pour recevoir soit 2 COPDAC-28 (standard) ou 2 DECOPDAC-21 (intensifiée)
• Les patients TL-3 seront randomisés pour recevoir soit 4 COPDAC-28 (standard) ou 4 DECOPDAC-21 (intensifiée)
• Patients non répondeurs (PET positive = Deauville Score 4 or 5) –recevront une radio chimiothérapie de consolidation
• TL-1 recevront radiothérapiestandard(20 Gy) après 2 cycles OEPA
• TL-2 and TL-3 :l’indication de la radiothérapie dépend du bras de randomisation

Pour les patients du bras standard

• TL-2 :2 COPDAC-28
• TL-3 : 4 COPDAC-28

Associé à une radiothérapie standard de 20 gy sur les ganglions atteints. Un boost de 10 Gy sera délivré aux patients PET positif au LRA.

Pour les patients du bras avec chimiothérapie intensive

• TL-2: 2 DECOPDAC-21
• TL-3 :4 DECOPDAC-21

SI les patients sont PET positif au LRA, une radiothérapie de 30 Gy sera effectuée sur les sites positifs. Si le PET scan au LRA est négatif, aucune radiothérapie ne sera effectuée.

Critères d'inclusion

• Lymphome de Hodgkin (cHL) classique confirmé histologiquement
• Enfants et jeunes adultes âgés de moins de 25 ans révolus
• Signature d’un consentement éclairé par le patient et/ou les titulaires de l’autorité parentale (selon l’âge du patient)
• Négativité du test de grossesse dans les 2 semaines précédant le début du traitement chez les patients en âge de procréer
• Affiliation à un régime de sécurité sociale ou être bénéficiaire d’un tel régime

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie ou radiothérapie pour un autre cancer
• Prétraitement du lymphome de Hodgkin (excepté un traitement par corticoïde pendant 7 à 10 jours pour les tumeurs médiastinales volumineuses ou compressives).
• Diagnostic d’un lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
• Autres tumeurs malignes concomitantes
• Contre-indication ou allergie connue à l’un de traitement de l’étude
• Pathologie concomitantes sévères (eg : déficit immunitaire syndromique)
• Séropositivité HIV connue
• Résidence en dehors des pays participants dans lesquels le suivi à long terme ne peut être assuré
• Grossesse ou lactation
• Patients sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace pendant le traitement jusqu’à après la fin des traitements à l’étude
• Participation à un essai interventionnel ou traitement par un médicament à l’essai en cours ou récent (ie dans les 30 jours précédant la date de signature du consentement éclairé)

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Descriptif de l'étude

Contexte :

Dans ce protocole on considère qu’un enfant est atteint d’un « neuroblastome de haut risque » si :

• Il est âgé de plus de 12 mois avec une maladie de stade M, quel que soit le statut MYCN,
• Si le neuroblastome est un stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN et quel que soit son âge.

Le neuroblastome de haut risque est le sous-groupe le plus largement représenté. Le pronostique de ces patients s’est progressivement amélioré au cours du temps grâce à l’intensification de la chimiothérapie d’induction suivie par la chirurgie de la tumeur résiduelle, une chimiothérapie à haute dose (CHD) avec greffe de cellules souches autologues, radiothérapie et immunothérapie avec l’anticorps anti-GD2. Grace à cette stratégie thérapeutique, la survie sans évènement à 3 ans est de 40% à partir de la date de randomisation et de 55% pour les enfants qui bénéficient de l’entière stratégie. Cependant, il est nécessaire d’augmenter les chances de guérison.

Objectif principal :

• R-I :  Comparer la survie sans évènement de 2 stratégies de traitement d’induction, GPOH et RAPID COJEC, chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-HDC : Comparer la survie sans évènement d’une chimiothérapie haute dose (CHD) par busulphan et melphalan (Bu-Mel) avec une CHD en tandem par Thiotepa haute dose suivi par Bu-Mel chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-RTx : Comparer la survie sans évènement de la radiothérapie locale à la dose de 21.6 Gy à une dose plus élevée (jusqu’à 36 Gy) chez les patients avec une maladie primitive résiduelle.

Objectif secondaire :

• Documenter la survie sans évènement et la survie globale depuis le diagnostic sur toute la cohorte.
• Documenter l’efficacité des 2 traitements d’induction RAPID COJEC et GPOH sur les métastases pendant et après la fin de l’induction
• Evaluer la corrélation de la réponse sur les métastases pendant et après le traitement d’induction avec la survie (EFS et OS)
• Documenter l’effet de la CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel) sur la survie sans progression (PFS) et sur la survie globale (OS)
• Documenter et comparer la toxicité associée aux traitements d’induction (RAPID COJEC et GPOH)
• Documenter et comparer la toxicité aigüe et à long terme des 2 CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel)
• Documenter la toxicité à long terme du dinutuximab beta
• Evaluer la relation entre la qualité de la résection chirurgicale de la tumeur primitive et le contrôle local de la maladie et sur la survie
• Evaluer l’impact de la dose de radiothérapie sur le contrôle local de la maladie

Objectifs exploratoires :

• Collecter des données sur les biomarqueurs circulants, la biologie et le profil génomique (cf manuel de laboratoire) et déterminer leur impact sur la réponse aux traitements, sur l’EFS, sur le PFS et l’OS
• Conduire des analyses de sous-groupes pour étudier l’impact de R-I, R-HDC et R-RTx sur les sous-populations telles que patients avec un neuroblastome L2 et MYCN amplifié, ou en fonction de l’âge des enfants (nourrisson, jeune enfant, enfants et adolescents).
• Valider de manière prospective les nouveaux critères internationaux utilisés pour évaluer la réponse au traitement pour le neuroblastome.
• Valider de manière prospective la nouvelle méthodologie internationale du score mIBG
• Evaluer l’impact d’une ou plusieurs fixations osseuses persistantes avant la CHD, après la CHD et à la fin du traitement sur le risque et la localisation d’une récidive osseuse.
• Comparer prospectivement deux méthodologies pour évaluer l’atteinte ostéomédullaire : scintigraphie MIBG vs SPECT/CT
• Décrire la qualité des soins standards : entre autres, délai d’apparition des symptômes après le diagnostic histologique, délai de mise en œuvre du traitement après le diagnostic, proportion de diminution des doses de chimiothérapie ou interruption des cycles, délai pour initier la radiothérapie.
• Analyser la qualité de vie des patients

Critère d'évaluation principal :

• R-I : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-I
• R-HDC : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-HDC
• R-RTx : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-Rtx

Critères d'inclusion

Critères d’éligibilité de R-I (RAPID COJEC/GPOH)

• Diagnostic de neuroblastome de haut risque confirmé selon les critères établis par le groupe international Neuroblastome Risk (INRG), modifié par SIOPEN : Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours* (sans limite supérieure), quel que soit le statut MYCN , ou
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN amplification, quel que soit l’âge

* En Allemagne, les patients âgés de moins de 18 mois avec un stade M et sans amplification de MYCN ne seront pas traités dans  HR-NBL2.

• Pas de chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l’initiation du traitement. Les patients sexuellement actifs devront accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace et approprié dès le début des traitements à l’étude et pendant 1 an après l’arrêt du traitement. Les jeunes femmes doivent arrêter d’allaiter leur enfant.
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-I.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-I, les patients pourront toujours être inclus dans l’essai HR-NBL2. Les patients recevront le traitement d’induction standard utilisé dans le pays et seront potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.

La procédure de randomisation pour la CHD sera réalisée à la fin du traitement d’induction après l’évaluation de la maladie et après la chirurgie pour les patients qui ont eu la chirurgie avant la CHD.

Critères d’éligibilité de R-HDC:

• Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN, à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction, ou 
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN
• Age < 21 ans
• Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques:
  • Maladie osseuse: fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues (score SIOPEN =0) ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score SIOPEN (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG)
  • Maladie de la moelle osseuse: CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017]
  • Autres sites métastatiques: rémission après l’induction +/- chirurgie
• Etat général, fonction hématologiques et viscérale acceptables :
  • Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
  • Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
  • Fonctions hépatiques: Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3.0 x VN et bilirubine ≤ 1.5 x VN (toxicité < grade 2)
  • Fonction rénale: Clearance de la créatinine et/ou GFR ≥ 60 ml/min/1.73m² (toxicité < grade 2). Contacter le coordinateur national si GFR < 60ml/min/1.73m².
  • Fonction cardiaque: Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
  • Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
  • Absence de toxicité ≥ grade 3
• Cellules souches autologues collectées ≥ 6 x 10⁶ CD34+ cellules/kg
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-HDC.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 10⁶ CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel.

Critères d’éligibilité R-RTx randomisation (Radiothérapie locale) :

L’évaluation de la maladie locale sera réalisée après la CHD et la chirurgie.

Tous les patients recevront une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie

En cas de maladie primitive résiduelle macroscopique alors le patient sera éligible pour la randomisation R-RTx si les critères ci-dessous sont respectés :

• Absence de progression de la maladie
• Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues
• Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
• Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
• Fonctions hépatiques (si le foie est dans le champ de la radiothérapie): alanine aminotransferase (ALT) < 3.0 x ULN et bilirubine < 1.5 x ULN (toxicité < grade 2)

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-RTx, alors le patient recevra la dose standard de 21.6 Gy.

Critères de non inclusion

Les patients sont inéligibles à la phase de traitement correspondante pour toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.

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Centres

Descriptif de l'étude

✱ Attention : Fermeture de la randomisation R1 (VIDE vs VDC/IE)

L’objectif lié à la randomisation de la chimiothérapie d’induction/consolidation (R1) est de comparer, d’un point de vue des résultats cliniques et de tolérance, la stratégie VIDE (induction par VIDE, consolidation par VAC, VAI ou BuMel en fonction du risque de progression des patients) à la stratégie VDC/IE (compression de l’induction par VDC/IE, consolidation par IE/VC ou BuMel en fonction du risque de progression des patients) comme traitement de première ligne chez les patients présentant une tumeur localisée ou métastatique pulmonaire ou pleurale.

L’objectif de la randomisation attribuant ou non de l’acide zolédronique (R2) est de déterminer dans quelle mesure l’ajout de ce médicament à la chimiothérapie de consolidation attribuée lors de la randomisation R1 est associé à une amélioration des résultats cliniques chez les patients présentant une tumeur de la famille des sarcomes d’Ewing, localisée ou métastatique au niveau pulmonaire ou pleurale.

Critères d'inclusion

• Tumeur de la famille du sarcome d’EWING de l’os et du tissu mou histologiquement confirmée
• Toute tumeur de la famille du sarcome d’EWING de l’os et du tissu mou histologiquement et génétiquement confirmée, ou sarcome à cellules rondes « Ewing-like » sans réarrangement EWSR1,
• Patient > 2 ans et < 50 ans à la date de la 1^ère randomisation (à partir du jour du second anniversaire et jusqu’à 49 ans et 364 jours),
• 1^ère randomisation ≤ 45 jours après diagnostic (lors d’une biopsie ou de la chirurgie),
• Patient considéré médicalement apte à recevoir l’un ou l’autre des traitements attribués lors de la randomisation R1,
• Pas de traitement antérieur de la tumeur de la famille du sarcome d’Ewing autre que la chirurgie,
• Pour les femmes en âge de procréer, test de grossesse négatif et documenté,
• Patient acceptant l’utilisation d’une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant 12 mois après la fin de celui-ci pour les femmes en âge de procréer et 6 mois après la fin du traitement pour les hommes,
• Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par les représentants légaux pour les patients mineurs.

Critères de non inclusion

Randomisation R1 :

• Maladie métastatique extra pulmonaire ou pleurale
• Contre-indication à l’un des médicaments proposés dans l’un ou l’autre des bras de la randomisation R1,
• Deuxième cancer,
• Femme enceinte ou allaitante,
• Suivi du patient impossible pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques.

Randomisation R2 :

• Antécédents de chirurgie dentaire (extraction ou chirurgie de la mâchoire) dans les 6 mois précédant la première administration d’acide zolédronique ou chirurgie dentaire prévue au cours de la période de traitement ou dans les 6 mois après la fin du traitement,
• Antécédent de fracture de la mâchoire,
• Tumeur de la famille des sarcomes d’Ewing au niveau de la maxillaire ou mandibulaire,
• Progression de la tumeur primaire ou apparition de nouvelles lésions au cours du traitement d’induction

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s'agit d'un essai clinique séquentiel de phase III, à deux bras et en groupes parallèles, randomisé (dans un rapport de 1:1), en double aveugle, multicentrique et de non-infériorité, de LLLT appliquée tous les deux jours par rapport à la LLLT appliquée quotidiennement dans l'analgésie de la MO chimio-induite de grade 2 ou supérieur selon l'OMS chez les enfants de 3 ans ou plus.

Critères d'inclusion

• Enfants de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 3 ans et < 18 ans
• Hospitalisation dans un service d'oncologie ou d'hématologie dans les centres participants
• Patients souffrant de mucite oropharyngée de grade 2 ou supérieur (système de classification de l'OMS) liée à la chimiothérapie anticancéreuse, y compris le conditionnement pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT)
• Consentement éclairé écrit des détenteurs de l'autorité parentale du patient, et assentiment du patient le cas échéant
• Les patients affiliés à un régime de sécurité sociale français ou à une protection sociale équivalente
• Absence de tout handicap physique ou psychologique susceptible d'interférer avec l'application de la LLLT

Critères de non inclusion

• Patients présentant une lésion cancéreuse solide dans la zone d'application du laser à faible énergie
• Antécédents de radiothérapie cervicofaciale
• Application d'une thérapie laser de faible intensité pour une mucite buccale dans les deux semaines précédant la randomisation
• Hyperthyroïdie définie par une TSH < 0,4 UI/mL à l'inclusion
• Patients susceptibles de faire des crises d'épilepsie
• Patients porteurs d'un stimulateur cardiaque
• Patients qui refusent de porter des lunettes de protection rétinienne pendant les séances de thérapie laser à faible intensité; de même pour les parents/représentants légaux s'ils sont présents pendant les séances de thérapie laser à faible intensité (application LLLT)
• Les patients protégés par la loi (tutelle et protection de la justice)
• Les patientes enceintes, déterminé par un test de grossesse sérique positif lors du dépistage
• Les patientes en lactation qui allaitent activement
• Participation à un autre essai clinique portant sur les soins bucco-dentaires