Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale multicentrique européenne pour le traitement des lymphomes anaplasiques à grandes cellules de l’enfant.

A l’origine, ce protocole comportait :

• Un essai randomisé avec deux randomisations selon un plan croisé pour :

• Comparer dans les formes à haut risque l’efficacité d’une chimiothérapie dérivée du protocole BFM utilisé par le groupe d’Oncologie Pédiatrique allemand à la même chimiothérapie associée à du Velbé hebdomadaire pendant un an
• Comparer deux modalités d’administration du MTX en terme d’efficacité et de tolérance

• Des études biologiques

Après l’amendement de juin 2006, les inclusions dans l’essai randomisé sont closes mais les études biologiques sont poursuivies et les malades sont enregistrés dans l’étude et traités selon les recommandations du protocole.

Contexte :

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules représentent environ 10 % des lymphomes de l’enfant. Individualisés au milieu des années 80, ils correspondent dans la plupart des cas à ce que l’on appelait autrefois histiocytose maligne.

Sur le plan clinique, ils sont caractérisés par une atteinte ganglionnaire périphérique, médiastinale ou intra-abdominale présente dans la majorité des cas, par la fréquence des signes généraux et des atteintes extraganglionnaires en particulier cutanées et viscérales.

Le diagnostic repose sur des critères morphologiques et sur l’expression dans les cellules tumorales des antigènes CD 30 (Ki-1 ou BERH 2), EMA et du récepteur de l' IL2. La translocation t(2;5) a été décrite dans plus de 80 % des cas de lymphomes anaplasiques à grandes cellules de l' enfant et peut actuellement être mise en évidence par PCR et en immunohistochimie. Il s’agit dans la plupart des cas de proliférations lymphoïdes T ou nulles.

Il existe de rares proliférations B dont l’aspect histologique est proche de celui des lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Le plus souvent, elles ne sont pas associées à la translocation t(2;5) et leur classification dans le cadre des LAGC est discutée. En fait elles sont considérées comme des variants morphologiques des lymphomes B à grandes cellules.

Un des diagnostics difficiles est celui des lymphomes anaplasiques “ Hodgkin-like ” dont l’existence est également controversée.

Objectifs de l’essai :

Objectif de l’essai randomisé :

Evaluer l’impact sur l’EFS des malades à haut risque de l’adjonction à une chimiothérapie de type BFM de Vinblastine dès le début du traitement et pendant un an.

Objectif des études biologiques :

Identifier des facteurs biologiques prédictifs de rechute, d’étudier la valeur pronostique de la présence du transcrit de fusion t(2 ;5) dans le sang et la moelle au diagnostic et d’étudier la réponse immune anti-ALK.

Critères d'inclusion

• Lymphome anaplasique ou formes frontières (lymphome B alk+ et lymphoproliférations cutanées CD30+) diagnostiqué par le pathologiste local.
• Lames disponibles pour la relecture centralisée sauf s’il existe une translocation t(2 ;5) ou variante prouvée
• Age < 22 ans.
• Protocole soumis et approuvé par le comité d’éthique local 
• Consentement pour l’enregistrement des données
• Consentement pour les études biologiques si les malades participent aux études biologiques

Critères de non inclusion

• Enfant de 0 à 22ans atteints de lymphome anaplasique à grandes cellules

Publications

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Descriptif de l'étude

Rationnel de l’étude :

Le lymphome anaplasique à grandes cellules (ALCL) représente 10 à 15% des lymphomes non Hodgkiniens (LNH) de l’enfant. Il est associé à la présence d’une translocation t(2;5) et à la formation d’une protéine hybride fusion de l’extrémité Nterminale de NPM et de l’extrémité C-terminale d’ALK. En plus des effets directs de cette protéine kinase oncogénique sur le cycle cellulaire, la surexpression d’ALK induit également une réponse immunitaire spécifique de type cellulaire et humorale. La survie globale et sans récidive à 2 ans des patients atteints d’ALCL est de 92% et 74%, respectivement. Des études récentes ont montré une corrélation directe entre la qualité de la réponse humorale (taux d’anticorps (Ac) anti-ALK) et le pronostic des ALCL ; les patients ayant un faible taux d’Ac anti-ALK ayant un plus grand risque de rechute et inversement. Cette corrélation soulève principalement 2 questions :

1. Pourquoi certains patients développent une réponse immunitaire spécifique anti-ALK alors que d’autres non ?
2. Comment stimuler la réponse immunitaire chez les patients ayant une faible immunité anti-ALK et donc à risque important de rechute ?

L’environnement tumoral, en particulier le système immunitaire, joue un rôle important dans le contrôle du développement des tumeurs. Nos travaux ont notamment révélé que certaines chimiothérapies induisaient une mort cellulaire immunogène permettant le développement d’une réponse lymphocytaire T anti-tumorale spécifique. Les cellules mourantes libèrent l’alarmine HMGB1 qui se lie au récepteur TLR4 sur les cellules dendritiques et permet l’apprêtement des antigènes tumoraux et l’activation des lymphocytes T spécifiques. Un polymorphisme de TLR4 lié à une diminution de son affinité pour HMGB1 est associé à l’apparition plus fréquente de métastases chez des patientes atteintes de cancer du sein et traitées par anthracycline. Les cellules mourantes libèrent également un taux important d’ATP dans le microenvironnement. L’ATP se lie au récepteur P2X7 qui active ensuite la voie de la Caspase-1 qui joue un rôle essentiel pour la maturation des cytokines pro-inflammatoires, et notamment de l’IL1b/IL-1R1. L’IL-1b est nécessaire à la polarisation des lymphocytes T en lymphocytes T CD8+ secrétant de l’IFNγ. Ainsi, le polymorphisme de P2X7 lié à une faible production d’IL-1b en réponse à la fixation de l’ATP est corrélé à un risque de rechute plus important chez des patients atteints de cancer du sein ou de cancer colorectal et traités par radio-chimiothérapie. Enfin, le rôle du système immunitaire dans les lymphomes anaplasiques est également suggéré par la mise en évidence chez certains patients de mutations germinales ou de polymorphismes du gène de la perforine, une protéine qui joue un rôle clef dans la cytotoxicité des lymphocytes NK et T CD8.

Objectif de l’étude :

Il s’agit d’une étude cherchant à mieux comprendre les mécanismes biologiques associés à l’immunogénicité des lymphomes anaplasiques à grandes cellules ALK+ de l’enfant et de l’adolescent. L’objectif principal est d’étudier la corrélation entre le polymorphisme des principaux gènes de l’immunité et la survie sans progression dans les ALCL de l’enfant.

Plan de l’étude :

Une liste des patients à inclure pour chaque centre SFCE sera préparée par le coordonnateur des études HM et ALCL. Cette liste sera envoyée à l’investigateur principal de chaque centre qui se chargera d’actualiser les dernières nouvelles, de rechercher s’il existe un ou plusieurs échantillons de sérum congelé (au diagnostic et éventuellement à la rechute) et de recontacter tous les patients vivants, au mieux lors d’une consultation ou d’un entretien téléphonique, ou sinon par courrier, pour leur proposer un prélèvement sanguin ou un prélèvement de salive pour les patients allogreffés. Pour chaque patient seront effectués :

• Un dosage des anticorps anti-ALK (sur les échantillons archivés et sur le prélèvement récent).
• Une étude du polymorphisme de TLR4, P2X7, IFNγ, R IFNγ et de la perforine par RT-PCR (discrimination allélique) et des principaux gènes de l’immunité par génotypage haut débit (Illumina Veracode®).
• Une corrélation entre la survie sans récidive, le taux d’Ac anti-ALK et le polymorphisme des principaux gènes de l’immunité sera ensuite recherchée.

Critères d’évaluation :

• Polymorphismes des gènes de l’immunité.
• Taux d’anticorps anti ALK au diagnostic et à distance du diagnostic.
• Survie sans progression.

Critères d'inclusion

• Patients de sexe féminin ou masculin et âgés d’au moins 3 ans
• Patients traités selon les protocoles COPAD-IGR, HM 89,91 et 97 et ALCL99 depuis 1989, et inclus dans l’étude correspondante (un enregistrement rétrospectif dans l’étude ALCL99 est possible) pour un lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+ (~250 patients)
• Données cliniques enregistrées dans la base de données de la SFCE
• Signature du consentement

Critères de non inclusion

• Absence d’expression d’ALK sur la tumeur
• Refus de consentement

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Descriptif de l'étude

C’est un enregistrement national, prospectif et rétrospectif des enfants avec une association tumeur maligne et anomalie du développement sur la base de données : https://imagine-plateforme-bdd.fr/ted/

L’organisation de ce recensement repose sur l’expertise des spécialistes suivants : chirurgien pédiatre, oncopédiatre, généticien clinicien, oncogénéticien, anatomopathologiste et foetopathologiste.

L’Analyses semestrielles des données agrégées par un comité de pilotage permettent d’identifier les associations informatives justifiant d’études complémentaires cliniques, ou biologiques.

Une identification et une localisation des échantillons biologiques constitutionnels et tumoraux à travers le lien avec la biothèque virtuelle BIOCAP et les études biologiques complémentaires sur les échantillons biologiques conservés, sera réalisée  en relation avec les investigateurs locaux et les responsables de biothèques locales, et en coordination avec le fonctionnement de BIOCAP.

De même, un croisement avec la base RNCE sera effectué pour contrôle de la qualité et quantité des données.

Critères d'inclusion

• Patient de 0 à 17 ans révolus ou 18 ans stricts.
• Patient ayant développé une pathologie cancéreuse (tumeur solide ou hémopathie)
• Patientprésentant une ou plusieurs anomalie(s) du développement parmi :
  • Une malformation d’organe, familiale ou non
  • Un déficit neuro-sensoriel, familial ou non
  • Un retard des acquisitions psychomotrices
  • Une épilepsie non séquéllaire de la tumeur
  • Un trouble pathologique de la croissance staturale et/ou pondérale et/ou du périmètre crânien
  • Une maladie métabolique ou endocrinologique congénitale, sporadique et/ou familiale
  • Un déficit de l’immunitéfamilial ou non
  • Des signes de dysmorphologie
  • Tache café au lait

• Patient ou parents informés de l’étude

Critères de non inclusion

• Patient au-delà de 18 ans au moment du diagnostic de la tumeur
• Patient ne présentant pas de tumeur
• Patient ne présentant pas d’anomalie du développement (sauf cas particulier mentionné ci-dessous,
• Anomalie du développement d’origine secondaire (retard de croissance ou des acquisitions d’origine toxique, traumatologique, etc …)
• Patient ou parents s’opposant à la participation à l’étude

Les agrégations familiales de cancer sans pathologie du développement ne sont pas incluses dans cette étude dans la mesure où ces situations familiales relèvent déjà des services d’oncogénétique.

Publications

F.Bourdeaut, S.Sarnacki. Tumeur et développement (TED) : un enregistrement national des associations de cancers pédiatriques et de pathologies malformatives. Revue d'Oncologie Hématologie Pédiatrique, Vol 2, Issue 2, June 2014, 70-77.

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Centres

Descriptif de l'étude

L’objectif principal de la première partie de l’étude est l’évaluation de la tolérance et de la sécurité d’administration de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, ainsi que la détermination de la dose recommandée.

Les objectifs secondaires sont de déterminer l’efficacité (réponse, PFS, OS) de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, la PK des deux médicaments en association, l’immunogénicité de l’AVELUMAB dans ce contexte, la corrélation de la réponse avec des biomarqueurs tumoraux (expression de PDL1, population T, B et NK), l’évaluation des effets du traitement sur les taux circulants d’anticorps vaccinaux, et d’éventuelles autres études biologiques ancillaires.

Il est très peu probable que des patients français participent à la deuxième partie de l’étude consacrée aux patients atteints de gliomes infiltrant diffus du tronc cérébral. L’inclusion dans cette étude pourra se discuter pour les patients non éligibles dans BIOMEDE2 ou dont les parents ne souhaitent pas la participation de leur enfant à l’étude BIOMEDE2.

Critères d'inclusion

• Age entre 2 et 18 ans
• Diagnostic confirmé histologiquement de la tumeur maligne du SNC
• Lansky /PS > 50
• Patient antérieurement par radiothérapie
• La maladie doit être mesurable et évaluable comme défini par les critères RANO
• Tissu tumoral disponible pour envoi au promoteur
• Fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquates
• ECG, Echocardiogramme normaux
• En cas de comitialité, nécessité d’un bon contrôle sous traitement

Critères de non inclusion

• Gliomes de bas grade
• Détérioration neurologique dans la semaine précédant le traitement
• Volume tumoral élevé (déviation de la ligne médiane, diamètre supérieur à 4 cm, effet de masse significatif)
• Chirurgie ou hémorragie intra-lésionnelle dans les 4 semaines précédant le traitement
• Indication d’un traitement anticoagulant
• Toute hémorragie récente dans le système nerveux central ou autres organes
• Protéinurie de grade ≥ 1
• Malabsorption intestinale
• Pathologie cardiovasculaire ou vasculo-cérébrale
• Hémoptysie dans les 3 semaine précédant le traitement
• Infection par les virus de l’hépatite B ou C ou le virus de l’immunodéficience humaine
• Plaie, ulcère ou fracture récente
• Maladie auto-immune nécessitant une corticothérapie ou tout traitement immuno- modulateur
• Traitement antérieur par anti-PD1, -PDL1, -CTLA4 ou –CD137
• Traitement par chimiothérapie, agent différentiant ou immunothérapie datant de moins de 3 semaines

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude qui évaluera la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de l’alectinib chez des enfants et adolescents présentant des tumeurs solides ou du SNC avec un réarrangement du gène ALK, pour lesquels un traitement antérieur s’est avéré inefficace ou pour lesquels il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible. (Les patients avec lymphomes anaplasiques ne sont pas éligibles)

Critères d'inclusion

• Diagnostic confirmé histologiquement de la tumeur solide ou du SNC présentant un réarrangement du gène ALK.
• Traitement antérieur qui s’est avéré inefficace (c.-à-d. rechute ou tumeur réfractaire) ou patient pour lequel il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible.
• La maladie doit être mesurable et évaluable comme défini par les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs solidesu par les critères RANO pour les tumeurs primitives du SNC ou par les critères INRC pour les rares cas de neuroblastomes concernés).
• Tissu tumoral, disponible pour envoi au promoteur, issu de la maladie active, obtenu après la dernière thérapie anticancéreuse administrée et avant l’inclusion dans l’étude, ou disposé à effectuer un prélèvement d’échantillon par biopsie.

Critères de non inclusion

• Utilisation antérieure d’inhibiteurs d’ALK.
• Trouble gastro-intestinal qui pourrait affecter l’absorption de médicaments oraux.
• Antécédent familial ou personnel d’anomalie osseuse congénitale, d’altérations du métabolisme osseux ou d’ostéopénie.
• Maladie hépatique (ALAT, ASAT ou bilirubine élevé).
• Virus actif de l’hépatite B ou C (VHB, VHC) ou positivité connue au VIH ou maladie liée au SIDA.
• Grossesse ou allaitement, ou intention de débuter une grossesse pendant l’étude.

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Descriptif de l'étude

* IMPORTANT  : Le bras de traitement genzar/taxotère a été fermé suite à la 1ère analyse de l’étude. D’autres bras de traitement pourrait ouvrir dans les mois à venir.

Il s’agit d’une étude internationale randomisée comparant 4 types de chimiothérapie (Temozolomide/irrinotecan ; Topotecan/cyclophosphamide ; Gencitabine/docetaxel ; ifosfamide haute dose) dans le traitement des sarcomes d’Ewing de l’enfant, l’adolescent et l’adulte, en récidive ou résistants à un 1er traitement, afin de définir un standard de chimiothérapie dans cette indication.

Le nombre de patients prévu est au minimum de 275 patients pour la phase II et de au moins 400 patients pour la phase III.

Les patients qui prennent part à la phase II peuvent fournir des données à la phase III.

Objectif principal :

L’objectif de rEECur est d’identifier le schéma de chimiothérapie optimal pour le sarcome d’Ewing récurrent et réfractaire en fonction d’un équilibre entre efficacité et toxicité.

Schéma thérapeutique :

Les patients seront randomisés dans l’un des quatre bras de chimiothérapie :

• Topotécan et cyclophosphamide (TC) : 6 cycles de 21 jours, avec des cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien
• Irinotécan et témozolomide (IT) : 6 cycles de 21 jours, avec des cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien
• Gemcitabine et docétaxel (GD) : 6 cycles de 21 jours, avec des cycles supplémentaires à la discrétion du clinicien
• Ifosfamide (IFOS) à haute dose : 4 cycles de 21 jours.

Un prélèvement de cellules souches peut être effectué chez les patients pour lesquels un traitement à haute dose est prévu, mais les 4 premiers cycles de chimiothérapie doivent être administrés selon le schéma randomisé.

Une thérapie myéloablative peut être administrée à la discrétion du médecin traitant après 6 cycles de TC, IT ou GD, ou après 4 cycles d’IFOS.

Critères d'inclusion

• Âge >= 4 ans et < 50 ans
• Sarcome d’Ewing récurrent ou réfractaire primaire des os ou des tissus mous histologiquement prouvé
• Maladie mesurable par imagerie transversale (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST : critères d’évaluation de la réponse des tumeurs solides). Les patients atteints de lésions osseuses sans composante de tissus mous ou souffrant d’une maladie de la moëlle osseuse seront éligibles, mais ils ne contribueront pas à la mesure du critère principal de la phase II
• Médicalement apte à une chimiothérapie cytotoxique

Critères de non inclusion

• Radiothérapie de la lésion cible dans les six semaines précédentes
• Chimiothérapie cytotoxique ou autre médicament expérimental dans les deux semaines précédentes
• Thérapie myéloablative dans les huit semaines précédentes

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Descriptif de l'étude

Objectif principal : Evaluer l’efficacité d’un traitement préventif par laser de faible puissance pour réduire l’incidence du nombre de mucites sévères (grade 3-4 de la classification OMS) chez les enfants et adolescents/Jeunes adultes recevant une chimiothérapie mucinogène conventionnelle ou haute dose.

Objectif secondaire :

Evaluer l’efficacité d’un traitement préventif par laser de faible puissance chez les enfants et adolescents/Jeunes adultes traités pour un cancer pour :

• Réduire la sévérité de la mucite selon le score OAG (oral assessment guide)
• Réduire l’intensité des douleurs induites par la mucite
• Réduire l’impact de la mucite sur le comportement et les fonctions de la bouche (plaintes, prise alimentaire, ouverture de la bouche,comportement global, expression oral et déglutition)
• Réduire la prise d’antalgiques

Critère d'évaluation principal :

Proportion de mucites de grade 3-4 selon la classification OMS évaluée à J12 ± 2 après le début de la chimiothérapie. Le jour de l’évaluation le médecin évaluateur prendra une photo de la muqueuse orale pour permettre une revue indépendante centralisée

Critères d'inclusion

• Age > 4 et ≤ 25 ans
• Sans mucite ou toute autre lésion de la bouche au début de la chimiothérapie qui pourrait empêcher les séances de laser et la chimiothérapie
• Patient coopératif capable de supporter des lunettes noires et de rester assis sans bouger avec la bouche ouverte pendant la séance de laser
• Patient suivi dans un centre SFCE qui participe à l’étude
• Patients devant suivre une chimiothérapie à haut risque de déclencher une mucite sévère (grade 3 ou 4 OMS)

• Chimiothérapie haute dose (HDC) avec greffe de cellules souches autologues (stratum A) comprenant (non limitée) 8 types de conditionnement pour le traitement des tumeurs solides (Busilvex-Melphalan, VP16-Thiotepa, BAM, BEAM, Thiotepa 900mg/m², Carboplatine-Thiotepa (tumeur rhabdoïde tératoïde atypique ou medulloblastome), VP-16-Carboplatine-Thiotepa, Endoxan-Busilvex and VP16-Melphalan) et 5 types de conditionnement avant une greffe myéloablative (par exemple : TBI –VP16, Busilvex-Fludarabine-Thiotépa, Busilvex-Endoxan, Busilvex-Fludarabine-Melphalan et Thiotepa-Busulfan-Fludarabine),
• Chimiothérapie conventionnelle (stratum B), mais non limité au: COPADM (lymphome B), CAV/ICE (carcinome des plexus choroïdes ou lymphome B), cure d’induction (médulloblastome), cure N6 (neuroblastome), VIDE ou VCD (Sarcome d’Ewing), API/AP (ostéosarcome), Cyclophosphamide et Doxorubicine (néphroblastome), PLADO/Carboplatine et Doxorubicine (hépatoblastome), IVADo (rhabdomosarcoma), induction et consolidation du protocole Myechild (Cytarabine/Mithoxantrone Fludarabine Aractine +/- Darubicine) (leucémie aigüe myéloïde) et 5FU-cisplatine (carcinome indifférencié du nasopharynx),
• D'autres cures de chimiothérapie (stratum A ou B) pouvant provoquer des mucites peuvent être envisagées (se référer au critère de non inclusion n ° 5 pour consulter la liste des chimiothérapies interdites). Dans ce cas, l'approbation de l’investigateur coordonnateur est requise.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif avant le début du traitement par laser
• Patients comprenant et parlant français
• Consentement écrit des patients ou des parents et/ou des représentants légaux
• Patients affiliés à un régime de la sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime

Critères de non inclusion

• Traitement opïoide journalier en cours
• Traitement orthodontique
• Femme enceinte ou allaitante
• Patients avec troubles cognitifs qui pourraient empêcher l’autoévaluation de la douleur ou avec une mucite difficile à évaluer
• Aucune de ces chimiothérapies n’est autorisée : Methotrexate, VA ou VAD (néphroblastome), Carboplatine - Etoposide (3 ou 5 jours), Temozolomide seul ou en combinaison avec Topotecan/Irinotecan ou Bevacizumab, Gemzar, Taxotere, Ifosfamide - Etoposide (Sarcome d’ewing), OEPA, COPDAC, IgEV (lymphome d’hodgkin).

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Descriptif de l'étude

C’est une étude randomisée et multicentrique. Les patients déclarant un événement négatif ou un décès durant les traitements reçoivent une évaluation quantitative tous les 3 mois à l’aide des questionnaires BDI, STAI-Y, Brief Cope, RSQ, SSQ6, BFI-Fr, ITG, SEC et qualitative à l’aide de questionnaire de l’entourage social et d’entretien de recherche.

La durée maximale de suivi est de 2 ans.

Objectif principal :

Comparer le soutien social perçu et ses effets sur l’ajustement psychologique dans les 2 groupes.

Objectif secondaire :

• Comparer l’ajustement psychologique dans les 2 groupes et la qualité de celui-ci en fonction des évènements importants (positifs ou négatifs) qui touchent les pairs malades.
• Décrire le phénomène de deuil des pairs malades et observer s’il existe des manifestations de deuil quand le pair n’a jamais été rencontré physiquement.
• Définir s’il existe des prédicteurs de la qualité du deuil : personnalité ? attachement ? autres évènements de vie ? dépression ? nature du lien avec le pair décédé

Critère d'évaluation principal :

Soutien social perçu et ses effets sur l’ajustement psychologique dans les 2 groupes, ajustement psychologique, phénomène de deuil des pairs malades, prédicteurs de la qualité du deuil.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 15 ans et ≤ 27 ans
• Diagnostic de cancer ou de récidive de cancer
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Toute condition géographique, sociale ou psychique pouvant empêcher le patient de se conformer au calendrier de l'étude
• Incapacité à maîtriser le français
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle