Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Important : les inclusions sont suspendues car problème de disponibilité de traitement

Il s’agit d’une étude de phase II randomisée et multicentrique Internationale.

Objectif principal :

• Évaluer l’efficacité de 2 stratégies d’intensification chez les patients à très haut risque en terme de survie sans évènement depuis la date de randomisation. L’évaluation sera réalisée selon une procédure d’analyse hiérarchique : chaque traitement expérimental sera d’abord évalué comme une étude de phase 2 à un seul bras et, en cas de conclusion positive, l’efficacité relative des 2 bras sera évaluée de manière comparative.

Objectif secondaire :

• Estimer et comparer la survie globale des patients traités selon les 2 stratégies de traitement.
• Évaluer et comparer la toxicité des 2 stratégies de traitement en termes de taux de décès dû à la toxicité et taux de toxicités non-fatales.
• Estimer et comparer la réponse après le BuMel et à la fin du traitement des 2 stratégies de traitement.
• Évaluer les différences entre les stratégies de traitement en termes de qualité de vie ajustée sans symptôme et sans toxicité (approche Q-TWiST).
• Évaluer la faisabilité et documenter les problèmes logistiques soulevés par le traitement par du 131I-mIBG et du topotécan dans une configuration multicentrique.
• Estimer et comparer la survie sans évènement depuis le début de la chimiothérapie de consolidation.
• Estimer et comparer la survie sans évènement des 2 stratégies de traitement depuis le diagnostic de neuroblastome.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans évènement depuis la date de randomisation.

Déroulement de l’essai :

Tous les patients reçoivent 3 cures de temozolomide et d’irinotécan, puis ils sont randomisés en 2 bras :

• Bras A (131I- mIBG et Topotecan) :

Les patients reçoivent une radiothérapie par du 131I-mIBG (métaiodobenzylguanidine) avec dosimétrie de corps entier à J1 et du topotécan de J1 à J5.

Deux semaines après la première cure de radiothérapie, les patients reçoivent une deuxième cure de 131I-mIBG de 4 Gy maximun en association avec le topotécan pendant 5 jours.

Dans les 10 à 14 jours après cette deuxième cure, les patients ont une greffe de cellules souches autologues dès que possible.

• Bras B (Thiotepa Haute Dose) :

Les patients reçoivent du thiotepa de J1 à J3 et une greffe de cellules souches à J4.

La phase de consolidation comprend un traitement par BuMel (busulfan et melphalan hydrochloride) suivi par une greffe autologue de cellules souches. La chimiothérapie de la phase de consolidation est suivie par une chirurgie de la tumeur résiduelle si besoin et une radiothérapie.

Les patients sont suivis pendant 3 ans après la randomisation.

Critères d'inclusion

• Neuroblastome métastatique
• Patient traité par le protocole HRNBL SIOPEN en cours ou traité avec le traitement standard actuel pour les neuroblastomes à très haut risque en dehors d’un essai
• Scintigraphie au mIBG positive au diagnostic et après la chimiothérapie d’induction (évaluation pre BuMel)
• Réponse métastatique après la chimiothérapie d’induction inférieure aux critères pour être éligible à la chimiothérapie haute dose tels que définis dans le protocole HRNBL SIOPEN en cours (réponse métastatique inférieure à une réponse partielle ou score SIOPEN > 3)
• Les jeunes femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et doivent donner leur accord pour utiliser une méthode de contraception efficace. Les jeunes femmes doivent arrêter d’allaiter
• Consentement écrit avec accord du patient et/ou de ses représentant légaux pour les patients mineurs afin de participer à l’étude
• Patient affilié à un régime de la sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime

Critères de non inclusion

• Métastases cérébrales
• Maladie en progression à l’entrée dans l’étude
• Traitement haute dose et greffe de cellules souches antérieures 
• Index de Karnofsky, Lansky <70% 
• Patient ayant reçu un médicament pour le traitement du cancer autre que ceux autorisés dans le cadre du protocole HRNBL SIOPEN en cours ou tels que définis dans les futurs protocoles de 1ère ligne 
• Fonctions hépatiques, rénales, pulmonaires ou cardiaques détériorées
  • Syndrome infectieux non contrôlé
  • Fraction de raccourcissement < 28% ou fraction d’éjection < 55% ou signe clinique d’atteinte cardiaque
  • Dyspnée de repos ou oxymétrie < 95%
  • ALT, Bilirubin > 2 ULN
  • Clairance créatinine et/ou GFR < 60 ml/min/1.73m2 et créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dl 7.
• Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la participation à cette étude
• Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins à virus vivants et bactériens
• Patient allergique à l'arachide ou au soja
• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale
• Patiente enceinte ou en cours d’allaitement
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Hypersensibilité connue à la dacarbazine
• Utilisation concomitante de l’irinotécan et du millepertuis

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Descriptif de l'étude

Phase 1b : Etude de phase 1b d’escalade de dose, multicentrique, non randomisée, du carfilzomib associé à une chimiothérapie d’induction, comprenant soit un schéma R3 avec de la dexaméthasone, de la mitoxantrone,de l’asparaginase pégylée et de la vincristine (Escalade de Dose 1)  ou un schéma VXLD avec la vincristine, la dexanéthasone, l’asparaginase pégylée et la daunorubicine (Escalade de Dose 2) chez des enfants présentant une LAL en rechute ou réfractaire.

Phase 2 : L’étude de phase 2 est une étude multicentrique en groupe unique, contrôlée contre comparateur externe, portant sur le carfilzomib associé au VXLD chez un minimum de 100 patients, sauf si les critères de futilité sont atteints. Les patients éligibles doivent être âgés de 1 mois ou plus à moins de 21 ans, avec le diagnostic original à moins de 18 ans, et doivent être atteints de LAL avec rechute de la moelle osseuse taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse supérieur ou égal à 5%) ou de rechute réfractaire avec ou sans atteinte extra médullaire, du phénotype à lymphocytes T ou à lymphocytes B, après une immunothérapie ciblant les lymphocytes B (par ex., blinatumomab,inotuzumab, ou traitement par cellules CAR-T).

Critères d'inclusion

1. Être âgé de 21 ans ou moins au moment du diagnostic de la LAL et être âgé de plus de 1 an au moment de l’initiation du traitement à l’étude.

2. Les patients doivent présenter une leucémie aiguë lymphoblastique avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse (maladie M2 ou M3), avec ou sans maladie extra-médullaire.

• Pour être éligible, les patients doivent avoir présenté une ou plusieurs tentatives thérapeutiques antérieures, telles que :

- Première rechute précoce (< 36 mois après le diagnostic initial) après une RC (LAL-B) ou première rechute à tout moment après

le diagnostic initial après une RC (LAL-T)

OU

• Première rechute médullaire survenant à tout moment après le diagnostic initial après avoir obtenu une RC (c’est-à-dire ≥ 1 tentativeinfructueuse d’induction d’une seconde rémission)

 OU

• Impossibilité d’obtenir une RC à partir du diagnostic initial après au moins une tentative d’induction

3. Les patients doivent avoir totalement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les précédentes chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies avant leur inclusion dans l’étude.

4. Les patients doivent avoir un taux de créatinine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de leur âge. Si le taux de créatinine sérique est de > 1,5 × LSN, le patient doit avoir un taux de la clairance de la créatinine calculée ou de filtration glomérulaire par radioisotopes (TFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m2, ou ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les enfants de moins de 2 ans.

 5. Fonction hépatique adéquate, définie comme suit :

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle, sauf en présence de syndrome de Guilbert. Pour les patients souffrant d'hyperbilirubinémie due au syndrome de Gilbert, ils ne sont éligibles que s'ils ont un taux de bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN institutionnelle
• ALAT ≤ 5 × LSN institutionnelle

6. Indice de performance : Indices de Karnofsky ou Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de > 16 ans ou de ≤ 16 ans, respectivement.

7. Les adolescentes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 48 heures précédant l’initiation du traitement à l’étude.

8. Les adolescentes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer devront accepter d’utiliser une méthode contraceptive efficace, ainsi qu’un préservatif masculin, au cours de l’étude et pendant 6 mois après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude. Les méthodes de contraception sont définies dans la note d’information patient et formulaire de consentement éclairé. Lorsque des lois, règlementations et/ou directives locales

l’exigent, les exigences spécifiques à un pays peuvent être ajoutées dans un addendum au protocole spécifique à ce pays.

9. Les patients doivent fournir un consentement éclairé par écrit conformément aux lois et réglementations locales en vigueur.

Phase 2 :

La population de patients atteints de LAL à lymphocytes B en phase 2 se limite à ceux qui ont rechuté après avoir reçu une immunothérapie ciblée (blinatumomab,cellules CAR-T ou inotuzumab).

Critères de non inclusion

1. Allergie connue à l’un des médicaments utilisés au cours de l’étude.

( Les patients ayant un antécédent d'allergie à la PEG-asparaginase sont éligibles et, si possible, peuvent recevoir l’asparaginase issue d’Erwinia

sur initiative de l’investigateur..)

2. Allergie connue au Captisol® (un dérivé de la cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib ; pour obtenir une liste complète des médicaments contenant du Captisol®, consultez le site Internet de Ligand Pharmaceuticals, Inc.).

3. Fraction de raccourcissement du ventricule gauche < 30 %.

4. Antécédents de pancréatite de grade ≥ 2.

5. Réaction du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique.  

6. Culture positive ou toute autre évidence d’une infection par des bactéries ou des champignons dans les 14 jours d’initiation du traitement de l’étude.

7. Trisomie 21.

8. Restrictions thérapeutiques antérieures :

• Les patients doivent avoir terminé leur traitement par G-CSF ou tout autre facteur de croissance myéloïde au moins 7 jours avant l’initiation du traitement à l’étude. Les traitements par facteurs de croissance myéloïdes pégylés doivent être terminés au moins 14 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.
• Les patients doivent avoir reçu la dernière dose d’anticorps non monoclonal au moins 7 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.Pour les agents dont les effets indésirables (EI) connus surviennent au-delà de 7 jours après la dernière administration, ce délai doit être étendu au-delà de la période pendant laquelle les EI sont susceptibles de survenir le moniteur médical du sponsor devra être contacté.
• Au moins trois demi-vies d’anticorps doivent s’être écoulées depuis la dernière dose d’anticorps monoclonal (par ex.. 66 jours pour le rituximab, 69 jours pour l’épratuzumab),  et 30 jours pour l’inotuzumab)  avant que les patients ne puissent initier le traitement à l’étude.
• Les patients doivent avoir terminé tout type d’immunothérapie active (par ex. vaccins anti-tumoraux) au moins 42 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.

Les patients ne doivent pas avoir reçu d’autres agents antinéoplasiques à des fins thérapeutiques, à l'exclusion de l'hydroxyurée et des anti-métabolites administrés dans le cadre d’une chimiothérapie d'entretien au cours des 7 jours précédant l’initiation du traitement à l’étude.

9. Femmes enceintes et/ou qui allaitent.

10. Infection par le virus de l’hépatite B avec un résultat positif à la détection de l’A DN du VHB. du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase II, non randomisé et multicentrique.

Les patients sont répartis en fonction des facteurs de risques histologiques :

• Groupe 1 (risque faible) : les patients ne reçoivent pas de traitement après la chirurgie et ont une surveillance ophtalmologique et pédiatrique standard.
• Groupe 2 (risque intermédiaire)

• Sous-groupe 1 : les patients reçoivent de l’étoposide IV et du carboplatine IV de J1 à J6, puis de la vincristine IV et du cyclophosphamide IV de J22 à J26. Ce traitement est répété une fois à 6 semaines.
• Sous-groupe 2 : les patients reçoivent de la vincristine IV et du carboplatine IV à J1 ; ce traitement est répété une fois à J21.

• Groupe 3 (risque élevé) : les patients reçoivent une radiochimiothérapie concomitante comprenant une irradiation orbitaire de 45 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, 5 jours par semaine, pendant 5 semaines, associée à une chimiothérapie par étoposide IV et carboplatine IV de J1 à J5 et injection de thiotépa intrathécale à J1, puis de la vincristine IV à J22 et du cyclophosphamide de J22 à J24. Ces traitements sont répétés toutes les 6 semaines, jusqu’à 3 cures.

Une cytaphérèse pour le prélèvement de cellules souches périphériques est effectuée après la 1ère ou la 2ème cure de chimiothérapie. En absence de progression, les patients reçoivent une dernière cure de chimiothérapie intensive comprenant du carboplatine IV de J-8 à J-6, de l’étoposide IV et du thiotépa IV de J-5 à J-3. Les cellules souches périphériques sont réinjectées à J0.

Après la fin de la chimiothérapie, les patients des 3 groupes ont des visites de suivi tous les 3 mois pendant 1 an, tous les 6 mois, les 3 années suivantes puis tous les ans.

Objectif principal :

Évaluer la survie sans récidive.

Objectifs secondaires :

• Étudier la toxicité aiguë et tardive de la chimiothérapie adjuvante et de l'irradiation orbitaire, le cas échéant.
• Étudier la fréquence des bilatéralisations secondaires après énucléation pour rétinoblastome unilatéral étendu.
• Étudier la fréquence des divers critères de risque histologique dans les cas de rétinoblastome unilatéraux étendus traités par énucléation première.
• Caractérisation génomique des tumeurs pour mettre en évidence de nouveaux critères pronostiques et de mieux comprendre la tumorigenèse.
• Étudier la précision de l’imagerie préopératoire pour le diagnostic d’absence d’extension extra-oculaire.

Critère d'évaluation principal :

Taux de survie globale et sans récidive.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 mois et ≤ 10 ans
• Rétinoblastome unilatéral intraoculaire étendu non familial devant être traité par énucléation première
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1.0 x 10⁹/L, plaquettes >= 100 x 10⁹/L
• Fonction rénale : créatinine normale pour l'âge avec clairance de la créatinine normale (Schwartz)
• Échocardiographie cardiaque normale en cas d'indication de cyclophosphamide à haute dose (3 g/m²)
• Consentement éclairé signé du patient, des parents ou du représentant légal

Critères de non inclusion

• Rétinoblastome bilatéral et/ou familial ou trilatéral
• Rétinoblastome unilatéral devant bénéficier d’une chimiothérapie néoadjuvante avant énucléation
• Rétinoblastome unilatéral pouvant bénéficier d'une approche conservatrice particulièrement dans les cas suivants : lésion prenant moins de 2/3 du globe oculaire, préservation de la macula et de la papille
• Atteinte métastatique au diagnostic
• Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, pour cette tumeur ou un autre cancer
• Contre-indication aux traitements
• Toute pathologie associée indépendante du rétinoblastome qui constituerait une contre-indication à la chimiothérapie et/ou la radiothérapie
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques

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Descriptif de l'étude

Holy est une étude ancillaire au protocole EuroNet PHL-C2

Objectifs :

Analyse de l’ADN plasmatique circulant au diagnostic et après 2 cycles

Déterminer si le séquençage du cfDNA par NGS d'un panel de gènes (comprenant notamment les gènes B2M, XPO1, TNFAIP3, PTPN1, B2M, CIITA, TP53, CD70 et NFKBIE) permet de réaliser un génotypage informatif et peut être utilisée comme marqueur pronostique et de maladie résiduelle

Analyse des patients présentant une ou plusieurs mutations par rapport aux patients sans mutation détectable du cfDNA

- comparaison des données de génotypage  du cfDNA entre les formes pédiatriques et adultes 

- Évaluation de la cinétique des VAF et des concentrations de cfDNA entre le moment de l'inclusion et après le deuxième cycle de chimiothérapie (MRD1).

- Corrélation entre les données de cinétique du cDNA (quantification, VAF) et les données métaboliques de la TEP (selon l’échelle de Deauville) au diagnostic, après 2 cycles d’OEPA et à la fin de la chimiothérapie

- Survie sans progression à 3 ans de la population CfDNA + mutée versus la population non mutée

Survie sans progression à 3 ans de la population MRD1 (+) mutée versus la population non mutée MRD1 (-)

- Corrélation entre le génotype du cfDNA et les profils d’expression (GEP) du tissu de biopsie

Critères d'inclusion

Lymphome de Hodgkin classique <25 ans

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie ou radiothérapie pour un autre cancer
• Prétraitement du lymphome de Hodgkin (excepté un traitement par corticoïde pendant 7 à 10 jours pour les tumeurs médiastinales volumineuses ou compressives).
• Diagnostic d’un lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
• Autres tumeurs malignes concomitantes

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Descriptif de l'étude

Attention : fermeture du groupe A2, du groupe C et D du PHITT, recommandations en cours de validation

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée et multicentrique.

 
Objectif principal :

• GROUPES A, B, D avec une résorption de la métastase et pour le groupe E : établir une banque d'échantillons biologiques pour les études biologiques et de toxicité.
• GROUPE B1 : évaluer si le traitement par 4 cures est aussi efficace que celui par 6 cures.
• GROUPES C et D sans résorption de la métastase : comparer les bénéfices et la toxicité des différents régimes de chimiothérapie utilisées.
• GROUPE F : déterminer le bénéfice des molécules ajoutées aux cures GEMOX et PLADO.

Objectif secondaire :

• Évaluer la survie sans événement, la survie sans échec, la survie globale et les résultats de toxicité et de chirurgie.
• Déterminer une nouvelle stratification des risques globaux.
• Évaluer les biomarqueurs diagnostiques et pronostiques.
• Comparer le plan biologique du carcinome hépatocellulaire chez l’enfant avec celui chez l’adulte.
• Développer une analyse génomique et/ou de biomarqueurs permettant de prédire les enfants ayant un risque augmenté de développer une toxicité en lien avec la chimiothérapie.
• Établir une banque d'échantillons biologiques pourvue d’annotations pathologiques et cliniques.
• Évaluer un outil de planification chirurgicale visant à impacter les procédés de prise de décision en POST-TEXT III et IV HB.

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans événement, survie sans échec, survie globale, toxicités, toxicités cardiaques, rénales et auditives de la chimiothérapie, réponse dans la prise en charge du CHC, meilleure réponse, résécabilité chirurgicale, respect des recommandations chirurgicales et perte auditive.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 6 groupes selon leur pathologie (hépatoblastome ou carcinome hépatocellulaire) et leur niveau de risque.

Groupe A (hépatoblastome à très bas risque) : une chirurgie résectrice est effectuée puis les patients sont répartis en 2 cohortes selon le statut histologique de leur pathologie.

• Cohorte A1 : les patients sont suivis sans être traités.
• Cohorte A2 : les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, répété toutes les 3 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe B (hépatoblastome à bas risque) : tous les patients reçoivent 2 cures de cisplatine en IV espacées de 2 semaines puis ils sont répartis en 2 cohortes selon leur statut chirurgical.

• Cohorte B1 : les patients sont randomisés en 2 bras.
  • Bras B1a : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras B1b : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte B2 : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Le statut chirurgical des patients est à nouveau évalué après ces 2 cures : les patients dont le cancer reste non résécable sont traités selon les recommandations locales et les patients dont le statut chirurgical évolue vers résécable reçoivent 2 cures supplémentaires de cisplatine en IV espacées de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe C (hépatoblastome de risque intermédiaire) : les patients sont randomisés en 3 cohortes.

• Cohorte C1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type SIOPEL-3HR avec du cisplatine en IV à J1, du carboplatine en IV à J15 et de la doxorubicine en IV à J15 et J16. Le traitement est répété toutes les 4 semaines pendant 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.
• Cohorte C2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type C5VD avec du cisplatine en IV à J1, du 5-fluorouracine en IV à J2, de la doxorubicine en IV à J1 et J2 et de la vincristine en IV à J2, J9 et J16. Le traitement est répété toutes les 3 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.
• Cohorte C3 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type CDDP-M avec du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.

Groupe D (hépatoblastome de haut risque) : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, J8 et J15, J29, J36, J43, J57 et J64 et de la doxorubicine en IV à J8, J9, J36, J37, J64 et J65 puis une chirurgie est réalisée et les patients sont répartis en 2 cohortes en fonction de l’évolution des métastases pulmonaires après la chimiothérapie et l’intervention chirurgicale.

• Cohorte D1 : les patients n’ayant plus de métastases pulmonaires reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 répété toutes les 3 semaines pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte D2 : les patients dont les métastases pulmonaires persistent sont randomisés en 2 bras.
  • Bras D2a : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et du carboplatine en IV en association avec de l’étoposide à J1 et J2 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras D2b : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et de la vincristine en IV à J1 en association avec de l’irinotécan en IV de J1 à J5 et de la vincristine en IV à J8 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe E (carcinome hépatocellulaire) : tous les patients sont traités chirurgicalement pour ablation du tissu cancéreux et sont répartis en 2 cohortes en fonction du type de tumeur.

• Cohorte E1 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire secondaire sont suivis et ne reçoivent aucun traitement.
• Cohorte E2 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire de novo reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2, répété toutes les 3 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe F : les patients peuvent avoir une greffe et sont randomisés en 2 cohortes.

• Cohorte F1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J21. Le traitement est répété pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte F2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J14 pendant les première et troisième cures de 2 semaines et une chimiothérapie de type GEMOX avec de la gemcitabine en IV et de l’oxaliplatine en IV à J1 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J2 à J14 pendant les deuxième et quatrième cures de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Tous les patients sont revus tous les 3 mois pendant un minimum de 2 ans pour une évaluation tumorale puis sont suivis jusqu’à progression de la maladie.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 30 ans
• Hépatoblastome clinique et hépatoblastome et carcinome hépatocellulaire confirmés histologiquement. Les patients n’ayant pas eu de confirmation histologique à cause d’une contre-indication chirurgicale sont autorisés
• Indice de Lansky ou de Karnofky ≥ 50 %
• Pour les patients du groupe A : hépatoblastome de très bas risque
• Pour les patients du groupe B : hépatoblastome de bas risque
• Pour les patients du groupe C : hépatoblastome de risque intermédiaire
• Pour les patients du groupe D : hépatoblastome de haut risque, maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale et traitement concomitant par millepertuis
• Pour les patients du groupe E : carcinome hépatocellulaire de novo
• Pour les patients du groupe F : carcinome hépatocellulaire non résécable ou métastatique, neuropathie sensorielle périphérique accompagnée d’une insuffisance fonctionnelle
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 0,75 x 10⁹/L, plaquettes > 75 x 10⁹/L, taux de prothrombine
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d’éjection ≥ 47 %
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Maladie en rechute
• Infection mal maîtrisée
• Tumeur maligne secondaire
• Traitement antérieur par chimiothérapie ou tout agent anti-cancéreux
• Vaccin vivant atténué administré pendant l’étude
• Greffe récente d’organe solide (les patients ayant eu une transplantation orthotopique du foie sont autorisés)
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

TEMOkids est une étude qui a pour objectif de valider une nouvelle formulation, adaptée aux enfants, d’un médicament important dans le traitement des cancers des enfants, le temozolomide. Jusqu’à ce jour, le témozolomide n’était disponible que par voie intraveineuse ou en gélule, difficile et même impossible à avaler pour des enfants. Ce médicament est déjà utilisé pour le traitement des enfants, des adolescents et des adultes atteints d’une tumeur cancéreuse cérébrale nommée gliome malin. En outre, il est couramment utilisé dans le traitement de plusieurs types de tumeurs pédiatriques, tels que le neuroblastome, le médulloblastome, le rhabdomyosarcome et le sarcome d’Ewing, entre autres. Kimozo est une nouvelle formulation du témozolomide sous forme liquide. Cette formulation a été initialement imaginée et développé par les pharmaciens de Gustave Roussy à la demande des pédiatres pour mieux soigner les enfants. Contrairement aux formes existantes du témozolomide, Kimozo est une suspension orale particulièrement adaptée aux jeunes enfants, en particulier les enfants qui ne parviennent pas à avaler de gélules. Prête à l’emploi et au goût masqué, elle permet une administration facile et précise. De plus, Kimozo a bon goût et est donc plus facile a accepté pour les jeunes patients. Il s’agit d’une étude multicentrique, internationale et non randomisée (c’est-à-dire que tous les patients de l’étude recevront le même traitement). Un total de 40 patients (enfants de 1 à 17 ans) sera inclus au sein d’un maximum de 15 centres participants en Europe. Son principal objectif consiste à recueillir des données pharmacocinétiques. Ces données permettent d’évaluer ce que devient un médicament dans le corps, depuis l’instant où il est administré jusqu’au moment où l’organisme l’élimine. Ces analyses serviront à optimiser les conditions d’administration du médicament afin de potentiellement accroître son efficacité et réduire sa toxicité chez les patients, en particulier chez les jeunes enfants. De surcroît, cette étude vise à collecter des données relatives à la sécurité d’emploi, à l’acceptabilité et à l’activité de Kimozo.

Critères d'inclusion

1.Patients pédiatriques traités par témozolomide (toute indication nécessitant un cycle de 21 ou 28 jours avec cure de traitement de 5 jours).

2.Patients de sexe masculin ou féminin, âgés de plus d’1 an et de moins de 18 ans.

3.Patients et/ou leurs représentants légaux ayant reçu des informations relatives à l’étude et ayant signé et daté un formulaire de consentement éclairé.

4.Patients affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d’un tel régime.

5.Espérance de vie de de 3 mois minimum.

6.Fonction hématologique adéquate : -hémoglobines ≥ 80 g/L (recours à la transfusion autorisé) - neutrophiles ≥ 1.0 x 109 /L - plaquettes ≥ 100 x 109 /L (sans recours à la transfusion) - en cas d’atteinte de la moelle osseuse: neutrophiles ≥ 0.5 x 109 /L and plaquettes ≥75 x 109 /L.

7. Fonction rénale adéquate : - Clearance de la créatinine ≥ 60 mL/min.1.73m² selon la formule de Schwartz [1] ou sa forme modifiée [2].

8.Fonction hépatique adéquate : -bilirubine ≤1.5 x ULN -ASAT et ALAT ≤ 2.5 x ULN (ASAT, ALAT 5xULN en cas de métastases hépatiques).

9.Score de Lansky ≥ 70%.

Critères de non inclusion

1.Patients ayant reçu du valproate de sodium dans les deux semaines précédant le traitement par Kimozo ou patients recevant une co-administration de valproate de sodium lors du premier jour de traitement pouvant entrainer une baisse de la clairance du témozolomide.

2. Administration de Kimozo par sonde (naso)gastrique pendant le premier cycle de traitement.

3. Participation en cours à d’autres études investiguant le témozolomide ou tout nouveau médicament expérimental.

4. Femmes en âge de procréer présentant un test de grossesse sanguin ou urinaire positif à l’inclusion.

5. Contre-indication ou hypersensibilité connue au témozolomide ou à toute autre molécule chimiquement proche.

6. Personnes vivant dans un établissement par décision de justice ou d’une autorité administrative.

7. Patients infectés par un variant du SARS-CoV-2

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Centres

Descriptif de l'étude

L'objectif principal de ce programme est d’améliorer les connaissances et les traitements des tumeurs rares de l’enfant et de l’adolescent en créant, en lien avec la SFCE et le registre national des tumeurs solides de l'enfant (RNTSE), une base nationale de données pour le recueil d'informations médicales et paramédicales pertinentes concernant ces différentes pathologies.

Les caractéristiques cliniques, biologiques, radiologiques, les traitements effectués et l'évolution de la maladie sont recueillies. Ceci devrait permettre d'améliorer les connaissances sur ces maladies rares et d'aider les médecins qui les prennent en charge à proposer les traitements les plus adaptés aux facteurs pronostics.

Les analyses ultérieures des informations recueillies grâce à cet outil devraient permettre d’affiner les recommandations thérapeutiques voire de conduire à de véritables protocoles d'études pour ces tumeurs.

Critères d'inclusion

• Patients atteints d’une tumeur rare (maligne ou de malignité intermédiaire ou incertaine) diagnostiqué histologiquement ou d’un tératome mature
• Agés de 0 à 18 ans
• Tumeur non enregistrée par un autre comité, ou dans un protocole
• Consentement signé

Critères de non inclusion

• Consentement non signé
• Age > 18 ans au moment du diagnostic et de la signature du consentement

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Descriptif de l'étude

MyeChild 01 est un essai clinique multicentrique international randomisé de phase III portant sur le traitement des enfants et adolescents atteints d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM), à l’exception des leucémie aiguë à promyélocytes (LAM3) ; ou d’un syndrome myélodysplasique de haut risque (blastes ≥10% dans la moelle) ; ou d’un sarcome myéloïde. Cet essai comprend une étude de dose pour le gemtuzumab ozogamycin (GO), anticorps monoclonal humanisé anti-CD33, couplé à la calicheamicine, en combinaison avec la chimiothérapie conventionnelle ; ainsi que  4 études randomisées (R1 à R4).

• Les patients sont stratifiés selon les caractéristiques cytogénétiques et moléculaires de la LAM au diagnostic, en trois groupes « cytogénétiques/moléculaires » :  bon risque, risque intermédiaire, haut risque.
• Après la cure n°1, selon le groupe cytogénétique et le statut de la rémission complète, les patients sont stratifiés en « haut risque »  et « non haut-risque ».
• Une stratification secondaire de réponse au traitement est appliquée selon la qualité de la réponse au traitement évaluée par l’étude de la maladie résiduelle minimale (MRD) par cytométrie de flux (CMF), méthode de référence, ou à défaut par biologie moléculaire. Selon le groupe de risque défini par la MRD, les patients recevront soit 4 cures de chimiothérapie (groupe de risque standard, groupe de risque intermédiaire avec MRD négative après la cure 2 et/ou 3), soit une chimiothérapie suivie d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques (groupe de risque intermédiaire avec MRD positive après consolidation n°3 ; groupe  de haut risque).

Les objectifs principaux de ce protocole sont :

• Pour l’étude de dose (non randomisée) : d’établir le nombre optimal toléré d’une ou plusieurs doses de GO (jusqu’à 3 maximum), pouvant être délivré avec sécurité en combinaison avec une chimiothérapie d’induction par cytarabine + mitoxantrone versus  cytarabine + daunorubicine liposomale.
• Pour les études randomisées :

1. Randomisation R1 : de comparer l’association mitoxantrone (anthracenedione) + cytarabine versus daunorubicine liposomale (anthracycline) + cytarabine en chimiothérapie d’induction
2. Randomisation R2 : de comparer une injection unique de GO 3 mg/m2 versus le nombre de doses maximales tolérées  (défini par l’étude de dose) en combinaison avec la chimiothérapie d’induction
3. Randomisation R3 : de comparer deux régimes de consolidation : Aracytine Haute-Dose (Ara-C HD) versus FLudarabine et Aracytine (FLA) chez les patients de risque standard
4. Randomisation R4 : de comparer la toxicité et l’efficacité de deux conditionnements d’intensité différente pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques : conditionnement myéloablatif conventionnel par busulfan/cyclophosphamide versus conditionnement à intensité réduite par fludarabine/busulfan.

Les objectifs secondaires sont :

• De comparer la valeur prédictive pour le risque de rechute d’un suivi de la MRD par cytométrie de flux (CMF) ou  par biologie moléculaire  
• D’évaluer plusieurs facteurs pronostiques pour définir un score de risque des LAM de l’enfant et de l’adolescent

Critères d'inclusion

• Diagnostic de la leucémie aiguë myéloïde (LAM) / syndrome myélodysplasique à haut risque (blastes> 10% dans la moelle osseuse) / sarcome myéloïde isolé (de novo ou secondaire)
• Age < 18 ans
• Aucune chimiothérapie ou traitement ciblé antérieur pour LAM autre que celui autorisé dans le protocole.
• Fonction cardiaque normale définie par une fraction de raccourcissement  ≥28% ou une  fraction d'éjection ≥55%
• Test de grossesse négatif pour les adolescentes en capacité de procréer
• Utilisation d’un moyen contraceptif pour  les adolescentes en capacité de procréer
• Test de grossesse négatif pour les adolescentes en capacité de procréer
• Consentement éclairé écrit du patient et / ou du parent ou du  tuteur légal

Critères de non inclusion

• Leucémie aigüe à promyélocytes (LAM3)
• Leucémie aigüe myéloblastique survenant dans le cadre du syndrome de Down
• Acutisation de leucémie myéloïde chronique