Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Avec une survie globale supérieure à 95% avec un traitement associant chimiothérapie et radiothérapie l’objectif actuel des stratégies thérapeutiques pour les enfants et adolescents atteints de lymphome de Hodgkin classique (cHL) est de limiter le risque de séquelles liées au traitement responsables d’une morbi-mortalité tardive tout en maintenant un niveau élevé de guérison. Il s’agit principalement d’infertilité masculine, d’insuffisance ovarienne, de pathologies cardiovasculaires, d’insuffisance thyroïdienne, et de cancers secondaires radio induits.

La première étude européenne, EuroNet-PHL-C1 (2007-2013), a inclut 2110 enfants et adolescents présentant un cLH. Tous les patients avaient une évaluation précoce de la réponse (ERA) par FDG-TEP/CT après 2 cycles d’OEPA (vincristine, adriamycine, étoposide, prednisone). Une rémission métabolique complète associée à une rémission radiologique au moins partielle définissait une réponse adéquate (AR). Les patients AR ne recevaient pas de radiothérapie. Pour les patients de stades intermédiaires ou avancés, la chimiothérapie par COPP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine) était randomisée versus COPDAC (la procarbazine étant remplacée par la dacarbazine) 2 à 4 cycles au décours des 2 OEPA. Après un suivi médian de 48 mois, l’analyse intermédiaire (novembre 2014) estimait la survie globale à 98% et la survie sans événement (EFS) à 88%. Cette analyse a montré que : (i) l’indication de la radiothérapie était restreinte à 50% de l’ensemble des patients et ne s’accompagnait pas d’un taux d'échec supérieur à celui des études antérieures et que l’EFS des patients ayant reçu de la radiothérapie etait superposable à celle des patients non-irradiés ; (ii) la randomisation COPP versus COPDAC montre une efficacité comparable des 2 schémas de traitement avec une toxicité gonadique moindre après COPDAC. « OEPA-COPDAC »- est donc actuellement considéré en Europe comme la chimiothérapie de référence des enfants et adolescents atteints de cHL.

Les résultats des traitements des jeunes adultes (18-25ans) présentant un cLH sont actuellement comparables au résultats des adolescents traités dans les protocoles pédiatriques toutefois le recours à des doses cumulatives plus élevées d’anthracyclines, de bléomycine, ainsi que l’usage de la radiothérapie systématique dans les stades localisés et intermédiaires ont conduit à proposer d’harmoniser les traitements jusque 25 ans dans le cadre du protocole Euronet- PHL- C2 dans le but de limiter les risques de morbidité tardive dans cette population.

Le protocole EuroNet-PHL-C2 a pour objectif principal est d’optimiser les résultats en termes d’efficacité et de risques de toxicité à long terme.

Objectif principal :

• Patients TL-2 et TL-3 - randomisation de la chimiothérapie DECOPDAC-21 VERSUS COPDAC-28 :

• Amélioration de la survie sans évènement (EFS) chez les patients TL-2 et TL-3 ayant une réponse précoce PET-négative avec une chimiothérapie intensifiée (DECOPDAC-21) sans radiothérapie.
• Démontrer que la combinaison d’une chimiothérapie intensifiée de consolidation (DECOPDAC-21) associée à une radiothérapie ciblée sur les sites FDG-PET positifs à la fin de la chimiothérapie est comparable à une chimiothérapie de consolidation standard (COPDAC-28) associée à une radiothérapie ganglionnaire standard chez les patients TL-2 et TL-3 ayant une réponse précoce PET-positive.

• Patients TL-1 (pas de randomisation) :

• Restriction des indications de la radiothérapie aux patients TL-1 (stade I-IIA avec VS<30 et masse ganglionnaire< 200 ml) avec TEP-FDG score (après 2 cycles de chimiothérapie par OEPA) ≥ Deauville 4 tout en maintenant la survie sans évènement à 5 ans à 90% ou plus.

Critère d’évaluation principal :

Survie sans évènement définie par le temps depuis le début du traitement jusqu’à la survenue du 1er évènement parmi :

• progression/rechute
• second cancer
• décès toute cause confondue.

Objectifs secondaires :

• Evaluation de la toxicité hématologique pendant les cycles de chimiothérapie OEPA, COPDAC-28 et DECOPDAC-21 et comparaison entre COPDAC-28 versus DECOPDAC-21.
• Pour les patients ayant une réponse précoce PET-positive patients : comparaison des taux de réponse PET après chimiothérapie de consolidation avec COPDAC-28 ou DECOPDAC-21.

Critères d’évaluations secondaires :

• Efficacité : Survie globale (OS), Survie sans progression (PFS)
• Sécurité : selon CTC (common toxicity criteria) pendant toutes les phases de traitement
• Qualité
• Délai entre le PET/TDM décision AR/IR

• Nombre de jours entre le dernier jour de la chimiothérapie et le 1er jour de la radiothérapie
• Nombre de jours entre la dernière dose de prednisone/prednisolone de l’OEPA jusqu’au début du 1er cycle de consolidation
• Durée de la chimiothérapie
• Taux d’arrêt et de remplacement de chaque traitement
• Proportion de patient ayant un hypermétabolisme FDG dans la graisse brune sous beta bloquants
• Moyenne de hypermétabolisme FDG dans le foie lors du bilan initial, lors de la réponse précoce et tardive(reproductibilité)
• FDG-dose utilisée selon les recommandations de l’EANM en pédiatrie
• Dose de radiation utilisée dans le PET-CT faible dose
• Durée de la radiothérapie, taux d’arrêt de la radiothérapie
• Taux de patients ayant reçu le traitement par radiothérapie selon les recommandations du protocole (cf manuel de radiothérapie).

Déroulement pratique de l’essai :

Au diagnostic les patients sont inclus après signature du consentement éclairé. Ils sont alors classés en 3 catégories de traitement (TL) :

• TL1 =stade IA/IB/IIA avec VS < 30 et dont le volume tumoral est inférieur à 200 ml
• TL2 =stade IA/IB/IIA dont la VS n’est pas disponible ou est ≥ 30 ou avec un volume tumoral supérieur ou égal à 200 ml ; stade IAE/IBE/IIAE/IIB/IIIA
• TL3 =stade IIBE, stade IIIAE, stade IIIBou stade IV

Les patients reçoivent un 1ere chimiothérapie d’induction (OEPA).

Le traitement post induction est adapté selon la réponse précoce au traitement (évaluée après 2 cycles OEPA) :

• Patients répondeurs (PET négative = Deauville Score 1, 2 or 3) : pas de radiothérapie, la chimiothérapie de consolidation sera fonction du TL :

• TL-1 recevront 1 cycle COPDAC-28
• Les patients TL-2 seront randomisés pour recevoir soit 2 COPDAC-28 (standard) ou 2 DECOPDAC-21 (intensifiée)
• Les patients TL-3 seront randomisés pour recevoir soit 4 COPDAC-28 (standard) ou 4 DECOPDAC-21 (intensifiée)
• Patients non répondeurs (PET positive = Deauville Score 4 or 5) –recevront une radio chimiothérapie de consolidation
• TL-1 recevront radiothérapiestandard(20 Gy) après 2 cycles OEPA
• TL-2 and TL-3 :l’indication de la radiothérapie dépend du bras de randomisation

Pour les patients du bras standard

• TL-2 :2 COPDAC-28
• TL-3 : 4 COPDAC-28

Associé à une radiothérapie standard de 20 gy sur les ganglions atteints. Un boost de 10 Gy sera délivré aux patients PET positif au LRA.

Pour les patients du bras avec chimiothérapie intensive

• TL-2: 2 DECOPDAC-21
• TL-3 :4 DECOPDAC-21

SI les patients sont PET positif au LRA, une radiothérapie de 30 Gy sera effectuée sur les sites positifs. Si le PET scan au LRA est négatif, aucune radiothérapie ne sera effectuée.

Critères d'inclusion

• Lymphome de Hodgkin (cHL) classique confirmé histologiquement
• Enfants et jeunes adultes âgés de moins de 25 ans révolus
• Signature d’un consentement éclairé par le patient et/ou les titulaires de l’autorité parentale (selon l’âge du patient)
• Négativité du test de grossesse dans les 2 semaines précédant le début du traitement chez les patients en âge de procréer
• Affiliation à un régime de sécurité sociale ou être bénéficiaire d’un tel régime

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie ou radiothérapie pour un autre cancer
• Prétraitement du lymphome de Hodgkin (excepté un traitement par corticoïde pendant 7 à 10 jours pour les tumeurs médiastinales volumineuses ou compressives).
• Diagnostic d’un lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
• Autres tumeurs malignes concomitantes
• Contre-indication ou allergie connue à l’un de traitement de l’étude
• Pathologie concomitantes sévères (eg : déficit immunitaire syndromique)
• Séropositivité HIV connue
• Résidence en dehors des pays participants dans lesquels le suivi à long terme ne peut être assuré
• Grossesse ou lactation
• Patients sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace pendant le traitement jusqu’à après la fin des traitements à l’étude
• Participation à un essai interventionnel ou traitement par un médicament à l’essai en cours ou récent (ie dans les 30 jours précédant la date de signature du consentement éclairé)

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Descriptif de l'étude

C’est un enregistrement national, prospectif et rétrospectif des enfants avec une association tumeur maligne et anomalie du développement sur la base de données : https://imagine-plateforme-bdd.fr/ted/

L’organisation de ce recensement repose sur l’expertise des spécialistes suivants : chirurgien pédiatre, oncopédiatre, généticien clinicien, oncogénéticien, anatomopathologiste et foetopathologiste.

L’Analyses semestrielles des données agrégées par un comité de pilotage permettent d’identifier les associations informatives justifiant d’études complémentaires cliniques, ou biologiques.

Une identification et une localisation des échantillons biologiques constitutionnels et tumoraux à travers le lien avec la biothèque virtuelle BIOCAP et les études biologiques complémentaires sur les échantillons biologiques conservés, sera réalisée  en relation avec les investigateurs locaux et les responsables de biothèques locales, et en coordination avec le fonctionnement de BIOCAP.

De même, un croisement avec la base RNCE sera effectué pour contrôle de la qualité et quantité des données.

Critères d'inclusion

• Patient de 0 à 17 ans révolus ou 18 ans stricts.
• Patient ayant développé une pathologie cancéreuse (tumeur solide ou hémopathie)
• Patientprésentant une ou plusieurs anomalie(s) du développement parmi :
  • Une malformation d’organe, familiale ou non
  • Un déficit neuro-sensoriel, familial ou non
  • Un retard des acquisitions psychomotrices
  • Une épilepsie non séquéllaire de la tumeur
  • Un trouble pathologique de la croissance staturale et/ou pondérale et/ou du périmètre crânien
  • Une maladie métabolique ou endocrinologique congénitale, sporadique et/ou familiale
  • Un déficit de l’immunitéfamilial ou non
  • Des signes de dysmorphologie
  • Tache café au lait

• Patient ou parents informés de l’étude

Critères de non inclusion

• Patient au-delà de 18 ans au moment du diagnostic de la tumeur
• Patient ne présentant pas de tumeur
• Patient ne présentant pas d’anomalie du développement (sauf cas particulier mentionné ci-dessous,
• Anomalie du développement d’origine secondaire (retard de croissance ou des acquisitions d’origine toxique, traumatologique, etc …)
• Patient ou parents s’opposant à la participation à l’étude

Les agrégations familiales de cancer sans pathologie du développement ne sont pas incluses dans cette étude dans la mesure où ces situations familiales relèvent déjà des services d’oncogénétique.

Publications

F.Bourdeaut, S.Sarnacki. Tumeur et développement (TED) : un enregistrement national des associations de cancers pédiatriques et de pathologies malformatives. Revue d'Oncologie Hématologie Pédiatrique, Vol 2, Issue 2, June 2014, 70-77.

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Descriptif de l'étude

Le programme FMG 2025 continue le précédent effort de proposer des traitements ciblés selon les caractéristiques moléculaires retrouvés lors des séquençages moléculaires, à des patients en échec de leur traitement standard de leur maladie. 

Depuis 2012, les études initiales de profilage moléculaire “MOlecular Screening for CAncer Treatment Optimization” (MOSCATO-01) et “MoleculAr Profiling for Pediatric and Young Adult Cancer Treatment Stratification” (MAPPYACTS), ont inclus des enfants et adolescents porteurs d’une maladie maligne réfractaire ou en rechute, pour lesquels une biopsie ou une chirurgie a été proposée au moment d’échec de traitement. Un séquençage de l’exome de la tumeur et du tissu sain ainsi qu’un séquençage de l’ARN de la tumeur ont été effectués pour détecter les altérations génomiques permettant de cibler des traitements adaptés aux altérations moléculaires retrouvées. De plus, des études ancillaires ont été associées permettant d’explorer l’ADN tumoral circulant, le contexte immunologique de la tumeur et développer des xénogreffes dérivées de la tumeur du patient.

Le programme FMG 2025 permet d’effectuer le séquençage tumoral à très haut-débit dans une approche de soin en France. Les recommandations et décisions cliniques consécutives au séquençage sont basées sur les discussions avec les biologistes, scientifiques et cliniciens durant les réunions pluridisciplinaires (Molecular et Clinical Molecular Tumor Boards). Les études de recherche associées et les liens avec les études cliniques interventionnelles restent des éléments essentiels du programme pour fournir des recherches cliniques, translationnelles et fondamentales afin d'améliorer les connaissances scientifiques.

Le programme est articulé en deux projets qui sont étroitement liés :

FMG2025 indication « Cancers et leucémies pédiatriques en échec de traitement » ou des programmes équivalents internationaux qui couvrent le séquençage de la tumeur et des prélèvements sanguins et permet d’obtenir les comptes-rendus de biologie moléculaire.

Et l’essai clinique MAPPYACTS 2 qui permet les discussions cliniques et thérapeutiques grâce aux résultats du séquençage, et ainsi obtenir les recommandations thérapeutiques via les comptes-rendus générés par le Clinical Molecular Tumor Board. Il collecte des données cliniques et moléculaires complètes des patients enregistrés dans FMG2025 et constitue ainsi le lien essentiel vers les études interventionnelles et ses promoteurs assurant un accès facilité à ces essais. Il coordonne également les études de recherche associées

Critères d'inclusion

• Prescription du séquençage de la tumeur initiée dans le cadre du projet FMG2025 ou équivalent international et signature du consentement spécifique au programme FMG2025 – « Cancers et leucémies pédiatriques en échec de traitement » ou équivalent
• Information du patient et signature du formulaire de consentement éclairé de  MAPPYACTS 2 signé par le patient ou les parents ou le représentant légal et l’accord de l'enfant mineur
• Patient ayant un diagnostic confirmé de tumeur solide ou de leucémie en rechute, progression ou réfractaire au traitement standard, et qui est potentiellement éligible à un traitement expérimental ou à un essai thérapeutique de phase précoce
• Biopsie tumorale ou résection chirurgicale planifiée, échantillon de moelle osseuse ou de sang ou matériel tumoral congelé récemment archivé (possiblement au cours des 3 derniers mois) disponible de la maladie récurrente ou réfractaire actuelle
• Patients âgés ≤ 25 ans au moment du diagnostic initial
• Statut de performance et espérance de vie supérieure à trois mois qui permettent un traitement dans un essai expérimental
• Patient affilié à un régime de la sécurité sociale ou bénéficiaire d’un régime similaire

Critères de non inclusion

• Toute maladie concomitante ou anomalie biologique qui selon l'investigateur peut interférer avec les résultats de l'étude.
• Femmes enceintes

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Descriptif de l'étude

Important : les inclusions sont suspendues car problème de disponibilité de traitement

Il s’agit d’une étude de phase II randomisée et multicentrique Internationale.

Objectif principal :

• Évaluer l’efficacité de 2 stratégies d’intensification chez les patients à très haut risque en terme de survie sans évènement depuis la date de randomisation. L’évaluation sera réalisée selon une procédure d’analyse hiérarchique : chaque traitement expérimental sera d’abord évalué comme une étude de phase 2 à un seul bras et, en cas de conclusion positive, l’efficacité relative des 2 bras sera évaluée de manière comparative.

Objectif secondaire :

• Estimer et comparer la survie globale des patients traités selon les 2 stratégies de traitement.
• Évaluer et comparer la toxicité des 2 stratégies de traitement en termes de taux de décès dû à la toxicité et taux de toxicités non-fatales.
• Estimer et comparer la réponse après le BuMel et à la fin du traitement des 2 stratégies de traitement.
• Évaluer les différences entre les stratégies de traitement en termes de qualité de vie ajustée sans symptôme et sans toxicité (approche Q-TWiST).
• Évaluer la faisabilité et documenter les problèmes logistiques soulevés par le traitement par du 131I-mIBG et du topotécan dans une configuration multicentrique.
• Estimer et comparer la survie sans évènement depuis le début de la chimiothérapie de consolidation.
• Estimer et comparer la survie sans évènement des 2 stratégies de traitement depuis le diagnostic de neuroblastome.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans évènement depuis la date de randomisation.

Déroulement de l’essai :

Tous les patients reçoivent 3 cures de temozolomide et d’irinotécan, puis ils sont randomisés en 2 bras :

• Bras A (131I- mIBG et Topotecan) :

Les patients reçoivent une radiothérapie par du 131I-mIBG (métaiodobenzylguanidine) avec dosimétrie de corps entier à J1 et du topotécan de J1 à J5.

Deux semaines après la première cure de radiothérapie, les patients reçoivent une deuxième cure de 131I-mIBG de 4 Gy maximun en association avec le topotécan pendant 5 jours.

Dans les 10 à 14 jours après cette deuxième cure, les patients ont une greffe de cellules souches autologues dès que possible.

• Bras B (Thiotepa Haute Dose) :

Les patients reçoivent du thiotepa de J1 à J3 et une greffe de cellules souches à J4.

La phase de consolidation comprend un traitement par BuMel (busulfan et melphalan hydrochloride) suivi par une greffe autologue de cellules souches. La chimiothérapie de la phase de consolidation est suivie par une chirurgie de la tumeur résiduelle si besoin et une radiothérapie.

Les patients sont suivis pendant 3 ans après la randomisation.

Critères d'inclusion

• Neuroblastome métastatique
• Patient traité par le protocole HRNBL SIOPEN en cours ou traité avec le traitement standard actuel pour les neuroblastomes à très haut risque en dehors d’un essai
• Scintigraphie au mIBG positive au diagnostic et après la chimiothérapie d’induction (évaluation pre BuMel)
• Réponse métastatique après la chimiothérapie d’induction inférieure aux critères pour être éligible à la chimiothérapie haute dose tels que définis dans le protocole HRNBL SIOPEN en cours (réponse métastatique inférieure à une réponse partielle ou score SIOPEN > 3)
• Les jeunes femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et doivent donner leur accord pour utiliser une méthode de contraception efficace. Les jeunes femmes doivent arrêter d’allaiter
• Consentement écrit avec accord du patient et/ou de ses représentant légaux pour les patients mineurs afin de participer à l’étude
• Patient affilié à un régime de la sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime

Critères de non inclusion

• Métastases cérébrales
• Maladie en progression à l’entrée dans l’étude
• Traitement haute dose et greffe de cellules souches antérieures 
• Index de Karnofsky, Lansky <70% 
• Patient ayant reçu un médicament pour le traitement du cancer autre que ceux autorisés dans le cadre du protocole HRNBL SIOPEN en cours ou tels que définis dans les futurs protocoles de 1ère ligne 
• Fonctions hépatiques, rénales, pulmonaires ou cardiaques détériorées
  • Syndrome infectieux non contrôlé
  • Fraction de raccourcissement < 28% ou fraction d’éjection < 55% ou signe clinique d’atteinte cardiaque
  • Dyspnée de repos ou oxymétrie < 95%
  • ALT, Bilirubin > 2 ULN
  • Clairance créatinine et/ou GFR < 60 ml/min/1.73m2 et créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dl 7.
• Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la participation à cette étude
• Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins à virus vivants et bactériens
• Patient allergique à l'arachide ou au soja
• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou occlusion intestinale
• Patiente enceinte ou en cours d’allaitement
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Hypersensibilité connue à la dacarbazine
• Utilisation concomitante de l’irinotécan et du millepertuis

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Descriptif de l'étude

Phase 1b : Etude de phase 1b d’escalade de dose, multicentrique, non randomisée, du carfilzomib associé à une chimiothérapie d’induction, comprenant soit un schéma R3 avec de la dexaméthasone, de la mitoxantrone,de l’asparaginase pégylée et de la vincristine (Escalade de Dose 1)  ou un schéma VXLD avec la vincristine, la dexanéthasone, l’asparaginase pégylée et la daunorubicine (Escalade de Dose 2) chez des enfants présentant une LAL en rechute ou réfractaire.

Phase 2 : L’étude de phase 2 est une étude multicentrique en groupe unique, contrôlée contre comparateur externe, portant sur le carfilzomib associé au VXLD chez un minimum de 100 patients, sauf si les critères de futilité sont atteints. Les patients éligibles doivent être âgés de 1 mois ou plus à moins de 21 ans, avec le diagnostic original à moins de 18 ans, et doivent être atteints de LAL avec rechute de la moelle osseuse taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse supérieur ou égal à 5%) ou de rechute réfractaire avec ou sans atteinte extra médullaire, du phénotype à lymphocytes T ou à lymphocytes B, après une immunothérapie ciblant les lymphocytes B (par ex., blinatumomab,inotuzumab, ou traitement par cellules CAR-T).

Critères d'inclusion

1. Être âgé de 21 ans ou moins au moment du diagnostic de la LAL et être âgé de plus de 1 an au moment de l’initiation du traitement à l’étude.

2. Les patients doivent présenter une leucémie aiguë lymphoblastique avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse (maladie M2 ou M3), avec ou sans maladie extra-médullaire.

• Pour être éligible, les patients doivent avoir présenté une ou plusieurs tentatives thérapeutiques antérieures, telles que :

- Première rechute précoce (< 36 mois après le diagnostic initial) après une RC (LAL-B) ou première rechute à tout moment après

le diagnostic initial après une RC (LAL-T)

OU

• Première rechute médullaire survenant à tout moment après le diagnostic initial après avoir obtenu une RC (c’est-à-dire ≥ 1 tentativeinfructueuse d’induction d’une seconde rémission)

 OU

• Impossibilité d’obtenir une RC à partir du diagnostic initial après au moins une tentative d’induction

3. Les patients doivent avoir totalement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les précédentes chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies avant leur inclusion dans l’étude.

4. Les patients doivent avoir un taux de créatinine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de leur âge. Si le taux de créatinine sérique est de > 1,5 × LSN, le patient doit avoir un taux de la clairance de la créatinine calculée ou de filtration glomérulaire par radioisotopes (TFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m2, ou ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les enfants de moins de 2 ans.

 5. Fonction hépatique adéquate, définie comme suit :

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle, sauf en présence de syndrome de Guilbert. Pour les patients souffrant d'hyperbilirubinémie due au syndrome de Gilbert, ils ne sont éligibles que s'ils ont un taux de bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN institutionnelle
• ALAT ≤ 5 × LSN institutionnelle

6. Indice de performance : Indices de Karnofsky ou Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de > 16 ans ou de ≤ 16 ans, respectivement.

7. Les adolescentes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 48 heures précédant l’initiation du traitement à l’étude.

8. Les adolescentes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer devront accepter d’utiliser une méthode contraceptive efficace, ainsi qu’un préservatif masculin, au cours de l’étude et pendant 6 mois après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude. Les méthodes de contraception sont définies dans la note d’information patient et formulaire de consentement éclairé. Lorsque des lois, règlementations et/ou directives locales

l’exigent, les exigences spécifiques à un pays peuvent être ajoutées dans un addendum au protocole spécifique à ce pays.

9. Les patients doivent fournir un consentement éclairé par écrit conformément aux lois et réglementations locales en vigueur.

Phase 2 :

La population de patients atteints de LAL à lymphocytes B en phase 2 se limite à ceux qui ont rechuté après avoir reçu une immunothérapie ciblée (blinatumomab,cellules CAR-T ou inotuzumab).

Critères de non inclusion

1. Allergie connue à l’un des médicaments utilisés au cours de l’étude.

( Les patients ayant un antécédent d'allergie à la PEG-asparaginase sont éligibles et, si possible, peuvent recevoir l’asparaginase issue d’Erwinia

sur initiative de l’investigateur..)

2. Allergie connue au Captisol® (un dérivé de la cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib ; pour obtenir une liste complète des médicaments contenant du Captisol®, consultez le site Internet de Ligand Pharmaceuticals, Inc.).

3. Fraction de raccourcissement du ventricule gauche < 30 %.

4. Antécédents de pancréatite de grade ≥ 2.

5. Réaction du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique.  

6. Culture positive ou toute autre évidence d’une infection par des bactéries ou des champignons dans les 14 jours d’initiation du traitement de l’étude.

7. Trisomie 21.

8. Restrictions thérapeutiques antérieures :

• Les patients doivent avoir terminé leur traitement par G-CSF ou tout autre facteur de croissance myéloïde au moins 7 jours avant l’initiation du traitement à l’étude. Les traitements par facteurs de croissance myéloïdes pégylés doivent être terminés au moins 14 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.
• Les patients doivent avoir reçu la dernière dose d’anticorps non monoclonal au moins 7 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.Pour les agents dont les effets indésirables (EI) connus surviennent au-delà de 7 jours après la dernière administration, ce délai doit être étendu au-delà de la période pendant laquelle les EI sont susceptibles de survenir le moniteur médical du sponsor devra être contacté.
• Au moins trois demi-vies d’anticorps doivent s’être écoulées depuis la dernière dose d’anticorps monoclonal (par ex.. 66 jours pour le rituximab, 69 jours pour l’épratuzumab),  et 30 jours pour l’inotuzumab)  avant que les patients ne puissent initier le traitement à l’étude.
• Les patients doivent avoir terminé tout type d’immunothérapie active (par ex. vaccins anti-tumoraux) au moins 42 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.

Les patients ne doivent pas avoir reçu d’autres agents antinéoplasiques à des fins thérapeutiques, à l'exclusion de l'hydroxyurée et des anti-métabolites administrés dans le cadre d’une chimiothérapie d'entretien au cours des 7 jours précédant l’initiation du traitement à l’étude.

9. Femmes enceintes et/ou qui allaitent.

10. Infection par le virus de l’hépatite B avec un résultat positif à la détection de l’A DN du VHB. du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase II, non randomisé et multicentrique.

Les patients sont répartis en fonction des facteurs de risques histologiques :

• Groupe 1 (risque faible) : les patients ne reçoivent pas de traitement après la chirurgie et ont une surveillance ophtalmologique et pédiatrique standard.
• Groupe 2 (risque intermédiaire)

• Sous-groupe 1 : les patients reçoivent de l’étoposide IV et du carboplatine IV de J1 à J6, puis de la vincristine IV et du cyclophosphamide IV de J22 à J26. Ce traitement est répété une fois à 6 semaines.
• Sous-groupe 2 : les patients reçoivent de la vincristine IV et du carboplatine IV à J1 ; ce traitement est répété une fois à J21.

• Groupe 3 (risque élevé) : les patients reçoivent une radiochimiothérapie concomitante comprenant une irradiation orbitaire de 45 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, 5 jours par semaine, pendant 5 semaines, associée à une chimiothérapie par étoposide IV et carboplatine IV de J1 à J5 et injection de thiotépa intrathécale à J1, puis de la vincristine IV à J22 et du cyclophosphamide de J22 à J24. Ces traitements sont répétés toutes les 6 semaines, jusqu’à 3 cures.

Une cytaphérèse pour le prélèvement de cellules souches périphériques est effectuée après la 1ère ou la 2ème cure de chimiothérapie. En absence de progression, les patients reçoivent une dernière cure de chimiothérapie intensive comprenant du carboplatine IV de J-8 à J-6, de l’étoposide IV et du thiotépa IV de J-5 à J-3. Les cellules souches périphériques sont réinjectées à J0.

Après la fin de la chimiothérapie, les patients des 3 groupes ont des visites de suivi tous les 3 mois pendant 1 an, tous les 6 mois, les 3 années suivantes puis tous les ans.

Objectif principal :

Évaluer la survie sans récidive.

Objectifs secondaires :

• Étudier la toxicité aiguë et tardive de la chimiothérapie adjuvante et de l'irradiation orbitaire, le cas échéant.
• Étudier la fréquence des bilatéralisations secondaires après énucléation pour rétinoblastome unilatéral étendu.
• Étudier la fréquence des divers critères de risque histologique dans les cas de rétinoblastome unilatéraux étendus traités par énucléation première.
• Caractérisation génomique des tumeurs pour mettre en évidence de nouveaux critères pronostiques et de mieux comprendre la tumorigenèse.
• Étudier la précision de l’imagerie préopératoire pour le diagnostic d’absence d’extension extra-oculaire.

Critère d'évaluation principal :

Taux de survie globale et sans récidive.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 mois et ≤ 10 ans
• Rétinoblastome unilatéral intraoculaire étendu non familial devant être traité par énucléation première
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1.0 x 10⁹/L, plaquettes >= 100 x 10⁹/L
• Fonction rénale : créatinine normale pour l'âge avec clairance de la créatinine normale (Schwartz)
• Échocardiographie cardiaque normale en cas d'indication de cyclophosphamide à haute dose (3 g/m²)
• Consentement éclairé signé du patient, des parents ou du représentant légal

Critères de non inclusion

• Rétinoblastome bilatéral et/ou familial ou trilatéral
• Rétinoblastome unilatéral devant bénéficier d’une chimiothérapie néoadjuvante avant énucléation
• Rétinoblastome unilatéral pouvant bénéficier d'une approche conservatrice particulièrement dans les cas suivants : lésion prenant moins de 2/3 du globe oculaire, préservation de la macula et de la papille
• Atteinte métastatique au diagnostic
• Chimiothérapie ou radiothérapie antérieure, pour cette tumeur ou un autre cancer
• Contre-indication aux traitements
• Toute pathologie associée indépendante du rétinoblastome qui constituerait une contre-indication à la chimiothérapie et/ou la radiothérapie
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques

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Descriptif de l'étude

Holy est une étude ancillaire au protocole EuroNet PHL-C2

Objectifs :

Analyse de l’ADN plasmatique circulant au diagnostic et après 2 cycles

Déterminer si le séquençage du cfDNA par NGS d'un panel de gènes (comprenant notamment les gènes B2M, XPO1, TNFAIP3, PTPN1, B2M, CIITA, TP53, CD70 et NFKBIE) permet de réaliser un génotypage informatif et peut être utilisée comme marqueur pronostique et de maladie résiduelle

Analyse des patients présentant une ou plusieurs mutations par rapport aux patients sans mutation détectable du cfDNA

- comparaison des données de génotypage  du cfDNA entre les formes pédiatriques et adultes 

- Évaluation de la cinétique des VAF et des concentrations de cfDNA entre le moment de l'inclusion et après le deuxième cycle de chimiothérapie (MRD1).

- Corrélation entre les données de cinétique du cDNA (quantification, VAF) et les données métaboliques de la TEP (selon l’échelle de Deauville) au diagnostic, après 2 cycles d’OEPA et à la fin de la chimiothérapie

- Survie sans progression à 3 ans de la population CfDNA + mutée versus la population non mutée

Survie sans progression à 3 ans de la population MRD1 (+) mutée versus la population non mutée MRD1 (-)

- Corrélation entre le génotype du cfDNA et les profils d’expression (GEP) du tissu de biopsie

Critères d'inclusion

Lymphome de Hodgkin classique <25 ans

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie ou radiothérapie pour un autre cancer
• Prétraitement du lymphome de Hodgkin (excepté un traitement par corticoïde pendant 7 à 10 jours pour les tumeurs médiastinales volumineuses ou compressives).
• Diagnostic d’un lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
• Autres tumeurs malignes concomitantes

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Descriptif de l'étude

Attention : fermeture du groupe A2, du groupe C et D du PHITT, recommandations en cours de validation

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée et multicentrique.

 
Objectif principal :

• GROUPES A, B, D avec une résorption de la métastase et pour le groupe E : établir une banque d'échantillons biologiques pour les études biologiques et de toxicité.
• GROUPE B1 : évaluer si le traitement par 4 cures est aussi efficace que celui par 6 cures.
• GROUPES C et D sans résorption de la métastase : comparer les bénéfices et la toxicité des différents régimes de chimiothérapie utilisées.
• GROUPE F : déterminer le bénéfice des molécules ajoutées aux cures GEMOX et PLADO.

Objectif secondaire :

• Évaluer la survie sans événement, la survie sans échec, la survie globale et les résultats de toxicité et de chirurgie.
• Déterminer une nouvelle stratification des risques globaux.
• Évaluer les biomarqueurs diagnostiques et pronostiques.
• Comparer le plan biologique du carcinome hépatocellulaire chez l’enfant avec celui chez l’adulte.
• Développer une analyse génomique et/ou de biomarqueurs permettant de prédire les enfants ayant un risque augmenté de développer une toxicité en lien avec la chimiothérapie.
• Établir une banque d'échantillons biologiques pourvue d’annotations pathologiques et cliniques.
• Évaluer un outil de planification chirurgicale visant à impacter les procédés de prise de décision en POST-TEXT III et IV HB.

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans événement, survie sans échec, survie globale, toxicités, toxicités cardiaques, rénales et auditives de la chimiothérapie, réponse dans la prise en charge du CHC, meilleure réponse, résécabilité chirurgicale, respect des recommandations chirurgicales et perte auditive.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 6 groupes selon leur pathologie (hépatoblastome ou carcinome hépatocellulaire) et leur niveau de risque.

Groupe A (hépatoblastome à très bas risque) : une chirurgie résectrice est effectuée puis les patients sont répartis en 2 cohortes selon le statut histologique de leur pathologie.

• Cohorte A1 : les patients sont suivis sans être traités.
• Cohorte A2 : les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, répété toutes les 3 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe B (hépatoblastome à bas risque) : tous les patients reçoivent 2 cures de cisplatine en IV espacées de 2 semaines puis ils sont répartis en 2 cohortes selon leur statut chirurgical.

• Cohorte B1 : les patients sont randomisés en 2 bras.
  • Bras B1a : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras B1b : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte B2 : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Le statut chirurgical des patients est à nouveau évalué après ces 2 cures : les patients dont le cancer reste non résécable sont traités selon les recommandations locales et les patients dont le statut chirurgical évolue vers résécable reçoivent 2 cures supplémentaires de cisplatine en IV espacées de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe C (hépatoblastome de risque intermédiaire) : les patients sont randomisés en 3 cohortes.

• Cohorte C1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type SIOPEL-3HR avec du cisplatine en IV à J1, du carboplatine en IV à J15 et de la doxorubicine en IV à J15 et J16. Le traitement est répété toutes les 4 semaines pendant 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.
• Cohorte C2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type C5VD avec du cisplatine en IV à J1, du 5-fluorouracine en IV à J2, de la doxorubicine en IV à J1 et J2 et de la vincristine en IV à J2, J9 et J16. Le traitement est répété toutes les 3 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.
• Cohorte C3 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type CDDP-M avec du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.

Groupe D (hépatoblastome de haut risque) : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, J8 et J15, J29, J36, J43, J57 et J64 et de la doxorubicine en IV à J8, J9, J36, J37, J64 et J65 puis une chirurgie est réalisée et les patients sont répartis en 2 cohortes en fonction de l’évolution des métastases pulmonaires après la chimiothérapie et l’intervention chirurgicale.

• Cohorte D1 : les patients n’ayant plus de métastases pulmonaires reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 répété toutes les 3 semaines pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte D2 : les patients dont les métastases pulmonaires persistent sont randomisés en 2 bras.
  • Bras D2a : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et du carboplatine en IV en association avec de l’étoposide à J1 et J2 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras D2b : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et de la vincristine en IV à J1 en association avec de l’irinotécan en IV de J1 à J5 et de la vincristine en IV à J8 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe E (carcinome hépatocellulaire) : tous les patients sont traités chirurgicalement pour ablation du tissu cancéreux et sont répartis en 2 cohortes en fonction du type de tumeur.

• Cohorte E1 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire secondaire sont suivis et ne reçoivent aucun traitement.
• Cohorte E2 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire de novo reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2, répété toutes les 3 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe F : les patients peuvent avoir une greffe et sont randomisés en 2 cohortes.

• Cohorte F1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J21. Le traitement est répété pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte F2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J14 pendant les première et troisième cures de 2 semaines et une chimiothérapie de type GEMOX avec de la gemcitabine en IV et de l’oxaliplatine en IV à J1 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J2 à J14 pendant les deuxième et quatrième cures de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Tous les patients sont revus tous les 3 mois pendant un minimum de 2 ans pour une évaluation tumorale puis sont suivis jusqu’à progression de la maladie.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 30 ans
• Hépatoblastome clinique et hépatoblastome et carcinome hépatocellulaire confirmés histologiquement. Les patients n’ayant pas eu de confirmation histologique à cause d’une contre-indication chirurgicale sont autorisés
• Indice de Lansky ou de Karnofky ≥ 50 %
• Pour les patients du groupe A : hépatoblastome de très bas risque
• Pour les patients du groupe B : hépatoblastome de bas risque
• Pour les patients du groupe C : hépatoblastome de risque intermédiaire
• Pour les patients du groupe D : hépatoblastome de haut risque, maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale et traitement concomitant par millepertuis
• Pour les patients du groupe E : carcinome hépatocellulaire de novo
• Pour les patients du groupe F : carcinome hépatocellulaire non résécable ou métastatique, neuropathie sensorielle périphérique accompagnée d’une insuffisance fonctionnelle
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 0,75 x 10⁹/L, plaquettes > 75 x 10⁹/L, taux de prothrombine
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d’éjection ≥ 47 %
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Maladie en rechute
• Infection mal maîtrisée
• Tumeur maligne secondaire
• Traitement antérieur par chimiothérapie ou tout agent anti-cancéreux
• Vaccin vivant atténué administré pendant l’étude
• Greffe récente d’organe solide (les patients ayant eu une transplantation orthotopique du foie sont autorisés)
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement