Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Un examen clinique, des examens biologiques (un prélèvement sanguin et une ponction lombaire) et d’imagerie (IRM avec injection de produit de contraste) seront réalisés après l’exérèse chirurgicale initiale et avant l’inclusion dans l’étude

Cette étude multicentrique  internationale comprend deux parties.

Partie 1 (PNET 5 MB-LR) : étude de phase 2 non randomisée. Dans les 28 jours suivants la chirurgie, les patients reçoivent une radiothérapie au niveau crâniospinal de 18 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, répétée 5 fois par semaine, avec un boost de 36 Gy au niveau de la tumeur primitive, à raison de 1,8 Gy par faction, répétée 5 fois par semaine. Les patients reçoivent, 6 semaines après la fin de la radiothérapie, 6 cures de chimiothérapie de maintenance à base de deux types de traitement : - Traitement A comprenant du cisplatine en perfusion IV à J1, de la lomustine PO à J1 et de la vincristine en perfusion IV à J1 et J8. - Traitement B comprenant du cyclophosphamide IV à J1 et J2 et de la vincristine IV à J1. Dans le cadre de cette étude les deux traitements sont administrés selon l’ordre de A-B-A-B-A-B avec un intervalle de 6 semaines entre le traitement A et le traitement B et un intervalle de 3 semaines entre le traitement B et le traitement A, pour un total de 27 semaines de traitement.

Partie 2 (PNET 5 MB-SR) : étude de phase 3 randomisée. Les patients sont randomisés en deux bras : - Bras A : Dans les 28 jours suivants la chirurgie, les patients reçoivent une radiothérapie au niveau crâniospinal de 23,4 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, répétée 5 fois par semaine, avec un boost de 30,6 Gy au niveau de la tumeur primitive, à raison de 1,8 Gy par faction, répétée 5 fois par semaine. - Bras B : les patients reçoivent un traitement par carboplatine administré en IV, 5 fois par semaine, 1 à 4 heures avant une radiothérapie administrée selon les mêmes modalités que les patients du Bras A, pendant 6 semaines. Les patients des deux bras reçoivent, 6 semaines après la fin de la radiothérapie, 8 cures de chimiothérapie de maintenance administrée selon les mêmes modalités que chez les patients de la partie 1, pendant 36 semaines.

. Au cours du traitement, une surveillance de l’IRM avec injection de produit de contraste est effectuée avant le début de la chimiothérapie puis toutes les trois et six cures de chimiothérapie. Après la fin des traitements, les patients seront revus tous les quatre mois pendant la première année, puis tous les six mois au cours de la deuxième année, et enfin chaque année jusqu'à la cinquième année. Le bilan de suivi comprenant notamment un examen clinique, un examen radiologique (IRM) et une évaluation des fonctions cognitives et de la qualité de vie.

Critères d'inclusion

• Age au diagnostic supérieur à 5 ans et inférieur à 16 ans. On considère que la date de chirurgie d’exérèse correspond à la date du diagnostic
• Médulloblastome histologiquement prouvé, y compris les variants suivants, selon la classification OMS (2007) :
  • médulloblastome classique,
  • médulloblastome nodulaire / desmoplasique

• Pas d’amplification de CMYC ou NMYC
• Médulloblastome de risque standard défini par :
  • exérèse totale ou subtotale avec une surface de résidu maximale de 1,5 cm2 (en coupe axiale où le résidu est le plus important) sur l’imagerie post-opératoire précoce (en principe IRM plutôt que TDM) en relecture centralisée
  • pas de métastases dans le SNC en IRM en relecture centralisée
  • pas d’atteinte extra-névraxique clinique patente

• Les patients ré-opérés d’emblée pour un reliquat et ayant finalement un résidu d’une surface <1,5 cm2 seront éligibles si la réintervention est effectuée dans les deux semaines de la première exérèse et si le délai pour débuter la radiothérapie peut être respecté
• Pas de cellule tumorale à l’examen cytologique du produit de cytocentrifugation du LCR prélevé par ponction lombaire en post-opératoire.
• Envoi d’un tube de sang (obligatoire) et du LCR (recommandé)
• Etude PNET5 MB LR :Profil biologique de bas risque défini par l’activation de la voie WNT. Celle-ci est définie par la présence de (i) la mutation somatique de la caténine (obligatoire), ou (ii) par l’expression nucléaire de la caténine en immunohistochimie (obligatoire) associée à une mutation de la caténine, ou (iii) par l’expression nucléaire de la caténine en immunohistochimie associée monosomie 6 en CGH array (optionnel).
• Etude PNET 5 MB SR : Profil biologique de risque moyen défini par l’absence d’activation de la voie WNT. Les patients de plus de 16 ans qui présentent un médulloblastome avec activation de la voie WNT seront éligibles pour cette étude.
• Pas d’autre traitement antérieur pour le médulloblastome que la prise en charge chirurgicale
• Début de la radiothérapie en principe dans les 28 jours post-opératoire (accepté jusqu’à J40)
• Vérification de la conformité des critères d’éligibilité. Les patients doivent être inclus dans les 28 jours suivants la première chirurgie (35 jours en cas de deuxième chirurgie). L’inclusion des patients n’est pas possible au-delà 40 jours après la chirurgie ou après le début de la radiothérapie.
• Signes vitaux (Température, FC, TA, FR) dans les normes pour l’âge k) CTC grades < 2 pour les fonctions hépatiques, rénales et hématologiques et auditives (oreille interne)
• Pas de déficit auditif significatif (tympanogramme normal ; audiométrie ne montrant pas de déficit _20dB à 1-3 kHz)
• Pas de contre-indication médicale à la chimiothérapie ni la radiothérapie telle que certains syndromes prédisposant aux cassures de brins d’ADN (Fanconi, Nijmwegen) ou autres raisons
• Pas de contexte évocateurs de syndromes de Turcot et Li Fraumeni.
• Consentement écrit des parents/titulaires de l’autorité parentale et non opposition des patients, y compris pour les études biologiques
• Approbation du CPP, y compris pour les études biologiques

Critères de non inclusion

• Tumeur tératoïde rhabdoïde atypique
• Médulloepitheliome, épendymoblastome
• Médulloblastome à grandes cellules/anaplasique en relecture centralisée
• Profil biologique défavorable défini par l’amplification de MYCC ou MYCN ou par le statut du sous-groupe WNT
• Médulloblastome métastatique (sur l’IRM CS et/ou la détection de cellules tumorales lors de l’analyse du LCR prélevé par PL en post-opératoire)
• Patient préalablement traité pour une tumeur cérébrale ou tout type de tumeur maligne
• Maladies cassantes
• Patientes enceintes
• Patientes sexuellement actives sans contraception fiable
• Patients ne pouvant être suivis régulièrement pour des raisons psychosociales, familiales ou géographiques
• Patients chez qui l’on peut s’attendre à une mauvaise compliance aux règles de prise en charge de la toxicité

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un étude de phase I de l’association Fluvastatine®-Celebrex® pour les gliomes de bas grade optico-chiasmatique  et les gliomes de haut grade en rechute ou réfractaire de l’enfant ou de l’adulte jeune Le schéma d’escalade de doses entre les paliers pré-définis ne porte que sur la Fluvastatine.

Elle est fondée sur un modèle CRML (Continual Reassess-ment Method Lilelihood approach). La dose présentant 33% de toxicités limitantes ou plus sera considérée comme la DMT.

Objectif Principal :

• Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de la Fluvastatine en association au Celebrex

Objectifs Secondaires : 

• Déterminer les toxicités dose-limitantes (DLT) et la tolérance
• Doses recommandées
• Etablir la pharmacocinétique de la Fluvastatine et du Celebrex à J1-J14 du premier cycle ainsi que la concentration résiduelle à J1 du second cycle de traitement
• Evaluer la survie sans progression après 6, 12 et 18 mois de traitement
• Déterminer les taux de réponse chez les patients inclus pour un gliome de bas grade

Critère d'évaluation principal

Doses maximales tolérées (DMT), évaluées sur le 1er cycle de traitement (28 jours) selon l’échelle NCI-CTC v4.0.

Critères d'inclusion

• Diagnostic histologique de certitude ou aspect radiologique typique d'une tumeur gliale optico-chiasmatique de bas grade ne justifiant pas un geste biopsique ou chirurgical.
• Diagnostic histologique de certitude d’un gliome de haut grade en rechute ou réfractaire de l’enfant, ou en rémission complète après une nouvelle exérèse, en dehors de ceux localisés dans le tronc cérébral.
• Tumeur en rechute ou réfractaire après au moins 1 ligne de traitement adjuvant en incluant la radiothérapie mais pas la chirurgie
• Lésions mesurables selon les critères de RANO pour :
  • les patients ayant un gliome de bas grade
  • les patients ayant un gliome de haut grade inclus au palier RP2D

• Lésions non mesurables selon les critères RANO pour les patients ayant un gliome de haut grade inclus pendant la phase d’escalade de dose
• Age > 4 ans et < 21 ans
• Score de Lansky > 70 ou score OMS < 2 (les conditions neurologiques liées à la maladie ne doivent pas être prises en compte)
• Conditions hématologiques: polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/l et plaquettes > 75 x 109/l
• Créatinine < 1.5 x la normale pour l’âge ou clearance calculée > 70 ml/ mn/1.73 m2
• Fonction hépatique : Bilirubine Totale < 3 N et SGOT et SGPT < 4 N
• Enzymes musculaires (CPK < 2 N)
• Absence d’autre toxicité d’organe (Grade < 2 selon NCI-CTC v4.0)
• Absence d’allergie connue à un des composés du traitement expérimental
• Capable d’avaler des gélules ou comprimés
• Espérance de vie > 6 mois pour les gliomes de bas grade et > 3 mois pour les gliomes de haut grade
• Affiliation à un régime de sécurité sociale
• Contraception efficace (si applicable) durant toute la période de traitement
• Ayant signé le consentement éclairé. Pour les mineurs non émancipés, l’autorisation sera donnée par les titulaires de l’autorité parentale. Les mineurs recevront l’information prévue adaptée à leur capacité de compréhension.

Critères de non inclusion

• Chimiothérapie dans les 21 jours qui précèdent le J1 du début du traitement à l’éude. Ce délai peut être raccourci en cas de traitement par la vincristine (2 semaines) et étendu à 6 semaines en cas de traitement par des nitrosurées ou de 4 semaines en cas de thérapies ciblées
• Radiothérapie dans les 6 mois qui précèdent le J1 du début du traitement à l’étude.
• Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal
• Hypersensibilité connue aux sulfamides.
• Antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'oedème de Quincke, d'urticaire ou autres réactions de type allergique déclenchées par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2)
• Maladie inflammatoire de l'intestin.
• Insuffisance cardiaque congestive connue (NYHA II-IV)
• Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire)
• Femme enceinte ou allaitante
• Allergie connue aux agents du traitement expérimental
• Toxicité d’organe de grade > 2 selon échelle du NCI-CTCAE version 4.0
• Infection active
• Pathologie musculaire préexistante
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques

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Descriptif de l'étude

GENE HISTION est une étude biologique, prospective, française, multicentrique.

Il s’agit d’étudier la valeur pronostique des mutations de l’oncogène B RAF et la voie d’activation de cet oncogène dans cette pathologie, pour rechercher des bio marqueurs biologiques de suivi de la maladie et pour explorer d’une façon systématique l’impact du polymorphisme génétique des récepteurs aux cytokines dans la survenue et le profil de la maladie, pour réaliser une étude génétique des familles présentant plusieurs cas de la maladie (familles multiplex) et en général dans les familles concernées.

Contexte :

L'histiocytose Iangerhansienne une maladie rare multisystémique d'étiologie inconnue à ce jour. En lien avec Ie registre national de patients et Ie centre de référence, en utilisant les ressources de collections biologiques, une étude est mise en place pour collecter des échantillons sanguins à l’occasion des prélèvements usuels de Ia maladie et pour effectuer, sur Ie tissu du diagnostic initial une étude biologique et génétique.      

La prise en charge usuelle de la maladie fait l'objet de recommandations accessibles sur le site de la société française de pédiatrie ou Société Française de Lutte contre les Cancers et Leucémies de l'Enfant et de l'Adolescent. Cette approche peut être élargie aux histiocytoses non langerhansiennes (maladie de Rosai Dorfman, maladie d’Erdheim Chester, xanthogranulomatose juvénile) et à la maladie de Gorham qui sont également des maladies dont la physiopathologie reste inconnue.   

Objectifs principaux de l’étude :

• Evaluer l'impact des mutations du gène BRAF sur la sévérité et le profil clinique de la maladie à partir d’une large série de patients, afin de définir un groupe thérapeutique candidat pour une thérapie ciblée avec un inhibiteur de BRAF.
• Rechercher des biomarqueurs sanguins, telles que les mutations de BRAF, dans les cellules mononuclées du sang, afin de surveiller l'activité de la maladie.
• Rechercher un terrain de susceptibilité génétique à l’histiocytose langerhansienne en étudiant, par puce d’haute densité SNP/CNV, les familles multiplex existantes, et en séquençant les récepteurs de cytokines impliqués dans les voies de différenciation des cellules dendritiques.
• Etudier, chez les patients avec histiocytose langerhansienne, la voie métabolique de l'axe RAS-BRAF. Cette étude comprend la mesure de l'activation du gène BRAF dans les cellules myéloïdes des patients avec histiocytose langerhansienne et le séquençage de RTK et de BRAF dans les « Langerhans cell Histiocytosis ». Ces études permettront de tester l'importance de la dérégulation cellulaire secondaire à cette voie métabolique, afin de conduire à de nouvelles cibles diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques.
• Tester le rôle de la voie RTK-Ras-Raf dans le développement de l’histiocytose langerhansienne par un certain nombre d'approches (modèles animaux).

Organisation :

L’étude GENE HISTIO est une étude globale qui comporte plusieurs modules différents qui peuvent être implémentés à des temps différents ou pour certains non réalisés par exemple si le patient est un cas ‘prévalent’, inclus après la période de traitement initial. Dans un tel cas, le patient peut participer à la partie de l’étude concernant soit les caractéristiques B RAF de sa tumeur et ou l’étude de ses caractéristiques génétiques, mais pas à la partie suivie / biomarqueurs. Cette étude prévoit :

• Pour les cas prévalents : une étude sur la biopsie initiale de l’oncogène B RAF et à l’occasion d’une consultation de suivi, le prélèvement d’un échantillon de sang et de muqueuse buccale pour étude génétique.
• Pour les cas incidents :  une étude sur la biopsie initiale de l’oncogène B RAF et à l’occasion des consultations de suivi, le prélèvement d’échantillon de sang pour recherche de biomarqueurs et à une reprise un prélèvement de sang et de muqueuse buccale pour étude génétique.
• Pour les parents et les fratries des cas : une consultation pour prélèvement sanguin et prélèvement de muqueuse buccale.

Critères d'inclusion

• Le diagnostic d’histiocytose langerhansienne doit être documenté sur le plan histologique.
• Le patient doit avoir fait l’objet d’un enregistrement au sein du registre des histiocytoses et faire l’objet d’un suivi régulier
• Une note d’information et la signature d’un consentement express par le patient ou les parents pour l’étude GENE HISTIO doit être réalisée.

Cette étude inclut les cas prévalents = les patients porteurs d’une histiocytose langerhansienne diagnostiquée avant le début de l’étude et pour lesquels la recherche de marqueurs biologiques sanguins ne peut être organisée d’une façon prospective, et les cas incidents, = les cas qui surviennent à partir du début de l’étude et pour lesquels un suivi biologique peut être organisé.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un protocole d’essai regroupant plusieurs stratégies thérapeutiques.

Les patients ayant un NB de bas risque seront traités dans le cadre de 6 essais de stratégies thérapeutiques (1 essai de phase III pour répondre à l’objectif principal, 5 essais non randomisés pour répondre aux objectifs secondaires).

Objectif principal :

Démontrer la possibilité d’une diminution de la charge totale de chimiothérapie chez les nourrissons ayant un neuroblastome (NB) de stade L2, sans signe clinique menaçant et dont la tumeur ne présente pas d’altérations chromosomiques segmentaires (ACS) en analyse pangénomique, par une randomisation entre un traitement par chimiothérapie standard et une observation simple de la régression tumorale spontanée, en maintenant la survie globale (SG) à 100% (essai 1).

Objectifs secondaires :

• Maintien de la survie sans événement (SSE) à 2 ans à 90% et une SG à 95% chez les patients avec un NB stade L2 avec signes cliniques menaçant et sans ACS (essai 2)
• Maintien de la survie sans événement (SSE) à 2 ans à 85% et une SG à 98% chez les patients avec un NB stade Ms sans ACS (essais 4 et 5)
• Améliorer la survie sans évènement (SSE) à 2 ans à 90% et maintenir une SG proche de 100% chez les patients avec un NB stade L2 avec ACS (essai 3) ; amélioration de la SSE à 2 ans à 70% chez les patients avec un NB stade Ms avec ACS (essai 6)
• Evaluer l’adhésion aux recommandations du protocole concernant la définition des signes cliniques menaçants
• Réduire la morbidité chirurgicale par l’adhésion de l’utilisation des facteurs de risques définis en imagerie (FRDI) pour déterminer si une chirurgie doit être faite.
• Définir le suivi à long terme et l’histoire naturelle des NB de stade L2 non opérés présentant toujours des FRDIs en fin de traitement (essais 1, 2 et 3)

Allocations aux essais :

Essai randomisé de phase III:

• Essai 1: Stade L2, ≤ 18 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, absence de signes cliniques menaçants.

Essais non randomisés:

• Essai 2 : Stade L2, ≤ 18 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, présence de signes cliniques menaçants.
• Essai 3 : Stage L2, ≤ 18 mois, pas d’amplification MYC, présence d’ACS, présence ou absence de signes cliniques menaçants.
• Essai 4 : Stade Ms, ≤ 12 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, absence de signes cliniques menaçants.
• Essai 5 : Stade Ms, ≤ 12 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, présence de signes cliniques menaçants.
• Essai 6 : Stade Ms, ≤ 12 mois, pas d’amplification MYC, présence d’ACS, présence ou absence de signes cliniques menaçants.

Critères d'inclusion

• Consentement éclairé et possibilité d’un suivi, assignement du groupe de traitement dans les 6 semaines suivant le diagnostic, pas d’antécédent de chimiothérapie ou radiothérapie
• NB prouvé par biopsie
• Diagnostic d’un NB selon les critères de l’International Neuroblastoma Risk Group -Staging System (INRG).
• Profil génomique tumoral obtenu dans un laboratoire de référence selon les procédures.
• Absence d’amplification de l’oncogène MYCN

INRG Stade L2

• Age ≤ 18 mois au diagnostic

INRG Stade Ms

• Age ≤ 12 mois

Critères de non inclusion

• Diagnostic ganglioneurome ou ganglioneuroblastome intermixé

INRG Stade L2

• Présence de métastases
• Amplification de l’oncogène MYCN
• Age > 18 mois au diagnostic

INRG Stade Ms

• Métastases osseuses détectées radiologiquement, pleurales, pulmonaires et/ou du SNC
• Amplification de l’oncogène MYCN
• Age > 12 mois

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Descriptif de l'étude

Objectif principal :

Améliorer la survie sans événement (SSE) à 70 % avec une survie globale (SG) à 90 % pour les patients ayant un neuroblastome de stade INRG L2, un âge > 18 mois et un neuroblastome non différencié ou peu différencié (critères de l’INPC – International Neuroblastoma Pathology Classification), par l’adjonction d’une radiothérapie et de l’acide 13-cis rétinoïque comparé à un traitement conventionnel historique (groupe d’étude 8)

Objectifs secondaires :

• Confirmer dans une grande cohorte de patients la SG excellent de 95 % chez les patients avec un neuroblastomes (NB) de stade M, sans amplification de l’oncogène NMYC, âgés de moins de 12 mois au diagnostic avec un traitement par chimiothérapie d’intensité modérée (groupe d’étude 10)
• Maintenir les résultats excellents d’une SSE à 3 ans de 90 % et la SG à 3 ans de 100 % pour les patients avec un NB de stade L2, âgés de plus de 18 mois, avec un NB différencié ou un ganglioneuroblastome différencié nodulaire, lors d’une diminution de traitement (groupe d’étude 7)
• Augmenter la SSE à 3 ans à 50 % et la SG à 3 ans à 80 % chez les patients avec un NB INSS stade I avec amplification de NMYC par une augmentation du traitement adjuvant (groupe d’étude 9)
• Evaluer l’impact du profil génomique tumoral sur la SSE et la SG afin de considérer son rôle dans la stratification thérapeutique de ces patients de risque intermédiaire (tous les groupes d’étude de la partie « risque intermédiaire » sauf ceux avec amplification de MYCN).

Critères d'inclusion

• Possibilité d’un suivi.
• Détermination du groupe d’étude dans les 6 semaines suivant le diagnostic
• Pas de traitement par chimiothérapie ou radiothérapie préalable
• Disponibilité de matériel tumoral pour des études biologiques selon les recommandations
• Neuroblastome prouvé par une biopsie dans un laboratoire de référence national

INRG stade L1 et INSS stade 1

• MYCN amplifié

INRG stade L2

• Histologie NB différenciée ou peu différenciée, non différenciée ou ganglioneuroblastome nodulaire
• MYCN non amplifié
• Age >18 mois

INRG stade M

• Tout type d’histologie de neuroblastome
• Mycn non amplifié
• Age ≤ 12 mois

Critères de non inclusion

INRG stade L1 et INSS stade 1

• MYNC non amplifié
• INSS stade 2, 3, 4, 4S

INRG stade L2

• Neuroblastome NOS (non spécifié)
• Amplification de MYCN
• Age ≤ 18 mois

INRG stade M

• MYCN amplifié
• Age > 12 mois

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Descriptif de l'étude

Bien que la survie des enfants porteurs d’une Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) se soit améliorée, la rechute de LAL reste une cause majeure de mortalité parmi les cancers de l’enfant. Seule une étude coopérative de grande envergure peut à l’heure actuelle recruter suffisamment de patients pour répondre aux questions cliniques et biologiques que pose cette pathologie. Sous l’égide de l’IBFM-Study Group Européen, tous les groupes coopératifs européens se sont unis pour élaborer la plus grande étude mondiale sur les rechutes de LAL appelée IntReALL 2010.

L’étude IntReALL HR 2010 porte sur les patients à haut risque, patients avec des faibles taux de réponse au traitement standard de la rechute, des taux élevés de deuxièmes rechutes et pour lesquels une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) est nécessaire.

Au cours de la dernière décennie, les membres du groupe d’étude international BFM (I-BFM-SG) ont étudié l'utilisation de différentes combinaisons d'agents cytotoxiques classiques. Même avec une allogreffe, aucune de ces approches n’a amélioré le résultat avec des taux de survie à long terme ne dépassant pas 50%. Par conséquent, pour les patients HR, il est nécessaire d'étudier le potentiel curatif de nouveaux agents combinés avec les chimiothérapies habituelles. L'inhibiteur du protéasome bortezomib a montré une activité synergique et une toxicité acceptable lorsqu'il est combiné avec des corticostéroïdes, des anthracyclines et des agents alkylants chez les patients adultes atteints de cancer, et avec la dexaméthasone, la doxorubicine, la vincristine et l’asparaginase chez les enfants atteints de LAL réfractaire ou en rechute. Dans l'étude I-BFM-SG IntReALL HR 2010, le potentiel du bortezomib combiné au protocole britannique ALL-R3 comme traitement d'induction des patients à HR  pour améliorer les taux de seconde rémission complète (CR2) sera étudié dans une étude randomisée de phase II. L’induction est suivie d'une consolidation conventionnelle intensive. Après l’arrêt de l’essai, les patients porteurs de LAL-B peuvent se voir proposer de participer à un essai testant une immunothérapie en alternative à la chimiothérapie de consolidation, avant de bénéficier d’une allo-HSCT.

Objectif principal :

Amélioration du taux de seconde rémission complète après induction avec ALL R3 avec bortezomib versus sans bortezomib dans les rechutes de LAL de l’enfant.

Schéma du traitement :

• Randomisation pour la phase d’induction : comparaison de l’activité anti-leucémique et de la toxicité du protocole ALLR3 avec bortezomib (bras B) versus sans bortezomib (bras A).

Si les patients ou leurs parents refusent la randomisation mais acceptent de participer à l’étude, les enfants seront traités selon le bras A (sans bortezomib).

• Phases de consolidation : bras conventionnel.

Les phases de consolidation consistent en :

• Une phase de consolidationHC1 (protocol ALL-AIEOP-BFM HR1 modifié) à la semaine 5;
• Une seconde phase de consolidationHC2 (protocol ALL-AIEOP-BFM HR3 modifié) à la semaine 8 ;
• Une troisième phase de consolidationHC3 (protocole AIEOP-BFMHR2 modifié) à la semaine 11.

Après la seconde phase de consolidation, il peut être proposé aux patients et aux parents de participer à une autre étude (« the investigational window »). S’ils acceptent, les patients sortent alors de l’étude IntReALL HR 2010 après le bloc HC2 et seront traités selon un autre essai thérapeutique utilisant le bloc HC3 comme comparateur. Cet essai industriel est mené par Amgen avec le Blinatumomab.

Le traitement se poursuit ensuite par une allogreffe de cellules souches à la semaine 15. Cette procédure ne fait pas partie de l’étude IntReALL HR 2010.

En cas de maladie résiduelle (MRD) persistante (≥ 10−³) à la semaine 11, le centre coordonnateur national sera contacté pour mettre en place un traitement individuel selon les recommandations.

Critères d'inclusion

• Enfants âgés de moins de 18 ans à l’inclusion
• Diagnostic d’une 1^ère rechute de LAL B ou T morphologiquement confirmée
• Respectant les critères HR
• Patient inclus dans un centre participant
• Formulaire de consentement signé
• Démarrage de traitement qui tombe à la même période que l’étude
• Aucune participation dans d’autres études 30 jours avant l’inclusion qui interfèrerait avec le protocole, sauf les études sur la LAL primaire

Critères de non inclusion

• LAL positive t(9,22) ou transcritBCR/ABL.
• Grossesse avérée ou test de grossesse positif (échantillon d’urine positif : β-HCG>10 U/l)
• Adolescents sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception effective (Index de Pearl <1) jusque 2 années après la fin de la thérapie anti-leucémique
• Allaitement au sein
• Rechute suite à une greffe de moelle
• Neuropathie de grade CTC-AE > II
• L’ensemble ou des parties essentielles du protocole sont refusés, soit par le patient lui-même/elle-même soit par un tuteur légal
• Sujet mineur, capable de s’opposer, émettant une objection sur sa participation à l’étude
• Sujets étant dépendant de l’investigateur
• Maladie concomitante grave qui ne permet pas un traitement selon le protocole, à la discrétion des investigateurs (par exemple les syndromes de malformations cardiaques, troubles du métabolisme)
• Sujets qui ne veulent ou ne peuvent se conformer aux procédures de l’étude
• Sujets privés de liberté

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, randomisée en groupes parallèles et multicentrique.

 
Objectif principal :

• Évaluer l’efficacité du mifamurtide en association à la chimiothérapie postopératoire par rapport à la chimiothérapie postopératoire seule.

Objectif secondaire :

• Évaluer l’effet sur la survie globale.
• Évaluer la faisabilité de l’administration du mifamurtide pendant et après la chimiothérapie postopératoire.
• Évaluer la tolérance.
• Évaluer l’effet du mifamurtide sur l’immunité antitumorale chez les patients ayant eu une chirurgie séquentielle des métastases pulmonaires.
• Évaluer, par le biais d’un programme de recherche translationnelle associé, les biomarqueurs qui pourraient être corrélés à l’efficacité pharmacologique du mifamurtide, les facteurs prédictifs de l’efficacité et/ou de la toxicité du mifamurtide.
• Évaluer le micro-environnement tumoral dans l’ostéosarcome.
• Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour de futures combinaisons.

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans événements.

Déroulement de l’essai :

Les patients enregistrés dans l’étude au diagnostic âgés de moins de 25 ans reçoivent une chimiothérapie néo-adjuvante de type M-EI (méthotrexate, étoposide et ifosfamide) et ceux âgés de 26 à 50 ans reçoivent une chimiothérapie de type API-AI (doxorubicine, cisplatine et ifosfamide). Puis, une chirurgie de la tumeur primitive et le cas échéant des métastases pulmonaires.

Les patients sont ensuite randomisés en 2 bras :

• Bras 1 (bras contrôle) : les patients reçoivent une chimiothérapie postopératoire seule.

• Bras 2 (bras expérimental) :
  • Les patients de moins de 25 ans reçoivent du mifamurtide en IV deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines, associé à une cure facultative de méthotrexate à forte dose puis à de la doxorubicine en IV à J1, à de l’ifosfamide en IV à J1 et J2 et à du cisplatine en IV à J2. Le traitement par chimiothérapie de type API (doxorubicine, ifosfamide et cisplatine) est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Les patients de 26 à 50 ans reçoivent du mifamurtide en IV deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines, associé à de l’étoposide en IV à J1 et à de l’ifosfamide en IV de J1 à J4. Le traitement par chimiothérapie de type EI (étoposide et ifosfamide) est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant 2 ans et jusqu’à 5 ans pour le premier patient randomisé.

Critères d'inclusion

• Âge > 2 ans et ≤ 50 ans
• Ostéosarcome de haut grade, nouvellement diagnostiqué et confirmé par biopsie
• Éligibilité pour une chimiothérapie par méthotrexate, étoposide et ifosfamide (M-EI) pour les patients de plus de 25 ans et pour une chimiothérapie par doxorubicine, cisplatine et ifosfamide (API-AI) pour les patients de 26 à 50 ans
• Fonctions hématologique, rénale, cardiaque et hépatique normales
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé
• POUR LA PARTIE RANDOMISÉE :
  • Ostéosarcome de haut grade prouvé histologiquement et confirmé par un pathologiste expert des sarcomes osseux, classé à haut risque de rechute (métastases à distance ou skip métastases au diagnostic et/ou mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie préopératoire : >10 % de cellules résiduelles viables lors de l’analyse de la pièce opératoire)
  • Chirurgie de la tumeur primitive après une chimiothérapie préopératoire
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
  • Fonction biliaire : bilirubine totale ≤ 2 x LNS (ou
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Schwartz ou de Cockroft-Gault selon l’âge du patient)
  • Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude
  • Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la randomisation
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Ostéosarcome avec métastases multiples pour lequel une chirurgie complète ne semble pas envisageable, même après une chimiothérapie
• Progression pendant la chimiothérapie initiale, confirmée avant la randomisation, mais dont la résection n’a pas été totale pendant la chirurgie
• Ostéosarcome de bas grade, parostéal ou périostéal
• Maladie inflammatoire ou auto-immune, réaction allergique ou asthme nécessitant une utilisation chronique d’un traitement par stéroïdes ne pouvant être interrompu
• Antécédent de tumeur maligne différente de l’ostéosarcome
• Toute condition médicale contre-indiquant la chimiothérapie postopératoire du protocole
• Traitement concomitant par immunosuppresseurs, tels que la ciclosporine, le tacrolimus ou d’autres inhibiteurs de la calcineurine
• Traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, inhibiteurs de la cyclooxygénase) à forte dose
• Hypersensibilité (allergie) connue au principe actif ou à l’un de ses excipients
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Toute condition médicale pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Centres

Descriptif de l'étude

Etude Française, prospective, multicentrique, en ouvert, stratifiée sur le type de leucémie aigüe (B ou T), les caractéristiques cytogénétiques et moléculaires, et les critères de réponse au traitement (corticosensibilité, maladie résiduelle) afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de différents schémas d'injection d’asparaginase pégylée (Peg-ASPA) chez des patients entre 12 mois et 18 ans nouvellement diagnostiqués pour une leucémie aigüe lymphoblastique (LAL). Pour les patients traités dans les groupes de risque standard ou intermédiaire, l’administration de la Peg-ASPA est randomisée selon deux modalités (Peg-ASPA 1250UI/m² en deux injections versus une dose unique de 2500UI/m²). Dans le groupe haut risque/très haut risque, une intensification du schéma de l'administration de la Peg-ASPA est proposée et évaluée pendant l'induction du traitement.

Objectifs principaux :

• Evaluer l'incidence d’une activité adéquate de la Peg-ASPA administrée durant l'induction :
  • Selon deux schémas d’administration pour les patients de risque standard et intermédiaire : Peg-ASPA 1250UI/m² en deux injections versus une dose unique de 2500UI/m².
  • Selon le schéma de deux injections de 2500 UI/m² pour les patients de haut risque.
• Evaluer l'incidence des toxicités sévères directement liées à la Peg-ASPA.

Objectifs secondaires :

Pharmacocinétique, pharmacodynamique, immunogénicité

• Mesure de la déplétion et de l’activité asparaginase aux différents points de contrôle définis dans le protocole.
• Incidence des anticorps anti-asparaginase.
• Taux de réaction allergique en induction, consolidation et durant la (les) intensification(s).
• Pourcentage de patients traités par Erwiniase.
• Pourcentage de patients ayant reçu plus de 95% de la dose de Peg-ASPA.

Efficacité

• Taux de rémission complète, maladie résiduelle (fin d’induction et points tardifs) par PCR quantitative IgH/TCR.
• Incidence cumulée de rechute.
• Survie sans événement à 5 ans pour la comparaison des deux types d’asparaginase dans les LAL B de risque standard et risque intermédiaire ; dans les LAL T de risque standard.
• Proportion de sujets avec détection de la maladie résiduelle négative dans la population des LAL à très haut risque B ou T.
• Pourcentage de sujets avec un niveau détectable d’asparagine 9 jours après l’administration de la dernière dose.

Toxicité

• Evènements indésirables liés à l’administration de Peg-ASPA (hyperglycémie, diabète, coagulopathie, thromboses autres que la thrombophlébite cérébrale ; pancréatite ; hyperbilirubinémie ; allergie).
• Incidence de tous les grades 3 et 4.

Déroulement de l’essai :

6 groupes de traitements stratifiés sur le type de leucémie (T ou B) et les marqueurs associés (standard, intermédiaire ou haut risque)

• Les patients atteints d’une LAL de la lignée B sont stratifiés en 4 groupes :

• Très faible risque (B1)
• Risque standard (B2)
• Haut risque (B3)
• Très haut risque (B4)

• Les patients atteints d’une LAL T sont stratifiés en 2 groupes :

• Risque standard (T1)
• Haut/très haut risque (T2)

Critères d'inclusion

• Age : de 1 an à 18 ans
• Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL)
• Lignée B ou T

Critères de non inclusion

• Leucémie de Burkitt
• Leucémie aigüe  biphénotypique
• Leucémie aigüe secondaire
• Leucémie à Ph1 ou à transcrit de fusion BCR-ABL
• Allergie à la Peg-ASPA
• Grossesse
• Infection au VIH