Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Le bras 2 est fermé aux inclusions depuis le 04/01/2017

Cette étude est un essai de phase 2, non randomisé et multicentrique. Les patients sont répartis en 3 études en fonction des caractéristiques du rétinoblastome.

• Etude 1 : Traitement conservateur par chimiothérapie néoadjuvante administrée par voie IV suivie d’une thermochimiothérapie. Les patients reçoivent d’abord 2 cures de chimiothérapie par étoposide et carboplatine de J1 à J3. Ces cures sont suivies en cas de réponse satisfaisante d’un minimum de trois cycles de thermochimiothérapie associant du carboplatine et une seule séance de laser le même jour sous anesthésie générale. Ce traitement dure environ six mois.

• Etude 2 : Melphalan IA :Les patients reçoivent 3 cures d’une chimiothérapie intra-artérielle par melphalan, administrée par cathétérisme de l’artère ophtalmique associée à partir de la deuxième cure à des traitements locaux des lésions oculaires (thermothérapie ou cryoapplication ou disque d’iode). Ce traitement dure environ 3 mois.

• Etude 3 Traitements conservateurs de  chimiothérapie par 6 cures de trois drogues associées aux traitements locaux (thermothérapie ou cryoapplication ou chimiothérapie intravitréenne ou disque d’iode) à partir de la troisième cure.

Objectif principal :

Etude 1 :

• Evaluer le maintien de l’efficacité du traitement en termes de conservation oculaire et de recours à une radiothérapie externe chez les patients traités par une chimiothérapie néoadjuvante (VP16 carboplatine) suivie d’une combinaison chimiothérapie et laser (thermochimiothérapie TCT), tout en diminuant le nombre de traitements par laser.

Etude 2 :

• Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie par melphalan, administrée par voie intra-artérielle supersélective, combinée à des traitements locaux, en termes de conservation oculaire et de recours à une radiothérapie externe.

Etude 3 :

• Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie par trois médicaments associée aux traitements locaux (thermothérapie ou cryoapplication ou disque d’iode ou Melphalan intravitréen) en termes de conservation oculaire et de l’absence de recours à une radiothérapie externe.

Objectifs secondaires :

• Poursuivre l’évaluation de l’efficacité de la stratégie conservatrice (traitements locaux suivant une phase de chimiothérapie néoadjuvante en cas de lésions n’étant pas accessibles directement aux traitements conservateurs oculaires).
• Réaliser une étude prospective des effets secondaires systémiques et oculaires, à court, moyen et long terme, de la chimiothérapie intraveineuse, intra-artérielle exclusive ou combinée aux traitements locaux.
• Evaluer radiologiquement la réponse à la chimiothérapie intra-artérielle.
• Réaliser une étude dosimétrique de la scopie réalisée pendant les traitements intra-artériels.
• Chiffrer le risque de survenue d’une seconde tumeur à long terme.

Critère d'évaluation principal :

Absence de recours à l’irradiation externe ou à l’énucléation secondaire.

Critères d'inclusion

• Age ≤ 5 ans
• Rétinoblastome uni ou bilatéral dont les tumeurs sont accessibles à un traitement conservateur, au moins d’un côté pour les atteintes bilatérales
• Consentement éclairé signé des parents ou du représentant légal

Etude 1 :

• Rétinoblastome unilatéral groupe A, B, C ou bilatéral groupe A, B, C, D (à l’exclusion des formes avec menace maculaire), accessible à un traitement conservateur au moins d’un côté pour les atteintes bilatérales mais inaccessible d’emblée à une thermochimiothérapie en raison de la topographie des lésions, ou du diamètre et de l’épaisseur tumorales, (tumeur de plus de 4 mm de diamètre) ou entraînant un risque visuel ou de rechute vitréenne

Etude 2 :

• Rétinoblastome unilatéral Groupe C ou D.
• Rétinoblastome bilatéral très asymétrique avec un œil Groupe D et l’autre accessible à des traitements locaux sans chimiothérapie

Etude 3 :

• Rétinoblastome groupe D bilatéral, ou sur le seul œil accessible à un traitement conservateur

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie ou radiothérapie externe pour cette tumeur ou un autre cancer
• Pathologie associée contre-indiquant les traitements envisagés (dont la chimiothérapie)
• Traitement antérieur pour une autre affection tumorale maligne
• Contre-indication à l’utilisation d’un des produits expérimentaux de l’étude mentionnée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit
• Rétinoblastome avec atteinte extra-oculaire
• Rétinoblastome unilatéral groupe D (très étendu) ou E pour qui une énucléation est envisagée d’emblée ou après CT néoadjuvante
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques

Etude 1 :

• Traitement local conservateur possible sans chimiothérapie néo-adjuvante (tumeur de moins de 4 mm à distance de la macula ou du nerf optique)
• Rétinoblastome bilatéral avec atteinte très asymétrique pour lequel un traitement conservateur local sans chimiothérapie est envisagée pour l’oeil le moins atteint et un traitement par melphalan IA pour l’œil le plus atteint

Etude 2 :

Contre-indication au cathétérisme de l’artère ophtalmique par voie fémorale

Etude 3 :

• Patients pour qui un traitement local conservateur est possible sans chimiothérapie néo-adjuvante (tumeur de moins de 4 mm à distance de la macula ou du nerf optique)
• Patients présentant un rétinoblastome bilatéral avec atteinte très asymétrique pour lequel un traitement conservateur local sans chimiothérapie est envisagé pour l’oeil le moins atteint et un traitement par Melphalan IA pour l’oeil le plus atteint.
• Patients présentant un rétinoblastome bilatéral sans menace maculaire bilatérale ou groupes A, B, C bilatéraux pouvant être traités par chimiothérapie néoadjuvante IV suivie de thermochimiothérapie sans laser de J8

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, internationale, multicentrique.

Objectif principal :

• Cohorte GHG : Evaluer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib, mesurée par le taux de réponse globale (ORR) par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO       
• Cohorte GBG : Comparer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib par rapport à celle de la chimiothérapie associant carboplatine et vincristine, mesurée par l’ORR par une évaluation indépendante centralisée en utilisant les critères RANO

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de réponse globale selon le médecin investigateur.
• Évaluer la durée de réponse.
• Évaluer la survie sans progression et la survie globale.
• Évaluer le délai de réponse.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique.
• Évaluer la sécurité et la tolérance.
• Évaluer la palatabilité des solutions orales.
• Décrire le profil pharmacocinétique du dabrafenib, de ses métabolites et du trametinib.
• Évaluer les changements dans la maturation sexuelle et osseuse des patients.
• Évaluer la fréquence de l’activité épileptique avant et pendant l’étude.
• Évaluer toute association de biomarqueurs avec les critères d’efficacité.
• Évaluer toute association du profil moléculaire de la maladie avec les critères d’efficacité.
• Estimer la survie globale à 2 ans (cohorte 2).
• Analyser les évaluations rapportées par les patients dans une échelle de santé globale (cohorte 2).

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse globale par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon leur pathologie.

• Cohorte GHG : les patients ayant un gliome de haut grade avec mutation BRAF V600, en rechute ou réfractaire après une première ligne de traitement, reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu. 40 patients seront inclus dans cette cohorte
• Cohorte GBG : les patient ayant un gliome de bas grade, avec mutation BRAF V600, avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou chez des patients ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie sont randomisés en 2 bras, avec un rapport 2 :1. 102 patients seront inclus dans cette cohorte
  • Bras A : les patients reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
  • Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie. Phase d’induction : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant 10 semaines et carboplatine en IV une fois par semaine lors des semaines 1 à 4 et 7 à 10, associé à la vincristine. Après un minimum de 2 semaines de repos sans chimiothérapie, Phase de maintenance avec 8 cycles (maximum) de 6 semaines : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines, associé au carboplatine en IV, 1 fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivies de 2 semaines de repos sans chimiothérapie. Le traitement est répété toutes les 6 semaines jusqu’à 8 cycles maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie selon les critères RANO, pendant ou après la chimiothérapie, les patients pourront recevoir le dabrafénib PO 2 fois par jour associé au tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 12 mois à < 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé. Les patients de moins de 6 ans doivent peser au moins 7 kg au moment de l’inclusion. Les patients de plus de 6 ans doivent peser au moins 10 kg au moment de l’inclusion
• Pour la cohorte GHG seulement : rechute, progression, ou absence de réponse au traitement de première ligne. Le traitement de première ligne est considéré comme étant l’approche chirurgicale optimale (biopsie ou résection) avec radiothérapie et/ou chimiothérapie
• Pour la cohorte GBG seulement : patients avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie.
• GHG ou GBG déterminé localement et défini par le système de classification histologique de l’OMS révisé en 2016
• Tumeur mesurable, déterminée localement et confirmée en central, avec un diamètre bi-perpendiculaire minimal qui doit être d’au moins 2 fois l’épaisseur de coupe de l’imagerie utilisée pour les évaluations d’efficacité
• Tumeur positive pour la mutation BRAF V600, déterminée localement
• Un échantillon tumoral doit être disponible et fourni à Novartis pour une confirmation centralisée du statut mutationnel de BRAF (cohortes GHG et GBG) et de l’histopathologie du GHG (Cohorte GHG)
• Indice de performance ≥ 50 % selon l’échelle de performance Karnofsky/Lansky.
• Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthode de contraception acceptable. De plus, un test de grossesse sérique doit avoir été réalisé et être négatif dans les 28 jours précédant le début des traitements à l’étude
• Fonction médullaire adéquate :

• Neutrophiles ≥ 1000/μl.
• Plaquettes ≥ 75 000/μl, indépendamment de transfusions, c’est-à-dire n’ayant pas reçu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l’inclusion afin de remplir ce critère. Pour les patients ayant un GBG seulement : plaquettes ≥ 100,000/μl avant la dose du Jour 1.
• Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl (transfusions de globules rouges autorisées)

• Fonction rénale :

• Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) (formule de Schwartz), ou GFR radio-isotope ≥ 90 ml/min/1,73 m2, ou
• Créatinine sérique dans la norme de référence du laboratoire d’analyses (pour l’âge et le sexe, si disponible)

• Fonction hépatique :

• Bilirubine (conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l’âge  
• Transaminases (AST et ALAT) ≤ 2,5 x LSN

• Fonction cardiaque :

• Fraction d’éjection du ventricule gauche supérieure ou égale à la limite inférieure de la normale selon les valeurs de références de l’hôpital, mesurée par échocardiographie (sans traitement pour la fonction cardiaque)
• Intervalle QT corrigé d’après la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec

• Les patients traités par glucocorticoïdes doivent être sous une dose stable ou avoir arrêté tout traitement glucocorticoïde depuis au moins 7 jours avant la première dose de traitements à l’étude
• Un consentement éclairé écrit ou assentiment obtenu avant toute procédure de sélection spécifique à l’étude

Critères de non inclusion

• Tumeur autre qu’un GBG ou un GHG positif pour la mutation BRAF V600
• Traitement antérieur par dabrafenib ou un autre inhibiteur de RAF, par trametinib ou un autre inhibiteur de MEK ou par un inhibiteur de ERK
• Cohorte GHG : Traitement anticancéreux (chimiothérapie pouvant causer une toxicité différée, immunothérapie, thérapie biologique, vaccination) ou autres médicaments expérimentaux dans les 3 semaines précédant la première dose de traitements à l’étude. Cohorte GBG : Toute thérapie anticancéreuse systémique (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou thérapie vaccinale) ou des médicaments expérimentaux avant l’inclusion
• Cohorte GHG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) dans les 3 mois précédant la première dose de traitements à l’étude sauf s’il y a une progression radiologique évidente en dehors du champ de radiation. Cohorte GBG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) à tout moment avant l’inclusion
• Antécédents de tumeur avec mutation RAS confirmée ou avec une fusion BRAF telle que BRF-KIAA1549 ou avec un diagnostic connu de neurofibromatose de type 1. Remarque : Un test prospectif pour RAS n’est pas requis. Cependant, si des résultats antérieurs pour la mutation RAS sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l’éligibilité
• Utilisation au moment de la sélection de médicaments interdits ou de préparation à base de plantes ou nécessité de suivre l’un de ces médicaments durant l’étude
• Toxicité non résolue > grade 2 (selon NCI CTCAE version 4.03) causée par les traitements anticancéreux antérieurs, incluant une chirurgie majeure, exceptés ceux qui, selon le médecin-investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil connu de tolérance et de toxicité des traitements à l’étude (par ex. : alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou de vinca-alcaloïdes)
• Antécédents de réactions allergiques à des produits ayant une composition chimique ou biologique similaire au dabrafenib, au trametinib et à leurs excipients. Pour la cohorte GBG uniquement : antécédents de réactions allergiques ou contre-indications à l'utilisation du carboplatine ou de la vincristine (voir l'étiquette ou le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant)
• Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 3 mois précédant la première dose des traitements à l’étude (Remarque : les patients présentant une réaction active du greffon contre l’hôte sont exclus quel que soit le temps écoulé)
• Antécédents ou diagnostic récent de maladie cardiaque présentant un risque significatif pour la sécurité des patients participant à l’étude, comme des cardiopathies significatives ou non contrôlées
• Maladies non-contrôlées (par ex. : diabète, hypertension artérielle, maladie hépatique ou infection non-contrôlée), problèmes psychologiques, familiaux, sociaux ou géographiques qui ne permettent pas de se conformer au protocole; ou refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole
• Maladie gastro-intestinale ou toute autre condition (par ex. : résection de l’intestin grêle ou du colon) qui pourrait interférer avec l’absorption des médicaments de manière significative
• Antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B ou C (les patients ayant une preuve biologique de la disparition du virus de l’hépatite B ou C peuvent participer à l’étude)
• Femmes en âge d’avoir des enfants (ayant eu leurs premières règles) sauf si elles utilisent une méthode de contraception très efficace pendant toute la période de traitement et pendant 6 mois après l’arrêt des traitements à l’étude

Remarque : Les contraceptifs oraux ne sont pas permis à cause des interactions médicamenteuses possibles avec le dabrafenib.

• Femmes enceintes dont la grossesse est confirmée par un dosage positif de l’hCG lors de la sélection ou avant la prise des traitements à l’étude
• Femmes qui allaitent
• Hommes ayant des rapports sexuels (incluant ceux ayant eu une vasectomie), sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports et ne conçoivent pas d’enfant pendant toute la durée du traitement à l’étude, et pendant 6 mois après l’arrêt
• Antécédents ou signes d’occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de rétinopathie séreuse centrale

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale, observationnelle non-thérapeutique, prospective, non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Effectuer et organiser des bio-banques en utilisant des procédures standardisées adaptées aux nouvelles technologies (puces à ADN, protéomique, etc.).
• Utiliser ces biobanques pour réaliser des études translationnelles.

Objectifs secondaires :

• Identifier de nouveaux facteurs pronostiques.
• Identifier les altérations génétiques des cellules leucémiques.
• Identifier des polymorphismes pharmacogénétiques ayant une incidence sur la réponse individuelle des patients aux corticostéroïdes dans le cadre d’une thérapie standard.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans événement.

Déroulement de l’étude :

Une collecte des échantillons de tissu tumoral, du sang, de la moelle osseuse, et d'autres fluides corporels des patients est réalisée avant, pendant, et après un traitement standard de première ligne.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et ≤ 17 ans
• Leucémie lymphoblastique aiguë (FAB L1 ou L2) nouvellement diagnostiquée quel que soit le phénotype immunitaire et leucémie aiguë de lignée ambiguë y compris leucémie lymphoblastique aiguë biphénotypique ou à double lignée
• Toute condition, psychologique, familiale, sociologique ou géographique ou autre maladie pouvant interférer avec la participation du patient, ou l’observance aux procédures de l’étude
• Consentement éclairé signé par le patient ou le représentant légal

Critères de non inclusion

• Patient ayant commencé une thérapie, excepté un traitement par corticostéroïdes systémiques pendant 7 jours au maximum avant le diagnostic
• Leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B mature FAB L3

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Descriptif de l'étude

Les maladies veino-occlusives (MVO) hépatiques qui apparaissent au cours du traitement du cancer chez les enfants sont des toxicités graves qui donnent lieu à des interruptions de chimiothérapie et augmentent les risques de rechute. De plus, ces toxicités ont un impact négatif sur la qualité de vie du patient, laissent des séquelles sérieuses à long terme et sont potentiellement mortelles chez les enfants. Les facteurs de risque associés à l’apparition de ces complications sont, à ce jour, inconnus, à l’exception de l’exposition à certains traitements (6-thioguanine, busulfan, actinomycine D, radiothérapie, etc.). Comprendre les mécanismes de cette toxicité et connaître les paramètres individuels de susceptibilité à la maladie devient un enjeu majeur dans le traitement de ces enfants.

L’ étude MVO est une étude cas-témoins, nichée dans quatre cohortes (FRALLE 2000, EORTC, CAALL-F01 et SIOP 2001), multicentrique nationale portant sur les facteurs de susceptibilité pharmacogénétiques, biologiques et cliniques associés à la survenue de MVO hépatique pendant un traitement pour un néphroblastome ou une LAL, avec analyse génétique centralisée.

Si un ADN issu du soin n’est pas disponible pour les patients inclus dans cette étude, une prise de sang sera réalisée puis une analyse pharmacogénétique grâce une puce à ADN de type Illumina pour étudier les facteurs pharmacogénétiques prédictifs de la survenue d’une MVO (Tiphaine de Beaumais, Centre Robert Debré, laboratoire de Pharmacogénétique ).

Critères d'inclusion

Critères d’inclusion communs aux deux groupes :

• Enfants âgés de 0 à 18 ans au moment du diagnostic de cancer ;
• Ayant été traités par une seule ligne de traitement pour un néphroblastome ou une LAL en France entre 2000 et 2018 et n’ayant pas reçu d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ;
• Poids supérieur à 5 kg à l’inclusion ;
• Consentement éclairé daté et signé par les parents ou par le titulaire de l’autorité parentale (si mineur) ou par le patient (si majeur) pour participer à l’étude ;
• Affilié à un régime de la Sécurité Sociale.

Groupe cas :

• Ayant présenté une MVO hépatique au cours de leur traitement anticancéreux et dont le diagnostic a été défini selon des critères cliniques spécifiques (EMBT) avec au moins deux des critères suivants :
  • Thrombocytopénie inexpliquée et réfractaire à transfusion (une transfusion plaquettaire ou plus)
  • Gain de poids inexpliqué sur 3 jours consécutifs malgré l’utilisation de diurétiques ou gain de poids > 5% par rapport à la valeur basale
  • Hépatomégalie (si possible par imagerie) par rapport à la valeur basale
  • Ascite (si possible par imagerie) par rapport à la valeur basale
  • Hausse de la bilirubinémie, par rapport à la valeur basale, durant 3 jours consécutifs ou bilirubinémie ≥ 34 µmol/L.

Groupe témoins :

• Enfants ayant terminé leur traitement sans survenue de MVO hépatique au décours de leur traitement (jusqu’à 3 mois après la fin du traitement) ;
• Chaque témoin est apparié à un cas, selon les critères suivants :
  • Pour les néphroblastomes : âge au diagnostic, sexe, latéralité de la tumeur, radiothérapie, type de traitement avant le diagnostic de la MVO du cas (durée, risque de toxicité, protocole et groupe de traitement),

Pour les LAL : âge au diagnostic, sexe, type de traitement avant le diagnostic de la MVO du cas (durée, risque de toxicité, protocole et groupe de traitement).

Critères de non inclusion

Critère de non inclusion commun aux deux groupes :

• Indisponibilité de l’ADN constitutionnel ;
• Personne ayant reçu plus d’une ligne de traitement pour un néphroblastome ou une LAL dans l’enfance ou l’adolescence ;
• Femmes enceintes, allaitant ou parturientes ;
• Personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative ;
• Personnes faisant l’objet de soins psychiatriques sous la contrainte ;
• Personnes faisant l’objet d’une mesure de protection légale ; 
• Personnes hors d’état d’exprimer leur consentement.

Groupe cas :

• MVO hépatique non évaluable
• Enfants ayant  développé une MVO hépatique 30 jours ou plus après la fin du traitement anticancéreux (chimiothérapie ou radiothérapie).

Groupe témoins :

• Enfants ayant au moins un critère de l’EMBT, excepté l’hyperbilirubinémie ;
• Enfants avec une preuve d’atteinte vasculaire hépatique (si un examen d’imagerie est effectué) ;

Enfants avec un antécédent d’hépatopathie d’origine génétique ou dont une susceptibilité génétique est reconnue dans la physiopathologie de leur maladie.

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Descriptif de l'étude

Objectif principal

Evaluer le bénéfice d’un dépistage précoce par IRM des cancers secondaires du massif facial (ou du SNC) infracliniques survenant chez les patients préalablement irradiés pour rétinoblastome héréditaire.

Objectif secondaire

• Evaluer le pronostic visuel des patients avec cancer secondaire du massif facial dépisté à un stade infraclinique.
• Mettre en place un circuit de prise en charge expert de ces tumeurs rares.
• Etudier la faisabilité d’un tel programme de dépistage.
• Etudier sa tolérance psychologique.
• Evaluer la précision diagnostique de l’IRM dans cette indication de dépistage.
• Collecter des données biologiques.

Critère d'évaluation principal

Taux de cancers secondaires asymptomatiques dépistés par IRM.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 7 ans
• Antécédent personnel de rétinoblastome héréditaire (Rb familial, et/ou bilatéral, et/ou unilatéral multifocal, et/ou avec mutation génétique du gène RB1 identifiée, et/ou patient porteur d’une délétion constitutionnelle 13q).
• Traitement du rétinoblastome ayant comporté une radiothérapie externe.
• Délai entre la fin de la radiothérapie et l’inclusion supérieure à 5 ans.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion

• Antécédent de rétinoblastome unilatéral unifocal non familial sans mutation identifiée du gène RB1.
• Antécédent de sarcome en territoire irradié.
• Contre-indication à la réalisation d’une IRM (pace-maker, corps étranger métallique intraoculaire, clips vasculaires intracrâniens ferro-magnétiques) ou pathologie associée susceptible d'empêcher le patient de réaliser une IRM (Les prothèses et implants oculaires sont compatibles avec la réalisation d’une IRM ; le port de matériel métallique orthodontique réduit la qualité des examens mais ne constitue pas un critère de non inclusion ou d’exclusion secondaire).
• Personnes dépourvues de protection sociale.
• Participation actuelle ou passée à une recherche rendant impossible l’inclusion.
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.

Publications

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, non randomisée et multicentrique.

 
Objectif principal :

• Évaluer l’effet anti-tumoral de cette stratégie de traitement, mesuré sur la survie sans évènements à 18 mois.

Objectif secondaire :

• Évaluer l'effet anti-tumoral de la chimiothérapie d'induction dose-intensifiée, mesuré par le taux de réponse après la chimiothérapie d'induction dose-intensifiée, et le nombre de patients éligibles à la chimiothérapie de consolidation à haute dose avec greffe de cellules souches périphériques (CSP).
• Évaluer le devenir à 3 ans des patients, mesuré par la survie globale et la survie sans évènement à 3 ans.
• Évaluer le profil de tolérance des différentes phases de cette stratégie de traitement.
• Évaluer l’intérêt de la 18F-FDG TEP dans le bilan initial d’extension des sarcomes d’Ewing combinée aux autres examens habituels d’imagerie radiologique conventionnels (RMN ou scanner), ou avec les résultats de l’histologie/cytologie médullaire.
• Évaluer l’intérêt de la 18F-FDG TEP dans l’évaluation de la réponse au traitement
• Mesurer la corrélation entre l’évaluation de la maladie résiduelle (dans le sang et dans la moëlle osseuse) et le devenir du patient (étude ancillaire).
• Comparer les profils transcriptomiques de la tumeur primitive et des cellules des métastases médullaires (étude ancillaire).

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans évènement à 18 mois (EFS).

Déroulement de l’essai :

Les patients reçoivent un traitement combinant une chimiothérapie d’induction, une chimiothérapie de consolidation suivie d’une réinjection de cellules souches périphériques (CSP), un traitement local et une chimiothérapie d’entretien métronomique.

• Lors de la chimiothérapie d’induction : les patients reçoivent 2 cures de VDC (vincristine IV à J1 + doxorubicine IV à J1 et J2 + cyclophosphamide IV à J1) et 2 cures d’IE (ifosfamide IV + étoposide IV de J15 à J19) suivies d’une 1ère évaluation de la réponse (RE1). Les patients reçoivent ensuite 2 cures de VDC et 2 cures d’IE ou 4 cures de TEMIRI (témozolomide PO + irinotécan IV de J1 à J5) suivies d’une RE2. Ce traitement dure 4 à 5 mois environ. Un traitement local par chirurgie et/ou radiothérapie est effectué suivi d’une RE3.

• Lors de la chimiothérapie de consolidation : les patients reçoivent du busulfan IV de J-5 à J-2 avant la greffe de CSP et du melphalan IV à J-1. La greffe de CSP est réalisée suivie d’une RE4. Un traitement local par chirurgie et/ou radiothérapie est effectué suivi d’une RE5.

• Lors de la chimiothérapie d’entretien :
  • La 1ère année, les patients reçoivent de la vinblastine IV une fois par semaine (excepté pendant la radiothérapie : 3 fois par semaine à moindre dose) et du cyclophosphamide PO quotidiennement.
  • La 2ème année, les patients reçoivent du cyclophosphamide PO quotidiennement.

L’évaluation de la réponse de fin d’étude est réalisée à la fin de la chimiothérapie d’entretien.

Une étude ancillaire est aussi menée pour mieux comprendre certains mécanismes de cette maladie et son extension.

Les patients sont suivis selon les procédures habituelles du centre.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 50 ans
• Tumeur d’Ewing confirmée histologiquement ou cytologiquement, comportant le transcrit spécifique de ces tumeurs, et présentant des métastases extra-pulmonaires d’emblée
• Tumeur d’Ewing non encore traitée
• Maladie mesurable dans au moins une de ses dimensions (RECIST 1.1) ou maladie évaluable en TEP métabolique ou par d’autres méthodes (ex., cytologie / histologie médullaire)
• Indice de performance ECOG ≤ 2
• Espérance de vie ≥ 2 mois
• Score de Karnofsky ≥ 50 %, score de Lansky >= 50 %
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL, INR
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 5 x LNS, bilirubine
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x N ou clairance de la créatinine > 60 mL/min/1.73 m²
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection du ventricule gauche > 50 % et/ou fraction de raccourcissement > 28 %
• Absence de contre-indication absolue au Busulfan-Melphalan si la radiothérapie de la tumeur primitive est indispensable
• Absence de pathologie sous-jacente contre-indiquant les traitements de l’essai
• Patient pouvant être suivi selon les procédures prévues pour l’essai pendant et après les traitements
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer, jusqu’à 12 mois après la fin du traitement pour les femmes et jusqu’à 6 mois pour les hommes
• Test sérique de grossesse (dosage des β-HCG) négatif dans les 10 jours précédant l’inclusion dans l’étude, et/ou un test urinaire négatif dans 48 heures précédant la 1ère administration de traitement de l’essai
• Affiliation à un régime d’assurance maladie
• Consentement éclairé signé par le patient majeur ou le représentant légal pour le patient mineur

Critères de non inclusion

• Tumeur d’Ewing localisée, ou avec des métastases exclusivement pleurales et/ou pulmonaires
• Tumeur primitive localisée au rachis
• Pathologie concomitante, en particulier pathologie infectieuse susceptible d’interférer avec la mise en oeuvre du traitement à l’étude
• Antécédent de pathologie cancéreuse (critère d’exclusion laissé à l’appréciation de l’investigateur)
• Patient déjà inclus dans un autre essai clinique avec un médicament expérimental
• Personne privée de liberté ou sous tutelle
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Centres

Descriptif de l'étude

* IMPORTANT : La cohorte R2 – est fermée aux inclusions

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique, basée sur le risque de rechute et adaptée à la réponse.

Il y a 2 cohortes de traitement (cf. tableau d’algorithme de stratification des risques) : une pour les participants à faible risque de rechute (cohorte R1) et l’autre pour les participants à risque standard de rechute (cohorte R2 – cohorte fermée).

Objectif principal :

• Pour la cohorte R1 : décrire le taux de réponse métabolique complète avant une radiothérapie et le taux de survie sans événements à 3 ans, évalué par un comité de revue centralisé, indépendante et en aveugle, selon les critères de Lugano 2014.
• Pour la cohorte R2 : décrire le taux de réponse métabolique complète avant une chimiothérapie à haute dose suivie par une greffe autologue de cellules souches, évalué par le comité de revue centralisé, indépendante et en aveugle selon les critères de Lugano 2014.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de réponse globale par le comité de revue centralisé des cohortes à faible risque et à risque standard après 4 cures de nivolumab et de brentuximab vedotin selon les critères de Lugano 2014.
• Évaluer la survie sans progression à 3 ans (évaluée par le comité de revue centralisé selon les critères de Lugano 2014).
• Évaluer la durée de la réponse (évaluée par le comité de revue centralisé pour les patients ayant une réponse métabolique partielle ou une réponse métabolique complète, ainsi que pour les participant qui atteignent une réponse métabolique complète d’une part, avant une radiothérapie dans la cohorte à faible risque et d’autre part, avant une chimiothérapie à haute dose suivie par une greffe autologue de cellules souches dans la cohorte à risque standard).
• Décrire la toxicité de l’association du nivolumab au brentuximab chez les enfants et les jeunes adultes.

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse métabolique complète et taux de survie sans événements à 3 ans.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes :

Cohorte R1 (à faible risque) :

Les patients reçoivent du nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV, pendant 4 cures.

• Les patients atteignant une réponse métabolique complète reçoivent 2 cures de nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV, puis ils reçoivent une radiothérapie.
• Les patients atteignant une réponse métabolique partielle ou aucune réponse métabolique reçoivent 2 cures de brentuximab vedotin en IV associé à la bendamustine en IV. Les patients atteignant une réponse complète, recevront une radiothérapie. Les patients ayant une réponse métabolique partielle, aucune réponse métabolique ou une progression de la maladie sont suivis.

Cohorte R2 (à risque standard) : COHORTE FERMEE AUX INCLUSIONS

Les patients reçoivent du nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV pendant 4 cures.

• Les patients ayant une réponse métabolique complète reçoivent une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe autologue de cellules souches. Les patients ayant une progression de la maladie sont suivis.
• Les patients ayant une réponse métabolique partielle ou aucune réponse métabolique reçoivent 2 cures de brentuximab vedotin en IV associé à la bendamustine en IV. S’ils atteignent une réponse métabolique complète, ils ont une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe autologue de cellules souches.

Les patients ayant une réponse métabolique partielle, aucune réponse métabolique ou une progression de la maladie sont suivis.

Les patients ont des visites de suivi à 30 et 100 jours après la fin du traitement de l’étude puis ils sont suivis pendant 5 ans maximum

Critères d'inclusion

• Age ≥ 5 ans et ≤ 30 ans
• Lymphome hodgkinien classique confirmé sur le plan pathologique, excluant le lymphome hodgkinien ganglionnaire à prédominance lymphocytaire, après échec ou non-réponse à une première ligne de traitement
• Au moins un site ou une lésion mesurable de la maladie selon les critères de Lugano 2014.
• Maladie évaluable par tomographie d’émission de positons au fluorodésoxyglucose et mesurable dans deux dimensions par une technique radiographique avec ≥ 1,5 cm dans son axe le plus long
• Maladie mesurable, documentée par des critères anatomopathologiques et radiographiques
• Échantillon de tissu tumoral évaluable (archivé ou nouvelle biopsie) fourni au laboratoire centralisé (bloc fixé au formol et enrobé en paraffine ou un minimum de 20 lames)
• Avoir reçu une première ligne de traitement anticancéreux qui a échoué
• Indice de Karnofsky (âge > 16 ans) ou de Lansky (âge ≤ 16 ans) ≥ 50 %
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Maladie cérébrale ou méningée active liée à une affection maligne sous-jacente
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (ou ayant progressé)
• Immunodéficience existant avant le diagnostic, comme un syndrome d’immunodéficience primaire, une greffe d’organe ou un traitement immunosuppresseur systémique
• Neuropathie préexistante de grade ≥ 2
• Toute infection virale, bactérienne ou fongique de grade ≥ 3 avant le début du traitement de l’étude. Une prophylaxie antimicrobienne de routine est permise
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, des affections de la peau (comme un vitiligo, un psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou des pathologies non susceptibles de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe peuvent être inclus
• Toute maladie sérieuse sous-jacente qui pourrait compromettre la capacité à recevoir ou tolérer le traitement prévu et le suivi
• Cancer précédent actif dans les 3 dernières années excepté pour les cancers localisés curables qui semblent être guéris
• Chimiothérapie myélosuppresive dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude
• Facteurs de croissance hématopoïétique d’action prolongée (ex. Neulasta®) dans les 14 jours et d’action courte dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude
• Traitement avec un agent biologique antinéoplasique dans les 3 demi-vies avant le début du traitement de l’étude
• Traitement avec de la bléomycine dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude
• Avoir reçu plus d’une ligne de traitement anticancéreux ou être naïf de traitement
• Pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) soit d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours après le début du traitement de l’étude. Les corticoïdes inhalés ou topiques et les doses de substitution surrénalienne > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont permis en l’absence d’une maladie auto-immune active
• Traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la costimulation des cellules T ou les voies des points de contrôle immunitaires
• Radiothérapie dans les 3 semaines ou radiothérapie thoracique dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Traitement antinéoplasique en cours (chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, radiothérapie extensive non palliative ou médicaments standards ou expérimentaux pour le traitement du lymphome hodgkinien classique)
• Traitement antérieur avec la bendamustine
• Vaccin vivant dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Antécédent de greffe allogénique et/ou autologue de cellules souches pour un lymphome hodgkinien
• Antécédent de transplantation d’un organe solide
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à des composants des traitements de l’étude
• Allergie significative (telle qu’anaphylaxie ou hépatotoxicité) aux thérapies anticancéreuses préalables modulant le système immunitaire (ex. inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, anticorps costimulant les cellules T)
• Absence de récupération des toxicités aiguës de toute chimiothérapie anticancéreuse précédente avant la signature du consentement
• Affection médicale sérieuse ou incontrôlée qui peut augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration des traitements de l’étude, compromettre la capacité du patient à recevoir le traitement de l’étude ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Patient privé de liberté ou majeur protégé par la loi

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I non-randomisée et multicentrique.

Les patients reçoivent l’UCART19 en une seule perfusion IV puis ils reçoivent un régime de conditionnement pour une greffe allogénique de cellules souches. Après le conditionnement, quand ils ont un donneur approprié, les patients reçoivent une greffe allogénique de cellules souches.

Les patients sont suivis jusqu’à 12 mois après la greffe allogénique de cellules souches pour les événements indésirables puis ils sont suivis pendant 15 ans.

Objectif principal :

• Évaluer l’incidence et sévérité des événements indésirables de l’inclusion au jour 84 après la perfusion de UCART19 ou jusqu’à l’initiation du régime de conditionnement pour une greffe allogénique de cellules souches.
• Évaluer l’incidence et sévérité des événements indésirables de l’inclusion du jour 85 ou l’initiation du régime de conditionnement pour une greffe allogénique de cellules souches à 12 mois après la greffe allogénique de cellules souches.

Objectif secondaire :

• Évaluer le taux de rémission moléculaire.

Critère d'évaluation principal :

Incidence et sévérité des événements indésirables.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 6 mois et ≤ 17 ans
• Leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B positive pour CD19 récurrente ou réfractaire. Patient qui a épuisé toutes les options de traitement disponibles et éligible pour une greffe allogénique de cellules souches avec un donneur approprié disponible
• Médicalement apte pour recevoir une greffe allogénique de cellules souches
• Espérance de vie ≥ 12 mois
• Indice de la performance
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 2,5 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 45%
• Fonction respiratoire : taux de saturation en oxygène > 92%
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant l’inclusion
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 12 mois après la fin du traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé des parents ou du représentant légal et/ou assentiment du patient si applicable

Critères de non inclusion

• Lymphome de Burkitt.
• Leucémie à cellules B négative pour CD19.
• Atteinte du système nerveux central de la leucémie non contrôlée.
• Dysfonctionnement du système nerveux central significatif cliniquement actif.
• Signes de progression de la maladie après la cytoréduction (ex. augmentation des globules blancs).
• Immunodéficience primaire ou syndrome d’insuffisance de la moelle osseuse.
• Présence d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur contre l’UCART19.
• Infection active systémique bactérienne, fongique, protozoïque ou virale non contrôlée par un traitement adéquat et présence de cultures sanguins positifs dans les 7 jours avant l’inclusion.
• Anomalies à la sélection ou toute autre condition médical ou résultats de laboratoire qui pourraient faire le patient non indiqué pour avoir une greffe allogénique de cellules souches.
• Autre tumeur maligne dans les 2 années avant l’inclusion, sauf un carcinome basocellulaire ou squameux in situ de la peau ou du col de l’utérus
• Signes cliniques d’insuffisance cardiaque
• Nécessité d’un traitement immunosuppresseur pour une réaction du greffon contre l’hôte active aiguë ou chronique ou une maladie auto-immune
• Traitement antérieur avec une thérapie génique ou thérapie cellulaire. Un traitement avec du blinatumomab est autorisé.
• Traitement antileucémique antérieur (y compris des traitements approuvés ou expérimentaux) dans les 5 demi-vies ou les 14 jours avant l’administration de l’UCART19, selon la durée la plus courte. La participation aux études non-interventionnelles ou épidémiologiques est autorisée
• Traitement avec du rituximab ou autres anticorps anti-CD20 connus pour avoir le même épitope que le rituximab ou des anti-CD20 pour lesquels l’épitope est inconnu dans les 3 mois avant la perfusion de UCART19
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant la sélection. Transfusion de lymphocytes dans les 6 semaines avant la sélection
• Radioimmunothérapie ou radiothérapie dans les 8 semaines avant l’inclusion
• Hypersensibilité connue aux matériaux de l’étude ou aux composés liés aux produits murines ou bovines
• Contre-indication aux médicaments utilisés pour la lymphodéplétion (fludarabine, cyclophosphamide) ou autres médicaments proposés pour des raisons de sécurité (y compris le tocilizumab et le rituximab)
• Antécédent de toxicité neurologique sévère liée au blinatumomab
• Anomalie pendant la période de lymphodéplétion ou toute autre condition ou observation qui pourrait mettre en risque la sécurité du patient
• Absence de donneur approprié
• Toute chirurgie ou traitement qui pourrait interférer avec la capacité du patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Patient incapable de se conformer à un suivi de 15 ans ou aux contraintes du protocole