Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Les maladies veino-occlusives (MVO) hépatiques qui apparaissent au cours du traitement du cancer chez les enfants sont des toxicités graves qui donnent lieu à des interruptions de chimiothérapie et augmentent les risques de rechute. De plus, ces toxicités ont un impact négatif sur la qualité de vie du patient, laissent des séquelles sérieuses à long terme et sont potentiellement mortelles chez les enfants. Les facteurs de risque associés à l’apparition de ces complications sont, à ce jour, inconnus, à l’exception de l’exposition à certains traitements (6-thioguanine, busulfan, actinomycine D, radiothérapie, etc.). Comprendre les mécanismes de cette toxicité et connaître les paramètres individuels de susceptibilité à la maladie devient un enjeu majeur dans le traitement de ces enfants.

L’ étude MVO est une étude cas-témoins, nichée dans quatre cohortes (FRALLE 2000, EORTC, CAALL-F01 et SIOP 2001), multicentrique nationale portant sur les facteurs de susceptibilité pharmacogénétiques, biologiques et cliniques associés à la survenue de MVO hépatique pendant un traitement pour un néphroblastome ou une LAL, avec analyse génétique centralisée.

Si un ADN issu du soin n’est pas disponible pour les patients inclus dans cette étude, une prise de sang sera réalisée puis une analyse pharmacogénétique grâce une puce à ADN de type Illumina pour étudier les facteurs pharmacogénétiques prédictifs de la survenue d’une MVO (Tiphaine de Beaumais, Centre Robert Debré, laboratoire de Pharmacogénétique ).

Critères d'inclusion

Critères d’inclusion communs aux deux groupes :

• Enfants âgés de 0 à 18 ans au moment du diagnostic de cancer ;
• Ayant été traités par une seule ligne de traitement pour un néphroblastome ou une LAL en France entre 2000 et 2018 et n’ayant pas reçu d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ;
• Poids supérieur à 5 kg à l’inclusion ;
• Consentement éclairé daté et signé par les parents ou par le titulaire de l’autorité parentale (si mineur) ou par le patient (si majeur) pour participer à l’étude ;
• Affilié à un régime de la Sécurité Sociale.

Groupe cas :

• Ayant présenté une MVO hépatique au cours de leur traitement anticancéreux et dont le diagnostic a été défini selon des critères cliniques spécifiques (EMBT) avec au moins deux des critères suivants :
  • Thrombocytopénie inexpliquée et réfractaire à transfusion (une transfusion plaquettaire ou plus)
  • Gain de poids inexpliqué sur 3 jours consécutifs malgré l’utilisation de diurétiques ou gain de poids > 5% par rapport à la valeur basale
  • Hépatomégalie (si possible par imagerie) par rapport à la valeur basale
  • Ascite (si possible par imagerie) par rapport à la valeur basale
  • Hausse de la bilirubinémie, par rapport à la valeur basale, durant 3 jours consécutifs ou bilirubinémie ≥ 34 µmol/L.

Groupe témoins :

• Enfants ayant terminé leur traitement sans survenue de MVO hépatique au décours de leur traitement (jusqu’à 3 mois après la fin du traitement) ;
• Chaque témoin est apparié à un cas, selon les critères suivants :
  • Pour les néphroblastomes : âge au diagnostic, sexe, latéralité de la tumeur, radiothérapie, type de traitement avant le diagnostic de la MVO du cas (durée, risque de toxicité, protocole et groupe de traitement),

Pour les LAL : âge au diagnostic, sexe, type de traitement avant le diagnostic de la MVO du cas (durée, risque de toxicité, protocole et groupe de traitement).

Critères de non inclusion

Critère de non inclusion commun aux deux groupes :

• Indisponibilité de l’ADN constitutionnel ;
• Personne ayant reçu plus d’une ligne de traitement pour un néphroblastome ou une LAL dans l’enfance ou l’adolescence ;
• Femmes enceintes, allaitant ou parturientes ;
• Personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative ;
• Personnes faisant l’objet de soins psychiatriques sous la contrainte ;
• Personnes faisant l’objet d’une mesure de protection légale ; 
• Personnes hors d’état d’exprimer leur consentement.

Groupe cas :

• MVO hépatique non évaluable
• Enfants ayant  développé une MVO hépatique 30 jours ou plus après la fin du traitement anticancéreux (chimiothérapie ou radiothérapie).

Groupe témoins :

• Enfants ayant au moins un critère de l’EMBT, excepté l’hyperbilirubinémie ;
• Enfants avec une preuve d’atteinte vasculaire hépatique (si un examen d’imagerie est effectué) ;

Enfants avec un antécédent d’hépatopathie d’origine génétique ou dont une susceptibilité génétique est reconnue dans la physiopathologie de leur maladie.

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Descriptif de l'étude

Objectif principal

Evaluer le bénéfice d’un dépistage précoce par IRM des cancers secondaires du massif facial (ou du SNC) infracliniques survenant chez les patients préalablement irradiés pour rétinoblastome héréditaire.

Objectif secondaire

• Evaluer le pronostic visuel des patients avec cancer secondaire du massif facial dépisté à un stade infraclinique.
• Mettre en place un circuit de prise en charge expert de ces tumeurs rares.
• Etudier la faisabilité d’un tel programme de dépistage.
• Etudier sa tolérance psychologique.
• Evaluer la précision diagnostique de l’IRM dans cette indication de dépistage.
• Collecter des données biologiques.

Critère d'évaluation principal

Taux de cancers secondaires asymptomatiques dépistés par IRM.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 7 ans
• Antécédent personnel de rétinoblastome héréditaire (Rb familial, et/ou bilatéral, et/ou unilatéral multifocal, et/ou avec mutation génétique du gène RB1 identifiée, et/ou patient porteur d’une délétion constitutionnelle 13q).
• Traitement du rétinoblastome ayant comporté une radiothérapie externe.
• Délai entre la fin de la radiothérapie et l’inclusion supérieure à 5 ans.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion

• Antécédent de rétinoblastome unilatéral unifocal non familial sans mutation identifiée du gène RB1.
• Antécédent de sarcome en territoire irradié.
• Contre-indication à la réalisation d’une IRM (pace-maker, corps étranger métallique intraoculaire, clips vasculaires intracrâniens ferro-magnétiques) ou pathologie associée susceptible d'empêcher le patient de réaliser une IRM (Les prothèses et implants oculaires sont compatibles avec la réalisation d’une IRM ; le port de matériel métallique orthodontique réduit la qualité des examens mais ne constitue pas un critère de non inclusion ou d’exclusion secondaire).
• Personnes dépourvues de protection sociale.
• Participation actuelle ou passée à une recherche rendant impossible l’inclusion.
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques.

Publications

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, non randomisée et multicentrique.

 
Objectif principal :

• Évaluer l’effet anti-tumoral de cette stratégie de traitement, mesuré sur la survie sans évènements à 18 mois.

Objectif secondaire :

• Évaluer l'effet anti-tumoral de la chimiothérapie d'induction dose-intensifiée, mesuré par le taux de réponse après la chimiothérapie d'induction dose-intensifiée, et le nombre de patients éligibles à la chimiothérapie de consolidation à haute dose avec greffe de cellules souches périphériques (CSP).
• Évaluer le devenir à 3 ans des patients, mesuré par la survie globale et la survie sans évènement à 3 ans.
• Évaluer le profil de tolérance des différentes phases de cette stratégie de traitement.
• Évaluer l’intérêt de la 18F-FDG TEP dans le bilan initial d’extension des sarcomes d’Ewing combinée aux autres examens habituels d’imagerie radiologique conventionnels (RMN ou scanner), ou avec les résultats de l’histologie/cytologie médullaire.
• Évaluer l’intérêt de la 18F-FDG TEP dans l’évaluation de la réponse au traitement
• Mesurer la corrélation entre l’évaluation de la maladie résiduelle (dans le sang et dans la moëlle osseuse) et le devenir du patient (étude ancillaire).
• Comparer les profils transcriptomiques de la tumeur primitive et des cellules des métastases médullaires (étude ancillaire).

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans évènement à 18 mois (EFS).

Déroulement de l’essai :

Les patients reçoivent un traitement combinant une chimiothérapie d’induction, une chimiothérapie de consolidation suivie d’une réinjection de cellules souches périphériques (CSP), un traitement local et une chimiothérapie d’entretien métronomique.

• Lors de la chimiothérapie d’induction : les patients reçoivent 2 cures de VDC (vincristine IV à J1 + doxorubicine IV à J1 et J2 + cyclophosphamide IV à J1) et 2 cures d’IE (ifosfamide IV + étoposide IV de J15 à J19) suivies d’une 1ère évaluation de la réponse (RE1). Les patients reçoivent ensuite 2 cures de VDC et 2 cures d’IE ou 4 cures de TEMIRI (témozolomide PO + irinotécan IV de J1 à J5) suivies d’une RE2. Ce traitement dure 4 à 5 mois environ. Un traitement local par chirurgie et/ou radiothérapie est effectué suivi d’une RE3.

• Lors de la chimiothérapie de consolidation : les patients reçoivent du busulfan IV de J-5 à J-2 avant la greffe de CSP et du melphalan IV à J-1. La greffe de CSP est réalisée suivie d’une RE4. Un traitement local par chirurgie et/ou radiothérapie est effectué suivi d’une RE5.

• Lors de la chimiothérapie d’entretien :
  • La 1ère année, les patients reçoivent de la vinblastine IV une fois par semaine (excepté pendant la radiothérapie : 3 fois par semaine à moindre dose) et du cyclophosphamide PO quotidiennement.
  • La 2ème année, les patients reçoivent du cyclophosphamide PO quotidiennement.

L’évaluation de la réponse de fin d’étude est réalisée à la fin de la chimiothérapie d’entretien.

Une étude ancillaire est aussi menée pour mieux comprendre certains mécanismes de cette maladie et son extension.

Les patients sont suivis selon les procédures habituelles du centre.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 50 ans
• Tumeur d’Ewing confirmée histologiquement ou cytologiquement, comportant le transcrit spécifique de ces tumeurs, et présentant des métastases extra-pulmonaires d’emblée
• Tumeur d’Ewing non encore traitée
• Maladie mesurable dans au moins une de ses dimensions (RECIST 1.1) ou maladie évaluable en TEP métabolique ou par d’autres méthodes (ex., cytologie / histologie médullaire)
• Indice de performance ECOG ≤ 2
• Espérance de vie ≥ 2 mois
• Score de Karnofsky ≥ 50 %, score de Lansky >= 50 %
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL, INR
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 5 x LNS, bilirubine
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x N ou clairance de la créatinine > 60 mL/min/1.73 m²
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection du ventricule gauche > 50 % et/ou fraction de raccourcissement > 28 %
• Absence de contre-indication absolue au Busulfan-Melphalan si la radiothérapie de la tumeur primitive est indispensable
• Absence de pathologie sous-jacente contre-indiquant les traitements de l’essai
• Patient pouvant être suivi selon les procédures prévues pour l’essai pendant et après les traitements
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer, jusqu’à 12 mois après la fin du traitement pour les femmes et jusqu’à 6 mois pour les hommes
• Test sérique de grossesse (dosage des β-HCG) négatif dans les 10 jours précédant l’inclusion dans l’étude, et/ou un test urinaire négatif dans 48 heures précédant la 1ère administration de traitement de l’essai
• Affiliation à un régime d’assurance maladie
• Consentement éclairé signé par le patient majeur ou le représentant légal pour le patient mineur

Critères de non inclusion

• Tumeur d’Ewing localisée, ou avec des métastases exclusivement pleurales et/ou pulmonaires
• Tumeur primitive localisée au rachis
• Pathologie concomitante, en particulier pathologie infectieuse susceptible d’interférer avec la mise en oeuvre du traitement à l’étude
• Antécédent de pathologie cancéreuse (critère d’exclusion laissé à l’appréciation de l’investigateur)
• Patient déjà inclus dans un autre essai clinique avec un médicament expérimental
• Personne privée de liberté ou sous tutelle
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

* IMPORTANT : La cohorte R2 – est fermée aux inclusions

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique, basée sur le risque de rechute et adaptée à la réponse.

Il y a 2 cohortes de traitement (cf. tableau d’algorithme de stratification des risques) : une pour les participants à faible risque de rechute (cohorte R1) et l’autre pour les participants à risque standard de rechute (cohorte R2 – cohorte fermée).

Objectif principal :

• Pour la cohorte R1 : décrire le taux de réponse métabolique complète avant une radiothérapie et le taux de survie sans événements à 3 ans, évalué par un comité de revue centralisé, indépendante et en aveugle, selon les critères de Lugano 2014.
• Pour la cohorte R2 : décrire le taux de réponse métabolique complète avant une chimiothérapie à haute dose suivie par une greffe autologue de cellules souches, évalué par le comité de revue centralisé, indépendante et en aveugle selon les critères de Lugano 2014.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de réponse globale par le comité de revue centralisé des cohortes à faible risque et à risque standard après 4 cures de nivolumab et de brentuximab vedotin selon les critères de Lugano 2014.
• Évaluer la survie sans progression à 3 ans (évaluée par le comité de revue centralisé selon les critères de Lugano 2014).
• Évaluer la durée de la réponse (évaluée par le comité de revue centralisé pour les patients ayant une réponse métabolique partielle ou une réponse métabolique complète, ainsi que pour les participant qui atteignent une réponse métabolique complète d’une part, avant une radiothérapie dans la cohorte à faible risque et d’autre part, avant une chimiothérapie à haute dose suivie par une greffe autologue de cellules souches dans la cohorte à risque standard).
• Décrire la toxicité de l’association du nivolumab au brentuximab chez les enfants et les jeunes adultes.

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse métabolique complète et taux de survie sans événements à 3 ans.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes :

Cohorte R1 (à faible risque) :

Les patients reçoivent du nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV, pendant 4 cures.

• Les patients atteignant une réponse métabolique complète reçoivent 2 cures de nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV, puis ils reçoivent une radiothérapie.
• Les patients atteignant une réponse métabolique partielle ou aucune réponse métabolique reçoivent 2 cures de brentuximab vedotin en IV associé à la bendamustine en IV. Les patients atteignant une réponse complète, recevront une radiothérapie. Les patients ayant une réponse métabolique partielle, aucune réponse métabolique ou une progression de la maladie sont suivis.

Cohorte R2 (à risque standard) : COHORTE FERMEE AUX INCLUSIONS

Les patients reçoivent du nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV pendant 4 cures.

• Les patients ayant une réponse métabolique complète reçoivent une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe autologue de cellules souches. Les patients ayant une progression de la maladie sont suivis.
• Les patients ayant une réponse métabolique partielle ou aucune réponse métabolique reçoivent 2 cures de brentuximab vedotin en IV associé à la bendamustine en IV. S’ils atteignent une réponse métabolique complète, ils ont une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe autologue de cellules souches.

Les patients ayant une réponse métabolique partielle, aucune réponse métabolique ou une progression de la maladie sont suivis.

Les patients ont des visites de suivi à 30 et 100 jours après la fin du traitement de l’étude puis ils sont suivis pendant 5 ans maximum

Critères d'inclusion

• Age ≥ 5 ans et ≤ 30 ans
• Lymphome hodgkinien classique confirmé sur le plan pathologique, excluant le lymphome hodgkinien ganglionnaire à prédominance lymphocytaire, après échec ou non-réponse à une première ligne de traitement
• Au moins un site ou une lésion mesurable de la maladie selon les critères de Lugano 2014.
• Maladie évaluable par tomographie d’émission de positons au fluorodésoxyglucose et mesurable dans deux dimensions par une technique radiographique avec ≥ 1,5 cm dans son axe le plus long
• Maladie mesurable, documentée par des critères anatomopathologiques et radiographiques
• Échantillon de tissu tumoral évaluable (archivé ou nouvelle biopsie) fourni au laboratoire centralisé (bloc fixé au formol et enrobé en paraffine ou un minimum de 20 lames)
• Avoir reçu une première ligne de traitement anticancéreux qui a échoué
• Indice de Karnofsky (âge > 16 ans) ou de Lansky (âge ≤ 16 ans) ≥ 50 %
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Maladie cérébrale ou méningée active liée à une affection maligne sous-jacente
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (ou ayant progressé)
• Immunodéficience existant avant le diagnostic, comme un syndrome d’immunodéficience primaire, une greffe d’organe ou un traitement immunosuppresseur systémique
• Neuropathie préexistante de grade ≥ 2
• Toute infection virale, bactérienne ou fongique de grade ≥ 3 avant le début du traitement de l’étude. Une prophylaxie antimicrobienne de routine est permise
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, des affections de la peau (comme un vitiligo, un psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou des pathologies non susceptibles de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe peuvent être inclus
• Toute maladie sérieuse sous-jacente qui pourrait compromettre la capacité à recevoir ou tolérer le traitement prévu et le suivi
• Cancer précédent actif dans les 3 dernières années excepté pour les cancers localisés curables qui semblent être guéris
• Chimiothérapie myélosuppresive dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude
• Facteurs de croissance hématopoïétique d’action prolongée (ex. Neulasta®) dans les 14 jours et d’action courte dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude
• Traitement avec un agent biologique antinéoplasique dans les 3 demi-vies avant le début du traitement de l’étude
• Traitement avec de la bléomycine dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude
• Avoir reçu plus d’une ligne de traitement anticancéreux ou être naïf de traitement
• Pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) soit d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours après le début du traitement de l’étude. Les corticoïdes inhalés ou topiques et les doses de substitution surrénalienne > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont permis en l’absence d’une maladie auto-immune active
• Traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la costimulation des cellules T ou les voies des points de contrôle immunitaires
• Radiothérapie dans les 3 semaines ou radiothérapie thoracique dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Traitement antinéoplasique en cours (chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, radiothérapie extensive non palliative ou médicaments standards ou expérimentaux pour le traitement du lymphome hodgkinien classique)
• Traitement antérieur avec la bendamustine
• Vaccin vivant dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Antécédent de greffe allogénique et/ou autologue de cellules souches pour un lymphome hodgkinien
• Antécédent de transplantation d’un organe solide
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à des composants des traitements de l’étude
• Allergie significative (telle qu’anaphylaxie ou hépatotoxicité) aux thérapies anticancéreuses préalables modulant le système immunitaire (ex. inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, anticorps costimulant les cellules T)
• Absence de récupération des toxicités aiguës de toute chimiothérapie anticancéreuse précédente avant la signature du consentement
• Affection médicale sérieuse ou incontrôlée qui peut augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration des traitements de l’étude, compromettre la capacité du patient à recevoir le traitement de l’étude ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Patient privé de liberté ou majeur protégé par la loi

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I non-randomisée et multicentrique.

Les patients reçoivent l’UCART19 en une seule perfusion IV puis ils reçoivent un régime de conditionnement pour une greffe allogénique de cellules souches. Après le conditionnement, quand ils ont un donneur approprié, les patients reçoivent une greffe allogénique de cellules souches.

Les patients sont suivis jusqu’à 12 mois après la greffe allogénique de cellules souches pour les événements indésirables puis ils sont suivis pendant 15 ans.

Objectif principal :

• Évaluer l’incidence et sévérité des événements indésirables de l’inclusion au jour 84 après la perfusion de UCART19 ou jusqu’à l’initiation du régime de conditionnement pour une greffe allogénique de cellules souches.
• Évaluer l’incidence et sévérité des événements indésirables de l’inclusion du jour 85 ou l’initiation du régime de conditionnement pour une greffe allogénique de cellules souches à 12 mois après la greffe allogénique de cellules souches.

Objectif secondaire :

• Évaluer le taux de rémission moléculaire.

Critère d'évaluation principal :

Incidence et sévérité des événements indésirables.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 6 mois et ≤ 17 ans
• Leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B positive pour CD19 récurrente ou réfractaire. Patient qui a épuisé toutes les options de traitement disponibles et éligible pour une greffe allogénique de cellules souches avec un donneur approprié disponible
• Médicalement apte pour recevoir une greffe allogénique de cellules souches
• Espérance de vie ≥ 12 mois
• Indice de la performance
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 2,5 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 45%
• Fonction respiratoire : taux de saturation en oxygène > 92%
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant l’inclusion
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 12 mois après la fin du traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé des parents ou du représentant légal et/ou assentiment du patient si applicable

Critères de non inclusion

• Lymphome de Burkitt.
• Leucémie à cellules B négative pour CD19.
• Atteinte du système nerveux central de la leucémie non contrôlée.
• Dysfonctionnement du système nerveux central significatif cliniquement actif.
• Signes de progression de la maladie après la cytoréduction (ex. augmentation des globules blancs).
• Immunodéficience primaire ou syndrome d’insuffisance de la moelle osseuse.
• Présence d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur contre l’UCART19.
• Infection active systémique bactérienne, fongique, protozoïque ou virale non contrôlée par un traitement adéquat et présence de cultures sanguins positifs dans les 7 jours avant l’inclusion.
• Anomalies à la sélection ou toute autre condition médical ou résultats de laboratoire qui pourraient faire le patient non indiqué pour avoir une greffe allogénique de cellules souches.
• Autre tumeur maligne dans les 2 années avant l’inclusion, sauf un carcinome basocellulaire ou squameux in situ de la peau ou du col de l’utérus
• Signes cliniques d’insuffisance cardiaque
• Nécessité d’un traitement immunosuppresseur pour une réaction du greffon contre l’hôte active aiguë ou chronique ou une maladie auto-immune
• Traitement antérieur avec une thérapie génique ou thérapie cellulaire. Un traitement avec du blinatumomab est autorisé.
• Traitement antileucémique antérieur (y compris des traitements approuvés ou expérimentaux) dans les 5 demi-vies ou les 14 jours avant l’administration de l’UCART19, selon la durée la plus courte. La participation aux études non-interventionnelles ou épidémiologiques est autorisée
• Traitement avec du rituximab ou autres anticorps anti-CD20 connus pour avoir le même épitope que le rituximab ou des anti-CD20 pour lesquels l’épitope est inconnu dans les 3 mois avant la perfusion de UCART19
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant la sélection. Transfusion de lymphocytes dans les 6 semaines avant la sélection
• Radioimmunothérapie ou radiothérapie dans les 8 semaines avant l’inclusion
• Hypersensibilité connue aux matériaux de l’étude ou aux composés liés aux produits murines ou bovines
• Contre-indication aux médicaments utilisés pour la lymphodéplétion (fludarabine, cyclophosphamide) ou autres médicaments proposés pour des raisons de sécurité (y compris le tocilizumab et le rituximab)
• Antécédent de toxicité neurologique sévère liée au blinatumomab
• Anomalie pendant la période de lymphodéplétion ou toute autre condition ou observation qui pourrait mettre en risque la sécurité du patient
• Absence de donneur approprié
• Toute chirurgie ou traitement qui pourrait interférer avec la capacité du patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Patient incapable de se conformer à un suivi de 15 ans ou aux contraintes du protocole

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Descriptif de l'étude

Rationnel :

Le Nilotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) qui est connu pour agir sur c-Kit, DDR1 et les récepteurs PDGF alpha et beta. PDGF est un facteur de croissance pour les astrocytes et oligodendrocytes normaux et tumoraux. De plus, les récepteurs PDGF sont exprimés sur les vaisseaux sanguins des gliomes pédiatriques de bas grade (McLaughlin, J Pediatr Hematol Oncol 2003; Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009). La réponse tumorale de cette classe d’inhibiteurs de la tyrosine kinase a été observée dans certains cas de gliomes de bas grade (Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009; McLaughlin, J Pediatr Hematol Oncol 2003). Ces inhibiteurs, administrés en monothérapie, sont bien tolérés chez les enfants, y compris chez ceux porteurs d’une tumeur cérébrale (Wayne, Blood 2008; Baruchel, Eur J Cancer 2009, Geoerger, Eur J Cancer 2009). En raison de leurs différents mécanismes anti-angiogéniques et de leurs faibles toxicités non-cumulatives, la vinblastine et le nilotinib pourraient jouer un rôle intéressant dans le traitement des gliomes pédiatriques de bas grade. Le nilotinib par ses interactions avec PDGFRA et c-kit peut aussi agir sur le stroma tumoral qui joue un rôle important dans le développement de ces tumeurs comme cela a été montré dans un modèle de souris NF1 (Daginakatte, Cancer Res 2008; Kim, Neuroscience 2010; Simmons, J Neuropathol Exp Neurol 2011). Les deux médicaments ont également des effets immunostimulants, en particulier sur les cellules dendritiques, ce qui sera exploré au cours du traitement chez des patients sélectionnés (Tanaka, Cancer Res 2009; Nishioka Immunotherapy 2011).

Descriptif :

Il s’agit d’un essai randomisé, en ouvert, multicentrique évaluant l’efficacité de l’association nilotinib et vinblastine (VINILO) par rapport à la vinblastine seule.

Après signature du consentement, les patients seront randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivant :

           A.: Vinblastine et nilotinib administrés en combinaison :

• Vinblastine: 3 mg/m2 administrée en infusion de 15 minutes ou en bolus, une fois par semaine aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle.
• Nilotinib (Tasigna®): 230 mg/m2 Administration orale BID en continu des jours 1 à 28. Le nilotinib est fourni par le promoteur.

           B. Bras contrôle Vinblastine seule :

• Vinblastine 6 mg/m2 administrée en une infusion de 15 minutes ou en bolus, une fois par semaine aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle.

Chaque patient du bras A se verra remettre un carnet de suivi en début de cycle afin d’évaluer la compliance du traitement à l’étude.

Un cycle correspond à 28 jours. Dans les 2 bras de traitement, des réductions de dose, et/ou des retards d'administration pourront être autorisés en cas de toxicités hématologiques sévères et/ou de toxicités non-hématologiques. L’administration de la vinblastine sera temporairement arrêtée en cas de neutropénie <1 x 109/L ou de thrombopénie <75 x 109/L. Son administration pourra reprendre à une dose réduite après une récupération complète.

Les patients bénéficiant de traitement de l'étude pourront le poursuivre au plus 12 cycles tant que le rapport toxicité-bénéfice est acceptable.

Des IRM de contrôle sont prévues tous les 3 cycles. Evaluation de la réponse tumorale selon les critères RANO.

Les doses seront ajustées à chaque début de cycle, pour le cycle entier, grâce à un tableau d’ajustement.

Le traitement est à continuer jusqu’à progression, toxicité inacceptable, mauvais rapport toxicité-bénéfice ou décision du patient. En cas d’arrêt prématuré, le patient reste dans l’étude sauf si les parents retirent leur consentement.

Critères d'inclusion

• Consentement écrit signé par le patient selon l’âge, les parents/tuteurs légaux et accord de l’enfant mineur
• Age: 6 mois à < 21 ans à l’entrée dans l’étude
• Diagnostic : une des trois conditions ci-dessous :

• Gliome de bas grade réfractaire ou en rechute après au moins une ligne de traitement confirmé histologiquement pour les patients non NF1 (aucune biopsie supplémentaire n’a besoin d’être réalisée)
• Gliome de bas grade réfractaire ou en rechute après au moins une ligne de traitement chez les patients NF1 avec ou non une confirmation histologique. Pour les patients souffrant de NF1 et de gliome des voies optiques, aucune biopsie n’est demandée pour confirmer le diagnostic radiologique de gliome de bas grade
• Gliome de bas grade au moment du diagnostic chez les patients NF1 lorsque l'utilisation de la chimiothérapie est envisagée en cas de menace de la vision ou en cas progression tumorale radiologique sans équivoque. Dans ce cas, une confirmation histologiquement est conseillée mais pas obligatoire

• Maladie évaluable par IRM morphologique
• Performance Status : Indice de Karnofsky ≥70% pour les patients >12 ans, ou score de Lansky ≥70% pour les patients ≤12 ans, incluant les patients présentant une parésie due à la maladie
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Administration de doses stables de stéroides depuis au moins une semaine
• Etat fonctionnel organique suffisant :

• Bilan hématologique satisfaisant : neutrophiles ≥1.0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L; hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Fonction rénale satisfaisante : taux de créatinine < 1.5 x ULN selon l’âge de l’enfant. En cas de taux de creatinine > 1.5 ULN selon l’âge, le taux de filtration glomérulaire ou la clairance de la créatinine doit être > 70 mL/min/1.73 m2 > 70% de la valeur attendue
• Taux d’électrolytes satisfaisant : potassium, magnésium, phosphate, calcium total ≥ LLN
• Fonction hépatique satisfaisante : bilirubine totale ≤ 1.5 x ULN; AST et ALT ≤ 2.5 x ULN
• Absence de neuropathie péripherique ≥ grade 2 (NCI CTCAE v4.0) due aux vinca-alkaloides
• Fonction cardiaque satisfaisante : Fraction de raccourcissement ≥ 28% (35% pour les enfants < 3 ans) et fraction d'éjection du ventricule gauche ≥ 50%, tel que déterminé par échocardiographie Absence d’allongement de l’intervalle QTc (QTc> 450 msec sur ECG, en utilisant la formule QTcF) ou autre arythmie ventriculaire ou auriculaire cliniquement significative

• Absence de chimiothérapie dans les 3 semaines précédentes, 6 semaines si le traitement comprend des nitrosourées, 2 semaines si le traitement comprend de la vinscristine, 6 semaines en cas de radiothérapie antérieure.
• Patient capable de se soumettre au suivi médical de l’étude comme décrit dans le protocole
• Les patients en âge de procréer devront utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement et 90 jours après la dernière prise. Pour toutes les adolescentes en âge de procréer un test de grossesse négatif doit être obtenu avant la randomisation (datant de moins de 7 jours)
• Les patients déjà traités avec l’un ou l’autre des médicaments évalués peuvent être inclus dans l’essai à condition que le fait de ré-essayer un traitement avec la même drogue soit acceptable

Critères de non inclusion

• Administration concomitante d’un autre traitement anticancéreux.
• Ne pas avoir récupéré des effets secondaires (<Grade 2) des traitements antérieurs (chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie)
• Intolérance connue ou hypersensibilité à la vinblastine
• Existence d’une maladie systémique grave
• Infection non contrôlée par les antibiotiques, les antiviraux ou les antifongiques
• Maladie concomitante qui selon l’opinion de l’investigateur pourrait interférer avec le traitement ou l’évaluation du patient
• Troubles gastro-intestinaux (GI) ou existence d’une maladie pouvant significativement altérer l’absorption du nilotinib
• Traitement concomitant comprenant l’un des inhibiteurs du cytochrome P450 CYP3A4
• Traitement concomitant comprenant des anti-arythmiques et des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (cloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone, moxifloxacin, bepridil, cisapride and pimozide). La liste des composés prolongeant l’intervalle QT peut être trouvé sur le site http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists
• Atteinte de la fonction cardiaque :

• Bradycardie significative cliniquement au repos (< 50 battements par minute)
• QTc > 450 msec sur l’ECG initiale. Si le QTc est > 450msec et que le bilan électrolytique n’est pas normal, il faudra réévaluer le QTc après correction des anomalies électrolytiques.
• Autre maladie cardiaque non contrôlée (par ex., angor instable, insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée)
• Antécédent ou présence d’une arythmie significative ventriculaire ou auriculaire (incluant le syndrome congénital de QT long ou une histoire familiale de syndrome congénital de QT long)

• Test positif pour le virus de l’Hépatite B

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Descriptif de l'étude

L’étude concerne les enfants et adolescents atteints d’un lymphome hodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire (LHNPL) dont l’objectif est d’optimiser l’approche thérapeutique afin de réduire les sur-traitements et réduire les séquelles à long terme.

Objectifs de l’étude :

• Pour les patients avec LHNPL de stade IA avec résection complète, estimer le taux de survie sans évènement (EFS) à 5 ans et montrer qu’il est au moins > 50 % (objectif 70 %).
• Pour les patients avec LHNPL de stade IA avec résection incomplète ou stade IIA, estimer l’EFS à 5 ans, après traitement par une chimiothérapie comprenant 3 cures de type CVP.

Déroulement de l’étude :

Les patients bénéficient d’un examen clinique, d’un examen radiologique (IRM et/ou scanner) et d’un prélèvement de tissus tumoral (biopsie).

Ils sont répartis en deux groupes :

• Groupe A (patients ayant LHNPL de stade IA) : une résection chirurgicale des ganglions envahis est réalisée. En cas de résection incomplète, les patients reçoivent le traitement du groupe B.
• Groupe B (patients ayant LHNPL de stade IIA ou de stade IA avec résection incomplète) : les patients reçoivent 3 cures de chimiothérapie de type CVP comprenant de la prednisolone PO, une fois par jour de J1 à J8, du cyclophosphamide en perfusion IV à J1 et de la vinblastine en perfusion IV à J1 et J8.

Les patients des deux groupes sont revus 6 semaines après la fin du traitement puis 2 à 4 fois par an pendant 5 ans. Le bilan de suivi comprend un examen clinique, un examen radiologique (IRM ou scanner) et un examen biologique.

Critères d'inclusion

• LHNPL confirmé par l’anatomo-pathologiste référent
• Stade initial IA ou IIA
• Rechute Stade IA ou IIA après traitement de 1^ère ligne par chirurgie seule
• Patient âgé de moins de 18 ans au diagnostic
• Consentement éclairé signé des parents ou d’un tuteur et de l’enfant

Critères de non inclusion

• Patient déjà traité pour lymphome hodgkinien
• Envahissement extra ganglionnaire
• Incapacité de satisfaire aux exigences du protocole en termes d’imagerie (scanner ou IRM, TEP-FDG) au diagnostic et à la réponse au traitement
• Hypersensibilité connue aux traitements de l’étude
• Chimiothérapie ou radiothérapie préalable
• Traitement corticoïde dans les 30 jours avant le début de l’étude
• Traitement par autre médicament expérimental
• Autre tumeur maligne simultanée
• Maladie grave concomitante
• Séropositivité pour le VIH
• Grossesse et/ou allaitement
• Jeune femme sexuellement active refusant une contraception efficace

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de faisabilité, multicentrique.

Les patients ayant des épendymomes sont randomisés en deux bras :

• Bras A : les patients reçoivent une radiothérapie hypofractionnée en conditions stéréotaxiques à raison de 8 Gy par fraction répétée 3 fois.
• Bras B : les patients reçoivent la même radiothérapie que dans le Bras A, à raison de 5 Gy par fraction, répétée 5 fois.

Les patients ayant des métastases cérébrales, ou lésions spinales ou lésions pulmonaires reçoivent différents schémas de radiothérapie en fonction du profil de la maladie et de différents paramètres tels que la taille, le nombre de lésions.

Les patients sont revus 3 mois, 6 mois, 12 mois, puis 24 mois après la fin des traitements. Le bilan de suivi comprend un examen clinique et un examen radiologique comprenant une IRM et/ou un scanner.

Objectif principal :

Évaluer l’efficacité de la radiothérapie hypofractionnée en condition stéréotaxique (taux de contrôle local des sites traités) à 6 mois.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le contrôle local entre 1,5 et 3 mois, à 12 mois et à 24 mois.
• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer les toxicités aigües et à moyen terme à 3, 6, 12 et 24 mois (évaluée par l’intensité et l’incidence et gradée selon le CTCAE version 4.0).
• Évaluer les toxicités tardives.

Critère d'évaluation principal :

Taux de contrôle local et survie sans progression.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 18 mois et ≤ 20 ans
• Tumeur primitive maligne, prouvée histologiquement ou cytologiquement
• Maladie systémique contrôlée ou d’évolution lente
• Indication de SBRT validée en RCP pédiatrie (ou adulte si adapté) et en web conférence nationale de radiothérapie
• Indice de performance ≤ 2 (OMS)
• Métastases cérébrales (nombre ≤ 3 sur l’IRM), non opérables, non hémorragiques, inférieures à 3 cm chacune, situées hors du tronc cérébral
• Tumeurs primitives ou secondaires (au plus 3 métastases) spinales ou para spinales, non opérables ou avec un résidu macroscopique non opérable, inférieures à 5 cm
• Métastases pulmonaires (nombre ≤3), inférieures à 5 cm, non opérables ou avec un résidu macroscopique non opérable.
• Rechute locale de tumeur primitive ou secondaire (isolée) intra ou extra crânienne antérieurement irradiée, non opérable ou avec un résidumacroscopique non opérable
• Patient affilé à un régime de sécurité sociale
• Critères applicables uniquement aux épendymomes en rechute : épendymome intracrânien localisé au diagnostic prouvé histologiquement
• Épendymome antérieurement irradié
• Rechute exclusivement locale, en territoire irradié
• RCP neuro-oncologique ayant confirmé la rechute locale exclusive (évolution uniquement locale à l’IRM cérébrale, LCR normal, IRM spinale normale)
• RCP neuro-oncologique ayant statué sur l’opérabilité de la rechute de l’épendymome avant la stéréotaxie
• Délai entre la fin de l’irradiation antérieure et la rechute ≥ 1 an
• Consentement éclairé et signé par le patient ou par le responsable légal si enfant mineur

Critères de non inclusion

• Chimiothérapie concomitante
• Absence de lésion mesurable (sauf pour les rechutes d’épendymome opéré complètement)
• Suivi impossible
• Critères applicables uniquement aux épendymomes en rechute : Patient métastatique (y compris en intra-cérébral) au diagnostic et/ou à la rechute
• Patient n’ayant jamais obtenu de rémission complète
• Femme enceinte