Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Objectif principal :

Etude de l’état de santé globale médico psycho social à long terme des patients traités pour un lymphome B inclus dans les protocoles LMB84, 86, 89, 96 et 2001 en Ile de France et vivants à plus d’un an du diagnostic.

Objectifs secondaires :

 - Analyse de l’évolution des séquelles et complications tardives en fonction de l’évolution des protocoles de décroissance thérapeutique

- Etablir des recommandations de suivi à long terme spécifiques pour les patients traités selon les protocoles LMB

- Mieux informer les patients traités dans les protocoles LMB

- Mieux caractériser les séquelles et complications tardives du protocole LMB 2001 permettant d’évaluer dans l’avenir l’impact de l’ajout du RITUXIMAB à ce protocole.

Plan de l’étude :

Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective et prospective, clinique et épidémiologique, multicentrique sur 5 centres en Ile de France (Gustave Roussy, Curie, Trousseau, Robert Debré, Saint louis).

Critères d'inclusion

• Patient inclus dans les protocoles LMB 84, 86, 89, 96, et 2001
• Traité dans un des 5 centres d’Ile de France : Gustave Roussy, Curie, Trousseau, Robert Debré, Saint louis.
• Traitement terminé
• Age <21 ans au diagnostic
• Vivant à 1 an du diagnostic
• Age ≥ 18 ans pour la visite de suivi à long terme et pour le remplissage des questionnaires

Critères de non inclusion

Patient traités pour un lymphome B en Ile de France, inclus dans les protocoles LBM 84, 86, 89, 96, et 2001, et décédés ou perdus de vue dans l’année suivant le diagnostic.

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Centres

Descriptif de l'étude

Etude Française, prospective, multicentrique, en ouvert, stratifiée sur le type de leucémie aigüe (B ou T), les caractéristiques cytogénétiques et moléculaires, et les critères de réponse au traitement (corticosensibilité, maladie résiduelle) afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de différents schémas d'injection d’asparaginase pégylée (Peg-ASPA) chez des patients entre 12 mois et 18 ans nouvellement diagnostiqués pour une leucémie aigüe lymphoblastique (LAL). Pour les patients traités dans les groupes de risque standard ou intermédiaire, l’administration de la Peg-ASPA est randomisée selon deux modalités (Peg-ASPA 1250UI/m² en deux injections versus une dose unique de 2500UI/m²). Dans le groupe haut risque/très haut risque, une intensification du schéma de l'administration de la Peg-ASPA est proposée et évaluée pendant l'induction du traitement.

Objectifs principaux :

• Evaluer l'incidence d’une activité adéquate de la Peg-ASPA administrée durant l'induction :
  • Selon deux schémas d’administration pour les patients de risque standard et intermédiaire : Peg-ASPA 1250UI/m² en deux injections versus une dose unique de 2500UI/m².
  • Selon le schéma de deux injections de 2500 UI/m² pour les patients de haut risque.
• Evaluer l'incidence des toxicités sévères directement liées à la Peg-ASPA.

Objectifs secondaires :

Pharmacocinétique, pharmacodynamique, immunogénicité

• Mesure de la déplétion et de l’activité asparaginase aux différents points de contrôle définis dans le protocole.
• Incidence des anticorps anti-asparaginase.
• Taux de réaction allergique en induction, consolidation et durant la (les) intensification(s).
• Pourcentage de patients traités par Erwiniase.
• Pourcentage de patients ayant reçu plus de 95% de la dose de Peg-ASPA.

Efficacité

• Taux de rémission complète, maladie résiduelle (fin d’induction et points tardifs) par PCR quantitative IgH/TCR.
• Incidence cumulée de rechute.
• Survie sans événement à 5 ans pour la comparaison des deux types d’asparaginase dans les LAL B de risque standard et risque intermédiaire ; dans les LAL T de risque standard.
• Proportion de sujets avec détection de la maladie résiduelle négative dans la population des LAL à très haut risque B ou T.
• Pourcentage de sujets avec un niveau détectable d’asparagine 9 jours après l’administration de la dernière dose.

Toxicité

• Evènements indésirables liés à l’administration de Peg-ASPA (hyperglycémie, diabète, coagulopathie, thromboses autres que la thrombophlébite cérébrale ; pancréatite ; hyperbilirubinémie ; allergie).
• Incidence de tous les grades 3 et 4.

Déroulement de l’essai :

6 groupes de traitements stratifiés sur le type de leucémie (T ou B) et les marqueurs associés (standard, intermédiaire ou haut risque)

• Les patients atteints d’une LAL de la lignée B sont stratifiés en 4 groupes :

• Très faible risque (B1)
• Risque standard (B2)
• Haut risque (B3)
• Très haut risque (B4)

• Les patients atteints d’une LAL T sont stratifiés en 2 groupes :

• Risque standard (T1)
• Haut/très haut risque (T2)

Critères d'inclusion

• Age : de 1 an à 18 ans
• Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL)
• Lignée B ou T

Critères de non inclusion

• Leucémie de Burkitt
• Leucémie aigüe  biphénotypique
• Leucémie aigüe secondaire
• Leucémie à Ph1 ou à transcrit de fusion BCR-ABL
• Allergie à la Peg-ASPA
• Grossesse
• Infection au VIH

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Descriptif de l'étude

Malgré une forte dynamique d’élargissement du panel des essais de nouveaux médicaments en France, l’offre thérapeutique reste insuffisante et les pédiatres oncologues et hématologues prescrivent des médicaments innovants soit dans le cadre d’une ATU, soit hors AMM pour les médicaments déjà autorisés chez l’adulte. Depuis 2015, le panel des nouveaux médicaments anticancéreux s’est significativement élargi et ce sont 68 spécialités qui ont été prescrites en ATU nominatives chez l’adulte comme chez l’enfant avant leur première AMM. Pour toutes ces prescriptions en ATU, les données de sécurité et d’efficacité sont rares avec une sous-déclaration notoire en pharmacovigilance.

L’objectif du projet SACHA, développé par le Comité Nouveaux Médicaments de la SFCE, est d’encadrer et de sécuriser chez l’enfant, l’adolescent et jeune adulte la prescription off label d’une molécule innovante, disposant d'une AMM ou sur le point de l’obtenir (en ATU).

Il s’agit de colliger des données de sécurité et d’efficacité, dans les conditions réelles d’utilisation des médicaments chez l’enfant et l’adolescent, en utilisant un outil validé (VIGINOM) et en s’appuyant sur le réseau des organisations hospitalières interrégionales de recours en oncologie pédiatriques (OIR) identifiés par l’INCa depuis 2010 et responsables de l’organisation des Réunions de Concertation Pluridisciplinaires Pédiatriques Interrégionales (RCPPI) et nationales qui discutent chaque cas de rechute afin de définir les meilleures options thérapeutiques.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 25 ans au moment de l’inclusion dans l’étude
• Patient porteur d’une tumeur pédiatrique ou d’une leucémie en échec thérapeutique ou en rechute sans options thérapeutiques standards. Exceptionnellement, des patients en première ligne de traitement sans options thérapeutiques standards, peuvent aussi être inclus (e. g: neurofibrome plexiforme inopérable et inhibiteurs de MEK, fibrosarcome infantile et inhibiteurs de NTRK).
• Patient non éligible dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français ou refus d’inclusion
• Patient traité par un nouveau médicament discuté à une RCPPI dans le cadre d’une ATU (nominative ou de cohorte) délivrée par l’ANSM ou d’une prescription hors AMM d’un médicament d’intérêt déjà autorisé chez l’adulte.
• Patients pris en charge dans l’un des centres de la SFCE autorisés à prescrire la chimiothérapie
• Patient n’ayant pas formulé d’opposition à participer après avoir été informé de l’étude. Le patient doit pouvoir et être enclin à coopérer à l’étude.

Critères de non inclusion

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Etude de catégorie 1, prospective, multicentrique, en ouvert, contrôlée, randomisée en 2 bras parallèles équilibrés pour évaluer l’impact d’une règle de décision clinique (RDC) sur la prise en charge des enfants avec NF post-chimiothérapie classés à bas risque d’infection sévère.

L’objectif principal est de montrer qu’une stratégie d’allègement de la prise en charge médicale permet d’améliorer la qualité de vie par comparaison à la prise en charge standard, chez les enfants avec NF post-chimiothérapie classés à bas risque d’infection sévère par la RDC.

La RDC sera appliquée à des temps différents selon le type de cancer : à H12-H24 de l’admission pour les patients avec une tumeur solide; à H24-H48 pour les patients avec un cancer hématologique.

Seuls les patients classés à bas risque par la RDC seront randomisés. Les 2 groupes sont les suivants :

• Groupe expérimental : Patients classés à bas risque par la RDC et qui auront un allègement de la prise en charge de leur NF post-chimiothérapie.
• Groupe contrôle : Patients classés à bas risque par le RDC et qui auront une prise en charge standard de la NF post-chimiothérapie.

Les patients classés à haut risque par la RDC auront une prise en charge standard.

Les patients sont suivis dans l’étude jusqu’à la sortie d’aplasie (en moyenne 9 jours (±8)).

Critères d'inclusion

• Enfants de 1 à 18 ans
• Suivi pour une hémopathie ou un cancer
• Présentant une NF post-chimiothérapie
• Bénéficiant d'une sécurité́ sociale
• Avec des parents capables d'assurer une surveillance appropriée à domicile
• Consentement des parents et de l'enfant s'il peut donner son consentement

Critères de non inclusion

• NF au diagnostic de la maladie tumorale
• Enfant avec soins palliatifs
• Enfant ayant eu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques au cours de l'année précédente
• NF qui suit immédiatement une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
• Participation à l’étude lors d’une précédente NF
• Antibiothérapie curative ou infection documentée avant l'admission
• Gestion initiale dans un centre non investigateur
• Refus de l'enfant ou des parents de participer

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Descriptif de l'étude

Précision : Nombre d'inclusions attendues : Etude 1 : 75 patiens et Etude 2 : 150 patients

Le protocole RETINO 2018 comprend deux études multicentriques évaluant de façon indépendante deux approches thérapeutiques dans deux populations de patients différentes :

• Etude 1 : étude randomisée de phase II évaluant l’efficacité des injections intra artérielles de chimiothérapie par Melphalan et Topotecan versus Melphalan seul, et dans les deux cas en association à des traitements locaux ophtalmologiques.

Objectif principal :

Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie intra-artérielle (IAC) en terme de contrôle local de la maladie pour les patients éligibles à la chimiothérapie intra-artérielle (IAC) (étude randomisée de phase II);

• Etude 2 : étude interventionnelle à risque minime évaluant les résultats sur la fonction visuelle après traitement standard par chimiothérapie intraveineuse en association à des traitements locaux ophtalmologiques.

Objectif principal :

Evaluation de la fonction visuelle, basée sur les critères de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), chez des patients éligibles à d’autres types de traitements conservateurs que la chimiothérapie intra-artérielle (chimiothérapie intraveineuse associée à des traitements ophtalmologiques locaux, étude interventionnelle à risque minime).

Critères d'inclusion

Critères d’inclusion communs aux deux études :

1. Rétinoblastome (RB) nouvellement diagnostiqué.
2. RB avec au moins un œil éligible à un traitement conservateur.
3. Patients observants avec les visites et exigences de l’étude et pour lesquels un suivi à long terme est possible.
4. Patients non antérieurement traités par chimiothérapie ou radiothérapie pour cette tumeur ou un autre cancer.
5. Patients ne présentant pas de contre-indication aux traitements envisagés.
6. Consentement éclairé, écrit des parents ou du représentant légal.
7. Affiliation à un régime de sécurité sociale.

Critères d’inclusion spécifique de l’Etude 1 :

8.1   Enfants âgés de 6 mois à 6 ans.

9.     Rétinoblastome uni- ou bilatéral accessible à un traitement par IAC d’un côté et n’ayant pas d’indication de chimiothérapie IV :

1. RB unilatéral groupe B, C (si essaimage vitréen < 3 mm), D ou E sans atteinte du segment antérieur, et/ sans volumineuse tumeur occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire, accessible à un traitement conservateur, ou
2. RB bilatéral très asymétrique : un œil groupe D ou E sans atteinte du segment antérieur, et sans tumeur occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire éligible à une IAC et l’autre œil éligible à un traitement local ophtalmologique autre que l’IAC.

Critères d’inclusion spécifique de l’Etude 2 :

8.2   RB éligible à un traitement conservateur autre que les IAC :

3. RB unilatéral chez des enfants de moins de 6 mois, de groupe A, B, C ou D, avec ou sans essaimage vitréen et accessible à un traitement conservateur, ou
4. RB bilatéral de groupe A, B, C, D, ou E sans atteinte du segment antérieur, et/sans tumeur volumineuse occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire éligible à un traitement conservateur.

Critères de non inclusion

Critères de non-inclusion communs aux deux études :

1. RB non éligible à un traitement conservateur :
   1. Extension extra oculaire du RB, ou
   2. RB Groupe E avec atteinte du segment antérieur, et/ou volumineuse tumeur occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire.
2. Age > 6 ans.
3. Patients présentant une pathologie associée contre-indiquant la chimiothérapie.
4. Patients antérieurement traités par chimiothérapie.
5. Patients antérieurement traités pour une autre affection tumorale maligne.
6. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
7. Patients dont les parents n’ont pas accepté le schéma thérapeutique après explication de celui-ci.
8. Contre-indication à l’utilisation d’un des produits expérimentaux de l’étude mentionnée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des produits expérimentaux de l’étude.
9. Inclusion dans un autre protocole expérimental de thérapie anti-cancéreuse.

Critère de non-inclusion de l’étude 1 :

10. Toute contre-indication ou maladie concomitante qui pourrait rendre impossible le traitement dans le cadre de l’étude 1 et/ou être responsable d’un retard à la prise en charge thérapeutique.

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Descriptif de l'étude

* Pour les inclusions rétrospectives, 300 cas de tumeurs primitives malignes du foie ont été identifiées par différentes sources de données (études SIOPEL, cohorte FCCSS, registres hospitaliers, registre national des tumeurs solides de l’enfant, RNTSE) depuis 1990 et inclus dans la base de données clinico-biologique HEPATBIO.

Pour les inclusions prospectives, on peut estimer leur nombre à environ 20 patients par an pour les hépatoblastomes, 2-3 pour les carcinomes hépatocellulaires et d ‘autres rares tumeurs primitives du foie d’histologie différente (carcinome fibrolamellaire, adénome, etc)

• Contexte médical et scientifique

Les tumeurs hépatiques de l’enfant constituent un groupe hétérogène de tumeurs. Les tumeurs malignes sont les plus fréquentes (60% des tumeurs primitives du foie) mais elles représentent uniquement 1.2 à 5% de tous les cancers pédiatriques. La tumeur maligne hépatique la plus fréquente de l’enfant est l’hépatoblastome (HB), suivie par les carcinomes hépatocellulaires (CHC) et les sarcomes. Les hépatoblastomes (tumeurs embryonnaires) et les CHC sont des tumeurs ayant une composante hépatocellulaire majoritaire ou exclusive. Malgré des traitements combinant chimiothérapie et chirurgie, des résistances peuvent survenir et près d'un enfant sur quatre ne peut être guéri. Ces tumeurs étant rares, il est difficile d'étudier un grand nombre de cas pour repérer des caractéristiques communes liées à la réponse aux traitements

• Objectifs du projet

Le projet vise à construire une base de données multidisciplinaire intégrée, clinico-radiologico-biologique, de tumeurs hépatocellulaires pédiatriques pour faciliter l’identification des mécanismes de cancérisation, la classification de ces tumeurs et le développement d’outils moléculaires permettant leur pronostic. Il s’agit de favoriser la compréhension de la résistance aux traitements et identifier de nouveaux traitements.

• Description des données et de leurs modalités de mutualisation, structuration et partage

La base de données multidisciplinaire intégrée PeLiCan inclura des données rétrospectives de 300 patients traités pour des tumeurs épithéliales malignes du foie (HB et CHC), organisées en modules, et issues de bases de données existantes avec pour objectif d’être progressivement enrichies de nouvelles variables et médias :

1. Un module clinique comportant des données relatives au diagnostic, aux traitements et au suivi des patients, ainsi que des données chirurgicales pré, per et post opératoire avec complications à court et long terme. Ces données cliniques et chirurgicales seront issues de la base de donnée HEPATOBIO, APHP).
2. Un module radiologique comportant des données relatives aux résultats des explorations réalisées au diagnostic et sous traitement, revues par 2 experts radiologues, issues de la base de données HEPATOBIO ou en cours d’acquisition, associées des imageries stockées au format DICOM.
3. Un module anatomo-pathologique comportant des données relatives aux résultats histologiques des biopsies et chirurgies, relues par 2 experts pathologistes. Ces données seront issues de la base de données HEPATOBIO ou en cours d’acquisition, associées des lames numériques (CRC, U1138; HEPATOBIO).
4. Un module biologie, comportant :
   1. Des données moléculaires disponibles ou en cours d’acquisition (CRC-U1138 Inserm-Université de Paris; Inserm-Université de Bordeaux U1035, Xentech Evry) incluant du séquençage d’ADN (par génome complet (WGS), exome entier (WES) et séquençage ciblé), de la méthylation (par des méthodes de séquençage au bisulfite de représentation réduite, RRBS ou par amplification multiplex de sondes dépendant d’une ligation, MLPA), du séquençage de micro-ARN et des données d’expression (de type RNAseq et RPPA),
   2. Des données de lignées cellulaires établies ou xénogreffe (PDX, patient-derived xenograft) avec réponse aux médicaments (CRC-U1138, Xentech, en cours d’acquisition.

Nous nous appuierons sur la structure d'une base de données développée au CRC-U1138, en partenariat avec la Société EBCI, intégrant des données multidisciplinaires de tumeurs hépatiques adultes. Plusieurs modules de cette base seront adaptés et implémentés dans la base de données PeLiCan: suivi des échantillons; suivi clinique et biologique; réponse au médicament dans les lignées cellulaires; images histologiques numériques avec examen par consensus; catalogue de mutations somatiques, réarrangements chromosomiques, profil transcriptomique, signatures mutationnelles suivant un format TCGA et COSMIC. Le module d'imagerie radiologique reste à développer conformément à la politique de partage des données de l'hôpital.

• Résultats attendus

L'intégration de toutes ces données multidisciplinaires au sein de la base PeLiCan doit nous permettre d'identifier des marqueurs prédictifs de la résistance à la chimiothérapie (facteurs cliniques, biologiques, histologiques, moléculaires ou encore d'imagerie) et de nouveaux traitements pour contourner ces résistances.

Critères d'inclusion

Pour inclusion dans la base de données clinique :

• Enfants, adolescents et jeunes adultes (≤ 25 ans au moment du diagnostic) avec une tumeur hépatique primitive diagnostiquée après le 01/01/1990 et traités en France. Sources : HEPATOBIO et CRB national français des tumeurs hépatiques adultes chez les patients entre 18 et 25 ans.
• Consentement éclairé à l'informatisation des données et analyses génétiques signées par le patient ou par parents ou représentants légaux si le patient est mineur selon la loi française et HEPATOBIO processus.
• En cas de patient décédé pour lequel des échantillons auraient été conservés, recueil du consentement ou à défaut recherche de la non-opposition à l’informatisation des données du patient ou des deux parents ou du tuteur légal s’il est mineur.

Pour les inclusions rétrospectives, 300 cas de tumeurs primitives malignes du foie ont été identifiées depuis 1990.

Pour les inclusions prospectives, on peut estimer leur nombre à environ 15 patients par an pour les hépatoblastomes, 2-3 pour les carcinomes hépatocellulaires et une douzaine de tumeurs primitives du foie d’histologie différente.

Critères de non inclusion

• Non-respect des critères d’inclusion
• Les participants adultes, parents/représentants légaux peuvent retirer leur consentement et demander à ce que leur enfant sorte du projet à n’importe quel moment et quelle qu’en soit la raison, sans que cela n’influe sur la prise en charge thérapeutique ou les soins. Les échantillons tissulaires seront alors retournés aux pathologistes référents et les fluides aux biologistes qui avaient initialement adressé les échantillons au CRB Paris Sud

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Descriptif de l'étude

HEPATOBIO est une étude biologique, prospective, française, multicentrique. Le projet consiste à mettre en place une banque biologique nationale centralisant les échantillons biologiques tissulaires et les fluides de patients traités pendant l’enfance ou l’adolescence à partir de 1990 pour une tumeur primitive du foie. Les échantillons biologiques seront conservés par le centre de ressources biologiques (CRB) Paris Sud sous la responsabilité du Professeur Catherine GUETTIER, Chef de Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques au GHU Paris-Sud Hôpital de Bicêtre et du Docteur Céline VERSFUYT, Maître de Conférences du Laboratoire de génétique moléculaire, pharmacogénétique et hormonologie au GHU Paris-Sud Hôpital de Bicêtre. La conservation de ces échantillons biologiques et de leurs dérivés sera assurée pour une durée minimale de 10 ans à partir de leur entrée dans le CRB et renouvelable sans limite de temps après examen par le comité scientifique du CRB.

Cette collection biologique sera associée à la création d’une base de données cliniques permettant l’annotation clinique de chaque prélèvement biologique et l’utilisation ultérieure de ces données pour des études clinico-biologiques, en particulier pronostiques. Les données cliniques seront recueillies dans tous les centres participants de la SFCE grâce à un questionnaire préétabli.  Les données cliniques seront hébergées dans le département de biostatistiques et d’épidémiologie de Gustave ROUSSY sous la responsabilité des Docteurs Laurence BRUGIERES et Brice FRESNEAU du département de Cancérologie de l’Enfant et l’Adolescent de Gustave ROUSSY. Les données concernant les caractéristiques des échantillons biologiques seront enregistrées dans la base de données du CRB Paris Sud.

La prise en charge globale du patient, y compris le bilan diagnostique et d’extension, ainsi que la prise en charge thérapeutique spécifique, ne seront pas influencés ni modifiés par la mise en place de ce projet.

Déroulement du projet :

Le projet HEPATOBIO se déroule en 5 parties principales :

• Identification des patients
• Conventions avec les centres participants
• Information et recueil des consentements
• Transfert des échantillons biologiques
• Recueil des données

Critères d'inclusion

Pour l’inclusion dans la base de données clinique :

• Enfants et adolescents (≤18 ans au diagnostic) atteints d'une tumeur primitive du foie diagnostiquée après le 01/01/1990 et traités en France
• Consentements éclairés à l’informatisation des données signés par le patient ou par les parents ou les représentants légaux s’il est mineur
• En cas de patient décédé pour lequel des échantillons auraient été conservés, recueil du consentement ou à défaut recherche de la non-opposition à l’informatisation des données du patient ou des deux parents ou du tuteur légal s’il est mineur

Pour l’inclusion dans la collection biologique (CRB Paris Sud) :

• Enfants et adolescents (≤18 ans au diagnostic) atteints d'une tumeur primitive du foie diagnostiquée après le 01/01/1990 et traités en France
• Consentements éclairés à l’informatisation des données signés par le patient ou par les parents ou les représentants légaux s’il est mineur
• En cas de patient décédé pour lequel des échantillons auraient été conservés, recueil du consentement ou à défaut recherche de la non-opposition à l’informatisation des données du patient ou des deux parents ou du tuteur légal s’il est mineur
• Disponibilité des échantillons biologiques (tissus tumoraux, tissus sains ; fluides : sang, plasma, sérum, salive)
• Consentements éclairés à l’utilisation des reliquats biologiques signés par le patient ou par les parents ou les représentants légaux s’il est mineur
• En cas de patient décédé pour lequel des échantillons auraient été conservés, recueil du consentement ou à défaut recherche de la non-opposition à l’utilisation des reliquats biologiques du patient ou des deux parents ou du tuteur légal s’il est mineur

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Descriptif de l'étude

* IMPORTANT : à ce jour (et depuis le 27/08/19 en France), il n’y a plus de randomisation entre les 3 traitements (Erlotinib / Dasatinib / Everolimus). Tous les patients inclus depuis cette date recoivent de l’Everolimus.

Actuellement 320 patients enregistrés (DIPG plus autres tumeurs avec mutation H3K27M) et 248 patients traités.

L'étude présente est multicentrique, randomisée, ouverte de phase II comparant l'efficacité de l'erlotinib, de l'everolimus et du dasatinib.

Objectif Principal :

Evaluer l'efficacité de l'erlotinib, de l'everolimus et du dasatinib en combinaisons avec la radiothérapie chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral sur la survie globale :

• En comparaison aux autres médicaments de l’étude en considérant les sous-groupes de patients randomisés en fonction des données biologiques de la tumeur (comparaisons internes par paires)
• En comparaison aux contrôles historiques

 
Objectifs secondaires :

• Comparer la survie globale à deux ans chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (en comparaison aux deux autres médicaments et aux contrôles historiques).
• Evaluer la tolérance de chacun des trois médicaments administrés en combinaison  avec la radiothérapie et seuls pendant toute la durée du traitement.
• Evaluer l'efficacité sur la survie sans récidive de l'erlotinib, de l'everolimus et du dasatinib chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (en comparaison aux deux autres médicaments et aux contrôles historiques).
• Evaluer la stratégie globale en estimant la survie globale et la survie sans progression de la population entière traitée dans l'étude chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (sans distinction du type de drogue) et en la comparant aux contrôles historiques.

Critère de jugement principal :

Survie globale.

Déroulement de l'essai :

Comme tous les patients ne sont pas éligibles pour la comparaison des trois médicaments, l'étude comportera trois sous-essais:

• R1: erlotinib versus dasatinib
• R2: everolimus versus dasatinib
• R3: erlotinib versus everolimus versus dasatinib

Les critères d’éligibilité pour les différents sous-essais seront basés sur la surexpression d’EGFR et la perte d’expression de PTEN, détectés par immunohistochimie.

Erlotinib: comprimés à 25 mg et 100 mg. Dose prescrite = 125 mg/m²/jour par voie orale une fois/jour.

Everolimus: comprimés à 2.5 mg. Dose prescrite = 5 mg/m²/jour par voie orale une fois/jour.

Dasatinib: comprimés à 20 mg et 50 mg. Dose prescrite 85 mg/m²/ dose par voie orale deux fois/jour (i.e. 170 mg/m2/jour).

Ajustement des doses à la semaine.

Durée maximale de traitement = 18 mois

1 cycle = 28 jours

Radiothérapie : 54 Gy sur 6 semaines.

• Maladie localisée : la Radiothérapie devra commencer dans les trois semaines suivant la biopsie. Le traitement par radiothérapie devra être programmé dès que la date de la biopsie est connue (entre 10 et 21 jours après la date programmée de la biopsie). Le traitement par thérapie ciblée devra débuter au Jour 1 (J1) de la radiothérapie.

En cas de maladie métastatique, le traitement par thérapie ciblée ne sera pas administré en même temps que la radiothérapie. La radiothérapie devra commencer dans les 3 semaines suivant la réalisation de la biopsie. Le traitement par thérapie ciblée ne commencera qu’à la fin de l’irradiation. En cas de maladie métastatique, le protocole prévoit une irradiation cranio-spinale à 36 Gy suivi d'un complément de 18 Gy (soit une dose totale de 54 Gy). En cas de métastases volumineuses, un complément de 9 Gy (métastases spinales) – 18 Gy (métastases cérébrales supratentorielles) devra être considéré dans la mesure du possible

Critères d'inclusion

Critères d'éligibilité pour l'étude BIOMEDE (pre-screening pour les trois sous-essais) :

• Diagnostic de gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (selon les critères cliniques et radiologiques classiques ou histologiques si la biopsie a été réalisée avant l’entrée dans l’étude)
• Les tumeurs diffuses de la ligne médiane mutées H3K27M peuvent être inclues après biopsie ou chirurgie. La biopsie et la chirurgie étant considérées comme une pratique courante dans ces indications, un consentement éclairé pour la biopsie ne sera pas nécessaire. Le patient signera le consentement après le diagnostic afin de permettre un examen central et une évaluation des biomarqueurs par la suite.
• Pas de traitement préalable par chimiothérapie ou radiothérapie
• NB : Maladie métastatique autorisée. Les patients métastatiques sont éligibles pour l’étude (y compris pour la randomisation sous réserve que le diagnostic de DIPG/NB-DMG soit confirmé). Dans ce cas, la radiothérapie devra débuter dans les 3 semaines suivant la biopsie et le traitement par thérapie ciblée ne pourra débuter qu’à la fin de la radiothérapie.
• Age > 6 mois et < 30 ans. L’inclusion des enfants âgés de moins de 3 ans doit être discutée avec l’investigateur coordonnateur avant  
• Eligible pour une biopsie, ou biopsie réalisée dans un but diagnostique avec du matériel disponible pour des analyses complémentaires
• Eligible pour une radiothérapie encéphalique
• Patient couvert par une assurance santé
• Consentement éclairé pour l'étude signé par le patient, ou ses deux parents ou son tuteur légal pour la réalisation de la biopsie

Critères d'éligibilité communs à tous les sous-essais :

• Diagnostic histologique de gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (grade II, III, IV de l'OMS),/tumeur diffuse de la ligne médiane confirmé par une revue centralisée incluant la recherche de la perte de triméthylation de la Lysine 27 des histones H3 (H3K27me3) par immunohistochimie ou la présence d'une mutation K27M dans l'un des gènes d'histone H3. Les patients sans critères de diagnostic cliniques et radiologiques classiques mais avec les critères biologiques sont éligibles. Les patients chez qui on suspecte un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral sans confirmation histologique pourront être randomisés si et seulement si la radiologie ainsi que l’histoire clinique sont typiques d'un DIPG (cela devra être examiné et approuvé au niveau central par l’investigateur coordonnateur). La confirmation du diagnostic de tumeur diffuse de la ligne médiane, mutée H3K27M, par examen central, est nécessaire avant la randomisation
• Espérance de vie estimée suppérieure à 12 semaines
• Karnofsky ou Lansky > 50%. En ne tenant pas compte du déficit neurologique
• Neutrophiles > 1.5 x 109/l, Plaquettes > 100 x 109/l
• Bilirubine totale < 1,5 x ULN, AST et ALT< 2,5 x ULN
• Creatinine sérique < 1,5 X ULN for age
• Coagulation normale
• Pas de toxicté d'organe > grade 2 selon la classification NCICTCAE version 4.0 (notamment maladies cardiovasculaires, pulmonaires ou rénales (dont syndrome congénital d’allongement du QT, syndrome néphrotique, glomérulopathie, tension élevée incontrollée malgré un traitement adapté, maladie interstitielle pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire). En cas de maladie cardiovasculaire connue ou suspectée, l’avis d’un cardiologue sera demandé avant la randomisation du patient dans l’étude puisque qu’une cardiopathie préexistante représente une contre-indication au dasatinib
• Test de grossesse négatif pour les femmes (serum ß-HCG ou urine) et contraception efficace (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pour les patients (hommes et femmes) sexuellement actifs en âge de procréer
• Consentement éclairé pour l'étude signé par le patient, ou ses deux parents ou son tuteur légal pour la randomisation et le traitement

Eligibilité pour les sous-essais :

• Profil biologique compatible avec le médicament de l'étude
• Absence de contrindication aux médicaments évalués

Critères de non inclusion

Critères de non éligibilité pour l'étude :

• Hémorragie intratumorale massive spontanée. Les patients présentant des saignements postopératoires seront autorisés à participer à l’étude à condition que l’hémmorhagie soit contrôlée. La même règle s'applique pour les autres complications postopératoires (infection, fuite LCS, absence de fermeture de la plaie, prélèvement sous-dural…)
• Tout autre traitement anti-cancéreux concommittan
• Tout autre cancer dans les cinq dernières années
• Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
• Toute autre co-morbidité qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la participation à cette étude
• Patient présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
• Difficulté de suivi médical quelle qu'elle soit
• Patient ne remplissant pas un des critères d'éligibilité  
• Patient déjà irradié sur le cerveau
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

N.B. : Un patient présentant une hypersensibilité connue à l'un médicament ou à ses excipients peut participer à l'étude et recevoir l’un des autre(s) médicament (s) expérimentaux.