Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Malgré une forte dynamique d’élargissement du panel des essais de nouveaux médicaments en France, l’offre thérapeutique reste insuffisante et les pédiatres oncologues et hématologues prescrivent des médicaments innovants soit dans le cadre d’une ATU, soit hors AMM pour les médicaments déjà autorisés chez l’adulte. Depuis 2015, le panel des nouveaux médicaments anticancéreux s’est significativement élargi et ce sont 68 spécialités qui ont été prescrites en ATU nominatives chez l’adulte comme chez l’enfant avant leur première AMM. Pour toutes ces prescriptions en ATU, les données de sécurité et d’efficacité sont rares avec une sous-déclaration notoire en pharmacovigilance.

L’objectif du projet SACHA, développé par le Comité Nouveaux Médicaments de la SFCE, est d’encadrer et de sécuriser chez l’enfant, l’adolescent et jeune adulte la prescription off label d’une molécule innovante, disposant d'une AMM ou sur le point de l’obtenir (en ATU).

Il s’agit de colliger des données de sécurité et d’efficacité, dans les conditions réelles d’utilisation des médicaments chez l’enfant et l’adolescent, en utilisant un outil validé (VIGINOM) et en s’appuyant sur le réseau des organisations hospitalières interrégionales de recours en oncologie pédiatriques (OIR) identifiés par l’INCa depuis 2010 et responsables de l’organisation des Réunions de Concertation Pluridisciplinaires Pédiatriques Interrégionales (RCPPI) et nationales qui discutent chaque cas de rechute afin de définir les meilleures options thérapeutiques.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 25 ans au moment de l’inclusion dans l’étude
• Patient porteur d’une tumeur pédiatrique ou d’une leucémie en échec thérapeutique ou en rechute sans options thérapeutiques standards. Exceptionnellement, des patients en première ligne de traitement sans options thérapeutiques standards, peuvent aussi être inclus (e. g: neurofibrome plexiforme inopérable et inhibiteurs de MEK, fibrosarcome infantile et inhibiteurs de NTRK).
• Patient non éligible dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français ou refus d’inclusion
• Patient traité par un nouveau médicament discuté à une RCPPI dans le cadre d’une ATU (nominative ou de cohorte) délivrée par l’ANSM ou d’une prescription hors AMM d’un médicament d’intérêt déjà autorisé chez l’adulte.
• Patients pris en charge dans l’un des centres de la SFCE autorisés à prescrire la chimiothérapie
• Patient n’ayant pas formulé d’opposition à participer après avoir été informé de l’étude. Le patient doit pouvoir et être enclin à coopérer à l’étude.

Critères de non inclusion

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Précision : Nombre d'inclusions attendues : Etude 1 : 75 patiens et Etude 2 : 150 patients

Le protocole RETINO 2018 comprend deux études multicentriques évaluant de façon indépendante deux approches thérapeutiques dans deux populations de patients différentes :

• Etude 1 : étude randomisée de phase II évaluant l’efficacité des injections intra artérielles de chimiothérapie par Melphalan et Topotecan versus Melphalan seul, et dans les deux cas en association à des traitements locaux ophtalmologiques.

Objectif principal :

Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie intra-artérielle (IAC) en terme de contrôle local de la maladie pour les patients éligibles à la chimiothérapie intra-artérielle (IAC) (étude randomisée de phase II);

• Etude 2 : étude interventionnelle à risque minime évaluant les résultats sur la fonction visuelle après traitement standard par chimiothérapie intraveineuse en association à des traitements locaux ophtalmologiques.

Objectif principal :

Evaluation de la fonction visuelle, basée sur les critères de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), chez des patients éligibles à d’autres types de traitements conservateurs que la chimiothérapie intra-artérielle (chimiothérapie intraveineuse associée à des traitements ophtalmologiques locaux, étude interventionnelle à risque minime).

Critères d'inclusion

Critères d’inclusion communs aux deux études :

1. Rétinoblastome (RB) nouvellement diagnostiqué.
2. RB avec au moins un œil éligible à un traitement conservateur.
3. Patients observants avec les visites et exigences de l’étude et pour lesquels un suivi à long terme est possible.
4. Patients non antérieurement traités par chimiothérapie ou radiothérapie pour cette tumeur ou un autre cancer.
5. Patients ne présentant pas de contre-indication aux traitements envisagés.
6. Consentement éclairé, écrit des parents ou du représentant légal.
7. Affiliation à un régime de sécurité sociale.

Critères d’inclusion spécifique de l’Etude 1 :

8.1   Enfants âgés de 6 mois à 6 ans.

9.     Rétinoblastome uni- ou bilatéral accessible à un traitement par IAC d’un côté et n’ayant pas d’indication de chimiothérapie IV :

1. RB unilatéral groupe B, C (si essaimage vitréen < 3 mm), D ou E sans atteinte du segment antérieur, et/ sans volumineuse tumeur occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire, accessible à un traitement conservateur, ou
2. RB bilatéral très asymétrique : un œil groupe D ou E sans atteinte du segment antérieur, et sans tumeur occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire éligible à une IAC et l’autre œil éligible à un traitement local ophtalmologique autre que l’IAC.

Critères d’inclusion spécifique de l’Etude 2 :

8.2   RB éligible à un traitement conservateur autre que les IAC :

3. RB unilatéral chez des enfants de moins de 6 mois, de groupe A, B, C ou D, avec ou sans essaimage vitréen et accessible à un traitement conservateur, ou
4. RB bilatéral de groupe A, B, C, D, ou E sans atteinte du segment antérieur, et/sans tumeur volumineuse occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire éligible à un traitement conservateur.

Critères de non inclusion

Critères de non-inclusion communs aux deux études :

1. RB non éligible à un traitement conservateur :
   1. Extension extra oculaire du RB, ou
   2. RB Groupe E avec atteinte du segment antérieur, et/ou volumineuse tumeur occupant plus des 2/3 de la cavité oculaire.
2. Age > 6 ans.
3. Patients présentant une pathologie associée contre-indiquant la chimiothérapie.
4. Patients antérieurement traités par chimiothérapie.
5. Patients antérieurement traités pour une autre affection tumorale maligne.
6. Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.
7. Patients dont les parents n’ont pas accepté le schéma thérapeutique après explication de celui-ci.
8. Contre-indication à l’utilisation d’un des produits expérimentaux de l’étude mentionnée dans le Résumé des Caractéristiques du Produit des produits expérimentaux de l’étude.
9. Inclusion dans un autre protocole expérimental de thérapie anti-cancéreuse.

Critère de non-inclusion de l’étude 1 :

10. Toute contre-indication ou maladie concomitante qui pourrait rendre impossible le traitement dans le cadre de l’étude 1 et/ou être responsable d’un retard à la prise en charge thérapeutique.

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Descriptif de l'étude

* Pour les inclusions rétrospectives, 300 cas de tumeurs primitives malignes du foie ont été identifiées par différentes sources de données (études SIOPEL, cohorte FCCSS, registres hospitaliers, registre national des tumeurs solides de l’enfant, RNTSE) depuis 1990 et inclus dans la base de données clinico-biologique HEPATBIO.

Pour les inclusions prospectives, on peut estimer leur nombre à environ 20 patients par an pour les hépatoblastomes, 2-3 pour les carcinomes hépatocellulaires et d ‘autres rares tumeurs primitives du foie d’histologie différente (carcinome fibrolamellaire, adénome, etc)

• Contexte médical et scientifique

Les tumeurs hépatiques de l’enfant constituent un groupe hétérogène de tumeurs. Les tumeurs malignes sont les plus fréquentes (60% des tumeurs primitives du foie) mais elles représentent uniquement 1.2 à 5% de tous les cancers pédiatriques. La tumeur maligne hépatique la plus fréquente de l’enfant est l’hépatoblastome (HB), suivie par les carcinomes hépatocellulaires (CHC) et les sarcomes. Les hépatoblastomes (tumeurs embryonnaires) et les CHC sont des tumeurs ayant une composante hépatocellulaire majoritaire ou exclusive. Malgré des traitements combinant chimiothérapie et chirurgie, des résistances peuvent survenir et près d'un enfant sur quatre ne peut être guéri. Ces tumeurs étant rares, il est difficile d'étudier un grand nombre de cas pour repérer des caractéristiques communes liées à la réponse aux traitements

• Objectifs du projet

Le projet vise à construire une base de données multidisciplinaire intégrée, clinico-radiologico-biologique, de tumeurs hépatocellulaires pédiatriques pour faciliter l’identification des mécanismes de cancérisation, la classification de ces tumeurs et le développement d’outils moléculaires permettant leur pronostic. Il s’agit de favoriser la compréhension de la résistance aux traitements et identifier de nouveaux traitements.

• Description des données et de leurs modalités de mutualisation, structuration et partage

La base de données multidisciplinaire intégrée PeLiCan inclura des données rétrospectives de 300 patients traités pour des tumeurs épithéliales malignes du foie (HB et CHC), organisées en modules, et issues de bases de données existantes avec pour objectif d’être progressivement enrichies de nouvelles variables et médias :

1. Un module clinique comportant des données relatives au diagnostic, aux traitements et au suivi des patients, ainsi que des données chirurgicales pré, per et post opératoire avec complications à court et long terme. Ces données cliniques et chirurgicales seront issues de la base de donnée HEPATOBIO, APHP).
2. Un module radiologique comportant des données relatives aux résultats des explorations réalisées au diagnostic et sous traitement, revues par 2 experts radiologues, issues de la base de données HEPATOBIO ou en cours d’acquisition, associées des imageries stockées au format DICOM.
3. Un module anatomo-pathologique comportant des données relatives aux résultats histologiques des biopsies et chirurgies, relues par 2 experts pathologistes. Ces données seront issues de la base de données HEPATOBIO ou en cours d’acquisition, associées des lames numériques (CRC, U1138; HEPATOBIO).
4. Un module biologie, comportant :
   1. Des données moléculaires disponibles ou en cours d’acquisition (CRC-U1138 Inserm-Université de Paris; Inserm-Université de Bordeaux U1035, Xentech Evry) incluant du séquençage d’ADN (par génome complet (WGS), exome entier (WES) et séquençage ciblé), de la méthylation (par des méthodes de séquençage au bisulfite de représentation réduite, RRBS ou par amplification multiplex de sondes dépendant d’une ligation, MLPA), du séquençage de micro-ARN et des données d’expression (de type RNAseq et RPPA),
   2. Des données de lignées cellulaires établies ou xénogreffe (PDX, patient-derived xenograft) avec réponse aux médicaments (CRC-U1138, Xentech, en cours d’acquisition.

Nous nous appuierons sur la structure d'une base de données développée au CRC-U1138, en partenariat avec la Société EBCI, intégrant des données multidisciplinaires de tumeurs hépatiques adultes. Plusieurs modules de cette base seront adaptés et implémentés dans la base de données PeLiCan: suivi des échantillons; suivi clinique et biologique; réponse au médicament dans les lignées cellulaires; images histologiques numériques avec examen par consensus; catalogue de mutations somatiques, réarrangements chromosomiques, profil transcriptomique, signatures mutationnelles suivant un format TCGA et COSMIC. Le module d'imagerie radiologique reste à développer conformément à la politique de partage des données de l'hôpital.

• Résultats attendus

L'intégration de toutes ces données multidisciplinaires au sein de la base PeLiCan doit nous permettre d'identifier des marqueurs prédictifs de la résistance à la chimiothérapie (facteurs cliniques, biologiques, histologiques, moléculaires ou encore d'imagerie) et de nouveaux traitements pour contourner ces résistances.

Critères d'inclusion

Pour inclusion dans la base de données clinique :

• Enfants, adolescents et jeunes adultes (≤ 25 ans au moment du diagnostic) avec une tumeur hépatique primitive diagnostiquée après le 01/01/1990 et traités en France. Sources : HEPATOBIO et CRB national français des tumeurs hépatiques adultes chez les patients entre 18 et 25 ans.
• Consentement éclairé à l'informatisation des données et analyses génétiques signées par le patient ou par parents ou représentants légaux si le patient est mineur selon la loi française et HEPATOBIO processus.
• En cas de patient décédé pour lequel des échantillons auraient été conservés, recueil du consentement ou à défaut recherche de la non-opposition à l’informatisation des données du patient ou des deux parents ou du tuteur légal s’il est mineur.

Pour les inclusions rétrospectives, 300 cas de tumeurs primitives malignes du foie ont été identifiées depuis 1990.

Pour les inclusions prospectives, on peut estimer leur nombre à environ 15 patients par an pour les hépatoblastomes, 2-3 pour les carcinomes hépatocellulaires et une douzaine de tumeurs primitives du foie d’histologie différente.

Critères de non inclusion

• Non-respect des critères d’inclusion
• Les participants adultes, parents/représentants légaux peuvent retirer leur consentement et demander à ce que leur enfant sorte du projet à n’importe quel moment et quelle qu’en soit la raison, sans que cela n’influe sur la prise en charge thérapeutique ou les soins. Les échantillons tissulaires seront alors retournés aux pathologistes référents et les fluides aux biologistes qui avaient initialement adressé les échantillons au CRB Paris Sud

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Descriptif de l'étude

HEPATOBIO est une étude biologique, prospective, française, multicentrique. Le projet consiste à mettre en place une banque biologique nationale centralisant les échantillons biologiques tissulaires et les fluides de patients traités pendant l’enfance ou l’adolescence à partir de 1990 pour une tumeur primitive du foie. Les échantillons biologiques seront conservés par le centre de ressources biologiques (CRB) Paris Sud sous la responsabilité du Professeur Catherine GUETTIER, Chef de Service d’Anatomie et de Cytologie Pathologiques au GHU Paris-Sud Hôpital de Bicêtre et du Docteur Céline VERSFUYT, Maître de Conférences du Laboratoire de génétique moléculaire, pharmacogénétique et hormonologie au GHU Paris-Sud Hôpital de Bicêtre. La conservation de ces échantillons biologiques et de leurs dérivés sera assurée pour une durée minimale de 10 ans à partir de leur entrée dans le CRB et renouvelable sans limite de temps après examen par le comité scientifique du CRB.

Cette collection biologique sera associée à la création d’une base de données cliniques permettant l’annotation clinique de chaque prélèvement biologique et l’utilisation ultérieure de ces données pour des études clinico-biologiques, en particulier pronostiques. Les données cliniques seront recueillies dans tous les centres participants de la SFCE grâce à un questionnaire préétabli.  Les données cliniques seront hébergées dans le département de biostatistiques et d’épidémiologie de Gustave ROUSSY sous la responsabilité des Docteurs Laurence BRUGIERES et Brice FRESNEAU du département de Cancérologie de l’Enfant et l’Adolescent de Gustave ROUSSY. Les données concernant les caractéristiques des échantillons biologiques seront enregistrées dans la base de données du CRB Paris Sud.

La prise en charge globale du patient, y compris le bilan diagnostique et d’extension, ainsi que la prise en charge thérapeutique spécifique, ne seront pas influencés ni modifiés par la mise en place de ce projet.

Déroulement du projet :

Le projet HEPATOBIO se déroule en 5 parties principales :

• Identification des patients
• Conventions avec les centres participants
• Information et recueil des consentements
• Transfert des échantillons biologiques
• Recueil des données

Critères d'inclusion

Pour l’inclusion dans la base de données clinique :

• Enfants et adolescents (≤18 ans au diagnostic) atteints d'une tumeur primitive du foie diagnostiquée après le 01/01/1990 et traités en France
• Consentements éclairés à l’informatisation des données signés par le patient ou par les parents ou les représentants légaux s’il est mineur
• En cas de patient décédé pour lequel des échantillons auraient été conservés, recueil du consentement ou à défaut recherche de la non-opposition à l’informatisation des données du patient ou des deux parents ou du tuteur légal s’il est mineur

Pour l’inclusion dans la collection biologique (CRB Paris Sud) :

• Enfants et adolescents (≤18 ans au diagnostic) atteints d'une tumeur primitive du foie diagnostiquée après le 01/01/1990 et traités en France
• Consentements éclairés à l’informatisation des données signés par le patient ou par les parents ou les représentants légaux s’il est mineur
• En cas de patient décédé pour lequel des échantillons auraient été conservés, recueil du consentement ou à défaut recherche de la non-opposition à l’informatisation des données du patient ou des deux parents ou du tuteur légal s’il est mineur
• Disponibilité des échantillons biologiques (tissus tumoraux, tissus sains ; fluides : sang, plasma, sérum, salive)
• Consentements éclairés à l’utilisation des reliquats biologiques signés par le patient ou par les parents ou les représentants légaux s’il est mineur
• En cas de patient décédé pour lequel des échantillons auraient été conservés, recueil du consentement ou à défaut recherche de la non-opposition à l’utilisation des reliquats biologiques du patient ou des deux parents ou du tuteur légal s’il est mineur

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Descriptif de l'étude

* IMPORTANT : à ce jour (et depuis le 27/08/19 en France), il n’y a plus de randomisation entre les 3 traitements (Erlotinib / Dasatinib / Everolimus). Tous les patients inclus depuis cette date recoivent de l’Everolimus.

Actuellement 320 patients enregistrés (DIPG plus autres tumeurs avec mutation H3K27M) et 248 patients traités.

L'étude présente est multicentrique, randomisée, ouverte de phase II comparant l'efficacité de l'erlotinib, de l'everolimus et du dasatinib.

Objectif Principal :

Evaluer l'efficacité de l'erlotinib, de l'everolimus et du dasatinib en combinaisons avec la radiothérapie chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral sur la survie globale :

• En comparaison aux autres médicaments de l’étude en considérant les sous-groupes de patients randomisés en fonction des données biologiques de la tumeur (comparaisons internes par paires)
• En comparaison aux contrôles historiques

 
Objectifs secondaires :

• Comparer la survie globale à deux ans chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (en comparaison aux deux autres médicaments et aux contrôles historiques).
• Evaluer la tolérance de chacun des trois médicaments administrés en combinaison  avec la radiothérapie et seuls pendant toute la durée du traitement.
• Evaluer l'efficacité sur la survie sans récidive de l'erlotinib, de l'everolimus et du dasatinib chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (en comparaison aux deux autres médicaments et aux contrôles historiques).
• Evaluer la stratégie globale en estimant la survie globale et la survie sans progression de la population entière traitée dans l'étude chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (sans distinction du type de drogue) et en la comparant aux contrôles historiques.

Critère de jugement principal :

Survie globale.

Déroulement de l'essai :

Comme tous les patients ne sont pas éligibles pour la comparaison des trois médicaments, l'étude comportera trois sous-essais:

• R1: erlotinib versus dasatinib
• R2: everolimus versus dasatinib
• R3: erlotinib versus everolimus versus dasatinib

Les critères d’éligibilité pour les différents sous-essais seront basés sur la surexpression d’EGFR et la perte d’expression de PTEN, détectés par immunohistochimie.

Erlotinib: comprimés à 25 mg et 100 mg. Dose prescrite = 125 mg/m²/jour par voie orale une fois/jour.

Everolimus: comprimés à 2.5 mg. Dose prescrite = 5 mg/m²/jour par voie orale une fois/jour.

Dasatinib: comprimés à 20 mg et 50 mg. Dose prescrite 85 mg/m²/ dose par voie orale deux fois/jour (i.e. 170 mg/m2/jour).

Ajustement des doses à la semaine.

Durée maximale de traitement = 18 mois

1 cycle = 28 jours

Radiothérapie : 54 Gy sur 6 semaines.

• Maladie localisée : la Radiothérapie devra commencer dans les trois semaines suivant la biopsie. Le traitement par radiothérapie devra être programmé dès que la date de la biopsie est connue (entre 10 et 21 jours après la date programmée de la biopsie). Le traitement par thérapie ciblée devra débuter au Jour 1 (J1) de la radiothérapie.

En cas de maladie métastatique, le traitement par thérapie ciblée ne sera pas administré en même temps que la radiothérapie. La radiothérapie devra commencer dans les 3 semaines suivant la réalisation de la biopsie. Le traitement par thérapie ciblée ne commencera qu’à la fin de l’irradiation. En cas de maladie métastatique, le protocole prévoit une irradiation cranio-spinale à 36 Gy suivi d'un complément de 18 Gy (soit une dose totale de 54 Gy). En cas de métastases volumineuses, un complément de 9 Gy (métastases spinales) – 18 Gy (métastases cérébrales supratentorielles) devra être considéré dans la mesure du possible

Critères d'inclusion

Critères d'éligibilité pour l'étude BIOMEDE (pre-screening pour les trois sous-essais) :

• Diagnostic de gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (selon les critères cliniques et radiologiques classiques ou histologiques si la biopsie a été réalisée avant l’entrée dans l’étude)
• Les tumeurs diffuses de la ligne médiane mutées H3K27M peuvent être inclues après biopsie ou chirurgie. La biopsie et la chirurgie étant considérées comme une pratique courante dans ces indications, un consentement éclairé pour la biopsie ne sera pas nécessaire. Le patient signera le consentement après le diagnostic afin de permettre un examen central et une évaluation des biomarqueurs par la suite.
• Pas de traitement préalable par chimiothérapie ou radiothérapie
• NB : Maladie métastatique autorisée. Les patients métastatiques sont éligibles pour l’étude (y compris pour la randomisation sous réserve que le diagnostic de DIPG/NB-DMG soit confirmé). Dans ce cas, la radiothérapie devra débuter dans les 3 semaines suivant la biopsie et le traitement par thérapie ciblée ne pourra débuter qu’à la fin de la radiothérapie.
• Age > 6 mois et < 30 ans. L’inclusion des enfants âgés de moins de 3 ans doit être discutée avec l’investigateur coordonnateur avant  
• Eligible pour une biopsie, ou biopsie réalisée dans un but diagnostique avec du matériel disponible pour des analyses complémentaires
• Eligible pour une radiothérapie encéphalique
• Patient couvert par une assurance santé
• Consentement éclairé pour l'étude signé par le patient, ou ses deux parents ou son tuteur légal pour la réalisation de la biopsie

Critères d'éligibilité communs à tous les sous-essais :

• Diagnostic histologique de gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (grade II, III, IV de l'OMS),/tumeur diffuse de la ligne médiane confirmé par une revue centralisée incluant la recherche de la perte de triméthylation de la Lysine 27 des histones H3 (H3K27me3) par immunohistochimie ou la présence d'une mutation K27M dans l'un des gènes d'histone H3. Les patients sans critères de diagnostic cliniques et radiologiques classiques mais avec les critères biologiques sont éligibles. Les patients chez qui on suspecte un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral sans confirmation histologique pourront être randomisés si et seulement si la radiologie ainsi que l’histoire clinique sont typiques d'un DIPG (cela devra être examiné et approuvé au niveau central par l’investigateur coordonnateur). La confirmation du diagnostic de tumeur diffuse de la ligne médiane, mutée H3K27M, par examen central, est nécessaire avant la randomisation
• Espérance de vie estimée suppérieure à 12 semaines
• Karnofsky ou Lansky > 50%. En ne tenant pas compte du déficit neurologique
• Neutrophiles > 1.5 x 109/l, Plaquettes > 100 x 109/l
• Bilirubine totale < 1,5 x ULN, AST et ALT< 2,5 x ULN
• Creatinine sérique < 1,5 X ULN for age
• Coagulation normale
• Pas de toxicté d'organe > grade 2 selon la classification NCICTCAE version 4.0 (notamment maladies cardiovasculaires, pulmonaires ou rénales (dont syndrome congénital d’allongement du QT, syndrome néphrotique, glomérulopathie, tension élevée incontrollée malgré un traitement adapté, maladie interstitielle pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire). En cas de maladie cardiovasculaire connue ou suspectée, l’avis d’un cardiologue sera demandé avant la randomisation du patient dans l’étude puisque qu’une cardiopathie préexistante représente une contre-indication au dasatinib
• Test de grossesse négatif pour les femmes (serum ß-HCG ou urine) et contraception efficace (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pour les patients (hommes et femmes) sexuellement actifs en âge de procréer
• Consentement éclairé pour l'étude signé par le patient, ou ses deux parents ou son tuteur légal pour la randomisation et le traitement

Eligibilité pour les sous-essais :

• Profil biologique compatible avec le médicament de l'étude
• Absence de contrindication aux médicaments évalués

Critères de non inclusion

Critères de non éligibilité pour l'étude :

• Hémorragie intratumorale massive spontanée. Les patients présentant des saignements postopératoires seront autorisés à participer à l’étude à condition que l’hémmorhagie soit contrôlée. La même règle s'applique pour les autres complications postopératoires (infection, fuite LCS, absence de fermeture de la plaie, prélèvement sous-dural…)
• Tout autre traitement anti-cancéreux concommittan
• Tout autre cancer dans les cinq dernières années
• Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
• Toute autre co-morbidité qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la participation à cette étude
• Patient présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
• Difficulté de suivi médical quelle qu'elle soit
• Patient ne remplissant pas un des critères d'éligibilité  
• Patient déjà irradié sur le cerveau
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

N.B. : Un patient présentant une hypersensibilité connue à l'un médicament ou à ses excipients peut participer à l'étude et recevoir l’un des autre(s) médicament (s) expérimentaux.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II, l s’agit d’une étude de phase 1-2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes :

Étape 1 : les patients sont randomisés en 3 bras.

• Bras 1 : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1 et à J15, associé à de la vinblastine IV une fois par semaine et du cyclophosphamide PO de J1 à J4, de J8 à J11, de J15 à J18 et de J22 à J25. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Bras 2 : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1 et à J15, associé à de la capécitabine PO tous les jours. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Bras 3 : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1 et à J15, associé à du cyclophosphamide PO de J1 à J4 et de J15 à J18, de la capécitabine PO de J8 à J11 et de J22 à J25, et de la vinblastine IV une fois par semaine. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Étape 2 : les patients sont randomisés en 2 bras.

• Bras 1 : les patients reçoivent la chimiothérapie métronomique sélectionnée lors de la 1ère étape. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Bras 2 : les patients reçoivent la chimiothérapie métronomique sélectionnée lors de la 1ère étape associée à du nivolumab IV à J1 et J15. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou toxicités.

Les patients sont suivis pendant maximum deux ans après leur inclusion dans l’étude.

Objectif principal :

Étape 1 :

• Identifier le traitement le plus faisable et le plus sécuritaire.

Étape 2 :

• Comparer l’efficacité de la chimiothérapie métronomique sélectionnée lors de la première étape avec ou sans nivolumab à partir de la survie sans progression.

Objectif secondaire :

Étape 1 :

• Évaluer la tolérance des différentes associations de chimiothérapie métronomique avec le nivolumab, pendant toute la durée du traitement.

Étape 2 :

• Évaluer la tolérance de l’association sélectionnée lors de la première étape, et évaluer la toxicité du nivolumab lorsqu’il est associé ou non à la chimiothérapie métronomique.
• Évaluer l’efficacité du nivolumab avec les critères de la réponse tumorale et la survie globale, lorsqu’il est associé à la chimiothérapie métronomique.
• Évaluer la faisabilité de l’association sélectionnée lors de la première étape en termes d’intensité de la dose pour chaque traitement.

Critère d'évaluation principal :

Étape 1 : Toxicité limitant la dose survenant dans les 28 premiers jours.

Étape 2 : Survie sans progression.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 4 ans et ˂ 18 ans. Les patients âgés de plus de 18 ans peuvent être inclus après avis auprès du promoteur si le diagnostic de rechute ou maladie réfractaire a été confirmé avant l’âge de 18 ans
• Tumeur solide ou lymphome confirmé histologiquement, réfractaire ou en rechute confirmée malgré les traitements standards, ou pour laquelle il n’y a pas de thérapie standard efficace
• Pathologie évaluable ou mesurable selon les critères radiologiques standards adaptés à chaque type de pathologie.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS)
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/L, leucocytes ≥ 3,0 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3 x LNS
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement > 29 %, fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, intervalle QT corrigé ≤ 450 msec (facteur de correction de Fredericia)
• Fonction rénale : clairance de la créatinine
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Altération de la fonction gastrointestinale ou pathologie gastrointestinale pouvant affecter significativement l’absorption des traitements per os (ex : maladie ulcérative, nausée persistante, vomissement, diarrhée, syndrome de malabsorption)
• Maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur, immunodéficience congénitale connue
• Absence d’activité connue de la dihydro-pyrimidine-déshydrogénase
• Intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares)
• Infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante, obstruction des voies urinaires
• Infection sévère nécessitant un traitement antibiotique par voie parentérale
• Tuberculose active
• Antécédent de pneumopathie interstitielle
• Hémopathie maligne, métastases du système nerveux central symptomatiques, dont l’état neurologique est instable ou écessite des doses élevées de corticoïdes, tumeur du système nerveux central avec hémorragie du système nerveux central de grade > 1 à l’IRM de baseline ou atteinte “bulky” à l’imagerie
• Pathologie cardiaque cliniquement significative, non contrôlée (incluant tout antécédent d’arythmie cardiaque, arythmie ventriculaire, supraventriculaire, nodales, anomalies de conduction survenant dans les 12 mois qui précédent le screening)
• Doses élevées de corticoïdes (> 0,25 mg/kg prednisolone ou équivalent) ou une augmentation de leur posologie dans les 7 jours qui précèdent le traitement
• Traitement anti-cancéreux systémique administré dans les 21 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude, ou dans un délai correspondant à 5 fois sa demi-vie, le délai à respecter est de 6 semaines en cas de traitement antérieur avec les nitrosourées
• Traitement antérieur anti-PD1 ou anti-PDL1 sans bénéfice clinique (progression ou maladie stable pendant moins de 6 mois)
• Antécédent de traitement myélosuppresseur avec injection de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 8 semaines qui précèdent le traitement à l’étude
• Allogreffe de cellules souches dans les 3 mois qui précèdent le début du traitement à l’étude ou antécédents de greffe d’organe. Les patients recevant tout traitement antirejet, après greffe de moelle osseuse, ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude, ou MIBG/irradiation craniospinale dans les 6 semaines qui précèdent le début du traitement à l’étude
• Prise de traitement médicamenteux susceptible de prolonger l’intervalle QT, ou entraînant des torsades de pointes
• Intervention chirurgicale dans les 21 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude. La gastrostomie, la dérivation ventriculo-peritonéale, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale, et la pose de dispositif intraveineux central ne sont pas des procédures chirurgicales lourdes, toutefois il convient d’observer un délai de 48h entre ces actes et le début du traitement
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (NCI-CTCAE v5) non hématologique liée à un traitement antérieur, excepté l’alopécie, l’ototoxicité et les neuropathies périphériques
• Hypersensibilité connue aux traitements à l’étude, ou à leurs excipients
• Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude
• Incapacité à avaler un traitement
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Les tumeurs cérébrales sont la principale cause de décès et de morbidité liés au cancer chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. Le cerveau est également l'un des organes les plus sensibles aux traitements utilisés en oncologie pédiatrique, même pour les cancers non liés au système nerveux central. L'index thérapeutique est donc un problème majeur en neuro-oncologie pédiatrique. L'efficacité de la thérapie ainsi que sa toxicité sont difficiles à mesurer avec des examens standards. Afin d'optimiser les thérapies qui pourraient avoir un impact sur le cerveau, et par conséquent sur la qualité de vie des patients, il devient crucial d’optimiser les moyens d'évaluation.

Jusqu’à présent la recherche s'est focalisée sur les conséquences neuropsychologiques à long terme de la prise en charge de ces tumeurs : elles ont principalement pris en compte l'évaluation globale des fonctions cognitives comme le quotient intellectuel (Grill et al. 1999; Carrie et al. 2009) et plus rarement des mesures spécifiques, telles que la vitesse de traitement, l'attention, la mémoire et les fonctions exécutives (Kennedy et al. 2014; Laprie, LaMarre, and Haas-Kogan 2014). Ainsi, peu d'études ont jusqu'ici porté sur les différents composants de la mémoire impactés suite au traitement d'une tumeur de la fosse postérieure (Hanzlik et al. 2018). Pourtant, les structures sus-tentorielles comme l'hippocampe, décrites depuis longtemps pour leur rôle dans la mémorisation, sont soit partiellement irradiées (irradiation dans leur partie inférieure du fait de leur proximité avec le volume cible lors de l'irradiation de la fosse postérieure) soit complètement irradiées (par exemple incluses dans l'irradiation prophylactique des médulloblastomes avant le complément de dose sur la fosse postérieure). D'autre part, le cervelet joue un rôle central dans l'apprentissage et la mémoire procédurale impliqués dans l'apprentissage moteur et cognitif, car il permet l'automatisation et la rétention procédurale telles que la lecture (automatisation de la procédure de conversion grapho-phonémique) ou l'arithmétique (calcul mental) (Biotteau et al. 2016).

Dans ce contexte, la présente étude IMPALA propose d’approfondir l’impact des différentes doses d’irradiation reçues par des enfants traités en radiothérapie sur les fonctions cognitives en lien avec l'hippocampe d'une part et le cervelet d'autre part. Nous comparerons, chez i) des patients enfants, adolescents et adultes guéris de tumeurs cérébrales traitées par radiothérapie dans l'enfance, ii) chez des patients guéris non irradiées et iii) chez des volontaires sains appariés en âge, sexe et latéralité manuelle : 1) les données d'imagerie cérébrale obtenues en IRM ( IRM anatomique, IRM de perfusion de diffusion de spectroscopique et fonctionnelle « resting state », sans injection de produit de contraste); 2) leurs performances cognitives (en mémoire, langage, attention, etc.) ; et 3) les doses de radiothérapies reçues pendant l'enfance et leur localisation.

Cette étude exploratoire permettra ainsi de disposer d'éléments qui permettront de mieux limiter la dose de radiothérapie sur les régions liées au développement de la cognition et de la mémoire. Le projet rassemble chercheurs et cliniciens ayant une expertise complémentaire en cancérologie, neurologie et imagerie, chez l'enfant comme chez l'adulte. Cette étude permettra par ailleurs de mieux appréhender le rôle du cervelet dans la mémoire et les fonctions exécutives, et de développer une méthode qui pourra ensuite être utilisée sous une forme prospective longitudinale multicentrique.

Critères d'inclusion

Pour tous les participants :

• Affiliation à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
• Français langue maternelle
• Capacités visuelles, auditives (appareillage autorisé) et expression orale ou écrite suffisantes pour la réalisation convenable des tests neuropsychologiques
• Obtention du consentement éclairé écrit du participant majeur, ou des représentants de l'autorité parentale, le cas échéant

Pour les patients irradiés :

• L’irradiation ayant eu lieu quand le patient avait moins de 18 ans
• Patient considéré comme guéri après irradiation d’une tumeur cérébrale, c’est-à-dire en réponse complète clinique et iconographique à 5 ans après la fin de la radiothérapie.
• Patient ayant reçu une irradiation cérébrale localisée ou une irradiation craniospinale pour une tumeur cérébrale dont le traitement inclut la radiothérapie en première ligne : épendymomes, medulloblastomes, tumeurs germinales malignes
• Patient ayant reçu 54 ou 59,4 Gy dans une partie localisée de la fosse postérieure ou du cerveau sustentoriel pour un épendymome localisé ; ou patients ayant reçu 54 Gy sur tout ou partie de la fosse postérieure et une irradiation prophylactique du cerveau entier (comme dans le médulloblastome),

Pour les patients traités par chirurgie et/ou chimiothérapie pour une tumeur cérébrale :

• Patient réséqué d'une tumeur de la fosse postérieure sans radiothérapie (i.e., tumeurs cérébrales dont le traitement n’inclut pas la radiothérapie en première ligne : gliomes de bas grade incluant les astrocytomes pilocytiques)
• Patient traité avant l’âge de 18 ans
• Patient considéré comme guéri à 5 ans après la fin des traitements

Critères de non inclusion

Pour tous les participants :

• Personne sous régime de protection juridique des majeurs (sauvegarde de justice, tutelle, curatelle, institutionnalisées, ou sous mandat de protection future)
• Ataxie sévère
• Personne ayant participé à une autre recherche qui inclue un traitement dans les 3 ans précédents
• Personne présentant une contre-indication à l'IRM (i.e. porteurs d’un pacemaker ou d’un défibrillateur cardiaque, d’un matériel implanté activé par un système électrique, magnétique ou mécanique, porteurs de clips hémostatiques sur anévrysmes intracérébraux, porteurs d’implants orthopédiques, claustrophobes).
• Patients suivant un traitement psychotrope (Méthylphénidate, antidépresseurs …)

Pour les volontaires sains uniquement :

• Antécédents neurologique ou psychiatrique connus
• Antécédents de trouble de l’apprentissage ou de suivi pour trouble du neurodéveloppement

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Descriptif de l'étude

Le crizotinib est un inhibiteur des récepteurs ALK, MET et ROS1 qui s'est avéré efficace et qui a une autorisation de mise sur le marché (AMM) et est proposé chez des patients adultes ayant un carcinome pulmonaire non à petites cellules avec altérations ALK ou MET. Chez l'enfant, diverses tumeurs ont les modifications des gènes ALK/MET/ROS1 et les enfants atteints de ces tumeurs pourraient bénéficier d'un traitement par le crizotinib.

Le crizotinib utilisé en monothérapie dans une étude pédiatrique de phase I avec escalade de dose a présenté des résultats encourageants en termes de toxicité, mais des résultats variables et limités en termes d'efficacité, malgré une augmentation de dose à des niveaux plus élevés que chez les adultes. Les résultats obtenus en utilisant le crizotinib chez les patients atteints de neuroblastome avec mutations ALK, ont été moins prometteuses que prévu, cependant les études précliniques in vitro et in vivo suggèrent que la combinaison du crizotinib à un traitement par un inhibiteur TORC ½ pourrait être plus efficace.

Indication :

Patient de 1 à 21 ans atteint d’une pathologie maligne présentant une anomalie génétique de ALK, MET ou ROS 1 incluant, les lymphomes anaplasiques à grandes cellules réfractaires ou en rechute, les rhabdomyosarcomes et neuroblastomes ou tout autre pathologie maligne réfractaire ou en rechute présentant une altération génétique de ALK, MET ou ROS1.

Méthodologie : Etude interventionnelle de phase Ib

Strates 1 et 2 : étude ouverte, non randomisée, de recherche de dose suivie d’une cohorte d’expansion

Strate 3 : étude ouverte, non randomisée, exploratoire

Les patients sont considérés évaluables en vue de la prise de décision au terme de la phase de recherche de dose s’ils remplissent l’une ou l’autre des conditions suivantes :

Soit les patients arrivent au terme d’au moins un cycle de traitement (28 jours) en ayant reçu au moins 75 % de la (des) dose(s) totale(s) prévue(s)

Soit les patients font l’expérience d’une toxicité limitant la dose (DLT) au cours du 1er cycle de traitement

Les patients considérés non évaluables en vue d’une prise de décision au terme de la phase de recherche de dose correspondent aux patients ayant quitté l’essai au cours du 1er cycle de traitement pour des raisons autres qu’une intolérance ou une toxicité du traitement, ou toute autre raison étrangère à la notion de DLT. Les patients n’ayant pas reçu la totalité de la dose prescrite au cours du 1er cycle et n’ayant pas expérimenté de DLT seront également considérés comme non évaluables.

Tous les patients considérés comme non évaluables pour la prise de décision au terme de la phase de recherche de dose seront remplacés.

Tous les patients ayant reçu au moins un cycle de traitement à la dose minimale de 75 % de la dose normale au cours des deux premiers mois, ayant fait l’objet d’au moins une évaluation tumorale et dont la maladie était mesurable à l’entrée dans l’étude

seront considérés comme évaluables pour la phase d’expansion. A l’inverse, les patients seront déclarés comme non-évaluables s’ils ne remplissent pas les conditions précédentes. Dans la phase d’expansion, seuls les patients n’ayant reçu aucune dose de traitement seront remplacés.

Objectif principal :

• Strate 1 : Déterminer la dose recommandée RP2D de la vinblastine en association avec le crizotinib en cas de lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK définies comme des translocations ALK.
• Strate 2 : Déterminer la dose recommandée RP2D du crizotinib en association avec le temsirolimus chez des patients atteints de rhabdomyosarcome ou neuroblastome réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK ou MET définies comme des translocations ALK ou MET, mutations activatrices ou amplification ALK/MET.
• Strate 3 : Déterminer la sécurité d’emploi et l’activité préliminaire du crizotinib seul en cas de cancers avec des aberrations ALK/ROS1/MET définies comme soit des translocations ALK, mutations activatrices, amplification, amplification MET soit des translocations ROS1, mutations activatrices ou amplification.

Critères d'inclusion

• Age à l’inclusion ≥ 1 an et ≤ 21 ans
• Score de Lansky > 60% ou score de Karnofsky > 60%
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Tout traitement anticancéreux systémique antérieur doit être terminé au moins 2 semaines avant l'initiation du traitement à l'étude. Au moins 1 semaine pour la chimiothérapie métronomique orale (par exemple cyclophosphamide ou étoposide). Le patient aura récupéré de toute toxicité liée à ce traitement
• Maladie compatible avec :
  • Escalade de dose : maladie mesurable ou non mesurable autorisée
  • Expansion de doses : maladie mesurable requise, sauf en cas de neuroblastome pour lequel une fixation ostéomédullaire en MIBG sans maladie mesurable est autorisée.
  • Pour les rhabdomyosarcomes (RMS) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
  • Pour les neuroblastomes (NBL) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou maladie évaluable (positivité de la MIBG I123 avec ou sans métastases ostéomédullaires)
• Absence de traitement expérimental dans les 2 semaines qui précèdent le début du traitement à l’étude
• Pas d’antécédent de thérapie ciblée sur ALK, ROS1 ou MET
• Absence de chirurgie majeure dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude  (la pose de cathéter central ou une biopsie à l'aiguille ne sont pas considérées comme des traitements chirurgicaux majeurs)
• Absence de persistance d'événement indésirable de grade supérieur à 2 lié un traitement antérieur anticancéreux jugé cliniquement pertinent
• Fonction hématologique adéquate, dernière transfusion plaquettaire > 72 heures et sans facteur de stimulation des lignées :
  • Polynucléaires Neutrophiles ≥ 0,75 x 10⁹/L et plaquettes ≥ 75 x 10⁹/L pour les patients sans envahissement de moelle osseuse
  • Les patients présentant un envahissement de la moelle osseuse pourront participer avec des Polynucléaires Neutrophiles ≥ 0,5x10⁹/L et des plaquettes ≥ 50x10⁹/L mais ne seront pas pris en compte pour définir les toxicités limitant la dose (DLT) hématologiques

• Fonction rénale normale définie comme ≤1,5 x LSN ajustée à l'âge
• Fonction hépatique normale définie comme ≤ 2,5 x LSN pour les transaminases et ≤ 1,5 x LSN pour la bilirubine, mais ≤ 5 x LSN (et ≤ 2,5 x LSN pour la bilirubine) en cas d'atteinte hépatique par métastases
• Consentement éclairé signé des patients et/ou de leurs parents ou tuteurs légaux, selon la loi et les règlementations applicables en France
• Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver le respect du protocole de l'étude et son suivi

Critères de non inclusion

• Autres maladies graves ou conditions médicales
•  Infection active non contrôlée
•  Antécédents de réactions allergiques aux composés ou à leurs solvants
•   Patients ayant des métastases du SNC et/ou des tumeurs primitives du SNC et/ou un lymphome avec 
• Atteinte neuro-méningée, défini par un statut SNC3 (les patients ayant un statut SNC2 sont éligibles)
• Utilisation concomitante de médicaments ou d'aliments connus pour être des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 ainsi que des médicaments présentant un risque connu d’allongement du QT
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou antécédent de maladie gastro-intestinale pouvant altérer  l'absorption du crizotinib (par exemple, les maladies ulcératives, les nausées incontrôlées, les vomissements, la diarrhée, ou syndrome de malabsorption)

• Patient qui n’est pas en mesure de se conformer au suivi prévu et à la gestion de la toxicité
• Fraction de raccourcissement <29%
• Troubles du rythme cardiaque de grade ≥2 selon les critères NCI CTCAE, fibrillation auriculaire incontrôlée de tout grade, ou intervalle QTcF> 470 msec
• Antécédents de fibrose interstitielle de grade 3 ou 4 diffuse ou étendue ou maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonie, de pneumopathie allergique, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, et fibrose pulmonaire, mais pas d'antécédents de pneumopathie post-radique
• Réaction active du greffon contre l’hôte et datant de moins de trois mois après greffe allogénique
• Patient recevant une prophylaxie anti-rejet
• Femme enceinte ou allaitante
• Patient présentant un neuroblastome avec atteinte exclusive de la moelle osseuse