Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I non-randomisée et multicentrique. Elle comprend une partie d’escalade de dose et une partie d’expansion de dose.

• Dans la partie d’escalade de dose, tous les patients reçoivent du tazémétostat selon un schéma d’escalade de dose, PO 2 fois par jour pendant des cures de 28 jours.
• Dans la partie d’expansion de dose, les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de tumeur. Tous les patients reçoivent du tazémétostat PO à la dose maximale tolérée ou à la dose déterminée lors de la partie d’escalade de dose 2 fois par jour pendant des cures de 28 jours.

Les patients sont suivis toutes les 8 semaines pendant 2 ans.

Objectif principal :

Déterminer la dose maximale tolérée ou la dose recommandée pour la phase 2 (escalade de dose).
Déterminer le nombre de patients avec une réponse objective (expansion de dose).

Objectif secondaire :

• Évaluer le nombre de patients avec une réponse objective (escalade de dose).
• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer l’incidence d’événements indésirables dus au traitement.
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du tazémétostat et son métabolite

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée et réponse objective.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 6 mois et ≤ 21 ans. Pour la cohorte 4, âge ≥ 10 ans et ≤ 21 ans.
• Maladie récurrente ou réfractaire pour laquelle il n’y a pas d’options de traitement standard.
• Patient non éligible ou inapproprié pour recevoir d’autres traitements connus pour avoir une efficacité potentielle.
• Diagnostic anatomopathologique à partir d’une biopsie originale confirmé par un laboratoire CLIA ou CAP ou avec une certification équivalente.
• Disponibilité d’échantillons de tissu tumoral (lames ou blocs) pour confirmer le diagnostic par immunohistochimie et/ou cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescence et/ou l’analyse des mutations de l’ADN.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Indice de Lansky (âge 50%).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction de coagulation : prothrombine ≤ 1,5 x LNS, temps de céphaline activée ≤ 1,5 x LNS, fibrinogène ≥ 0,75 x LNI.
• Fonction hépatique : bilirubine
• Fonction rénale : créatinine sérique selon l’âge et le sexe, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
• Capacité d’avaler et de retenir un traitement par voie orale.
• Consentement éclairé signé.

Pour la partie d’escalade de dose :

• Maladie évaluable avec des lésions qui peuvent être mesurées précisément au moins en une dimension à l’examen radiographique ou physique et d’autres lésions telles que des lésions osseuses, une maladie leptoméningée, des ascites ou une hépatosplénomégalie de la maladie.
• Une des tumeurs suivantes confirmée par histologie : tumeur rhabdoïde (tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, tumeur rhabdoïde maligne, tumeur rhabdoïde du rein ou tumeurs sélectionnées avec de caractéristiques rhabdoïdes), tumeur négative pour INI1 (sarcome épithélioïde, tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques de type épithélioïde, chondrosarcome myxoïde extra-squelettique, carcinome myoépithéliale, carcinome médullaire du rein, autres tumeurs malignes négatives pour INI1 (ex. chordome dédifférencié) avec l’approbation du promoteur) ou sarcome synovial avec un réarrangement de SS18-SSX.
• Pour les patients ayant une tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, une tumeur rhabdoïde maligne, une tumeur rhabdoïde du rein ou des tumeurs sélectionnées avec de caractéristiques rhabdoïdes, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec une tumeur rhabdoïde et perte d’INI1 ou de SMARCA4 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’un INI1 bi-allélique tumoral ou d’une perte ou mutation de SMARCA4 si l’immunohistochimie de l’INI1 ou du SMARCA4 est ambiguë ou non disponible.
• Pour les patients ayant une tumeur négative pour l’INI1, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec des tumeurs négatives pour l’INI1 et perte de l’INI1 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou mutation d’INI1 tumoral bi-allélique si l’immunohistochimie de l’INI1 est ambiguë ou non disponible.
• Pour les patients ayant un sarcome synovial, les résultats suivants doivent être disponibles : morphologie concordant avec un sarcome synovial et cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescence et /ou une confirmation moléculaire (ex. séquençage d’ADN) du réarrangement de SS18 t (X ;18) (p11 ; q11).
• Pour la partie d’expansion de dose :
• Maladie mesurable.
• Une de ces tumeurs confirmée par histologie : cohorte 1 : tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, cohorte 2 : tumeur rhabdoïde maligne, tumeur rhabdoïde du rein ou tumeurs sélectionnées avec de caractéristiques rhabdoïdes, cohorte 3 : tumeurs négatives pour l’INI1 (sarcome épithélioïde, tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques de type épithélioïde, chondrosarcome myxoïde extra-squelettique, carcinome myoépithéliale, carcinome médullaire du rein, chordome peu différencié ou dédifférencié, autres tumeurs malignes négatifs pour l’INI1 avec l’approbation du promoteur), cohorte 4 : tumeurs des types éligibles pour les cohortes 1 à 3 ou sarcome synovial avec un réarrangement de SS18-SSX.
• Pour les patients ayant une tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, une tumeur rhabdoïde maligne ou une tumeur rhabdoïde du rein, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec une tumeur rhabdoïde et perte d’INI1 ou de SMARCA4 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou une mutation de l’INI1 ou du SMARCA4 bi-allélique tumoral si l’immunohistochimie de l’INI1 ou du SMARCA4 est ambiguë ou non disponible.
• Pour les patients ayant des tumeurs négatives pour l’INI1, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec des tumeurs négatives pour l’INI1 et perte de l’INI1 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou une mutation de l’INI1 bi-allélique tumoral si l’immunohistochimie de l’INI1 est ambiguë ou non disponible.
• Pour les patients ayant un sarcome synovial avec un réarrangement de SS18-SSX (seulement la cohorte 4), les résultats suivants doivent être disponibles : morphologie concordant avec un sarcome synovial et cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescence et/ou confirmation moléculaire (ex. par séquençage de l’ADN) du réarrangement de SS18 t (X ;18) (p11 ; q11).

Critères de non inclusion

• Atteinte du système nerveux central avec des déficiences instables dans les 14 jours avant l’inclusion ou des crises épileptiques instables, qui augmentent en fréquence ou en sévérité. Pour être inclus, le patient doit contrôler les crises épileptiques avec un traitement concomitant antiépileptique pendant au moins 7 jours avant l’inclusion. Les patients ayant une maladie leptoméningée ou des tumeurs cérébrales avec une cytologie positive pour le liquide céphalo-rachidien sont éligibles. Les patients peuvent recevoir des glucocorticoïdes à dose stable ou en diminution graduelle pour contrôler les symptômes du système nerveux central avant l’inclusion, mais les patients doivent recevoir une dose stable ou en diminution graduelle pendant au moins 7 jours avant l’inclusion.
• Pour les patients ayant une atteinte du système nerveux central (tumeur primaire ou maladie métastatique) : hémorragie active ou hémorragie nouvelle intratumorale supérieure à la taille ponctuée par imagerie par résonance magnétique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude ou diathèse hémorragique ou traitement avec des antiplaquettaires ou des agents antithrombotiques.
• Condition gastrointestinale non contrôlée tel que des nausées, des vomissements ou de la diarrhée ou toute anomalie gastrointestinale cliniquement significative qui peut altérer l’absorption tel que des syndromes de malabsorption, une intolérance au fructose héréditaire, une malabsorption de glucose-galactose, une insuffisance sucrose-isomaltase ou une résection majeure de l’estomac et/ou des intestins.
• Maladie active qui nécessite un traitement systémique.
• Patient immunodéprimé (ex. immunodéficiences congénitales).
• Thrombose veineuse symptomatique dans les 14 jours avant l’inclusion. Les patients avec un antécédent de thrombose veineuse profonde dans les 14 jours avant l’inclusion sous traitement anticoagulant par une héparine de bas poids moléculaire sont éligibles.
• Fraction de raccourcissement ≤ 27% ou fraction d’éjection
• Intervalle QT corrigé > 450 msec (formule de Fridericia).
• Maladie cardiaque cliniquement active y compris un intervalle QT corrigé prolongé.
• Traitement antérieur par un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant le début du traitement de l’étude, une chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours avant le début du traitement de l’étude, une chimiothérapie par des nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude, une chimiothérapie non cytotoxique (ex. petite molécule inhibitrice) dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, un anticorps monoclonal dans les 3 demi-vies avant le début du traitement de l’étude, une immunothérapie (ex. vaccin tumoral) dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude, une radiothérapie dans les 14 jours (pour le dernier site local), dans les 21 jours (pour une radiochirurgie stéréotactique) ou dans les 12 semaines (pour une radiation craniospinale) avant le début du traitement de l’étude, une radiation ≥ 50% du pelvis ou une irradiation corporelle totale, un facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude ou une greffe de cellules hématopoïétiques dans les 60 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Exposition antérieure au tazémétostat ou autres inhibiteurs d’EZH2.
• Traitement en cours pour une autre tumeur maligne concomitante ou traitement pour une autre tumeur maligne terminé dans les dernières 5 années.
• Traitement concomitant avec un médicament non autorisé à l’étude.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines avant l’inclusion.
• Participation à une autre étude clinique interventionnelle et traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant le début du traitement de l’étude.
• Réticence à exclure de l’alimentation le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse et tous les aliments qui contiennent ces fruits à l’inclusion et pendant toute la durée de l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase III randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Elle se déroule en 2 parties :

Partie 1 : les patients reçoivent de l’ibrutinib PO en escalade de dose associé à une thérapie de type RICE (rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide, dexaméthasone) en IV ou RVICI (rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatine, idarubicine, dexaméthasone) en IV, selon le choix de l’investigateur.

Les patients ayant une réponse partielle ou meilleure que partielle reçoivent de l’ibrutinib PO en post-traitement pour 3 cures ou jusqu’à progression de la maladie, intolérance au traitement ou jusqu’au début d’un traitement antilymphome ou d’un régime de conditionnement pour une greffe de cellules souches.

Partie 2 : les patients sont randomisés en 2 bras.

• Bras A : les patients reçoivent de l’ibrutinib PO associé à une thérapie de type RICE en IV ou RVICI en IV pour 3 cures, ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.
• Bras B : les patients reçoivent la thérapie de type RICE en IV ou RVICI en IV seule pour 3 cures, ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients ayant une réponse partielle ou meilleure que partielle reçoivent l’ibrutinib PO en post-traitement pour 3 cures.

Les patients sont suivis pendant un maximum de 4,2 ans.

Objectif principal :

• Déterminer l’aire sous la courbe de l’ibrutinib (partie 1).
• Déterminer la clairance plasmatique apparente de l’ibrutinib (partie 1).
• Déterminer le volume de distribution apparente de l’ibrutinib (partie 1).
• Déterminer la concentration maximale plasmatique (partie 1).
• Déterminer la relation entre les paramètres pharmacocinétiques et l’âge ou la mesure de la taille corporelle (partie 1).
• Évaluer la survie sans événements de l’ibrutinib (partie 2).

Objectif secondaire :

• Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables (partie 1 et 2).
• Évaluer le pourcentage de patients qui atteignent une réponse complète ou une réponse partielle (partie 1 et 2).
• Évaluer les biomarqueurs spécifiques de la maladie (partie 1 et 2).
• Évaluer le pourcentage d’occupation du récepteur de la tyrosine kinase de Bruton (partie 1 et 2).
• Évaluer le score de l’échelle visuelle analogique de palatabilité (partie 1 et 2).
• Évaluer la réduction du volume de la tumeur (partie 2).
• Évaluer le pourcentage de patients qui ont une greffe de cellules souches (partie 2).
• Évaluer le délai jusqu’à la réponse (partie 2).
• Évaluer la durée de la réponse (partie 2).
• Évaluer le pourcentage de patients avec une survie à long terme (partie 2).
• Évaluer la survie globale (partie 2).
• Déterminer l’aire sous la courbe (partie 2).

Critère d'évaluation principal :

Paramètres pharmacocinétiques de l’ibrutinib et survie sans événements

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et 30 ans
• Première ou dernière récurrence ou maladie primairement réfractaire à un traitement standard.
• Au moins un des critères suivants : un site de maladie mesurable > 1 cm dans le diamètre le plus long et > 1 cm dans le diamètre le plus court sur l’imagerie radiologique, atteinte de la moelle osseuse ou liquide céphalo-rachidien avec présence de blastes
• Indice de Lansky ou de Karnofsky ≥ 50 %
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ou fraction de raccourcissement > 28 %
• Test de grossesse sérique négatif à la sélection
• Consentement éclairé signé par le patient ou son tuteur légal et assentiment du patient mineur

Critères de non inclusion

• Syndrome lymphoprolifératif post-greffe
• Troubles hémorragiques héréditaires ou acquis
• Toute condition qui peut interférer avec l’absorption ou le métabolisme de l’ibrutinib, y compris un syndrome de malabsorption, une maladie qui affecte significativement la fonction digestive ou une résection de l’estomac ou de l’intestin grêle
• Arythmie cliniquement significative ou maladie cardiaque congénitale complexe
• Traitement anticoagulant en cours avec de la warfarine ou des antivitamine K équivalents (ex. phenprocoumon), traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, ou traitement antérieur avec un médicament non autorisé pour cette étude avant le début du traitement de l’étude
• Allergies connues, hypersensibilité ou intolérance à l’ibrutinib ou ses excipients
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 6 derniers mois
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

- Titre en français : Leucémies aigües myéloïdes de l’enfant et de l’adolescent au diagnostic initial et à la rechute : Profilage moléculaire, criblage multi-drogues et études des interactions des cellules souches mésenchymateuses - ALARM3. Un projet du consortium CONECT-AML (COllaborative NEtwork on research for Children and Teenagers with Acute Myeloid Leukemia) et des centres de la SFCE (Société Française de lutte contre les Cancers de l’Enfant et de l’adolescent)

Justification et analyse critique de la pertinence de la recherche :

- Justification : Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) pédiatriques sont des maladies rares, touchant 75 à 80 patients de moins de 15 ans par an en France. Malgré un traitement intensif et des soins de support efficaces, la survie globale (OS) ne reste qu'autour de 60-75%, avec un taux de rechute (RR) de 35-45% et une survie sans événement (EFS) de 45-60%. Si le traitement de rattrapage s'est amélioré au cours de la dernière décennie, la rechute reste la cause la plus fréquente de décès avec une survie globale de 38%. Le traitement anti-LAM reste essentiellement basé sur la chimiothérapie conventionnelle, même si l'immunothérapie, telle que le gemtuzumab ozogamycin (GO), a été récemment intégrée à la stratégie thérapeutique (essai international Myechild01, NCT02724163. La LAM pédiatrique étant génétiquement différente de celle de l'adulte, les médicaments ciblés qui ont montré leur efficacité chez l'adulte sont encore décevants chez l'enfant.

- Hypothèse principale de la recherche et objectifs :

Pour explorer des cibles thérapeutiques, différentes questions doivent être évaluées au préalable concernant les cellules leucémiques et le microenvironnement tumoral :

1- Le profil génétique des cellules leucémiques est-il similaire ou différent lors du diagnostic et lors de la rechute ?

2- Les modèles cellulaires expérimentaux dérivés d'échantillons de patients reproduisent-ils la "carte d'identité génétique" des cellules leucémiques en cas de rechute ?

3- Certaines altérations génétiques majeures communes au diagnostic et à la rechute peuvent-elles être ciblées ?

4- En combinant les données cliniques, génétiques et de résistance aux médicaments, sommes-nous capables d'améliorer la prédiction de la rechute afin de décider rapidement de traitements alternatifs ?

5- L'exposition antérieure au GO (gemtuzumab ozogamycin) affecte-t-elle la sensibilité aux médicaments des cellules leucémiques lors de la rechute ?

6- Quel est le rôle du microenvironnement de la moelle osseuse dans l'évolution de la maladie et la résistance aux médicaments ? Quelles sont les altérations des CSM responsables de la leucémie par rapport aux CSM normales ?

7- Quel est le rôle des ARN non codants dans la leucémogenèse myéloïde et la résistance ?

- Objectif principal :

Mise en place d'une collection biologique pour réaliser le profilage génomique des cellules leucémiques des blastes primaires au moment du diagnostic et/ou de la rechute, en comparaison avec des modèles expérimentaux.

- Objectifs secondaires :

. Étudier l'évolution de la dérégulation des cellules souches mésenchymateuses dans les LAM pédiatriques, du diagnostic à la rechute ou du syndrome de prédisposition à la LAM, et de l'interaction des cellules souches leucémiques (LSC) avec le microenvironnement et les cellules NK, par rapport à la moelle osseuse normale.

. Développer de nouveaux modèles expérimentaux pour étudier les échantillons leucémiques (culture in vitro et modèles PDX (Xénogreffe dérivée d’un patient)

. Signature des LSC

. Tests de résistance aux médicaments ex vivo

- Cette étude comportera trois cohortes de participants :

. Cohorte 1 : patients atteints de LAM au diagnostic et/ou à la rechute, âgés de moins de 25 ans

. Cohorte 2 : patients présentant une prédisposition génétique aux LAM ou une pathologie myéloïde chronique (hors LMC) à risque de développer une LAM

. Cohorte 3 : sujet ayant un myélogramme dans le cadre des soins courants, ne présentant pas de LAM ou de prédisposition ou de pathologie myéloïde chronique à risque de LAM (Exemple : exploration d’une cytopénie, donneur de moelle osseuse, …)

Critères d'inclusion

• 0-25 ans
• Patients présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo ou secondaire récemment diagnostiquée

ou

• Patients présentant une lAM récidivante ou réfractaire

ou

• Patients ayant une prédisposition génétique à développer une LAM

ou

• Patients sans hémopathie maligne ni syndrome de prédisposition génétique à la LAM pour lesquels sont prévus un prélèvement de moelle osseuse et une prise de sang dans le cadre des soins courants.
• Consentement éclairé signé des parents pour les patients âgés de moins de 18 ans ou consentement éclairé signé du patient pour les patients âgés de 18 ans et plus.

Critères de non inclusion

• Refus de participer 
• Absence d'assurance maladie (sécurité sociale française)
• Sous protection (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice)
• Grossesse ou allaitement

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Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

1. Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.

2. Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras F : AZD2014 + Topotecan et Temozolomide

Topotecan iv 1 fois/jour et temozolomide PO en gelules 1 fois/jour de J1 à J5 

AZD2014 comprimés PO, 2 fois/jour, 3 jours par semaine sur un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras F :

• Patients pour lesquels le TOTEM est considéré comme un choix de traitement approprié
• Les patients dont la tumeur présente une des altérations suivantes:amplification de MYCN et/ou hyperexpression de la protéine MYCN; mutations activatrices de la voie PI3K/AKT/mTOR incluant mais non limité à mutations PIK3CA, PIK3R1, AKT, TSC or mTOR FRB domain (sauf domaine kinase), gain de AKT ou perte dePTEN, ou mutations des récepteurs tyrosine kinases comme les mutations EGFR, IGF1R, PDGFR ou FGFR (parmi d’autres); surexpression de AKT, S6 ou phosphorylation à l’immunohistochimie ou immunotransfert

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précedant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes.
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude support)
• Plaquettes ≥ 75,000/μL (sans support)

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Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogénèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie devalidation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discretion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’interet et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I: Definir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II: Determiner l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des alterations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras A : Ribociclib + Topotecan et Temozolomide

Topotecan iv 1 fois/jour et temozolomide PO en gelules 1 fois/jour de J1 à J5

Ribociclib capsules ou solution orale PO, 1 fois/jour de J6 à J20 d’un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hemoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques:

• Creatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

• Critères spécifiques au bras A :

• Phase I: Patients pour lesquels la combinaison TOTEM est considérée comme une option appropriée
• Phase II: Enrichissement de la cohorte par des patients avec une tumeur présentant une activation de la voie cyclin D-CDK4/6 comprenant mais non limitée à : amplification CDK4/6, délétion de CDKN2A et/ou de CDKN2B, ou autres anomalies de la voie D-cyclin-CDK4/6-INK4a-Rb sans mutation du gène Rb

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

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Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras C : AZD1775 + Carboplatin

AZD1775 capsules PO, 2 fois/jour, 3 jours par semaine

Carboplatin AUC 5, iv 1 fois/jour au J1 d’un cycle de 21 jours 

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard.
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute.
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnellement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus.
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.).
• Les patients avec une leucémie réfractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude.
• Performance statut : l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour les patients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score.
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Fonctions d’organes correctes :
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif.

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté.

• Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole.
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé).
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime.

Critères spécifiques au bras C :

• Phase I: Patients pour lesquels le carboplatine est considéré comme une option appropriée.
• Phase II : Enrichissement de la cohorte par des patients avec une tumeur présentant des altérations impliquées dans la réparation de l’ADN incluant mais non limité à : BRCA1, BRCA2, C110RF30 (EMSY gene; CAD22881), ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, PPP2R2A, MRE11A, RAD51D, BRIP1, PALB2, FANCI, FANCL, BARD1, CHEK2, CHEK1, CDK12, PIN1, et ATR.

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus.
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin.
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non controlée.
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique).
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court.
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précedant le début du médicament à l’étude.
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles.
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale.
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement.
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes.
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et pour la durée de l’étude (annexe 6).
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des alterations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras D : Bras D. Olaparib + Irinotecan

Olaparib comprimés PO, 2 fois/jour de J1 à J10 d’un cycle de 21 jours

Irinotecan iv,1 fois par jour de J4 à J8 d’un cycle de 21 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard.
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute.
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus.
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.).
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude.
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score.
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras D :

• Phase I et II : Patients pour lesquels l’irinotécan est considéré comme une option appropriée.
• Phase II : Cohort 1: enrichissement de la cohorte par des patients avec des tumeurs présentant des altérations potentiellement délétères (idéalement, mais non limité aux: délétions homozygotes, mutation délétères homozygotes ou mutation/délétion hétérozygote avec LOH) dans les gènes de réparation de l’ADN ou du HR repair incluant mais non limité à BRCA1, BRCA2, , ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, PPP2R2A, MRE11A, RAD51D, BRIP1, PALB2, FANCI, FANCL, BARD1, CHEK2, CHEK1, CDK12, PIN1, ATR, PTEN et amplification deC110RF30 (gène EMSY; CAD22881). De plus, les hyperméthylations du promoteur des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et induisant une diminution de l’expression de ces gènes peuvent être inclus, incluant mais non limité à l’hypermethylationdu promoteur de BRCA1, FANCF etPTEN. Si disponible, nous considèreront également le profil d’expression des ARNm
• Phase II : Cohort 2 : Sarcome d’Ewing avec translocation EWS/FLI ou EWS/ERG

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et pour la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

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Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras E : AZD2014 agent seul

AZD2014 comprimés PO 2 fois/jour, 2 jours par semaine, sur un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras E :

• Les patients qui choisissent de ne pas recevoir de chimiothérapie ou pour lesquels le TOTEM n’est pas considéré comme une option appropriée par leur médecin
• Les patients dont la tumeur présente une des altérations suivantes:amplification de MYCN et/ou hyperexpression de la protéine MYCN; mutations activatrices de la voie PI3K/AKT/mTOR incluant mais non limité à mutations PIK3CA, PIK3R1, AKT, TSC or mTOR FRB domain (sauf domaine kinase), gain de AKT ou perte dePTEN, ou mutations des récepteurs tyrosine kinases comme les mutations EGFR, IGF1R, PDGFR ou FGFR (parmi d’autres); surexpression de AKT, S6 ou phosphorylation à l’immunohistochimie ou immunotransfert
• Critères hématologiques (remplacent les critères précédemment mentionnés) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 750/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 75,000/μL (sans support)

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin.
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude