Registre des essais cliniques en France

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

1. Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.

2. Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras F : AZD2014 + Topotecan et Temozolomide

Topotecan iv 1 fois/jour et temozolomide PO en gelules 1 fois/jour de J1 à J5 

AZD2014 comprimés PO, 2 fois/jour, 3 jours par semaine sur un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras F :

• Patients pour lesquels le TOTEM est considéré comme un choix de traitement approprié
• Les patients dont la tumeur présente une des altérations suivantes:amplification de MYCN et/ou hyperexpression de la protéine MYCN; mutations activatrices de la voie PI3K/AKT/mTOR incluant mais non limité à mutations PIK3CA, PIK3R1, AKT, TSC or mTOR FRB domain (sauf domaine kinase), gain de AKT ou perte dePTEN, ou mutations des récepteurs tyrosine kinases comme les mutations EGFR, IGF1R, PDGFR ou FGFR (parmi d’autres); surexpression de AKT, S6 ou phosphorylation à l’immunohistochimie ou immunotransfert

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précedant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes.
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude support)
• Plaquettes ≥ 75,000/μL (sans support)

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogénèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie devalidation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discretion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’interet et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I: Definir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II: Determiner l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des alterations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras A : Ribociclib + Topotecan et Temozolomide

Topotecan iv 1 fois/jour et temozolomide PO en gelules 1 fois/jour de J1 à J5

Ribociclib capsules ou solution orale PO, 1 fois/jour de J6 à J20 d’un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hemoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques:

• Creatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

• Critères spécifiques au bras A :

• Phase I: Patients pour lesquels la combinaison TOTEM est considérée comme une option appropriée
• Phase II: Enrichissement de la cohorte par des patients avec une tumeur présentant une activation de la voie cyclin D-CDK4/6 comprenant mais non limitée à : amplification CDK4/6, délétion de CDKN2A et/ou de CDKN2B, ou autres anomalies de la voie D-cyclin-CDK4/6-INK4a-Rb sans mutation du gène Rb

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras C : AZD1775 + Carboplatin

AZD1775 capsules PO, 2 fois/jour, 3 jours par semaine

Carboplatin AUC 5, iv 1 fois/jour au J1 d’un cycle de 21 jours 

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard.
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute.
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnellement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus.
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.).
• Les patients avec une leucémie réfractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude.
• Performance statut : l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour les patients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score.
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Fonctions d’organes correctes :
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif.

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté.

• Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole.
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé).
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime.

Critères spécifiques au bras C :

• Phase I: Patients pour lesquels le carboplatine est considéré comme une option appropriée.
• Phase II : Enrichissement de la cohorte par des patients avec une tumeur présentant des altérations impliquées dans la réparation de l’ADN incluant mais non limité à : BRCA1, BRCA2, C110RF30 (EMSY gene; CAD22881), ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, PPP2R2A, MRE11A, RAD51D, BRIP1, PALB2, FANCI, FANCL, BARD1, CHEK2, CHEK1, CDK12, PIN1, et ATR.

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus.
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin.
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non controlée.
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique).
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court.
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précedant le début du médicament à l’étude.
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles.
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale.
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement.
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes.
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et pour la durée de l’étude (annexe 6).
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des alterations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras D : Bras D. Olaparib + Irinotecan

Olaparib comprimés PO, 2 fois/jour de J1 à J10 d’un cycle de 21 jours

Irinotecan iv,1 fois par jour de J4 à J8 d’un cycle de 21 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard.
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute.
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus.
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.).
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude.
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score.
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras D :

• Phase I et II : Patients pour lesquels l’irinotécan est considéré comme une option appropriée.
• Phase II : Cohort 1: enrichissement de la cohorte par des patients avec des tumeurs présentant des altérations potentiellement délétères (idéalement, mais non limité aux: délétions homozygotes, mutation délétères homozygotes ou mutation/délétion hétérozygote avec LOH) dans les gènes de réparation de l’ADN ou du HR repair incluant mais non limité à BRCA1, BRCA2, , ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, PPP2R2A, MRE11A, RAD51D, BRIP1, PALB2, FANCI, FANCL, BARD1, CHEK2, CHEK1, CDK12, PIN1, ATR, PTEN et amplification deC110RF30 (gène EMSY; CAD22881). De plus, les hyperméthylations du promoteur des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et induisant une diminution de l’expression de ces gènes peuvent être inclus, incluant mais non limité à l’hypermethylationdu promoteur de BRCA1, FANCF etPTEN. Si disponible, nous considèreront également le profil d’expression des ARNm
• Phase II : Cohort 2 : Sarcome d’Ewing avec translocation EWS/FLI ou EWS/ERG

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et pour la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras E : AZD2014 agent seul

AZD2014 comprimés PO 2 fois/jour, 2 jours par semaine, sur un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras E :

• Les patients qui choisissent de ne pas recevoir de chimiothérapie ou pour lesquels le TOTEM n’est pas considéré comme une option appropriée par leur médecin
• Les patients dont la tumeur présente une des altérations suivantes:amplification de MYCN et/ou hyperexpression de la protéine MYCN; mutations activatrices de la voie PI3K/AKT/mTOR incluant mais non limité à mutations PIK3CA, PIK3R1, AKT, TSC or mTOR FRB domain (sauf domaine kinase), gain de AKT ou perte dePTEN, ou mutations des récepteurs tyrosine kinases comme les mutations EGFR, IGF1R, PDGFR ou FGFR (parmi d’autres); surexpression de AKT, S6 ou phosphorylation à l’immunohistochimie ou immunotransfert
• Critères hématologiques (remplacent les critères précédemment mentionnés) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 750/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 75,000/μL (sans support)

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin.
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Un examen clinique, des examens biologiques (un prélèvement sanguin et une ponction lombaire) et d’imagerie (IRM avec injection de produit de contraste) seront réalisés après l’exérèse chirurgicale initiale et avant l’inclusion dans l’étude

Cette étude multicentrique  internationale comprend deux parties.

Partie 1 (PNET 5 MB-LR) : étude de phase 2 non randomisée. Dans les 28 jours suivants la chirurgie, les patients reçoivent une radiothérapie au niveau crâniospinal de 18 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, répétée 5 fois par semaine, avec un boost de 36 Gy au niveau de la tumeur primitive, à raison de 1,8 Gy par faction, répétée 5 fois par semaine. Les patients reçoivent, 6 semaines après la fin de la radiothérapie, 6 cures de chimiothérapie de maintenance à base de deux types de traitement : - Traitement A comprenant du cisplatine en perfusion IV à J1, de la lomustine PO à J1 et de la vincristine en perfusion IV à J1 et J8. - Traitement B comprenant du cyclophosphamide IV à J1 et J2 et de la vincristine IV à J1. Dans le cadre de cette étude les deux traitements sont administrés selon l’ordre de A-B-A-B-A-B avec un intervalle de 6 semaines entre le traitement A et le traitement B et un intervalle de 3 semaines entre le traitement B et le traitement A, pour un total de 27 semaines de traitement.

Partie 2 (PNET 5 MB-SR) : étude de phase 3 randomisée. Les patients sont randomisés en deux bras : - Bras A : Dans les 28 jours suivants la chirurgie, les patients reçoivent une radiothérapie au niveau crâniospinal de 23,4 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, répétée 5 fois par semaine, avec un boost de 30,6 Gy au niveau de la tumeur primitive, à raison de 1,8 Gy par faction, répétée 5 fois par semaine. - Bras B : les patients reçoivent un traitement par carboplatine administré en IV, 5 fois par semaine, 1 à 4 heures avant une radiothérapie administrée selon les mêmes modalités que les patients du Bras A, pendant 6 semaines. Les patients des deux bras reçoivent, 6 semaines après la fin de la radiothérapie, 8 cures de chimiothérapie de maintenance administrée selon les mêmes modalités que chez les patients de la partie 1, pendant 36 semaines.

. Au cours du traitement, une surveillance de l’IRM avec injection de produit de contraste est effectuée avant le début de la chimiothérapie puis toutes les trois et six cures de chimiothérapie. Après la fin des traitements, les patients seront revus tous les quatre mois pendant la première année, puis tous les six mois au cours de la deuxième année, et enfin chaque année jusqu'à la cinquième année. Le bilan de suivi comprenant notamment un examen clinique, un examen radiologique (IRM) et une évaluation des fonctions cognitives et de la qualité de vie.

Critères d'inclusion

• Age au diagnostic supérieur à 5 ans et inférieur à 16 ans. On considère que la date de chirurgie d’exérèse correspond à la date du diagnostic
• Médulloblastome histologiquement prouvé, y compris les variants suivants, selon la classification OMS (2007) :
  • médulloblastome classique,
  • médulloblastome nodulaire / desmoplasique

• Pas d’amplification de CMYC ou NMYC
• Médulloblastome de risque standard défini par :
  • exérèse totale ou subtotale avec une surface de résidu maximale de 1,5 cm2 (en coupe axiale où le résidu est le plus important) sur l’imagerie post-opératoire précoce (en principe IRM plutôt que TDM) en relecture centralisée
  • pas de métastases dans le SNC en IRM en relecture centralisée
  • pas d’atteinte extra-névraxique clinique patente

• Les patients ré-opérés d’emblée pour un reliquat et ayant finalement un résidu d’une surface <1,5 cm2 seront éligibles si la réintervention est effectuée dans les deux semaines de la première exérèse et si le délai pour débuter la radiothérapie peut être respecté
• Pas de cellule tumorale à l’examen cytologique du produit de cytocentrifugation du LCR prélevé par ponction lombaire en post-opératoire.
• Envoi d’un tube de sang (obligatoire) et du LCR (recommandé)
• Etude PNET5 MB LR :Profil biologique de bas risque défini par l’activation de la voie WNT. Celle-ci est définie par la présence de (i) la mutation somatique de la caténine (obligatoire), ou (ii) par l’expression nucléaire de la caténine en immunohistochimie (obligatoire) associée à une mutation de la caténine, ou (iii) par l’expression nucléaire de la caténine en immunohistochimie associée monosomie 6 en CGH array (optionnel).
• Etude PNET 5 MB SR : Profil biologique de risque moyen défini par l’absence d’activation de la voie WNT. Les patients de plus de 16 ans qui présentent un médulloblastome avec activation de la voie WNT seront éligibles pour cette étude.
• Pas d’autre traitement antérieur pour le médulloblastome que la prise en charge chirurgicale
• Début de la radiothérapie en principe dans les 28 jours post-opératoire (accepté jusqu’à J40)
• Vérification de la conformité des critères d’éligibilité. Les patients doivent être inclus dans les 28 jours suivants la première chirurgie (35 jours en cas de deuxième chirurgie). L’inclusion des patients n’est pas possible au-delà 40 jours après la chirurgie ou après le début de la radiothérapie.
• Signes vitaux (Température, FC, TA, FR) dans les normes pour l’âge k) CTC grades < 2 pour les fonctions hépatiques, rénales et hématologiques et auditives (oreille interne)
• Pas de déficit auditif significatif (tympanogramme normal ; audiométrie ne montrant pas de déficit _20dB à 1-3 kHz)
• Pas de contre-indication médicale à la chimiothérapie ni la radiothérapie telle que certains syndromes prédisposant aux cassures de brins d’ADN (Fanconi, Nijmwegen) ou autres raisons
• Pas de contexte évocateurs de syndromes de Turcot et Li Fraumeni.
• Consentement écrit des parents/titulaires de l’autorité parentale et non opposition des patients, y compris pour les études biologiques
• Approbation du CPP, y compris pour les études biologiques

Critères de non inclusion

• Tumeur tératoïde rhabdoïde atypique
• Médulloepitheliome, épendymoblastome
• Médulloblastome à grandes cellules/anaplasique en relecture centralisée
• Profil biologique défavorable défini par l’amplification de MYCC ou MYCN ou par le statut du sous-groupe WNT
• Médulloblastome métastatique (sur l’IRM CS et/ou la détection de cellules tumorales lors de l’analyse du LCR prélevé par PL en post-opératoire)
• Patient préalablement traité pour une tumeur cérébrale ou tout type de tumeur maligne
• Maladies cassantes
• Patientes enceintes
• Patientes sexuellement actives sans contraception fiable
• Patients ne pouvant être suivis régulièrement pour des raisons psychosociales, familiales ou géographiques
• Patients chez qui l’on peut s’attendre à une mauvaise compliance aux règles de prise en charge de la toxicité

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un étude de phase I de l’association Fluvastatine®-Celebrex® pour les gliomes de bas grade optico-chiasmatique  et les gliomes de haut grade en rechute ou réfractaire de l’enfant ou de l’adulte jeune Le schéma d’escalade de doses entre les paliers pré-définis ne porte que sur la Fluvastatine.

Elle est fondée sur un modèle CRML (Continual Reassess-ment Method Lilelihood approach). La dose présentant 33% de toxicités limitantes ou plus sera considérée comme la DMT.

Objectif Principal :

• Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de la Fluvastatine en association au Celebrex

Objectifs Secondaires : 

• Déterminer les toxicités dose-limitantes (DLT) et la tolérance
• Doses recommandées
• Etablir la pharmacocinétique de la Fluvastatine et du Celebrex à J1-J14 du premier cycle ainsi que la concentration résiduelle à J1 du second cycle de traitement
• Evaluer la survie sans progression après 6, 12 et 18 mois de traitement
• Déterminer les taux de réponse chez les patients inclus pour un gliome de bas grade

Critère d'évaluation principal

Doses maximales tolérées (DMT), évaluées sur le 1er cycle de traitement (28 jours) selon l’échelle NCI-CTC v4.0.

Critères d'inclusion

• Diagnostic histologique de certitude ou aspect radiologique typique d'une tumeur gliale optico-chiasmatique de bas grade ne justifiant pas un geste biopsique ou chirurgical.
• Diagnostic histologique de certitude d’un gliome de haut grade en rechute ou réfractaire de l’enfant, ou en rémission complète après une nouvelle exérèse, en dehors de ceux localisés dans le tronc cérébral.
• Tumeur en rechute ou réfractaire après au moins 1 ligne de traitement adjuvant en incluant la radiothérapie mais pas la chirurgie
• Lésions mesurables selon les critères de RANO pour :
  • les patients ayant un gliome de bas grade
  • les patients ayant un gliome de haut grade inclus au palier RP2D

• Lésions non mesurables selon les critères RANO pour les patients ayant un gliome de haut grade inclus pendant la phase d’escalade de dose
• Age > 4 ans et < 21 ans
• Score de Lansky > 70 ou score OMS < 2 (les conditions neurologiques liées à la maladie ne doivent pas être prises en compte)
• Conditions hématologiques: polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/l et plaquettes > 75 x 109/l
• Créatinine < 1.5 x la normale pour l’âge ou clearance calculée > 70 ml/ mn/1.73 m2
• Fonction hépatique : Bilirubine Totale < 3 N et SGOT et SGPT < 4 N
• Enzymes musculaires (CPK < 2 N)
• Absence d’autre toxicité d’organe (Grade < 2 selon NCI-CTC v4.0)
• Absence d’allergie connue à un des composés du traitement expérimental
• Capable d’avaler des gélules ou comprimés
• Espérance de vie > 6 mois pour les gliomes de bas grade et > 3 mois pour les gliomes de haut grade
• Affiliation à un régime de sécurité sociale
• Contraception efficace (si applicable) durant toute la période de traitement
• Ayant signé le consentement éclairé. Pour les mineurs non émancipés, l’autorisation sera donnée par les titulaires de l’autorité parentale. Les mineurs recevront l’information prévue adaptée à leur capacité de compréhension.

Critères de non inclusion

• Chimiothérapie dans les 21 jours qui précèdent le J1 du début du traitement à l’éude. Ce délai peut être raccourci en cas de traitement par la vincristine (2 semaines) et étendu à 6 semaines en cas de traitement par des nitrosurées ou de 4 semaines en cas de thérapies ciblées
• Radiothérapie dans les 6 mois qui précèdent le J1 du début du traitement à l’étude.
• Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal
• Hypersensibilité connue aux sulfamides.
• Antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'oedème de Quincke, d'urticaire ou autres réactions de type allergique déclenchées par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2)
• Maladie inflammatoire de l'intestin.
• Insuffisance cardiaque congestive connue (NYHA II-IV)
• Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire)
• Femme enceinte ou allaitante
• Allergie connue aux agents du traitement expérimental
• Toxicité d’organe de grade > 2 selon échelle du NCI-CTCAE version 4.0
• Infection active
• Pathologie musculaire préexistante
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

GENE HISTION est une étude biologique, prospective, française, multicentrique.

Il s’agit d’étudier la valeur pronostique des mutations de l’oncogène B RAF et la voie d’activation de cet oncogène dans cette pathologie, pour rechercher des bio marqueurs biologiques de suivi de la maladie et pour explorer d’une façon systématique l’impact du polymorphisme génétique des récepteurs aux cytokines dans la survenue et le profil de la maladie, pour réaliser une étude génétique des familles présentant plusieurs cas de la maladie (familles multiplex) et en général dans les familles concernées.

Contexte :

L'histiocytose Iangerhansienne une maladie rare multisystémique d'étiologie inconnue à ce jour. En lien avec Ie registre national de patients et Ie centre de référence, en utilisant les ressources de collections biologiques, une étude est mise en place pour collecter des échantillons sanguins à l’occasion des prélèvements usuels de Ia maladie et pour effectuer, sur Ie tissu du diagnostic initial une étude biologique et génétique.      

La prise en charge usuelle de la maladie fait l'objet de recommandations accessibles sur le site de la société française de pédiatrie ou Société Française de Lutte contre les Cancers et Leucémies de l'Enfant et de l'Adolescent. Cette approche peut être élargie aux histiocytoses non langerhansiennes (maladie de Rosai Dorfman, maladie d’Erdheim Chester, xanthogranulomatose juvénile) et à la maladie de Gorham qui sont également des maladies dont la physiopathologie reste inconnue.   

Objectifs principaux de l’étude :

• Evaluer l'impact des mutations du gène BRAF sur la sévérité et le profil clinique de la maladie à partir d’une large série de patients, afin de définir un groupe thérapeutique candidat pour une thérapie ciblée avec un inhibiteur de BRAF.
• Rechercher des biomarqueurs sanguins, telles que les mutations de BRAF, dans les cellules mononuclées du sang, afin de surveiller l'activité de la maladie.
• Rechercher un terrain de susceptibilité génétique à l’histiocytose langerhansienne en étudiant, par puce d’haute densité SNP/CNV, les familles multiplex existantes, et en séquençant les récepteurs de cytokines impliqués dans les voies de différenciation des cellules dendritiques.
• Etudier, chez les patients avec histiocytose langerhansienne, la voie métabolique de l'axe RAS-BRAF. Cette étude comprend la mesure de l'activation du gène BRAF dans les cellules myéloïdes des patients avec histiocytose langerhansienne et le séquençage de RTK et de BRAF dans les « Langerhans cell Histiocytosis ». Ces études permettront de tester l'importance de la dérégulation cellulaire secondaire à cette voie métabolique, afin de conduire à de nouvelles cibles diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques.
• Tester le rôle de la voie RTK-Ras-Raf dans le développement de l’histiocytose langerhansienne par un certain nombre d'approches (modèles animaux).

Organisation :

L’étude GENE HISTIO est une étude globale qui comporte plusieurs modules différents qui peuvent être implémentés à des temps différents ou pour certains non réalisés par exemple si le patient est un cas ‘prévalent’, inclus après la période de traitement initial. Dans un tel cas, le patient peut participer à la partie de l’étude concernant soit les caractéristiques B RAF de sa tumeur et ou l’étude de ses caractéristiques génétiques, mais pas à la partie suivie / biomarqueurs. Cette étude prévoit :

• Pour les cas prévalents : une étude sur la biopsie initiale de l’oncogène B RAF et à l’occasion d’une consultation de suivi, le prélèvement d’un échantillon de sang et de muqueuse buccale pour étude génétique.
• Pour les cas incidents :  une étude sur la biopsie initiale de l’oncogène B RAF et à l’occasion des consultations de suivi, le prélèvement d’échantillon de sang pour recherche de biomarqueurs et à une reprise un prélèvement de sang et de muqueuse buccale pour étude génétique.
• Pour les parents et les fratries des cas : une consultation pour prélèvement sanguin et prélèvement de muqueuse buccale.

Critères d'inclusion

• Le diagnostic d’histiocytose langerhansienne doit être documenté sur le plan histologique.
• Le patient doit avoir fait l’objet d’un enregistrement au sein du registre des histiocytoses et faire l’objet d’un suivi régulier
• Une note d’information et la signature d’un consentement express par le patient ou les parents pour l’étude GENE HISTIO doit être réalisée.

Cette étude inclut les cas prévalents = les patients porteurs d’une histiocytose langerhansienne diagnostiquée avant le début de l’étude et pour lesquels la recherche de marqueurs biologiques sanguins ne peut être organisée d’une façon prospective, et les cas incidents, = les cas qui surviennent à partir du début de l’étude et pour lesquels un suivi biologique peut être organisé.