Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Les gliomes de bas grade pédiatriques (PLGG) constituent un groupe hétérogène de tumeurs cérébrales gliales de grade I et II qui sont fréquentes chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune. Ils représentent 30% de tous les diagnostics histologiques de tumeurs cérébrales en pédiatrie. Cette tumeur bénigne peut se localiser à tout niveau au niveau cérébral ou spinal. La survie globale à 10 ans de ces PLGG est à 90%. Un certain nombre de ces patients sont efficacement traités par chirurgie seule. Cependant, un traitement non-chirurgical est nécessaire pour près de la moitié de ces enfants, en raison de symptôme(s) clinique(s) ou d’une tumeur non résécable et/ou progressive radiologiquement. La problématique actuelle lors de cette première ligne de traitement dans les PLGGs est d’améliorer la survie sans rechute ou progression dans un groupe spécifique de patients n’ayant pas de mutation congénitale du gène NF1 ou de mutation somatique du gène BRAF au niveau tumoral. Dans ce sous-groupe de PLGGs, cette survie sans progression ne dépasse pas actuellement 50% à 3 ans. Le taux de rechute quelle que soit la première ligne de chimiothérapie reste stable depuis plus de 20 ans. Les deux types de chimiothérapies considérées comme des standards sont l’association de carboplatine et de vincristine pendant 81 semaines ou l’administration de vinblastine de façon hebdomadaire pendant 70 semaines. En effet, la vinblastine semble tout aussi efficace au niveau de la survie globale et sans récidive avec une bien meilleure tolérance et une qualité de vie améliorée tout au long du traitement selon les différentes études Canadiennes. Le but actuellement est d’essayer de trouver de nouvelles options thérapeutiques capables de pouvoir éviter à court et à long terme une rechute et un nouveau traitement. La découverte de dérégulations spécifiques dans la voie de signalisation protéique du gène BRAF dans ces tumeurs permet actuellement d’espérer avec des thérapies ciblées comme les inhibiteurs de MEK de pouvoir améliorer la réponse tumorale et la survie sans évènement des patients. Ces nouveaux traitements sont en prise orale permettant d’avoir un suivi simplifié et probablement une meilleure qualité de vie. Pour l’instant, il reste à déterminer s’ils sont plus efficaces que les chimiothérapies actuelles et s’ils n’ont pas d’effets secondaires handicapants à long terme. Ainsi, nous avons élaboré l’étude PLGG MEKTRIC, une phase II prospective conduite en ouvert randomisant un bras standard de vinblastine hebdomadaire versus un inhibiteur de MEK en prise orale quotidienne pendant 72 semaines (18 cures de 4 semaines chacune). Notre objectif est de démontrer une supériorité de 20% de ce bras expérimental comportant du Trametinib (Mekinist^©) en termes de survie sans progression à 3 ans. Il sera nécessaire pour atteindre cet objectif d’inclure dans l’étude 134 patients, présentant un gliome de bas grade naïfs de tout traitement médical. Dans chaque bras, nous aurons 67 enfants. Ces patients seront recrutés pendant 36 mois et auront, traitement compris, un suivi total de 3 ans. Ils seront stratifiés dès le diagnostic sur les anomalies moléculaires intra-tumorales et leur localisation intra-cérébrale. Les objectifs secondaires seront la réponse tumorale à 24 et 72 semaines, la survie globale et sans progression à 3 ans, une analyse des effets secondaires et de la toxicité dans le bras expérimental comparativement au traitement de référence pendant le traitement et jusqu’à 3 ans après le début du traitement. Une analyse de la qualité de vie sera effectuée en parallèle ainsi qu’une étude de l’impact des anomalies moléculaires. Une corrélation statistique sera également réalisée entre la survie sans progression et la localisation tumorale (gliomes des voies optiques, ligne médiane et hémisphères cérébraux). Une étude ancillaire économique est également prévue afin de prendre en compte tous les coûts inhérents ces traitements et d’en déterminer un cout-efficacité sur l’analyse des QALYs à 3 ans. Des études complémentaires moléculaires sont également planifiées. Nous espérons avec cette stratégie pouvoir positionner cette thérapie ciblée comme un nouveau traitement de référence dans les gliomes de bas grade pédiatriques au diagnostic et d’obtenir des corrélations en fonction de l’anomalie moléculaire et de la localisation intra-cérébrale. Tout patient en rechute en cours de traitement dans le bras de référence sera traité lors de cet événement avec le composé du bras expérimental en réalisant une stratégie de «switch».

Critères d'inclusion

• Âge : ≥ 1 mois à ≤ 25 ans
• Consentement éclairé écrit et signé avant la participation à l'étude par les représentants légaux et le patient si ce dernier est en mesure de comprendre l'impact de l'essai clinique et de donner son consentement. Pour les patients de plus de 18 ans, leur consentement éclairé écrit sera obtenu.
• Le patient peut être sous tutelle ou sous curatelle (pour les patients sous tutelle légale, l'autorisation est donnée par le représentant légal du patient sous tutelle.  Pour les patients sous curatelle, le consentement sera obtenu de l'adulte assisté de son curateur).
• Gliome de grade 1 / tumeurs glio-neuronales mixtes ou xanthoastrocytome pléomorphe (PXA) histologiquement prouvé et confirmé par un pathologiste du centre inclueur et la revue centralisée de l’histologie.
• Détermination d'une mutation BRAFv600 négative par immunohistochimie et/ou méthodes moléculaires
• Détermination systématique du statut de duplication 7q34 ou transcrit de fusion KIAA1549-BRAF.
• Tumeurs médianes sans mutations avérées de l'histone H3.
• Tumeur sans mutation IDH1 en cas de gliome diffus.
• Tissus tumoraux frais congelés et/ou échantillons conservés en paraffine pour des tests de biomarqueurs moléculaires supplémentaires.
• Localisations sus-tentorielles, des voies optiques, de la ligne médiane et spinales sont autorisées.
• Karnofsky ou Lansky ≥ 50%.
• Critères de traitement postopératoire : symptômes visuels ou neurologiques graves au moment du diagnostic, détérioration clinique des symptômes visuels ou neurologiques ou progression radiologique après chirurgie. La progression radiologique est définie comme une augmentation de la partie solide de la tumeur de plus de 25 % par rapport à l'imagerie IRM de référence sur une période d'au moins 3 mois ou l'apparition de nouvelles lésions métastatiques.
• Les nourrissons de moins d'un an atteints d'une tumeur chiasmatique et/ou hypothalamique seront traités immédiatement après l'opération, indépendamment de la progression neurologique et/ou visuelle.
• Les femmes en âge de procréer doivent pratiquer une contraception efficace pendant tout le traitement et jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose des médicaments à l'étude. En outre, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les garçons ayant un potentiel reproductif doivent être prêts à utiliser des préservatifs et à envisager une contraception pour leur partenaire en âge de procréer pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse, définie comme suit : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1500/µL ; plaquettes ≥ 100 000/µL et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate dans les 7 jours précédant le dépistage : bilirubine (somme des éléments non conjugués et conjugués) ≤ 1,5 ULN pour l'âge, ALT et AST ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale, phosphatase alcaline ≤ 4 x limite supérieure de la normale, INR/PTT < 1,5 x limite supérieure de la normale,
• Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate dans les 7 jours précédant le dépistage : créatinine sérique < 1,5 x la limite supérieure de la normale pour l'âge et une clairance de la créatinine > 60 ml/min pour 1,73 m2
• Fonction cardiaque définie comme un intervalle QT corrigé (QTcF) < 480 msec, LVEF (left-ventricular-ejection-fraction) ≥ limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO)
• Contrôle adéquat de la pression artérielle (inférieur ou égal au 95e percentile selon l'âge, la taille et le sexe du patient)
• Les patients sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux procédures d'étude
• Les titulaires de l’autorité parentale (dans le cas de patients de moins de 18 ans) ou le patient s'il a plus de 18 ans doivent être affiliés au système d'assurance maladie ou en être bénéficiaires

Critères de non inclusion

• Patients présentant une maladie congénitale de type neurofibromatose de type 1 (NF1)
• Gliome isolé du nerf optique, c’est-à-dire un gliome limité à un nerf optique et n'infiltrant pas le chiasma optique
• Des tumeurs complètement réséquées sans résidu 
• Traitement antérieur, sauf chirurgie tumorale
• Grossesse et allaitement
• Participation à d'autres essais cliniques thérapeutiques pendant toute la durée du protocole
• Traitement non chirurgical préalable pour cette indication
• Gliome du tronc cérébral  intrinsèque diffus (DIPG), même s'il est histologiquement diagnostiqué comme étant de grade II selon l'OMS
• Astrocytome géant sous-épendymaire (SEGA) chez les patients atteints de Sclérose Tubéreuse de Bourneville
• Patient ayant un diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou C
• Hypersensibilité connue aux médicaments ou aux excipients
• Antécédent d’une lésion maligne
• Infection évolutive non contrôlée 

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Descriptif de l'étude

Sur la base de données issues d’études adultes, présentant une leucémie aiguë promyélocytaire, indiquant qu'au moins les patients présentant une LAP de risque standard (RS) peuvent être guéris sans chimiothérapie (c'est-à-dire avec un traitement combinant uniquement le trioxyde d'arsenic (ATO) et l’acide tout trans rétinoïque (ATRA) et sur la base des données pédiatriques de l'étude ICC APL 01, qui est un exemple de collaboration internationale réussie dans le domaine de la leucémie infantile, cette étude ICC APL 02 a été conçue dans le but de

valider l'efficacité d’un traitement sans chimiothérapie :

- Pour les enfants et adolescents de risque standard (SR) nouvellement diagnostiqués, combinaison d'ATO et d'ATRA

- Pour les patients de haut risque (HR : leucocytes ≥ 10 G/L) nouvellement diagnostiqués, qui semblent proportionnellement plus fréquents chez l’enfant que chez l’adulte, une stratégie sans chimiothérapie est donc également importante. Dans ce but, le gemtuzumab ozogamicine (GO) pourrait jouer un rôle de traitement innovant. L’anticorps est associé à de la calichéamicine, molécule appartenant à la famille des anthracyclines intercalaires. Il a été démontré que le GO exerce ainsi une activité anti-leucémique significative dans la LAM, étant particulièrement active dans la LAP, en raison de la forte expression de l'antigène CD33 sur les cellules de la LAP. Ainsi, l'ATO, l'ATRA et le GO seront évalués chez les enfants et les adolescents présentant une LAP à haut risque (HR) nouvellement diagnostiqués.

Critères d'inclusion

• LPA nouvellement diagnostiquée confirmée par la présence du gène de fusion PML / RARα
• Age < 18 ans
• Consentement éclairé écrit des parents ou tuteurs légaux et assentiment de l’enfant
• Test sérique bêta-HCG négatif chez les participantes en âge de procréer
• Les patients en âge ou potentiellement en âge de procréer doivent convenir avec leur médecin de la méthode de contraception la plus appropriée à compter du moment de leur participation à cette étude et jusqu’à trois mois après la dernière perfusion.

Critères de non inclusion

• Les patients ayant reçu un diagnostic clinique de LPA mais dont on a constaté ultérieurement l'absence de réarrangement de la PML / RARα doivent être retirés de l'étude et traités selon un protocole alternatif.
• Dysfonctionnement hépatique important (taux sériques de bilirubine> 3 mg / dL, taux sériques d'ALT / AST > 5 LNS)
• Taux sériques de créatinine> 2 fois la valeur normale pour l'âge
• Arythmies importantes, anomalies ECG ou autres contre-indications cardiaques (LFEV <50% or LV-FS <28%)
• Neuropathie ≥ grade 2
• Tumeur maligne concurrente
• Infections non contrôlées menaçant le pronostic vital
• Participante enceinte ou allaitantes
• Patients ayant reçu un traitement alternatif (APL non initialement suspectée; ATRA et / ou ATO non disponible)

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II, multicentrique, non randomisée.

Elle a comme objectif principal :

• Phase I : Enfants, adolescents et jeunes adultes : déterminer la dose maximale tolérée du traitement.
• Phase II : Adultes : évaluer le taux de contrôle de la maladie à 6 mois.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 5 ans et ≤ 35 ans.
• Cohorte pédiatrique : tumeur solide réfractaire ou récidivante, prouvée histologiquement.
• Cohorte adultes : tumeur solide réfractaire ou récurrente (y compris rhabdomyosarcome, sarcome d'Ewing, ostéosarcome et autres) et/ou tumeur à taux de mutation élevé (> 10 mutations somatiques/Mb) et/ou atteinte du syndrome de déficience de réparation des mésappariements.

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Descriptif de l'étude

Etude de phase 1/2 multicentrique, en ouvert, à groupe unique, conçue pour évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la PK et l’efficacité du ponatinib chez les enfants âgés de 1 à < 18 ans atteints de leucémies, de lymphomes et de tumeurs solides avancés pour lesquels un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué et comporte une phase d’expansion dans la LMC-PC.
Basée sur les données cliniques et précliniques adultes connues à ce jour, la phase 1 de cette étude de phase 1/2 utilisera une conception en ouvert en monothérapie et inclura des participants atteints de leucémies ou tumeurs solides avancées pour lesquels un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué. Bien que la leucémie soit la maladie principale pertinente pour le ponatinib (spécifiquement LMC et LAL Ph+), comme il convient et conformément à la pratique standard dans les études de phase 1, l’étude inclura des participants atteints d’autres tumeurs malignes que la leucémie. 

Aujourd’hui, la sécurité d’emploi et l’efficacité clinique du ponatinib ont été caractérisées chez les patients adultes, mais n’ont pas encore été caractérisées dans la population pédiatrique.
En outre, d’autres indications de leucémies et de tumeurs solides ont été évaluées. Les analyses in vitro ont démontré que le ponatinib inhibe l’activité enzymatique de la kinase ABL T315I, ainsi que celle de l’enzyme native (non mutée).
Il a été démontré que le ponatinib est un inhibiteur puissant de certaines autres tyrosines kinases impliquées dans l’initiation et la progression de la leucémie et d’autres types de tumeurs. Il inhibe en particulier le FLT3, qui est fréquemment activé de manière mutationnelle dans le cadre de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), et il inhibe tous les membres de la famille FGFR qui sont impliqués dans divers syndromes myéloprolifératifs et qui sont des indications de tumeurs solides. Le ponatinib inhibe également le gène KIT, qui est activé dans les tumeurs stromales gastro-intestinales ; le gène RET, qui est activé dans les cancers de la thyroïde et les cancers du poumon non à petites cellules ; ainsi que le SRC (protéine tyrosine kinase pp60 homologue du virus du sarcome de Rous porteur de l’oncogène [V-SRC]), le VEGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes) et le TIE2 (récepteur tyrosine kinase exprimé sur l’endothélium vasculaire).
Envisagé dans son ensemble, le profil d’inhibition de kinase du ponatinib suggère un certain potentiel d’activité clinique dans d’autres tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques, en plus de la LMC et de LAL Ph+.
En résumé, les résultats des études non cliniques et cliniques sur le ponatinib chez les adultes, ainsi que l’activité démontrée des ITK de précédente génération autorisés pour le traitement de la leucémie pédiatrique, justifient la conduite de l’essai clinique pédiatrique proposé évaluant le ponatinib chez des patients pédiatriques atteints de leucémies avancées ou résistants/intolérants à un traitement antérieur par ITK, ou atteints de LAL Ph+ présentant la mutation T315I.

Critères d'inclusion

Les participants seront éligibles à l’inclusion dans l’étude uniquement s’ils satisfont à tous les critères suivants :
1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé des tumeurs malignes suivantes :
a. Phase 1 :
- LMC-PC, LMC-PB, LMC-PA
- LAL
- LMA
- Autres leucémies

- Lymphome
- Toute autre tumeur, y compris des tumeurs du SNC, pour lesquelles un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué
b. Phase 2, groupe A, participants atteints de LMC-PC :
- LMC-PC au moment de l’entrée dans l’étude et patients résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL ou présentant la mutation du domaine kinase T315I ou présentant une réponse correspondant à un signe d’alerte. La réponse correspondant à un signe d’alerte doit: a/ être confirmée par au moins 2 évaluations faites au moins à 1 mois d’intervalle et b/ la justification du changement de traitement à cause des comorbidités et de la tolérabilité.
- Doivent avoir 1 aspiration de moelle osseuse disponible avec une documentation de translocation BCR-ABL par analyse cytogénétique classique, métaphase FISH, ou q-PCR, réalisée dans les 42 jours précédant la première dose de ponatinib.
c. Phase 2, participants du groupe B atteints d’autres leucémies ou de tumeurs solides :
- LAL
- LMA
- Autres leucémies
- Lymphome
- Toute autre tumeur, y compris des tumeurs du SNC, présentant des mutations du RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR, toutes autres mutations sur lesquelles le ponatinib pourrait avoir une activité biologique, (par exemple, les récepteurs Eph et les kinases de la famille Src) tel qu'évalué sur tissu tumoral frais ou archivé
- Les participants atteints de tumeurs solides ou de lymphome doivent présenter une maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST v1.1 ou selon les recommandations du lymphome de Lugano (Cheson et al. 2014), telle que déterminée par le centre de radiologie
Remarque : les lésions situées dans une zone déjà irradiée sont considérées mesurables si une progression a été démontrée au niveau de ces lésions
2. Traitements antérieurs comme suit :
a. Phase 1 :
- Participants atteints de LMC résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL

- Participants atteints de LAL ayant évoluée pendant ou après toutes les thérapies disponibles ou indiquées, pouvant avoir inclus un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
- Participants atteints de LMA ou d’autres leucémies ayant évoluées pendant ou après au moins une tentative antérieure d’induction (uniquement pour la France).
- Participants atteints de tumeurs solides (y compris des tumeurs du SNC) ou de lymphomes qui ont progressé malgré la prise en charge par un traitement standard ou pour qui aucun traitement standard efficace n’est disponible ou indiqué.
b. Phase 2, groupe A, participants atteints de LMC-PC :
- Participants résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
c. Phase 2, participants du groupe B atteints d’autres leucémies ou de tumeurs solides :
- Participants atteints de LAL ayant évoluée pendant ou après toutes les thérapies disponibles ou indiquées, ayant inclus un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
- Participants atteints de LMA ou d’autres leucémies ayant évoluées pendant ou après au moins une tentative antérieure d’induction (uniquement pour la France).
- Participants atteints de tumeurs solides (y compris des tumeurs du SNC) ou de lymphomes ayant progressé malgré la prise en charge par un traitement standard ou pour qui aucun traitement standard efficace n’est disponible ou indiqué.

3. Doivent avoir un parent ou un tuteur légal apte à comprendre et à signer un FCE écrit pour l’étude et l’assentiment (le cas échéant) conformément aux lois, réglementations et normes institutionnelles locales et prêt à assister à toutes les visites et procédures de l’étude.
4. Participants de sexe masculin et féminin âgés de ≥ 1 à < 18 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
5. Indice de performance Karnofsky ≥ 40 % pour les participants âgés de ≥ 16 ans ou score Lansky ≥ 40 % pour les participants pédiatriques âgés de < 16 ans.
6. Les participants doivent avoir regagné un grade <2 selon les critères NCI CTCAE v5.0 ou bien la valeur de référence de toute toxicité non hématologique (sauf alopécie) due à un traitement antérieur.
7. Disposition pour éviter une grossesse ou concevoir un enfant selon les critères ci-dessous.

a. Les participants de sexe masculin présentant un potentiel de reproduction doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir un enfant entre la sélection et jusqu’à 90 jours (spermatogénèse) après la dernière dose du traitement à l’étude. Les méthodes autorisées pour prévenir une grossesse (voir annexe A) doivent être communiquées aux participants et leur compréhension doit être confirmée.
b. Les participantes ayant la capacité d’avoir des enfants doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et avant la première dose du traitement à l’étude le jour 1 et doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse entre la sélection et jusqu’à 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude (arrêt définitif). Les méthodes autorisées pour prévenir une grossesse (voir annexe A), doivent être communiquées aux participantes et leur compréhension doit être confirmée

c. Une participante non considérée comme étant en âge de procréer, comme défini dans l’annexe A, est éligible.

Critères de non inclusion

Les participants seront exclus de l’étude s’ils satisfont à l’un des critères suivants :
1. Supprimé lors de l’amendement au protocole 1.
2. Traitements antérieurs :
a. Participants atteints de LMC-PB, LAL, ou de LMA ayant reçu l’un des traitements suivants :
- Corticostéroïdes ou hydroxyurée dans les 24 heures précédant la première dose de ponatinib.
- Vincristine dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Autre chimiothérapie (à l’exclusion d’une chimiothérapie intrathécale) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
b. Participants (à l’exception des participants atteints de LMC-PB, LAL, et LMA décrits ci-dessus) qui :
- Ont subi une chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours (ou 42 jours pour les nitroso-urées ou la mitomycine C) précédant la première dose de ponatinib.
c. Ont subi une radiothérapie antérieure ou une thérapie par radio-isotope dans les 6 semaines précédant la première dose de ponatinib, excepté ceux ayant subi une radiothérapie locale à visée palliative dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
d. Ont subi une greffe de cellules souches autologue ou allogénique dans les < 3 mois précédant la première dose de ponatinib.
e. Ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
Remarque : les procédures chirurgicales mineures, telle que la mise en place d’un cathéter veineux central ou une aspiration/biopsie de moelle osseuse, sont autorisées.
f. Rétablissement inadéquat et/ou complications d’une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement.
g. Traitement antérieur avec l’un des produits suivants :
- Traitement immunosuppresseur (y compris les thérapies post-opératoires des greffes de cellules souches) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Tout traitement anticancéreux ciblé (y compris ITK) dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Tout autre agent anticancéreux expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, la durée la plus longue prévalant, précédant la randomisation.
- Tout traitement anticancéreux dirigé contre les anticorps monoclonaux dans les 5 demi-vies suivant la première dose de ponatinib.
- Tout traitement par récepteur d’antigène chimérique dans les 28 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Ponatinib.
3. Participants présentant des valeurs de laboratoire à la sélection définies dans le tableau ci-dessous.

4. Affection concomitante significative, non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter, les suivantes :
a. Pancréatique : signes cliniques, radiologiques, ou analyses biologiques en faveur d’une pancréatite.
b. Cardiaque :
- FR < 27 % par ECHO, OU FE < 50 % par MUGA.
- QTcF anormal à l’ECG de sélection, défini comme un intervalle QTcF ≥ 450 ms

- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le jour 1 de l’administration du médicament à l’étude, ICC de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association classe III (voir annexe P du protocole) et arythmie nécessitant un traitement sauf si approuvé par le moniteur médical/promoteur.
- Hypertension non contrôlée.
- Participant prenant actuellement un ou des médicaments connus pour présenter le risque de causer une prolongation de l’intervalle QTc ou des TdP sauf si le ou les médicaments peuvent être remplacés par des alternatives acceptables (c.-à-d. une autre classe de médicaments qui n’affectent pas le système de conduction cardiaque) ou si le participant peut arrêter le ou les médicaments en toute sécurité.
c. Cérébrale :
- Participants atteints de tumeurs solides présentant des métastases intracrâniennes OU participants atteints de leucémie du SNC actives (c.-à-d. statut SNC-2 [numération leucocytaire < 5/μl et Cytospin positif pour la présence de blastes, ou numération leucocytaire ≥ 5/μl mais négatif selon l’algorithme de Steinherz/Bleyer (équation utilisée pour les ponctions lombaires traumatiques), une maladie leptoméningée disséminée, ou un chlorome du SNC.

- Pathologie du SNC significative préexistante, y compris des antécédents de lésion cérébrale sévère, démence, maladie cérébelleuse, syndrome cérébrale organique, psychose, coordination/troubles du mouvement, ou maladie auto immune avec atteinte du SNC.
- Antécédents d’ischémie/hémorragie cérébro-vasculaire avec déficits résiduels.

Remarque : les participants présentant des antécédents d’ischémie/hémorragie cérébro-vasculaire restent éligibles sous réserve que tous les déficits neurologiques aient disparu sur le plan clinique selon le critère d’inclusion numéro 6.
- Trouble convulsif non contrôlé.
d. Coagulation :
- Trouble hémorragique significatif ou thrombophilie sans lien avec l’indication de tumeur maligne sous-jacente pour la participation à l’étude.
e. Gastro-intestinale :
- Affections gastro-intestinales, tels que le syndrome de malabsorption ou toute autre maladie qui pourrait affecter l’absorption orale.
f. Génétique :
- Participants présentant des syndromes de fragilité de l’ADN, tels que l’anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom.
- Participants trisomiques 21.
5. Participants présentant une maladie active du greffon contre l’hôte de grade ≥ 2.
6. Maladie infectieuse chronique ou actuellement active non contrôlée ou nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral systémique.
7. Infection au VHB ou au VHC active nécessitant un traitement ou risque de réactivation du VHB. L’ADN du virus de l’hépatite B et l’ARN du VHC doivent être indétectables lors du test de dépistage. Le risque de réactivation du VHB est défini comme étant la positivité pour l’antigène de surface de l’hépatite B ou pour les anticorps anti nucléocapside du virus de l’hepatite B

8. Infection au VIH connue.
9. Utilisation actuelle de médicaments interdits (voir section 6.7.2 du protocole).
10. Hypersensibilité connue ou réaction sévère au ponatinib ou à des excipients du ponatinib.
11. Réception de vaccins vivants (y compris atténués) ou prévision de tels vaccins pendant l’étude.
12. Incapacité ou impossibilité de se conformer au calendrier d’administration et aux évaluations de l’étude, selon l’avis de l’investigateur.
13. Femmes enceintes ou qui allaitent.
14. Toute affection ou maladie qui, selon l’investigateur, pourrait interférer avec la pleine participation à l’étude, y compris l’administration du médicament à l’étude et la participation aux visites requises de l’étude, poser un risque significatif pour le participant, ou interférer avec l’interprétation des données de l’étude.
15. Incapacité du participant (ou du parent, tuteur légal, ou de son représentant légal) de comprendre le FCE ou refus de signer le FCE

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Descriptif de l'étude

La LMC est une maladie très rare chez les enfants et des adolescents. Les caractéristiques de cette maladie n’ont pas été complètement décrits et les modalités de traitement ne sont pas bien définis dans cette tranche d’âge.

I CML-Ped est une étude internationale, rétrospective, prospective non-thérapeutique, non-interventionnelle

Objectif principal :

• Décrire les caractéristiques de la LMC dans une large cohorte de patients âgés de moins de 18 ans
• Répertorier les stratégies thérapeutiques
• Identifier des facteurs pronostiques
• Déterminer un score pronostique afin d'optimiser les choix de traitement individuels
• Déterminer les effets secondaires et les effets à long terme des traitements

Déroulement de l’étude :

L'étude est strictement observationnelle. L'enregistrement rassemblera des données rétrospectives et prospectives contenues dans le dossier clinique des patients et/ou dans des bases de données existantes.

Le centre international de traitement des données (CIC INSERM 1402, Poitiers, France) rassemblera uniquement des données strictement anonymisées par les centres de coordination nationaux.

Critères d'inclusion

• Age inférieur à 18 ans atteints d’une LMC nouvellement diagnostiquée sont éligibles
• Les patients sont éligibles quels que soient la phase de la maladie, le type de traitement et qu’ils soient ou non dans une étude clinique

Critères de non inclusion

• Patients âgés de plus de 18 au moment du diagnostic de la LMC

Publications

Prognostic discrimination based on the EUTOS long-term survival score within the International Registry for Chronic Myeloid Leukemia in children and adolescents.

Millot F, Guilhot J, Suttorp M, Güneş AM, Sedlacek P, De Bont E, Li CK, Kalwak K, Lausen B, Culic S, Dworzak M, Kaiserova E, De Moerloose B, Roula F, Biondi A, Baruchel A. Prognostic discrimination based on the EUTOS long-term survival score within the International Registry for Chronic Myeloid Leukemia in children and adolescents. Haematologica. 2017 Oct;102(10):1704-1708. doi: 10.3324/haematol.2017.170035. Epub 2017 Aug 24.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude qui évaluera la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de l’alectinib chez des enfants et adolescents présentant des tumeurs solides ou du SNC avec un réarrangement du gène ALK, pour lesquels un traitement antérieur s’est avéré inefficace ou pour lesquels il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible. (Les patients avec lymphomes anaplasiques ne sont pas éligibles)

Critères d'inclusion

• Diagnostic confirmé histologiquement de la tumeur solide ou du SNC présentant un réarrangement du gène ALK.
• Traitement antérieur qui s’est avéré inefficace (c.-à-d. rechute ou tumeur réfractaire) ou patient pour lequel il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible.
• La maladie doit être mesurable et évaluable comme défini par les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs solidesu par les critères RANO pour les tumeurs primitives du SNC ou par les critères INRC pour les rares cas de neuroblastomes concernés).
• Tissu tumoral, disponible pour envoi au promoteur, issu de la maladie active, obtenu après la dernière thérapie anticancéreuse administrée et avant l’inclusion dans l’étude, ou disposé à effectuer un prélèvement d’échantillon par biopsie.

Critères de non inclusion

• Utilisation antérieure d’inhibiteurs d’ALK.
• Trouble gastro-intestinal qui pourrait affecter l’absorption de médicaments oraux.
• Antécédent familial ou personnel d’anomalie osseuse congénitale, d’altérations du métabolisme osseux ou d’ostéopénie.
• Maladie hépatique (ALAT, ASAT ou bilirubine élevé).
• Virus actif de l’hépatite B ou C (VHB, VHC) ou positivité connue au VIH ou maladie liée au SIDA.
• Grossesse ou allaitement, ou intention de débuter une grossesse pendant l’étude.

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Descriptif de l'étude

L’objectif principal de la première partie de l’étude est l’évaluation de la tolérance et de la sécurité d’administration de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, ainsi que la détermination de la dose recommandée.

Les objectifs secondaires sont de déterminer l’efficacité (réponse, PFS, OS) de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, la PK des deux médicaments en association, l’immunogénicité de l’AVELUMAB dans ce contexte, la corrélation de la réponse avec des biomarqueurs tumoraux (expression de PDL1, population T, B et NK), l’évaluation des effets du traitement sur les taux circulants d’anticorps vaccinaux, et d’éventuelles autres études biologiques ancillaires.

Il est très peu probable que des patients français participent à la deuxième partie de l’étude consacrée aux patients atteints de gliomes infiltrant diffus du tronc cérébral. L’inclusion dans cette étude pourra se discuter pour les patients non éligibles dans BIOMEDE2 ou dont les parents ne souhaitent pas la participation de leur enfant à l’étude BIOMEDE2.

Critères d'inclusion

• Age entre 2 et 18 ans
• Diagnostic confirmé histologiquement de la tumeur maligne du SNC
• Lansky /PS > 50
• Patient antérieurement par radiothérapie
• La maladie doit être mesurable et évaluable comme défini par les critères RANO
• Tissu tumoral disponible pour envoi au promoteur
• Fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquates
• ECG, Echocardiogramme normaux
• En cas de comitialité, nécessité d’un bon contrôle sous traitement

Critères de non inclusion

• Gliomes de bas grade
• Détérioration neurologique dans la semaine précédant le traitement
• Volume tumoral élevé (déviation de la ligne médiane, diamètre supérieur à 4 cm, effet de masse significatif)
• Chirurgie ou hémorragie intra-lésionnelle dans les 4 semaines précédant le traitement
• Indication d’un traitement anticoagulant
• Toute hémorragie récente dans le système nerveux central ou autres organes
• Protéinurie de grade ≥ 1
• Malabsorption intestinale
• Pathologie cardiovasculaire ou vasculo-cérébrale
• Hémoptysie dans les 3 semaine précédant le traitement
• Infection par les virus de l’hépatite B ou C ou le virus de l’immunodéficience humaine
• Plaie, ulcère ou fracture récente
• Maladie auto-immune nécessitant une corticothérapie ou tout traitement immuno- modulateur
• Traitement antérieur par anti-PD1, -PDL1, -CTLA4 ou –CD137
• Traitement par chimiothérapie, agent différentiant ou immunothérapie datant de moins de 3 semaines

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude en ouvert, multicentrique, à un bras de traitement, de détermination de la dose d’asciminib appropriée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans, présentant une LMC Ph+ PC et résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK.
Après une période de sélection de 21 jours au maximum, deux groupes de traitements à l’étude seront définis :
· Le groupe formulation pédiatrique dans lequel les patients recevront l’asciminib 2x/jour sous la forme de mini-comprimés à usage pédiatrique et dont la dose sera ajustée selon leur poids et administrée au cours d’un repas
· Le groupe formulation adulte (exploratoire) dans lequel les patients recevront l’asciminib sous la forme de comprimés adultes à une dose fixe de 40 mg 2x/jour (à jeun)

L’étude comprendra deux parties pour le groupe formulation pédiatrique : une partie de détermination de la dose (Partie 1) et une partie d’expansion de cohorte (Partie 2).

L’étude en cours de phase I, multicentrique et en ouvert CABL001X2101 est la première étude chez l’Homme qui évalue l’asciminib chez des patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphobastique à chromosome Philadelphie : différentes doses d’asciminib sont administrées en monothérapie ou en association. La dose de 40 mg 2x/jour d’asciminib a été choisie suite aux résultats de cette étude ; elle est en cours d’évaluation dans l’étude de phase III CABL001A2301 chez des patients atteints de LMC PC.

A la date du 30 août 2019, les données préliminaires de l’étude CABL001X2101 indiquaient que l’asciminib en monothérapie permet d’atteindre une réponse moléculaire majeure et une diminution du rapport BCR-ABL1/ABL1 IS chez des patients atteints de LMC ayant eu un échec à au moins deux traitements antérieurs par ITK.
Les données de la réponse moléculaire des patients atteints de LMC PC / en phase accélérée, non porteurs de mutations T315I et inclus dans l’étude CABL001X2101 ont été analysées, quelle que soit la dose reçue d’asciminib : la réponse moléculaire majeure était de 21,1 % (19/90) après 24 semaines de traitement, 32,2 % (28/87) après 48 semaines et 50,5 % (46/91) lors de la dernière analyse des données (à la date du 30 août 2019). Chez les patients recevant l’asciminib à la dose de 40 mg 2x/jour, la réponse moléculaire majeure était de 10,3 % (3/29) après 24 semaines, 23,1 % (6/26) après 48 semaines et 48,3 % (14/29) lors de la dernière analyse des données.
Ces données indiquent que les patients pédiatriques participant à cette étude auront accès à un traitement efficace de leur maladie, après un échec / une intolérance à au moins un traitement antérieur par ITK qui est actuellement le traitement standard de la LMC. Les bénéfices à long terme, par rapport à d’autres lignes de traitement par des ITK existants, pourraient inclure la diminution des effets dus à l’inhibition de tyrosine kinases autres que BCR-ABL

Critères d'inclusion

Pour l’inclusion dans l’étude, les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale (y compris la Couverture Médicale Universelle – CMU) ou être bénéficiaires d’un tel régime, et doivent remplir tous les critères suivants :
1. Patients de sexe masculin ou féminin :
a. Groupe formulation pédiatrique : patients âgés de ≥ 1 à < 18 ans lors de l’inclusion dans l’étude
b. Groupe formulation adulte : patients âgés de ≥ 14 à < 18 ans et pesant ≥ 40 kg lors de l’inclusion dans l’étude
2. La signature du consentement éclairé / de l’assentiment par le patient et/ou ses parents ou son représentant légal doit être obtenue avant la réalisation de toute évaluation de la sélection.
3. Patients ayant les valeurs des paramètres biologiques suivants lors de la visite de sélection (si les nombres de blastes médullaires et de promyélocytes, déterminés au cours des 56 jours précédant la visite de sélection, sont disponibles, ceux-ci sont acceptés pour l’inclusion des patients afin d’éviter la répétition de cette évaluation) :
a. Blastes < 15 % dans le sang et la moelle osseuse
b. Blastes + promyélocytes < 30 % dans le sang et la moelle osseuse
c. Basophiles < 20 % dans le sang
d. Neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/l (ou globules blancs ≥ 3 × 109/l si le nombre de neutrophiles n’est pas disponible) et plaquettes ≥ 100 × 10⁹/l
e. Absence d’atteinte leucémique extramédullaire, à l’exception de l’hépatosplénomégalie
4. Traitement antérieur par au moins un ITK

5. Echec (adapté des recommandations 2020 du réseau européen des leucémies [ELN pour European Leukemia Net] Hochhaus et al. 2020) ou intolérance au dernier traitement par ITK au moment de la sélection :
a. L’échec est défini pour les patients atteints de LMC PC (en phase précoce lors de l’instauration du dernier traitement) par au moins un des critères suivants :
· Trois mois après l’instauration du traitement : absence de réponse hématologique complète ou > 95 % de métaphases Ph+ ou rapport BCR-ABL1/ABL1 > 10 %IS selon l’échelle internationale (IS pour international scale) (si confirmé dans les 1-3 mois)
· Six mois après l’instauration du traitement : rapport BCR-ABL1/ABL1

> 10 % et/ou
> 65 % de métaphases Ph+
· Douze mois après l’instauration du traitement : rapport BCR-ABL1/ABL1 > 1 % IS et/ou > 35 % de métaphases Ph+
· A tout moment après l’instauration du traitement : perte de la réponse  hématologique complète, de la réponse cytogénétique complète ou de la réponse cytogénétique partielle
· A tout moment après l’instauration du traitement : apparition de nouvelles mutations dans BCR-ABL1 qui peuvent potentiellement provoquer une résistance au traitement en cours
· A tout moment après l’instauration du traitement : perte de la réponse moléculaire majeure confirmée par 2 tests consécutifs dont l’un indique un rapport BCR-ABL1/ABL1 ≥ 1 % IS
· A tout moment après l’instauration du traitement : nouvelles anomalies chromosomiques clonales dans les cellules Ph+
b. L’intolérance est définie par :
· Intolérance non hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 pendant le traitement ou une toxicité de grade 2 persistante, ne réagissant pas à une gestion optimale, y compris un ajustement de la dose (excepté si, la réponse étant déjà sous-optimale, une diminution de la dose n’est pas considérée comme le meilleur intérêt du patient)
· Intolérance hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 (nombre absolu de neutrophiles ou plaquettes) pendant le traitement qui récidive après une diminution de la dose jusqu’aux doses les plus faibles recommandées par le fabricant
6. Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de plus de 16 ans et indice de performance de Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de 16 ans et moins
7. Les patients doivent avoir une fonction rénale, hépatique, pancréatique et cardiaque adéquate, définie par :
a. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 ml/min/1,73 m² calculé selon l’équation « bedside Schwartz »
b. Bilirubine totale (somme de la bilirubine conjuguée et non conjuguée) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) selon l’âge, à l’exception des patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou si la bilirubine directe est ≤ 1,5 × LSN
c. Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN
d. Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN selon l’âge
e. Fonction cardiaque :
· Fraction de raccourcissement ≥ 28 % mesurée par une échocardiographie (en l’absence de traitement de la fonction cardiaque), ou
· Intervalle QT corrigé selon la formule de Bazett (QTcB) < 450 ms pour les patients âgés de ≤ 6 ans ; pour les patients âgés de > 6 ans à ≤ 12 ans : intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) < 450 ms pour les patients âgés > 12 ans, QTcF ≤ 450 ms pour les garçons et ≤ 460 ms pour les filles

8. Les patients doivent présenter les paramètres biologiques suivants (évaluations par le laboratoire central) dans les limites de la normale, ou corrigés par supplémentation pour atteindre les limites de la normale, avant la première dose du médicament à l’étude :
a. Potassium : une augmentation du potassium jusqu’à 6,0 mmol/l est acceptable à l’inclusion dans l’étude si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
b. Calcium total (corrigé pour l’albumine sérique) : une augmentation du calcium total jusqu’à 12,5 mg/dl ou 3,1 mmol/l est acceptable à l’inclusion dans l’étude si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
c. Magnésium : une augmentation du magnésium jusqu’à 3,0 mg/dl ou 1,23 mmol/l est acceptable si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
9. Présence du transcrit BCR-ABL1 (e14a2 et/ou e13a2) à la sélection se prêtant à sa quantification par réaction en chaîne par polymérase quantitative et en temps réel (RQ-PCR pour real time quantitative polymerase chain reaction) standardisée

Critères de non inclusion

Les patients remplissant l’un des critères suivants ne sont pas éligibles à l’inclusion dans cette étude :
1. Mutation T315I présente avant l’entrée dans l’étude
2. Seconde phase chronique de la LMC après la progression vers la phase accélérée /phase de crise blastique
3. Greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques
4. Patient pour lequel une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est planifiée
5. Troubles de la repolarisation cardiaque ou autres anomalies cardiaques, incluant entre autres :
a. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, bloc auriculo-ventriculaire Mobitz de type II ou de troisième degré)
b. Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite de cause inconnue ou de syndrome du QT long congénital, ou :
· Facteurs de risque de Torsades de Pointes incluant hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées, antécédents d’insuffisance cardiaque ou de bradycardie cliniquement significative / symptomatique
· Utilisation de médicament(s) concomitant(s) conférant un « risque connu de Torsades de Pointes » ne pouvant pas être arrêté(s) ou remplacé(s) par un autre médicament sur 7 jours avant l’instauration du médicament à l’étude
· Impossibilité de déterminer l’intervalle QTcF/QTcB
c. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive)
6. Pathologie sévère et/ou non contrôlée qui pourrait, selon le médecin-investigateur, constituer un risque de sécurité inacceptable pour le patient ou compromettre l’adhérence au protocole (par ex. diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée, hypertension pulmonaire)
7. Antécédents de pancréatite aiguë au cours de l’année précédant l’inclusion dans l’étude ou d’une pancréatite chronique
8. Maladie aiguë ou chronique du foie
9. Trouble de l’hémostase acquis ou congénital significatif non lié au cancer
10. Tumeur maligne active au cours des 3 ans précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires antérieurs ou concomitants et des carcinomes in situ antérieurs traités de manière curative

11. Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou d’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC). Si le dépistage de l’antigène de surface du VHB (HBsAg) ou des anticorps dirigés contre la nucléocapside du VHB (anti-HBc) est positif, l’ADN du VHB sera mesuré à la sélection. En cas de test positif pour l’ADN du VHB, le patient ne peut pas être inclus dans l’étude. De même, un patient n’est pas éligible si des anticorps anti-VIH ou anti-VHC sont détectés.
12. Trouble fonctionnel gastro-intestinal ou maladie gastro-intestinale qui pourraient entraver de manière significative l’absorption du médicament à l’étude (par ex. maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle ou bypass gastrique)
13. Hypersensibilité avérée ou suspectée à l’asciminib ou à l’un de ses composants suite à un traitement antérieur
14. Participation à une étude évaluant un médicament expérimental au cours des 30 jours précédant l’inclusion ou dans un délai correspondant à 5 demi-vies de ce médicament, selon la durée la plus longue
15. Femmes enceintes ou qui allaitent
16. Femmes en âge d’avoir des enfants (c’est-à-dire ayant eu leurs premières menstruations) n’acceptant pas d’utiliser une méthode de contraception telle que définie dans le critère de non inclusion 17.
17. Les femmes en âge d’avoir des enfants (ayant eu leurs premières menstruations ou qui auront leurs premières menstruations au cours de l’étude), ayant des rapports sexuels ou susceptibles d’en avoir pendant l’étude, doivent être informées du risque tératogène potentiel de l’asciminib et de la nécessité d’adopter une méthode de contraception très efficace afin d’éviter toute grossesse pendant le traitement par asciminib et les 3 jours après la dernière dose. Les méthodes de contraception très efficaces incluent :
a. Abstinence totale (lorsque cela est en accord avec les préférences et le style de vie de la patiente). L’abstinence périodique (par ex. en appliquant les méthodes de calendrier, d’ovulation, de température, ou de post-ovulation) et le retrait ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception acceptables.
b. Utilisation d’une méthode de contraception hormonale orale, injectée ou implantée, ou toute autre forme de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d’échec < 1 %), comme un anneau vaginal hormonal ou un contraceptif hormonal transdermique, ou le placement d’un dispositif ou système intra-utérin. Pour les méthodes de contraception hormonale orale, les femmes doivent utiliser la même pilule à la même dose depuis au moins 3 mois avant le début du traitement à l’étude.
c. Stérilisation féminine : femmes ayant eu une ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie, une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant le début du traitement à l’étude. Dans le cas d’une ovariectomie seule, le statut reproductif de la femme devra être confirmé par une évaluation des concentrations hormonales
d. Stérilisation masculine (au moins 6 semaines avant la sélection) : le partenaire masculin vasectomisé doit être leur seule partenaire.
Une méthode de contraception devra être utilisée pendant l’étude et jusqu’à 3 jours après l’arrêt du traitement à l’étude. La méthode de contraception choisie devra être réévaluée au minimum tous les 3 mois en fonction des besoins individuels de la patiente et de la comptabilité de la méthode choisie.

18. Les hommes ayant des rapports sexuels sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports et ne conçoivent pas d’enfant pendant le traitement par asciminib et les 30 jours qui suivent l’arrêt du traitement. Un préservatif doit être utilisé par tous les participants masculins pour ne pas concevoir d’enfants et éviter la transmission des médicaments via le fluide séminal. De plus, ils ne doivent pas donner leur sperme pendant toute la période mentionnée ci-dessus.
Tout patient présentant des symptômes évocateurs de la COVID-19 à la sélection peut être inclus ou exclus de l’étude à la discrétion du médecin investigateur. Ce patient doit être pris en charge conformément aux recommandations locales en vigueur relatives à la COVID-19.