Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Etude de phase 1/2 multicentrique, en ouvert, à groupe unique, conçue pour évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la PK et l’efficacité du ponatinib chez les enfants âgés de 1 à < 18 ans atteints de leucémies, de lymphomes et de tumeurs solides avancés pour lesquels un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué et comporte une phase d’expansion dans la LMC-PC.
Basée sur les données cliniques et précliniques adultes connues à ce jour, la phase 1 de cette étude de phase 1/2 utilisera une conception en ouvert en monothérapie et inclura des participants atteints de leucémies ou tumeurs solides avancées pour lesquels un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué. Bien que la leucémie soit la maladie principale pertinente pour le ponatinib (spécifiquement LMC et LAL Ph+), comme il convient et conformément à la pratique standard dans les études de phase 1, l’étude inclura des participants atteints d’autres tumeurs malignes que la leucémie. 

Aujourd’hui, la sécurité d’emploi et l’efficacité clinique du ponatinib ont été caractérisées chez les patients adultes, mais n’ont pas encore été caractérisées dans la population pédiatrique.
En outre, d’autres indications de leucémies et de tumeurs solides ont été évaluées. Les analyses in vitro ont démontré que le ponatinib inhibe l’activité enzymatique de la kinase ABL T315I, ainsi que celle de l’enzyme native (non mutée).
Il a été démontré que le ponatinib est un inhibiteur puissant de certaines autres tyrosines kinases impliquées dans l’initiation et la progression de la leucémie et d’autres types de tumeurs. Il inhibe en particulier le FLT3, qui est fréquemment activé de manière mutationnelle dans le cadre de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), et il inhibe tous les membres de la famille FGFR qui sont impliqués dans divers syndromes myéloprolifératifs et qui sont des indications de tumeurs solides. Le ponatinib inhibe également le gène KIT, qui est activé dans les tumeurs stromales gastro-intestinales ; le gène RET, qui est activé dans les cancers de la thyroïde et les cancers du poumon non à petites cellules ; ainsi que le SRC (protéine tyrosine kinase pp60 homologue du virus du sarcome de Rous porteur de l’oncogène [V-SRC]), le VEGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes) et le TIE2 (récepteur tyrosine kinase exprimé sur l’endothélium vasculaire).
Envisagé dans son ensemble, le profil d’inhibition de kinase du ponatinib suggère un certain potentiel d’activité clinique dans d’autres tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques, en plus de la LMC et de LAL Ph+.
En résumé, les résultats des études non cliniques et cliniques sur le ponatinib chez les adultes, ainsi que l’activité démontrée des ITK de précédente génération autorisés pour le traitement de la leucémie pédiatrique, justifient la conduite de l’essai clinique pédiatrique proposé évaluant le ponatinib chez des patients pédiatriques atteints de leucémies avancées ou résistants/intolérants à un traitement antérieur par ITK, ou atteints de LAL Ph+ présentant la mutation T315I.

Critères d'inclusion

Les participants seront éligibles à l’inclusion dans l’étude uniquement s’ils satisfont à tous les critères suivants :
1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé des tumeurs malignes suivantes :
a. Phase 1 :
- LMC-PC, LMC-PB, LMC-PA
- LAL
- LMA
- Autres leucémies

- Lymphome
- Toute autre tumeur, y compris des tumeurs du SNC, pour lesquelles un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué
b. Phase 2, groupe A, participants atteints de LMC-PC :
- LMC-PC au moment de l’entrée dans l’étude et patients résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL ou présentant la mutation du domaine kinase T315I ou présentant une réponse correspondant à un signe d’alerte. La réponse correspondant à un signe d’alerte doit: a/ être confirmée par au moins 2 évaluations faites au moins à 1 mois d’intervalle et b/ la justification du changement de traitement à cause des comorbidités et de la tolérabilité.
- Doivent avoir 1 aspiration de moelle osseuse disponible avec une documentation de translocation BCR-ABL par analyse cytogénétique classique, métaphase FISH, ou q-PCR, réalisée dans les 42 jours précédant la première dose de ponatinib.
c. Phase 2, participants du groupe B atteints d’autres leucémies ou de tumeurs solides :
- LAL
- LMA
- Autres leucémies
- Lymphome
- Toute autre tumeur, y compris des tumeurs du SNC, présentant des mutations du RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR, toutes autres mutations sur lesquelles le ponatinib pourrait avoir une activité biologique, (par exemple, les récepteurs Eph et les kinases de la famille Src) tel qu'évalué sur tissu tumoral frais ou archivé
- Les participants atteints de tumeurs solides ou de lymphome doivent présenter une maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST v1.1 ou selon les recommandations du lymphome de Lugano (Cheson et al. 2014), telle que déterminée par le centre de radiologie
Remarque : les lésions situées dans une zone déjà irradiée sont considérées mesurables si une progression a été démontrée au niveau de ces lésions
2. Traitements antérieurs comme suit :
a. Phase 1 :
- Participants atteints de LMC résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL

- Participants atteints de LAL ayant évoluée pendant ou après toutes les thérapies disponibles ou indiquées, pouvant avoir inclus un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
- Participants atteints de LMA ou d’autres leucémies ayant évoluées pendant ou après au moins une tentative antérieure d’induction (uniquement pour la France).
- Participants atteints de tumeurs solides (y compris des tumeurs du SNC) ou de lymphomes qui ont progressé malgré la prise en charge par un traitement standard ou pour qui aucun traitement standard efficace n’est disponible ou indiqué.
b. Phase 2, groupe A, participants atteints de LMC-PC :
- Participants résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
c. Phase 2, participants du groupe B atteints d’autres leucémies ou de tumeurs solides :
- Participants atteints de LAL ayant évoluée pendant ou après toutes les thérapies disponibles ou indiquées, ayant inclus un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
- Participants atteints de LMA ou d’autres leucémies ayant évoluées pendant ou après au moins une tentative antérieure d’induction (uniquement pour la France).
- Participants atteints de tumeurs solides (y compris des tumeurs du SNC) ou de lymphomes ayant progressé malgré la prise en charge par un traitement standard ou pour qui aucun traitement standard efficace n’est disponible ou indiqué.

3. Doivent avoir un parent ou un tuteur légal apte à comprendre et à signer un FCE écrit pour l’étude et l’assentiment (le cas échéant) conformément aux lois, réglementations et normes institutionnelles locales et prêt à assister à toutes les visites et procédures de l’étude.
4. Participants de sexe masculin et féminin âgés de ≥ 1 à < 18 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
5. Indice de performance Karnofsky ≥ 40 % pour les participants âgés de ≥ 16 ans ou score Lansky ≥ 40 % pour les participants pédiatriques âgés de < 16 ans.
6. Les participants doivent avoir regagné un grade <2 selon les critères NCI CTCAE v5.0 ou bien la valeur de référence de toute toxicité non hématologique (sauf alopécie) due à un traitement antérieur.
7. Disposition pour éviter une grossesse ou concevoir un enfant selon les critères ci-dessous.

a. Les participants de sexe masculin présentant un potentiel de reproduction doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir un enfant entre la sélection et jusqu’à 90 jours (spermatogénèse) après la dernière dose du traitement à l’étude. Les méthodes autorisées pour prévenir une grossesse (voir annexe A) doivent être communiquées aux participants et leur compréhension doit être confirmée.
b. Les participantes ayant la capacité d’avoir des enfants doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et avant la première dose du traitement à l’étude le jour 1 et doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse entre la sélection et jusqu’à 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude (arrêt définitif). Les méthodes autorisées pour prévenir une grossesse (voir annexe A), doivent être communiquées aux participantes et leur compréhension doit être confirmée

c. Une participante non considérée comme étant en âge de procréer, comme défini dans l’annexe A, est éligible.

Critères de non inclusion

Les participants seront exclus de l’étude s’ils satisfont à l’un des critères suivants :
1. Supprimé lors de l’amendement au protocole 1.
2. Traitements antérieurs :
a. Participants atteints de LMC-PB, LAL, ou de LMA ayant reçu l’un des traitements suivants :
- Corticostéroïdes ou hydroxyurée dans les 24 heures précédant la première dose de ponatinib.
- Vincristine dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Autre chimiothérapie (à l’exclusion d’une chimiothérapie intrathécale) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
b. Participants (à l’exception des participants atteints de LMC-PB, LAL, et LMA décrits ci-dessus) qui :
- Ont subi une chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours (ou 42 jours pour les nitroso-urées ou la mitomycine C) précédant la première dose de ponatinib.
c. Ont subi une radiothérapie antérieure ou une thérapie par radio-isotope dans les 6 semaines précédant la première dose de ponatinib, excepté ceux ayant subi une radiothérapie locale à visée palliative dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
d. Ont subi une greffe de cellules souches autologue ou allogénique dans les < 3 mois précédant la première dose de ponatinib.
e. Ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
Remarque : les procédures chirurgicales mineures, telle que la mise en place d’un cathéter veineux central ou une aspiration/biopsie de moelle osseuse, sont autorisées.
f. Rétablissement inadéquat et/ou complications d’une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement.
g. Traitement antérieur avec l’un des produits suivants :
- Traitement immunosuppresseur (y compris les thérapies post-opératoires des greffes de cellules souches) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Tout traitement anticancéreux ciblé (y compris ITK) dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Tout autre agent anticancéreux expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, la durée la plus longue prévalant, précédant la randomisation.
- Tout traitement anticancéreux dirigé contre les anticorps monoclonaux dans les 5 demi-vies suivant la première dose de ponatinib.
- Tout traitement par récepteur d’antigène chimérique dans les 28 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Ponatinib.
3. Participants présentant des valeurs de laboratoire à la sélection définies dans le tableau ci-dessous.

4. Affection concomitante significative, non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter, les suivantes :
a. Pancréatique : signes cliniques, radiologiques, ou analyses biologiques en faveur d’une pancréatite.
b. Cardiaque :
- FR < 27 % par ECHO, OU FE < 50 % par MUGA.
- QTcF anormal à l’ECG de sélection, défini comme un intervalle QTcF ≥ 450 ms

- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le jour 1 de l’administration du médicament à l’étude, ICC de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association classe III (voir annexe P du protocole) et arythmie nécessitant un traitement sauf si approuvé par le moniteur médical/promoteur.
- Hypertension non contrôlée.
- Participant prenant actuellement un ou des médicaments connus pour présenter le risque de causer une prolongation de l’intervalle QTc ou des TdP sauf si le ou les médicaments peuvent être remplacés par des alternatives acceptables (c.-à-d. une autre classe de médicaments qui n’affectent pas le système de conduction cardiaque) ou si le participant peut arrêter le ou les médicaments en toute sécurité.
c. Cérébrale :
- Participants atteints de tumeurs solides présentant des métastases intracrâniennes OU participants atteints de leucémie du SNC actives (c.-à-d. statut SNC-2 [numération leucocytaire < 5/μl et Cytospin positif pour la présence de blastes, ou numération leucocytaire ≥ 5/μl mais négatif selon l’algorithme de Steinherz/Bleyer (équation utilisée pour les ponctions lombaires traumatiques), une maladie leptoméningée disséminée, ou un chlorome du SNC.

- Pathologie du SNC significative préexistante, y compris des antécédents de lésion cérébrale sévère, démence, maladie cérébelleuse, syndrome cérébrale organique, psychose, coordination/troubles du mouvement, ou maladie auto immune avec atteinte du SNC.
- Antécédents d’ischémie/hémorragie cérébro-vasculaire avec déficits résiduels.

Remarque : les participants présentant des antécédents d’ischémie/hémorragie cérébro-vasculaire restent éligibles sous réserve que tous les déficits neurologiques aient disparu sur le plan clinique selon le critère d’inclusion numéro 6.
- Trouble convulsif non contrôlé.
d. Coagulation :
- Trouble hémorragique significatif ou thrombophilie sans lien avec l’indication de tumeur maligne sous-jacente pour la participation à l’étude.
e. Gastro-intestinale :
- Affections gastro-intestinales, tels que le syndrome de malabsorption ou toute autre maladie qui pourrait affecter l’absorption orale.
f. Génétique :
- Participants présentant des syndromes de fragilité de l’ADN, tels que l’anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom.
- Participants trisomiques 21.
5. Participants présentant une maladie active du greffon contre l’hôte de grade ≥ 2.
6. Maladie infectieuse chronique ou actuellement active non contrôlée ou nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral systémique.
7. Infection au VHB ou au VHC active nécessitant un traitement ou risque de réactivation du VHB. L’ADN du virus de l’hépatite B et l’ARN du VHC doivent être indétectables lors du test de dépistage. Le risque de réactivation du VHB est défini comme étant la positivité pour l’antigène de surface de l’hépatite B ou pour les anticorps anti nucléocapside du virus de l’hepatite B

8. Infection au VIH connue.
9. Utilisation actuelle de médicaments interdits (voir section 6.7.2 du protocole).
10. Hypersensibilité connue ou réaction sévère au ponatinib ou à des excipients du ponatinib.
11. Réception de vaccins vivants (y compris atténués) ou prévision de tels vaccins pendant l’étude.
12. Incapacité ou impossibilité de se conformer au calendrier d’administration et aux évaluations de l’étude, selon l’avis de l’investigateur.
13. Femmes enceintes ou qui allaitent.
14. Toute affection ou maladie qui, selon l’investigateur, pourrait interférer avec la pleine participation à l’étude, y compris l’administration du médicament à l’étude et la participation aux visites requises de l’étude, poser un risque significatif pour le participant, ou interférer avec l’interprétation des données de l’étude.
15. Incapacité du participant (ou du parent, tuteur légal, ou de son représentant légal) de comprendre le FCE ou refus de signer le FCE

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Descriptif de l'étude

La LMC est une maladie très rare chez les enfants et des adolescents. Les caractéristiques de cette maladie n’ont pas été complètement décrits et les modalités de traitement ne sont pas bien définis dans cette tranche d’âge.

I CML-Ped est une étude internationale, rétrospective, prospective non-thérapeutique, non-interventionnelle

Objectif principal :

• Décrire les caractéristiques de la LMC dans une large cohorte de patients âgés de moins de 18 ans
• Répertorier les stratégies thérapeutiques
• Identifier des facteurs pronostiques
• Déterminer un score pronostique afin d'optimiser les choix de traitement individuels
• Déterminer les effets secondaires et les effets à long terme des traitements

Déroulement de l’étude :

L'étude est strictement observationnelle. L'enregistrement rassemblera des données rétrospectives et prospectives contenues dans le dossier clinique des patients et/ou dans des bases de données existantes.

Le centre international de traitement des données (CIC INSERM 1402, Poitiers, France) rassemblera uniquement des données strictement anonymisées par les centres de coordination nationaux.

Critères d'inclusion

• Age inférieur à 18 ans atteints d’une LMC nouvellement diagnostiquée sont éligibles
• Les patients sont éligibles quels que soient la phase de la maladie, le type de traitement et qu’ils soient ou non dans une étude clinique

Critères de non inclusion

• Patients âgés de plus de 18 au moment du diagnostic de la LMC

Publications

Prognostic discrimination based on the EUTOS long-term survival score within the International Registry for Chronic Myeloid Leukemia in children and adolescents.

Millot F, Guilhot J, Suttorp M, Güneş AM, Sedlacek P, De Bont E, Li CK, Kalwak K, Lausen B, Culic S, Dworzak M, Kaiserova E, De Moerloose B, Roula F, Biondi A, Baruchel A. Prognostic discrimination based on the EUTOS long-term survival score within the International Registry for Chronic Myeloid Leukemia in children and adolescents. Haematologica. 2017 Oct;102(10):1704-1708. doi: 10.3324/haematol.2017.170035. Epub 2017 Aug 24.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude qui évaluera la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité de l’alectinib chez des enfants et adolescents présentant des tumeurs solides ou du SNC avec un réarrangement du gène ALK, pour lesquels un traitement antérieur s’est avéré inefficace ou pour lesquels il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible. (Les patients avec lymphomes anaplasiques ne sont pas éligibles)

Critères d'inclusion

• Diagnostic confirmé histologiquement de la tumeur solide ou du SNC présentant un réarrangement du gène ALK.
• Traitement antérieur qui s’est avéré inefficace (c.-à-d. rechute ou tumeur réfractaire) ou patient pour lequel il n’y a pas de traitement satisfaisant disponible.
• La maladie doit être mesurable et évaluable comme défini par les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs solidesu par les critères RANO pour les tumeurs primitives du SNC ou par les critères INRC pour les rares cas de neuroblastomes concernés).
• Tissu tumoral, disponible pour envoi au promoteur, issu de la maladie active, obtenu après la dernière thérapie anticancéreuse administrée et avant l’inclusion dans l’étude, ou disposé à effectuer un prélèvement d’échantillon par biopsie.

Critères de non inclusion

• Utilisation antérieure d’inhibiteurs d’ALK.
• Trouble gastro-intestinal qui pourrait affecter l’absorption de médicaments oraux.
• Antécédent familial ou personnel d’anomalie osseuse congénitale, d’altérations du métabolisme osseux ou d’ostéopénie.
• Maladie hépatique (ALAT, ASAT ou bilirubine élevé).
• Virus actif de l’hépatite B ou C (VHB, VHC) ou positivité connue au VIH ou maladie liée au SIDA.
• Grossesse ou allaitement, ou intention de débuter une grossesse pendant l’étude.

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Descriptif de l'étude

L’objectif principal de la première partie de l’étude est l’évaluation de la tolérance et de la sécurité d’administration de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, ainsi que la détermination de la dose recommandée.

Les objectifs secondaires sont de déterminer l’efficacité (réponse, PFS, OS) de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, la PK des deux médicaments en association, l’immunogénicité de l’AVELUMAB dans ce contexte, la corrélation de la réponse avec des biomarqueurs tumoraux (expression de PDL1, population T, B et NK), l’évaluation des effets du traitement sur les taux circulants d’anticorps vaccinaux, et d’éventuelles autres études biologiques ancillaires.

Il est très peu probable que des patients français participent à la deuxième partie de l’étude consacrée aux patients atteints de gliomes infiltrant diffus du tronc cérébral. L’inclusion dans cette étude pourra se discuter pour les patients non éligibles dans BIOMEDE2 ou dont les parents ne souhaitent pas la participation de leur enfant à l’étude BIOMEDE2.

Critères d'inclusion

• Age entre 2 et 18 ans
• Diagnostic confirmé histologiquement de la tumeur maligne du SNC
• Lansky /PS > 50
• Patient antérieurement par radiothérapie
• La maladie doit être mesurable et évaluable comme défini par les critères RANO
• Tissu tumoral disponible pour envoi au promoteur
• Fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquates
• ECG, Echocardiogramme normaux
• En cas de comitialité, nécessité d’un bon contrôle sous traitement

Critères de non inclusion

• Gliomes de bas grade
• Détérioration neurologique dans la semaine précédant le traitement
• Volume tumoral élevé (déviation de la ligne médiane, diamètre supérieur à 4 cm, effet de masse significatif)
• Chirurgie ou hémorragie intra-lésionnelle dans les 4 semaines précédant le traitement
• Indication d’un traitement anticoagulant
• Toute hémorragie récente dans le système nerveux central ou autres organes
• Protéinurie de grade ≥ 1
• Malabsorption intestinale
• Pathologie cardiovasculaire ou vasculo-cérébrale
• Hémoptysie dans les 3 semaine précédant le traitement
• Infection par les virus de l’hépatite B ou C ou le virus de l’immunodéficience humaine
• Plaie, ulcère ou fracture récente
• Maladie auto-immune nécessitant une corticothérapie ou tout traitement immuno- modulateur
• Traitement antérieur par anti-PD1, -PDL1, -CTLA4 ou –CD137
• Traitement par chimiothérapie, agent différentiant ou immunothérapie datant de moins de 3 semaines

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude en ouvert, multicentrique, à un bras de traitement, de détermination de la dose d’asciminib appropriée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans, présentant une LMC Ph+ PC et résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK.
Après une période de sélection de 21 jours au maximum, deux groupes de traitements à l’étude seront définis :
· Le groupe formulation pédiatrique dans lequel les patients recevront l’asciminib 2x/jour sous la forme de mini-comprimés à usage pédiatrique et dont la dose sera ajustée selon leur poids et administrée au cours d’un repas
· Le groupe formulation adulte (exploratoire) dans lequel les patients recevront l’asciminib sous la forme de comprimés adultes à une dose fixe de 40 mg 2x/jour (à jeun)

L’étude comprendra deux parties pour le groupe formulation pédiatrique : une partie de détermination de la dose (Partie 1) et une partie d’expansion de cohorte (Partie 2).

L’étude en cours de phase I, multicentrique et en ouvert CABL001X2101 est la première étude chez l’Homme qui évalue l’asciminib chez des patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphobastique à chromosome Philadelphie : différentes doses d’asciminib sont administrées en monothérapie ou en association. La dose de 40 mg 2x/jour d’asciminib a été choisie suite aux résultats de cette étude ; elle est en cours d’évaluation dans l’étude de phase III CABL001A2301 chez des patients atteints de LMC PC.

A la date du 30 août 2019, les données préliminaires de l’étude CABL001X2101 indiquaient que l’asciminib en monothérapie permet d’atteindre une réponse moléculaire majeure et une diminution du rapport BCR-ABL1/ABL1 IS chez des patients atteints de LMC ayant eu un échec à au moins deux traitements antérieurs par ITK.
Les données de la réponse moléculaire des patients atteints de LMC PC / en phase accélérée, non porteurs de mutations T315I et inclus dans l’étude CABL001X2101 ont été analysées, quelle que soit la dose reçue d’asciminib : la réponse moléculaire majeure était de 21,1 % (19/90) après 24 semaines de traitement, 32,2 % (28/87) après 48 semaines et 50,5 % (46/91) lors de la dernière analyse des données (à la date du 30 août 2019). Chez les patients recevant l’asciminib à la dose de 40 mg 2x/jour, la réponse moléculaire majeure était de 10,3 % (3/29) après 24 semaines, 23,1 % (6/26) après 48 semaines et 48,3 % (14/29) lors de la dernière analyse des données.
Ces données indiquent que les patients pédiatriques participant à cette étude auront accès à un traitement efficace de leur maladie, après un échec / une intolérance à au moins un traitement antérieur par ITK qui est actuellement le traitement standard de la LMC. Les bénéfices à long terme, par rapport à d’autres lignes de traitement par des ITK existants, pourraient inclure la diminution des effets dus à l’inhibition de tyrosine kinases autres que BCR-ABL

Critères d'inclusion

Pour l’inclusion dans l’étude, les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale (y compris la Couverture Médicale Universelle – CMU) ou être bénéficiaires d’un tel régime, et doivent remplir tous les critères suivants :
1. Patients de sexe masculin ou féminin :
a. Groupe formulation pédiatrique : patients âgés de ≥ 1 à < 18 ans lors de l’inclusion dans l’étude
b. Groupe formulation adulte : patients âgés de ≥ 14 à < 18 ans et pesant ≥ 40 kg lors de l’inclusion dans l’étude
2. La signature du consentement éclairé / de l’assentiment par le patient et/ou ses parents ou son représentant légal doit être obtenue avant la réalisation de toute évaluation de la sélection.
3. Patients ayant les valeurs des paramètres biologiques suivants lors de la visite de sélection (si les nombres de blastes médullaires et de promyélocytes, déterminés au cours des 56 jours précédant la visite de sélection, sont disponibles, ceux-ci sont acceptés pour l’inclusion des patients afin d’éviter la répétition de cette évaluation) :
a. Blastes < 15 % dans le sang et la moelle osseuse
b. Blastes + promyélocytes < 30 % dans le sang et la moelle osseuse
c. Basophiles < 20 % dans le sang
d. Neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/l (ou globules blancs ≥ 3 × 109/l si le nombre de neutrophiles n’est pas disponible) et plaquettes ≥ 100 × 10⁹/l
e. Absence d’atteinte leucémique extramédullaire, à l’exception de l’hépatosplénomégalie
4. Traitement antérieur par au moins un ITK

5. Echec (adapté des recommandations 2020 du réseau européen des leucémies [ELN pour European Leukemia Net] Hochhaus et al. 2020) ou intolérance au dernier traitement par ITK au moment de la sélection :
a. L’échec est défini pour les patients atteints de LMC PC (en phase précoce lors de l’instauration du dernier traitement) par au moins un des critères suivants :
· Trois mois après l’instauration du traitement : absence de réponse hématologique complète ou > 95 % de métaphases Ph+ ou rapport BCR-ABL1/ABL1 > 10 %IS selon l’échelle internationale (IS pour international scale) (si confirmé dans les 1-3 mois)
· Six mois après l’instauration du traitement : rapport BCR-ABL1/ABL1

> 10 % et/ou
> 65 % de métaphases Ph+
· Douze mois après l’instauration du traitement : rapport BCR-ABL1/ABL1 > 1 % IS et/ou > 35 % de métaphases Ph+
· A tout moment après l’instauration du traitement : perte de la réponse  hématologique complète, de la réponse cytogénétique complète ou de la réponse cytogénétique partielle
· A tout moment après l’instauration du traitement : apparition de nouvelles mutations dans BCR-ABL1 qui peuvent potentiellement provoquer une résistance au traitement en cours
· A tout moment après l’instauration du traitement : perte de la réponse moléculaire majeure confirmée par 2 tests consécutifs dont l’un indique un rapport BCR-ABL1/ABL1 ≥ 1 % IS
· A tout moment après l’instauration du traitement : nouvelles anomalies chromosomiques clonales dans les cellules Ph+
b. L’intolérance est définie par :
· Intolérance non hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 pendant le traitement ou une toxicité de grade 2 persistante, ne réagissant pas à une gestion optimale, y compris un ajustement de la dose (excepté si, la réponse étant déjà sous-optimale, une diminution de la dose n’est pas considérée comme le meilleur intérêt du patient)
· Intolérance hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 (nombre absolu de neutrophiles ou plaquettes) pendant le traitement qui récidive après une diminution de la dose jusqu’aux doses les plus faibles recommandées par le fabricant
6. Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de plus de 16 ans et indice de performance de Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de 16 ans et moins
7. Les patients doivent avoir une fonction rénale, hépatique, pancréatique et cardiaque adéquate, définie par :
a. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 ml/min/1,73 m² calculé selon l’équation « bedside Schwartz »
b. Bilirubine totale (somme de la bilirubine conjuguée et non conjuguée) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) selon l’âge, à l’exception des patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou si la bilirubine directe est ≤ 1,5 × LSN
c. Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN
d. Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN selon l’âge
e. Fonction cardiaque :
· Fraction de raccourcissement ≥ 28 % mesurée par une échocardiographie (en l’absence de traitement de la fonction cardiaque), ou
· Intervalle QT corrigé selon la formule de Bazett (QTcB) < 450 ms pour les patients âgés de ≤ 6 ans ; pour les patients âgés de > 6 ans à ≤ 12 ans : intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) < 450 ms pour les patients âgés > 12 ans, QTcF ≤ 450 ms pour les garçons et ≤ 460 ms pour les filles

8. Les patients doivent présenter les paramètres biologiques suivants (évaluations par le laboratoire central) dans les limites de la normale, ou corrigés par supplémentation pour atteindre les limites de la normale, avant la première dose du médicament à l’étude :
a. Potassium : une augmentation du potassium jusqu’à 6,0 mmol/l est acceptable à l’inclusion dans l’étude si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
b. Calcium total (corrigé pour l’albumine sérique) : une augmentation du calcium total jusqu’à 12,5 mg/dl ou 3,1 mmol/l est acceptable à l’inclusion dans l’étude si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
c. Magnésium : une augmentation du magnésium jusqu’à 3,0 mg/dl ou 1,23 mmol/l est acceptable si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
9. Présence du transcrit BCR-ABL1 (e14a2 et/ou e13a2) à la sélection se prêtant à sa quantification par réaction en chaîne par polymérase quantitative et en temps réel (RQ-PCR pour real time quantitative polymerase chain reaction) standardisée

Critères de non inclusion

Les patients remplissant l’un des critères suivants ne sont pas éligibles à l’inclusion dans cette étude :
1. Mutation T315I présente avant l’entrée dans l’étude
2. Seconde phase chronique de la LMC après la progression vers la phase accélérée /phase de crise blastique
3. Greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques
4. Patient pour lequel une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est planifiée
5. Troubles de la repolarisation cardiaque ou autres anomalies cardiaques, incluant entre autres :
a. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, bloc auriculo-ventriculaire Mobitz de type II ou de troisième degré)
b. Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite de cause inconnue ou de syndrome du QT long congénital, ou :
· Facteurs de risque de Torsades de Pointes incluant hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées, antécédents d’insuffisance cardiaque ou de bradycardie cliniquement significative / symptomatique
· Utilisation de médicament(s) concomitant(s) conférant un « risque connu de Torsades de Pointes » ne pouvant pas être arrêté(s) ou remplacé(s) par un autre médicament sur 7 jours avant l’instauration du médicament à l’étude
· Impossibilité de déterminer l’intervalle QTcF/QTcB
c. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive)
6. Pathologie sévère et/ou non contrôlée qui pourrait, selon le médecin-investigateur, constituer un risque de sécurité inacceptable pour le patient ou compromettre l’adhérence au protocole (par ex. diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée, hypertension pulmonaire)
7. Antécédents de pancréatite aiguë au cours de l’année précédant l’inclusion dans l’étude ou d’une pancréatite chronique
8. Maladie aiguë ou chronique du foie
9. Trouble de l’hémostase acquis ou congénital significatif non lié au cancer
10. Tumeur maligne active au cours des 3 ans précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires antérieurs ou concomitants et des carcinomes in situ antérieurs traités de manière curative

11. Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou d’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC). Si le dépistage de l’antigène de surface du VHB (HBsAg) ou des anticorps dirigés contre la nucléocapside du VHB (anti-HBc) est positif, l’ADN du VHB sera mesuré à la sélection. En cas de test positif pour l’ADN du VHB, le patient ne peut pas être inclus dans l’étude. De même, un patient n’est pas éligible si des anticorps anti-VIH ou anti-VHC sont détectés.
12. Trouble fonctionnel gastro-intestinal ou maladie gastro-intestinale qui pourraient entraver de manière significative l’absorption du médicament à l’étude (par ex. maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle ou bypass gastrique)
13. Hypersensibilité avérée ou suspectée à l’asciminib ou à l’un de ses composants suite à un traitement antérieur
14. Participation à une étude évaluant un médicament expérimental au cours des 30 jours précédant l’inclusion ou dans un délai correspondant à 5 demi-vies de ce médicament, selon la durée la plus longue
15. Femmes enceintes ou qui allaitent
16. Femmes en âge d’avoir des enfants (c’est-à-dire ayant eu leurs premières menstruations) n’acceptant pas d’utiliser une méthode de contraception telle que définie dans le critère de non inclusion 17.
17. Les femmes en âge d’avoir des enfants (ayant eu leurs premières menstruations ou qui auront leurs premières menstruations au cours de l’étude), ayant des rapports sexuels ou susceptibles d’en avoir pendant l’étude, doivent être informées du risque tératogène potentiel de l’asciminib et de la nécessité d’adopter une méthode de contraception très efficace afin d’éviter toute grossesse pendant le traitement par asciminib et les 3 jours après la dernière dose. Les méthodes de contraception très efficaces incluent :
a. Abstinence totale (lorsque cela est en accord avec les préférences et le style de vie de la patiente). L’abstinence périodique (par ex. en appliquant les méthodes de calendrier, d’ovulation, de température, ou de post-ovulation) et le retrait ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception acceptables.
b. Utilisation d’une méthode de contraception hormonale orale, injectée ou implantée, ou toute autre forme de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d’échec < 1 %), comme un anneau vaginal hormonal ou un contraceptif hormonal transdermique, ou le placement d’un dispositif ou système intra-utérin. Pour les méthodes de contraception hormonale orale, les femmes doivent utiliser la même pilule à la même dose depuis au moins 3 mois avant le début du traitement à l’étude.
c. Stérilisation féminine : femmes ayant eu une ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie, une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant le début du traitement à l’étude. Dans le cas d’une ovariectomie seule, le statut reproductif de la femme devra être confirmé par une évaluation des concentrations hormonales
d. Stérilisation masculine (au moins 6 semaines avant la sélection) : le partenaire masculin vasectomisé doit être leur seule partenaire.
Une méthode de contraception devra être utilisée pendant l’étude et jusqu’à 3 jours après l’arrêt du traitement à l’étude. La méthode de contraception choisie devra être réévaluée au minimum tous les 3 mois en fonction des besoins individuels de la patiente et de la comptabilité de la méthode choisie.

18. Les hommes ayant des rapports sexuels sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports et ne conçoivent pas d’enfant pendant le traitement par asciminib et les 30 jours qui suivent l’arrêt du traitement. Un préservatif doit être utilisé par tous les participants masculins pour ne pas concevoir d’enfants et éviter la transmission des médicaments via le fluide séminal. De plus, ils ne doivent pas donner leur sperme pendant toute la période mentionnée ci-dessus.
Tout patient présentant des symptômes évocateurs de la COVID-19 à la sélection peut être inclus ou exclus de l’étude à la discrétion du médecin investigateur. Ce patient doit être pris en charge conformément aux recommandations locales en vigueur relatives à la COVID-19.

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Descriptif de l'étude

Contexte :

La mortalité en cas d’infection à SARS-CoV-2 (Covid-19) chez les adultes en cours de traitement d’une leucémie aiguë (LA) est d’environ 30%, soit plus de 10 fois celle de la population générale. Des formes graves sont rapportées chez les enfants sous chimiothérapie pour LA, même si elles semblent peu fréquentes. En cas d’infection, le risque de formes graves induit un arrêt temporaire de la chimiothérapie dont l’impact n’est pas connu. Il est donc justifié de proposer une vaccination anti-Covid-19 chez ces patients. Une vaccination de l’entourage paraît également nécessaire compte-tenu des incertitudes sur la réponse vaccinale de l’enfant malade et du fait que le foyer familial est la principale source de contamination. Le vaccin à ARNm COMIRNATY® (BNT162b2) possède une AMM chez les individus de plus de 12 ans, il a également été autorisé chez les enfants sains de 5 à 11 ans. Chez l’enfant immunodéprimé atteint de LA, les données de tolérance et d’efficacité sont inconnues. La balance bénéfice risque pèse pour une utilisation du vaccin chez les enfants de 1 à 15 ans atteints de LA. Concernant l’entourage, la vaccination des parents et des frères et sœurs (>5 ans) est maintenant recommandée. Elle est proposée à la fratrie de 5 ans et plus dans le cadre du protocole.

Pacific est un essai de Phase I-II, bicentrique, chez les enfants atteints de LA (de 1  à 15 ans) et leur fratrie (de 5 à 15 ans), avec recherche de la dose de vaccin bien tolérée selon l’âge basée sur un schéma bayesien et mesure de l’immunogénicité humorale et cellulaire. La recherche de dose utilisera un schéma 321 Bayesien décrit par Cunanan en 2017.

Il concerne :

• Enfants de 1 à 15 ans atteints de LA en cours de chimiothérapie ou dont la date de dernière séance de chimiothérapie est inférieure ou égale à 12 mois.
• Fratrie des enfants atteints de LA (vivant sous le même toit > 50% du temps) : de 5 à 15 ans.

Objectif principal :

Evaluer la tolérance et l’immunogénicité du vaccin COMIRNATY® (BNT162b2) (deux injections à 21-28 jours d’intervalle) chez les enfants atteints de LA (1 à 15 ans) et leur fratrie (5-15 ans).

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux des IgG anti-S à l’inclusion, entre 21 et 28 jours, 2 mois, 6 mois et 12 mois de la 1ère dose.
• Etudier le taux des IgG anti-N à l’inclusion, entre 21 et 28 jours, 2 mois, 6 mois et 12 mois de la 1ère dose.
• Étudier la capacité de neutralisation des IgG anti-Spike (en cas de détection d’IgG anti-Spike) contre les souches de SARS-CoV-2 en circulation et la réponse cellulaire T spécifique (Elispot) anti-SARS-CoV-2 à 0, 2, 6 et 12 mois de la 1ère injection chez les enfants sains et atteints de LA.
• Comparer la qualité des réponses vaccinales humorale et cellulaire chez les enfants sains et les enfants atteints de LA
• Corréler les réponses vaccinales humorale et cellulaire au statut immunitaire des enfants vaccinés atteints de LA au moment de la vaccination
• Évaluer le taux d’infections à SARS-CoV-2 symptomatiques chez les enfants atteints de LA et chez leur entourage dans les 12 mois suivant la première injection
• En cas d’infection chez un enfant vacciné :
  • Déterminer la nature de la souche causale par séquençage
  • Estimer la proportion de formes graves selon l’échelle OMS
  • Évaluer le nombre de jours de retard au traitement de chimiothérapie
  • Etudier la clairance du virus par PCR nasopharyngée et salivaire au diagnostic, J8 du diagnostic chez l’enfant atteint de leucémie puis de manière hebdomadaire jusqu’à négativation
  • Rechercher les facteurs prédictifs d’infection liés à l’enfant ou la fratrie
• Evaluer la dissémination de l’infection au sein du foyer

Déroulement de l’essai :

• Après signature du consentement éclairé, les sujets candidats feront l’objet d’une visite médicale d’inclusion, comprenant un interrogatoire, un examen clinique et un bilan biologique pour vérifier leur éligibilité. Le résultat de la PCR Covid-19 sera attendu avant administration du vaccin.
• Pour tout sujet inclus, 2 doses du vaccin COMIRNATY® (BNT162b2 à J0 et J21-J28) seront administrées (sauf si TDL après 1^ère dose).
• Une 3^ème dose est prévue pour les patients traités pour une leucémie aiguë, en l’absence de séroconversion à 2 mois de la 1^ère injection.
• Les patients atteints de LA seront stratifiés en 3 groupes d’âge : ≥1-<2 ans, ≥2-<5 ans, ≥5-<12 ans
• 3 doses de vaccin ont été prédéfinies (10, 20, et 30 µg) pour évaluation chez les enfants de 1 à moins de 12 ans. Les enfants 12 ans et plus recevront la dose de 30 µg.
• Les inclusions seront séquentielles par cohorte de 3, stratifiées par âge.
• Une recherche de dose de vaccin maximale tolérée sera réalisée chez les enfants de moins de 12 ans atteints de LA. On utilisera le schéma 321 (Cunanan 2017) permettant d’estimer la dose tolérée pour chaque strate d’âge tout en tenant compte des événements observés entre cohortes selon un modèle hiérarchique.
• Les frères et sœurs sains recevront 2 doses du vaccin COMIRNATY® (BNT162b2 à J0 et J21-J28) à la dose de 30 µg pour les 12 ans et plus, et à la dose de 10 µg pour les 5 à 11 ans et une seule dose en cas de sérologie positive à l’inclusion, selon les recommandations en vigueur.
• Le calendrier vaccinal est adapté en cas d’infection COVID-19 après la 1^ère dose

Critères d'inclusion

• Enfant de 1 à 15 ans :
  • Atteint de leucémie aiguë lymphoblastique en cours de chimiothérapie (2 semaines au minimum après la dernière injection de PEG-ASPARAGINASE) ou dont la dernière chimiothérapie est inférieure ou égale à 12 mois.
  • OU Atteint de leucémie aiguë myéloïde au plus tard 12 mois après la fin du traitement
• Frère ou sœur de 5 à 15 ans vivant sous le même toit que l’enfant atteint de LA plus de 50% du temps
• Consentement éclairé des parents
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale
• Pour les femmes en âge de procréer :
  • Un test sanguin négatif lors de la visite d’inclusion
• ET utilisation d’une méthode contraceptive efficace au moins 4 semaines avant la vaccination et jusqu’au moins 12 semaines après la dernière vaccination

Critères de non inclusion

• Infection documentée au SARS-CoV-2 en cours ou datant de moins de deux mois
• Allergie clinique connue au polyéthylène glycol (PEG)
• Taux de plaquettes < 50 G/L ou taux de PNN < 0.5G/L au moment de la vaccination
• Vaccination en dehors de la grippe dans les 4 semaines précédant la première injection ou ayant prévu de recevoir un vaccin homologué 4 semaines après la dernière injection
• Vaccination anti-grippe dans les 14 jours avant la 1ère injection.
• Tout trouble hémorragique considéré comme une contre-indication à l'injection intramusculaire
• Antécédents d’effets indésirables sévères après l’administration d’un vaccin incluant une réaction anaphylactique et les symptômes associés, comme un rash, une difficulté respiratoire un angio-oedème et une douleur abdominale, ou des antécédents de réaction allergique pouvant être exacerbée par un composant du vaccin
• Participant ayant été vacciné contre le BCG au cours de l'année précédente.
• Participant malade ou fébrile (température corporelle ≥38°C) dans les 72 heures précédentes présentant des symptômes suggérant la présence de COVID-19
• Allergie à l’un des composants du vaccin ou antécédents allergiques graves (de type anaphylactique)
• Traitement reçu pour une infection Covid-19 (60 jours avant 1ère injection).
• Infection connue au VIH, au VHC ou au VHB
• Utilisation d'Ig expérimentales, d'anticorps monoclonaux expérimentaux ou de sérum de convalescents anti-covid-19 dans les 90 jours avant l’entrée dans l’étude
• Femme enceinte, allaitement en cours ou test de grossesse positif lors de la visite d'inclusion.
• Participation à un essai sur la vaccination
• Participation sans l’accord du médecin investigateur à une autre recherche dans les 4 semaines avant la visite d’inclusion et pendant la durée de l’essai

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Centres

Descriptif de l'étude

Les personnes présentant une prédisposition au cancer due à une mutation du gène RB1 suppresseur de tumeur, ont un risque élevé de développer le rétinoblastome (Rb) dans l’enfance. Ces patients atteints de Rb « héréditaires » ont également un risque élevé de développer d'autres types de tumeurs malignes secondaires primaires (durant l’enfance, l’adolescence ou l’âge adulte), notamment des sarcomes, des mélanomes et des carcinomes. Les tumeurs malignes secondaires primaires (SPM) sont maintenant la principale cause de décès chez les survivants atteints de Rb héréditaire. Malheureusement, il n'existe actuellement aucun protocole de surveillance efficace pour détecter l’apparition des SPM à un stade pré-symptomatique chez les patients survivants de Rb. Récemment, un nouveau test de cancer non invasif a été développé, basé sur les données de séquençage de l'ARN des plaquettes (ThromboSeq) ou des vésicules membranaires extracellulaires (EV) dérivées de cellules tumorales présentes dans le sang, ainsi que l’étude de l’ADN tumoral circulant. Ces nouveaux tests sont évalués dans le cadre de l’étude NIRBTEST afin d’évaluer leur capacité à détecter les SPM.

Critères d'inclusion

• Patients atteints de rétinoblastome héréditaire

Critères de non inclusion

• Adulte :

• Groupe 1 : trouble/maladie héréditaire concomitante autre que la mutation RB1
• Groupe 2 (groupe témoin) : cancer ou syndrome de prédisposition au cancer déjà connu.

• Pédiatrie :

• Groupe 1 : trouble/maladie héréditaire concomitante autre que la mutation RB1.
• Groupe 2 (groupe témoin) : cancer ou syndrome de prédisposition au cancer déjà connu,

• Âge >6 ans.- Personnes privées de liberté ou sous tutelle
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.

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Centres

Descriptif de l'étude

Objectif principal : Evaluer l’efficacité d’un traitement préventif par laser de faible puissance pour réduire l’incidence du nombre de mucites sévères (grade 3-4 de la classification OMS) chez les enfants et adolescents/Jeunes adultes recevant une chimiothérapie mucinogène conventionnelle ou haute dose.

Objectif secondaire :

Evaluer l’efficacité d’un traitement préventif par laser de faible puissance chez les enfants et adolescents/Jeunes adultes traités pour un cancer pour :

• Réduire la sévérité de la mucite selon le score OAG (oral assessment guide)
• Réduire l’intensité des douleurs induites par la mucite
• Réduire l’impact de la mucite sur le comportement et les fonctions de la bouche (plaintes, prise alimentaire, ouverture de la bouche,comportement global, expression oral et déglutition)
• Réduire la prise d’antalgiques

Critère d'évaluation principal :

Proportion de mucites de grade 3-4 selon la classification OMS évaluée à J12 ± 2 après le début de la chimiothérapie. Le jour de l’évaluation le médecin évaluateur prendra une photo de la muqueuse orale pour permettre une revue indépendante centralisée

Critères d'inclusion

• Age > 4 et ≤ 25 ans
• Sans mucite ou toute autre lésion de la bouche au début de la chimiothérapie qui pourrait empêcher les séances de laser et la chimiothérapie
• Patient coopératif capable de supporter des lunettes noires et de rester assis sans bouger avec la bouche ouverte pendant la séance de laser
• Patient suivi dans un centre SFCE qui participe à l’étude
• Patients devant suivre une chimiothérapie à haut risque de déclencher une mucite sévère (grade 3 ou 4 OMS)

• Chimiothérapie haute dose (HDC) avec greffe de cellules souches autologues (stratum A) comprenant (non limitée) 8 types de conditionnement pour le traitement des tumeurs solides (Busilvex-Melphalan, VP16-Thiotepa, BAM, BEAM, Thiotepa 900mg/m², Carboplatine-Thiotepa (tumeur rhabdoïde tératoïde atypique ou medulloblastome), VP-16-Carboplatine-Thiotepa, Endoxan-Busilvex and VP16-Melphalan) et 5 types de conditionnement avant une greffe myéloablative (par exemple : TBI –VP16, Busilvex-Fludarabine-Thiotépa, Busilvex-Endoxan, Busilvex-Fludarabine-Melphalan et Thiotepa-Busulfan-Fludarabine),
• Chimiothérapie conventionnelle (stratum B), mais non limité au: COPADM (lymphome B), CAV/ICE (carcinome des plexus choroïdes ou lymphome B), cure d’induction (médulloblastome), cure N6 (neuroblastome), VIDE ou VCD (Sarcome d’Ewing), API/AP (ostéosarcome), Cyclophosphamide et Doxorubicine (néphroblastome), PLADO/Carboplatine et Doxorubicine (hépatoblastome), IVADo (rhabdomosarcoma), induction et consolidation du protocole Myechild (Cytarabine/Mithoxantrone Fludarabine Aractine +/- Darubicine) (leucémie aigüe myéloïde) et 5FU-cisplatine (carcinome indifférencié du nasopharynx),
• D'autres cures de chimiothérapie (stratum A ou B) pouvant provoquer des mucites peuvent être envisagées (se référer au critère de non inclusion n ° 5 pour consulter la liste des chimiothérapies interdites). Dans ce cas, l'approbation de l’investigateur coordonnateur est requise.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif avant le début du traitement par laser
• Patients comprenant et parlant français
• Consentement écrit des patients ou des parents et/ou des représentants légaux
• Patients affiliés à un régime de la sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime

Critères de non inclusion

• Traitement opïoide journalier en cours
• Traitement orthodontique
• Femme enceinte ou allaitante
• Patients avec troubles cognitifs qui pourraient empêcher l’autoévaluation de la douleur ou avec une mucite difficile à évaluer
• Aucune de ces chimiothérapies n’est autorisée : Methotrexate, VA ou VAD (néphroblastome), Carboplatine - Etoposide (3 ou 5 jours), Temozolomide seul ou en combinaison avec Topotecan/Irinotecan ou Bevacizumab, Gemzar, Taxotere, Ifosfamide - Etoposide (Sarcome d’ewing), OEPA, COPDAC, IgEV (lymphome d’hodgkin).