Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Contexte :

La mortalité en cas d’infection à SARS-CoV-2 (Covid-19) chez les adultes en cours de traitement d’une leucémie aiguë (LA) est d’environ 30%, soit plus de 10 fois celle de la population générale. Des formes graves sont rapportées chez les enfants sous chimiothérapie pour LA, même si elles semblent peu fréquentes. En cas d’infection, le risque de formes graves induit un arrêt temporaire de la chimiothérapie dont l’impact n’est pas connu. Il est donc justifié de proposer une vaccination anti-Covid-19 chez ces patients. Une vaccination de l’entourage paraît également nécessaire compte-tenu des incertitudes sur la réponse vaccinale de l’enfant malade et du fait que le foyer familial est la principale source de contamination. Le vaccin à ARNm COMIRNATY® (BNT162b2) possède une AMM chez les individus de plus de 12 ans, il a également été autorisé chez les enfants sains de 5 à 11 ans. Chez l’enfant immunodéprimé atteint de LA, les données de tolérance et d’efficacité sont inconnues. La balance bénéfice risque pèse pour une utilisation du vaccin chez les enfants de 1 à 15 ans atteints de LA. Concernant l’entourage, la vaccination des parents et des frères et sœurs (>5 ans) est maintenant recommandée. Elle est proposée à la fratrie de 5 ans et plus dans le cadre du protocole.

Pacific est un essai de Phase I-II, bicentrique, chez les enfants atteints de LA (de 1  à 15 ans) et leur fratrie (de 5 à 15 ans), avec recherche de la dose de vaccin bien tolérée selon l’âge basée sur un schéma bayesien et mesure de l’immunogénicité humorale et cellulaire. La recherche de dose utilisera un schéma 321 Bayesien décrit par Cunanan en 2017.

Il concerne :

• Enfants de 1 à 15 ans atteints de LA en cours de chimiothérapie ou dont la date de dernière séance de chimiothérapie est inférieure ou égale à 12 mois.
• Fratrie des enfants atteints de LA (vivant sous le même toit > 50% du temps) : de 5 à 15 ans.

Objectif principal :

Evaluer la tolérance et l’immunogénicité du vaccin COMIRNATY® (BNT162b2) (deux injections à 21-28 jours d’intervalle) chez les enfants atteints de LA (1 à 15 ans) et leur fratrie (5-15 ans).

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux des IgG anti-S à l’inclusion, entre 21 et 28 jours, 2 mois, 6 mois et 12 mois de la 1ère dose.
• Etudier le taux des IgG anti-N à l’inclusion, entre 21 et 28 jours, 2 mois, 6 mois et 12 mois de la 1ère dose.
• Étudier la capacité de neutralisation des IgG anti-Spike (en cas de détection d’IgG anti-Spike) contre les souches de SARS-CoV-2 en circulation et la réponse cellulaire T spécifique (Elispot) anti-SARS-CoV-2 à 0, 2, 6 et 12 mois de la 1ère injection chez les enfants sains et atteints de LA.
• Comparer la qualité des réponses vaccinales humorale et cellulaire chez les enfants sains et les enfants atteints de LA
• Corréler les réponses vaccinales humorale et cellulaire au statut immunitaire des enfants vaccinés atteints de LA au moment de la vaccination
• Évaluer le taux d’infections à SARS-CoV-2 symptomatiques chez les enfants atteints de LA et chez leur entourage dans les 12 mois suivant la première injection
• En cas d’infection chez un enfant vacciné :
  • Déterminer la nature de la souche causale par séquençage
  • Estimer la proportion de formes graves selon l’échelle OMS
  • Évaluer le nombre de jours de retard au traitement de chimiothérapie
  • Etudier la clairance du virus par PCR nasopharyngée et salivaire au diagnostic, J8 du diagnostic chez l’enfant atteint de leucémie puis de manière hebdomadaire jusqu’à négativation
  • Rechercher les facteurs prédictifs d’infection liés à l’enfant ou la fratrie
• Evaluer la dissémination de l’infection au sein du foyer

Déroulement de l’essai :

• Après signature du consentement éclairé, les sujets candidats feront l’objet d’une visite médicale d’inclusion, comprenant un interrogatoire, un examen clinique et un bilan biologique pour vérifier leur éligibilité. Le résultat de la PCR Covid-19 sera attendu avant administration du vaccin.
• Pour tout sujet inclus, 2 doses du vaccin COMIRNATY® (BNT162b2 à J0 et J21-J28) seront administrées (sauf si TDL après 1^ère dose).
• Une 3^ème dose est prévue pour les patients traités pour une leucémie aiguë, en l’absence de séroconversion à 2 mois de la 1^ère injection.
• Les patients atteints de LA seront stratifiés en 3 groupes d’âge : ≥1-<2 ans, ≥2-<5 ans, ≥5-<12 ans
• 3 doses de vaccin ont été prédéfinies (10, 20, et 30 µg) pour évaluation chez les enfants de 1 à moins de 12 ans. Les enfants 12 ans et plus recevront la dose de 30 µg.
• Les inclusions seront séquentielles par cohorte de 3, stratifiées par âge.
• Une recherche de dose de vaccin maximale tolérée sera réalisée chez les enfants de moins de 12 ans atteints de LA. On utilisera le schéma 321 (Cunanan 2017) permettant d’estimer la dose tolérée pour chaque strate d’âge tout en tenant compte des événements observés entre cohortes selon un modèle hiérarchique.
• Les frères et sœurs sains recevront 2 doses du vaccin COMIRNATY® (BNT162b2 à J0 et J21-J28) à la dose de 30 µg pour les 12 ans et plus, et à la dose de 10 µg pour les 5 à 11 ans et une seule dose en cas de sérologie positive à l’inclusion, selon les recommandations en vigueur.
• Le calendrier vaccinal est adapté en cas d’infection COVID-19 après la 1^ère dose

Critères d'inclusion

• Enfant de 1 à 15 ans :
  • Atteint de leucémie aiguë lymphoblastique en cours de chimiothérapie (2 semaines au minimum après la dernière injection de PEG-ASPARAGINASE) ou dont la dernière chimiothérapie est inférieure ou égale à 12 mois.
  • OU Atteint de leucémie aiguë myéloïde au plus tard 12 mois après la fin du traitement
• Frère ou sœur de 5 à 15 ans vivant sous le même toit que l’enfant atteint de LA plus de 50% du temps
• Consentement éclairé des parents
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale
• Pour les femmes en âge de procréer :
  • Un test sanguin négatif lors de la visite d’inclusion
• ET utilisation d’une méthode contraceptive efficace au moins 4 semaines avant la vaccination et jusqu’au moins 12 semaines après la dernière vaccination

Critères de non inclusion

• Infection documentée au SARS-CoV-2 en cours ou datant de moins de deux mois
• Allergie clinique connue au polyéthylène glycol (PEG)
• Taux de plaquettes < 50 G/L ou taux de PNN < 0.5G/L au moment de la vaccination
• Vaccination en dehors de la grippe dans les 4 semaines précédant la première injection ou ayant prévu de recevoir un vaccin homologué 4 semaines après la dernière injection
• Vaccination anti-grippe dans les 14 jours avant la 1ère injection.
• Tout trouble hémorragique considéré comme une contre-indication à l'injection intramusculaire
• Antécédents d’effets indésirables sévères après l’administration d’un vaccin incluant une réaction anaphylactique et les symptômes associés, comme un rash, une difficulté respiratoire un angio-oedème et une douleur abdominale, ou des antécédents de réaction allergique pouvant être exacerbée par un composant du vaccin
• Participant ayant été vacciné contre le BCG au cours de l'année précédente.
• Participant malade ou fébrile (température corporelle ≥38°C) dans les 72 heures précédentes présentant des symptômes suggérant la présence de COVID-19
• Allergie à l’un des composants du vaccin ou antécédents allergiques graves (de type anaphylactique)
• Traitement reçu pour une infection Covid-19 (60 jours avant 1ère injection).
• Infection connue au VIH, au VHC ou au VHB
• Utilisation d'Ig expérimentales, d'anticorps monoclonaux expérimentaux ou de sérum de convalescents anti-covid-19 dans les 90 jours avant l’entrée dans l’étude
• Femme enceinte, allaitement en cours ou test de grossesse positif lors de la visite d'inclusion.
• Participation à un essai sur la vaccination
• Participation sans l’accord du médecin investigateur à une autre recherche dans les 4 semaines avant la visite d’inclusion et pendant la durée de l’essai

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Descriptif de l'étude

Les personnes présentant une prédisposition au cancer due à une mutation du gène RB1 suppresseur de tumeur, ont un risque élevé de développer le rétinoblastome (Rb) dans l’enfance. Ces patients atteints de Rb « héréditaires » ont également un risque élevé de développer d'autres types de tumeurs malignes secondaires primaires (durant l’enfance, l’adolescence ou l’âge adulte), notamment des sarcomes, des mélanomes et des carcinomes. Les tumeurs malignes secondaires primaires (SPM) sont maintenant la principale cause de décès chez les survivants atteints de Rb héréditaire. Malheureusement, il n'existe actuellement aucun protocole de surveillance efficace pour détecter l’apparition des SPM à un stade pré-symptomatique chez les patients survivants de Rb. Récemment, un nouveau test de cancer non invasif a été développé, basé sur les données de séquençage de l'ARN des plaquettes (ThromboSeq) ou des vésicules membranaires extracellulaires (EV) dérivées de cellules tumorales présentes dans le sang, ainsi que l’étude de l’ADN tumoral circulant. Ces nouveaux tests sont évalués dans le cadre de l’étude NIRBTEST afin d’évaluer leur capacité à détecter les SPM.

Critères d'inclusion

• Patients atteints de rétinoblastome héréditaire

Critères de non inclusion

• Adulte :

• Groupe 1 : trouble/maladie héréditaire concomitante autre que la mutation RB1
• Groupe 2 (groupe témoin) : cancer ou syndrome de prédisposition au cancer déjà connu.

• Pédiatrie :

• Groupe 1 : trouble/maladie héréditaire concomitante autre que la mutation RB1.
• Groupe 2 (groupe témoin) : cancer ou syndrome de prédisposition au cancer déjà connu,

• Âge >6 ans.- Personnes privées de liberté ou sous tutelle
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques.

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Centres

Descriptif de l'étude

Objectif principal : Evaluer l’efficacité d’un traitement préventif par laser de faible puissance pour réduire l’incidence du nombre de mucites sévères (grade 3-4 de la classification OMS) chez les enfants et adolescents/Jeunes adultes recevant une chimiothérapie mucinogène conventionnelle ou haute dose.

Objectif secondaire :

Evaluer l’efficacité d’un traitement préventif par laser de faible puissance chez les enfants et adolescents/Jeunes adultes traités pour un cancer pour :

• Réduire la sévérité de la mucite selon le score OAG (oral assessment guide)
• Réduire l’intensité des douleurs induites par la mucite
• Réduire l’impact de la mucite sur le comportement et les fonctions de la bouche (plaintes, prise alimentaire, ouverture de la bouche,comportement global, expression oral et déglutition)
• Réduire la prise d’antalgiques

Critère d'évaluation principal :

Proportion de mucites de grade 3-4 selon la classification OMS évaluée à J12 ± 2 après le début de la chimiothérapie. Le jour de l’évaluation le médecin évaluateur prendra une photo de la muqueuse orale pour permettre une revue indépendante centralisée

Critères d'inclusion

• Age > 4 et ≤ 25 ans
• Sans mucite ou toute autre lésion de la bouche au début de la chimiothérapie qui pourrait empêcher les séances de laser et la chimiothérapie
• Patient coopératif capable de supporter des lunettes noires et de rester assis sans bouger avec la bouche ouverte pendant la séance de laser
• Patient suivi dans un centre SFCE qui participe à l’étude
• Patients devant suivre une chimiothérapie à haut risque de déclencher une mucite sévère (grade 3 ou 4 OMS)

• Chimiothérapie haute dose (HDC) avec greffe de cellules souches autologues (stratum A) comprenant (non limitée) 8 types de conditionnement pour le traitement des tumeurs solides (Busilvex-Melphalan, VP16-Thiotepa, BAM, BEAM, Thiotepa 900mg/m², Carboplatine-Thiotepa (tumeur rhabdoïde tératoïde atypique ou medulloblastome), VP-16-Carboplatine-Thiotepa, Endoxan-Busilvex and VP16-Melphalan) et 5 types de conditionnement avant une greffe myéloablative (par exemple : TBI –VP16, Busilvex-Fludarabine-Thiotépa, Busilvex-Endoxan, Busilvex-Fludarabine-Melphalan et Thiotepa-Busulfan-Fludarabine),
• Chimiothérapie conventionnelle (stratum B), mais non limité au: COPADM (lymphome B), CAV/ICE (carcinome des plexus choroïdes ou lymphome B), cure d’induction (médulloblastome), cure N6 (neuroblastome), VIDE ou VCD (Sarcome d’Ewing), API/AP (ostéosarcome), Cyclophosphamide et Doxorubicine (néphroblastome), PLADO/Carboplatine et Doxorubicine (hépatoblastome), IVADo (rhabdomosarcoma), induction et consolidation du protocole Myechild (Cytarabine/Mithoxantrone Fludarabine Aractine +/- Darubicine) (leucémie aigüe myéloïde) et 5FU-cisplatine (carcinome indifférencié du nasopharynx),
• D'autres cures de chimiothérapie (stratum A ou B) pouvant provoquer des mucites peuvent être envisagées (se référer au critère de non inclusion n ° 5 pour consulter la liste des chimiothérapies interdites). Dans ce cas, l'approbation de l’investigateur coordonnateur est requise.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif avant le début du traitement par laser
• Patients comprenant et parlant français
• Consentement écrit des patients ou des parents et/ou des représentants légaux
• Patients affiliés à un régime de la sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime

Critères de non inclusion

• Traitement opïoide journalier en cours
• Traitement orthodontique
• Femme enceinte ou allaitante
• Patients avec troubles cognitifs qui pourraient empêcher l’autoévaluation de la douleur ou avec une mucite difficile à évaluer
• Aucune de ces chimiothérapies n’est autorisée : Methotrexate, VA ou VAD (néphroblastome), Carboplatine - Etoposide (3 ou 5 jours), Temozolomide seul ou en combinaison avec Topotecan/Irinotecan ou Bevacizumab, Gemzar, Taxotere, Ifosfamide - Etoposide (Sarcome d’ewing), OEPA, COPDAC, IgEV (lymphome d’hodgkin).

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Descriptif de l'étude

Contexte :

Dans ce protocole on considère qu’un enfant est atteint d’un « neuroblastome de haut risque » si :

• Il est âgé de plus de 12 mois avec une maladie de stade M, quel que soit le statut MYCN,
• Si le neuroblastome est un stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN et quel que soit son âge.

Le neuroblastome de haut risque est le sous-groupe le plus largement représenté. Le pronostique de ces patients s’est progressivement amélioré au cours du temps grâce à l’intensification de la chimiothérapie d’induction suivie par la chirurgie de la tumeur résiduelle, une chimiothérapie à haute dose (CHD) avec greffe de cellules souches autologues, radiothérapie et immunothérapie avec l’anticorps anti-GD2. Grace à cette stratégie thérapeutique, la survie sans évènement à 3 ans est de 40% à partir de la date de randomisation et de 55% pour les enfants qui bénéficient de l’entière stratégie. Cependant, il est nécessaire d’augmenter les chances de guérison.

Objectif principal :

• R-I :  Comparer la survie sans évènement de 2 stratégies de traitement d’induction, GPOH et RAPID COJEC, chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-HDC : Comparer la survie sans évènement d’une chimiothérapie haute dose (CHD) par busulphan et melphalan (Bu-Mel) avec une CHD en tandem par Thiotepa haute dose suivi par Bu-Mel chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-RTx : Comparer la survie sans évènement de la radiothérapie locale à la dose de 21.6 Gy à une dose plus élevée (jusqu’à 36 Gy) chez les patients avec une maladie primitive résiduelle.

Objectif secondaire :

• Documenter la survie sans évènement et la survie globale depuis le diagnostic sur toute la cohorte.
• Documenter l’efficacité des 2 traitements d’induction RAPID COJEC et GPOH sur les métastases pendant et après la fin de l’induction
• Evaluer la corrélation de la réponse sur les métastases pendant et après le traitement d’induction avec la survie (EFS et OS)
• Documenter l’effet de la CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel) sur la survie sans progression (PFS) et sur la survie globale (OS)
• Documenter et comparer la toxicité associée aux traitements d’induction (RAPID COJEC et GPOH)
• Documenter et comparer la toxicité aigüe et à long terme des 2 CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel)
• Documenter la toxicité à long terme du dinutuximab beta
• Evaluer la relation entre la qualité de la résection chirurgicale de la tumeur primitive et le contrôle local de la maladie et sur la survie
• Evaluer l’impact de la dose de radiothérapie sur le contrôle local de la maladie

Objectifs exploratoires :

• Collecter des données sur les biomarqueurs circulants, la biologie et le profil génomique (cf manuel de laboratoire) et déterminer leur impact sur la réponse aux traitements, sur l’EFS, sur le PFS et l’OS
• Conduire des analyses de sous-groupes pour étudier l’impact de R-I, R-HDC et R-RTx sur les sous-populations telles que patients avec un neuroblastome L2 et MYCN amplifié, ou en fonction de l’âge des enfants (nourrisson, jeune enfant, enfants et adolescents).
• Valider de manière prospective les nouveaux critères internationaux utilisés pour évaluer la réponse au traitement pour le neuroblastome.
• Valider de manière prospective la nouvelle méthodologie internationale du score mIBG
• Evaluer l’impact d’une ou plusieurs fixations osseuses persistantes avant la CHD, après la CHD et à la fin du traitement sur le risque et la localisation d’une récidive osseuse.
• Comparer prospectivement deux méthodologies pour évaluer l’atteinte ostéomédullaire : scintigraphie MIBG vs SPECT/CT
• Décrire la qualité des soins standards : entre autres, délai d’apparition des symptômes après le diagnostic histologique, délai de mise en œuvre du traitement après le diagnostic, proportion de diminution des doses de chimiothérapie ou interruption des cycles, délai pour initier la radiothérapie.
• Analyser la qualité de vie des patients

Critère d'évaluation principal :

• R-I : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-I
• R-HDC : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-HDC
• R-RTx : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-Rtx

Critères d'inclusion

Critères d’éligibilité de R-I (RAPID COJEC/GPOH)

• Diagnostic de neuroblastome de haut risque confirmé selon les critères établis par le groupe international Neuroblastome Risk (INRG), modifié par SIOPEN : Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours* (sans limite supérieure), quel que soit le statut MYCN , ou
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN amplification, quel que soit l’âge

* En Allemagne, les patients âgés de moins de 18 mois avec un stade M et sans amplification de MYCN ne seront pas traités dans  HR-NBL2.

• Pas de chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l’initiation du traitement. Les patients sexuellement actifs devront accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace et approprié dès le début des traitements à l’étude et pendant 1 an après l’arrêt du traitement. Les jeunes femmes doivent arrêter d’allaiter leur enfant.
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-I.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-I, les patients pourront toujours être inclus dans l’essai HR-NBL2. Les patients recevront le traitement d’induction standard utilisé dans le pays et seront potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.

La procédure de randomisation pour la CHD sera réalisée à la fin du traitement d’induction après l’évaluation de la maladie et après la chirurgie pour les patients qui ont eu la chirurgie avant la CHD.

Critères d’éligibilité de R-HDC:

• Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN, à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction, ou 
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN
• Age < 21 ans
• Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques:
  • Maladie osseuse: fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues (score SIOPEN =0) ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score SIOPEN (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG)
  • Maladie de la moelle osseuse: CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017]
  • Autres sites métastatiques: rémission après l’induction +/- chirurgie
• Etat général, fonction hématologiques et viscérale acceptables :
  • Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
  • Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
  • Fonctions hépatiques: Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3.0 x VN et bilirubine ≤ 1.5 x VN (toxicité < grade 2)
  • Fonction rénale: Clearance de la créatinine et/ou GFR ≥ 60 ml/min/1.73m² (toxicité < grade 2). Contacter le coordinateur national si GFR < 60ml/min/1.73m².
  • Fonction cardiaque: Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
  • Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
  • Absence de toxicité ≥ grade 3
• Cellules souches autologues collectées ≥ 6 x 10⁶ CD34+ cellules/kg
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-HDC.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 10⁶ CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel.

Critères d’éligibilité R-RTx randomisation (Radiothérapie locale) :

L’évaluation de la maladie locale sera réalisée après la CHD et la chirurgie.

Tous les patients recevront une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie

En cas de maladie primitive résiduelle macroscopique alors le patient sera éligible pour la randomisation R-RTx si les critères ci-dessous sont respectés :

• Absence de progression de la maladie
• Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues
• Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
• Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
• Fonctions hépatiques (si le foie est dans le champ de la radiothérapie): alanine aminotransferase (ALT) < 3.0 x ULN et bilirubine < 1.5 x ULN (toxicité < grade 2)

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-RTx, alors le patient recevra la dose standard de 21.6 Gy.

Critères de non inclusion

Les patients sont inéligibles à la phase de traitement correspondante pour toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude non interventionnelle, thérapeutique, française, multicentrique et prospective. Cette étude est réalisée dans tous les centres de la SFCE. Il s'agit de recommandations pour l’enfant jusqu’à 18 ans. Ces recommandations (HL 2010) sont disponibles pour les professionnels sur le site de la Société française des cancers de l'enfant (comité histiocytose) pour les membres de la SFCE et sur demande à registre.histiocytose@trs.aphp.fr

Objectifs principaux :

• Réduire la mortalité chez l’enfant âgé de < 15 ans atteint d'HL à une proportion < 1 %.
• Offrir une approche la plus optimale possible pour le diagnostic des patients, en limitant la démarche diagnostique aux examens pertinents, et en distinguant les examens qui font l’objet d’un projet de recherche.
• Evaluer, chez l’adulte et l’adolescent, la tolérance et l’efficacité des recommandations proposées chez l’enfant âgé de < 15 ans.
• Constituer une base de données comportant des informations cliniques, afin d’organiser des études ancillaires, en particulier concernant la détermination de biomarqueurs. Il est recommandé de proposer l’étude GENE-HISTIO, études associées à ces recommandations, une fois cette dernière étude ouverte.

Procédure d’inclusion

Le traitement présenté ici est une recommandation thérapeutique et n’est pas un essai thérapeutique. Le recueil des informations a lieu, quelque soit les modalités de prise en charge dans une visée d’évaluation des pratiques et va être réalisé dans le cadre du registre français des histiocytoses.

L’inclusion dans le registre repose sur :

1) Diagnostic d’histiocytose langerhansienne

2) l’inclusion dans le registre avec distribution d’une note d’information et signature d’un consentement du patient ou de la famille.

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Centres

Descriptif de l'étude

Etude de catégorie 1, prospective, multicentrique, en ouvert, contrôlée, randomisée en 2 bras parallèles équilibrés pour évaluer l’impact d’une règle de décision clinique (RDC) sur la prise en charge des enfants avec NF post-chimiothérapie classés à bas risque d’infection sévère.

L’objectif principal est de montrer qu’une stratégie d’allègement de la prise en charge médicale permet d’améliorer la qualité de vie par comparaison à la prise en charge standard, chez les enfants avec NF post-chimiothérapie classés à bas risque d’infection sévère par la RDC.

La RDC sera appliquée à des temps différents selon le type de cancer : à H12-H24 de l’admission pour les patients avec une tumeur solide; à H24-H48 pour les patients avec un cancer hématologique.

Seuls les patients classés à bas risque par la RDC seront randomisés. Les 2 groupes sont les suivants :

• Groupe expérimental : Patients classés à bas risque par la RDC et qui auront un allègement de la prise en charge de leur NF post-chimiothérapie.
• Groupe contrôle : Patients classés à bas risque par le RDC et qui auront une prise en charge standard de la NF post-chimiothérapie.

Les patients classés à haut risque par la RDC auront une prise en charge standard.

Les patients sont suivis dans l’étude jusqu’à la sortie d’aplasie (en moyenne 9 jours (±8)).

Critères d'inclusion

• Enfants de 1 à 18 ans
• Suivi pour une hémopathie ou un cancer
• Présentant une NF post-chimiothérapie
• Bénéficiant d'une sécurité́ sociale
• Avec des parents capables d'assurer une surveillance appropriée à domicile
• Consentement des parents et de l'enfant s'il peut donner son consentement

Critères de non inclusion

• NF au diagnostic de la maladie tumorale
• Enfant avec soins palliatifs
• Enfant ayant eu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques au cours de l'année précédente
• NF qui suit immédiatement une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
• Participation à l’étude lors d’une précédente NF
• Antibiothérapie curative ou infection documentée avant l'admission
• Gestion initiale dans un centre non investigateur
• Refus de l'enfant ou des parents de participer

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II on-randomisée et multicentrique.

Tous les patients reçoivent du tazémétostat PO deux fois par jour tous les jours pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients sont répartis en 7 cohortes selon le type de tumeur.

• Cohorte 1 : tumeur rhabdoïde maligne, tumeur rhabdoïde du rein, tumeur rhabdoïde atypique tératoïde ou des tumeurs sélectionnées avec des caractéristiques rhabdoïdes, y compris une tumeur maligne rhabdoïde de l’ovaire.
• Cohorte 2 : sarcome synovial récurrent ou réfractaire avec un réarrangement de SS18-SSX.
• Cohorte 3 : autres tumeurs négatives pour l’INI1 ou toute tumeur solide avec une mutation de gain de fonction d’EZH2, y compris une tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques de type épithélioïde, un chondrosarcome myxoïde extra-squelettique, un carcinome myoépithéliale, autres tumeurs malignes négatives pour INI-1 avec l’approbation du promoteur (ex. un chordome dédifférencié) et toute autre tumeur solide avec une mutation de gain de fonction d’EZH2, y compris mais non limité à un sarcome d’Ewing ou un mélanome.
• Cohorte 4 : carcinome médullaire rénal.
• Cohorte 5 : sarcome épithélioïde.
• Cohorte 6 : sarcome épithélioïde avec une biopsie de la tumeur obligatoire.
• Cohorte 7 : chordome peu différentié (ou autre chordome avec l’approbation du promoteur).

Les patients sont évalués après 8 semaines de traitement puis toutes les 8 semaines pendant la durée de l’étude.

Objectif principal :

• Évaluer le nombre de patients avec une réponse objective.
• Évaluer la survie sans progression pour la cohorte 2.
• Évaluer les effets du tazémétostat sur la stimulation immune de la tumeur pour la cohorte 6.

Objectif secondaire :

• Évaluer la durée de la réponse.
• Évaluer le taux de contrôle de la maladie pour les cohortes 5 et 6.
• Évaluer le taux de réponse globale pour les cohortes 2 et 6.
• Évaluer la survie sans progression pour chaque cohorte.
• Évaluer la survie globale pour chaque cohorte.
• Évaluer l’incidence des événements indésirables liés au traitement.
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du tazémétostat et son métabolite.
• Évaluer l’effet pharmacodynamique du tazémétostat dans le tissu tumoral.

Critère d'évaluation principal :

Réponse objective, survie sans progression (cohorte 2) et effets du tazémétostat sur la stimulation immune de la tumeur (cohorte 6).

Critères d'inclusion

• Age ≥ 16 ans
• Tumeur maligne pour laquelle il n’y a pas de traitements standards disponibles (Cohortes 1, 3, 4 et 5), qui est récurrente ou réfractaire après un traitement avec un médicament approuvé, définie comme métastatique ou non résécable, localement avancée traitée antérieurement et qui a progressé après un traitement approuvé (Cohorte 2) ou qui a progressé dans les 6 mois avant l’inclusion (Cohortes 5 et 6)
• Diagnostic anatomopathologique local documenté à partir d’une biopsie originale confirmé par un laboratoire CLIA, CAP ou avec une certification équivalente
• Pour la cohorte 1, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologie et immunophénotypique concordant avec des tumeurs rhabdoïdes et perte de l’INI1 ou du SMARCA4 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou mutation de l’INI1 bi-allélique tumoral ou SMARCA4 si l’immunohistochimie d’INI1 ou de SMARCA4 est ambiguë ou non disponible
• Pour la cohorte 2, les résultats suivants doivent être disponibles : morphologie concordant avec des sarcomes synoviaux et cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescente et / ou confirmation moléculaire (ex. par séquençage d’ADN) d’un réarrangement de SS18 t (X ;18) (p11 ; q11)
• Pour les cohortes 3, 5 et 7, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec des tumeurs négatifs pour l’INI1 (non applicable pour les tumeurs solides avec une mutation de gain de fonction d’EZH2) et perte d’INI1 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou mutation de l’INI1 bi-allélique tumoral si l’immunohistochimie d’INI1 est ambiguë ou non disponible ou évidence moléculaire d’une mutation de gain de fonction d’EZH2
• Pour la cohorte 6, échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec un sarcome épithélioïde (ex. CD34, EMA, kératine et INI1), tumeur accessible pour une biopsie obligatoire et disponibilité à fournir son consentement éclairé pour avoir une biopsie avant et après le dosage
• Disponibilité des échantillons de tissu tumoral suffisants pour une analyse de confirmation par immunohistochimie et/ou cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescence et /ou analyse de mutations de l’ADN
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides ou RANO pour les tumeurs du système nerveux central
• Pour les patients ayant une tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, crises épileptiques stables, qui n’augmentent ni en fréquence ni en sévérité et contrôlées avec un traitement antiépileptique pendant au moins 21 jours avant le début du traitement de l’étude
• Espérance de vie > 3 mois
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS)
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 mg/dL
• Fonction de coagulation : prothrombine 0,5 x LNI
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Métastase du système nerveux central active ou leptoméningée de la tumeur primaire extracrânienne. Les patients ayant des métastases cérébrales traitées antérieurement peuvent être inclus s’ils sont stables (sans évidence de progression dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude et si les symptômes neurologiques sont stabilisés), s’ils n’ont pas d’évidence de métastases cérébrales nouvelles ou croissantes et s’ils sont sous des doses stables ou décroissantes de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début du traitement de l’étude
• Infection active qui nécessite un traitement systémique
• Pour les patients avec atteinte du système nerveux central (tumeur primaire ou maladie métastatique), hémorragie active ou nouvelle hémorragie intratumorale supérieure à la taille ponctuée par imagerie par résonance magnétique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude ou diathèse hémorragique ou traitement avec des antiplaquettaires ou des agents antithrombotiques
• Patient immunodéprimé (ex. immunodéficience congénitale)
• Tumeur maligne autre que les tumeurs de l’étude sauf un cancer de la peau non mélanome complétement réséqué ou un carcinome in situ traité avec succès
• Fraction de raccourcissement ≤ 27% ou fraction d’éjection 2
• Intervalle QT corrigé > 480 msec (formule de Fridericia)
• Maladie cardiovasculaire, antécédent d’insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2, hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou hémiplégie dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude ou arythmie cardiaque ventriculaire qui nécessite un traitement médical
• Thrombose veineuse symptomatique dans les 2 semaines avant l’inclusion. Les patients ayant eu une thrombose veineuse dans plus de 2 semaines avant l’inclusion qui sont sous traitement anticoagulant par l’héparine de bas poids moléculaire sont éligibles
• Traitements antérieurs : chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours avant le début du traitement de l’étude, nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude, chimiothérapie non-cytotoxique (ex. une petite molécule inhibitrice) dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, anticorps monoclonal dans les 3 demi-vies avant le début du traitement de l’étude, immunothérapie (ex. vaccin tumoral) dans les 42 jours avant le début du traitement de l’étude, radiothérapie dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude pour une radiothérapie locale et 21 jours pour une radiochirurgie stéréostatique, radiation craniospinale, radiation ≥ 50% du pelvis ou irradiation corporelle totale dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude, traitement à forte dose par une perfusion autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les 60 jours avant le début du traitement de l’étude ou facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours avant le début de l’étude
• Exposition antérieure au tazémétostat ou autre inhibiteur ou activateur d’EZH2
• Traitement concomitant avec un médicament non autorisé à l’étude
• Participation à une autre étude clinique interventionnelle ayant reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant le début du traitement de l’étude
• Chirurgie majeure dans les 3 semaines avant l’inclusion
• Réticence à exclure de l’alimentation le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse et tous les aliments qui contiennent ces fruits à l’inclusion et pendant toute la durée de l’étude
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude prospective, multicentrique, nationale et comparative, évaluant le profil immunologique des enfants au diagnostic de première rechute de LAL-B. Cette étude exploratoire est une étude ancillaire de l’essai européen pour les rechutes des LAL de l’enfant IntReALL (coordinateur pour la France : Pierre Simon Rohrlich, CHU de Besançon). Au diagnostic de rechute de LAL, les enfants inclus dans l’essai européen pour les rechutes des LAL de l’enfant IntReALL seront inclus de façon prospective dans notre étude dans les unités d’onco-hématologie pédiatriques participantes.

Objectif principal :  Identifier de nouveaux facteurs immunologiques spécifiques de rechute dans les LAL-B de l’enfant en évaluant les proportions de cellules immunosuppressives : cellules Treg et NK déficientes, chez les enfants au diagnostic de première rechute de LAL-B. Afin de déterminer si ces facteurs immunologiques sont spécifiques de rechutes, le statut immunologique des enfants en rechute sera comparé à celui d’enfant en rémission complète de LAL-B et au même stade de traitement de leur LAL-B.

Objectifs secondaires :

• Evaluer les proportions de lymphocytes T CD4+, T CD8+, T naïfs et T mémoires, cellules NK, cellules T ?? (TCR??+)
• Evaluer la thymopoïèse chez les enfants au diagnostic de rechute de LAL-B en mesurant les TRECs et les cellules T naïves CD4+CD31+CD45RA+.

Déroulement :

Un seul échantillon de sang sera collecté chez les enfants au diagnostic de première rechute de LAL-B (lors d'un bilan sanguin nécessaire au suivi du patient) et chez les enfants contrôles.

Critères d'inclusion

Groupe Rechutes : Les enfants âgés de 1 à 18 ans au diagnostic de première rechute de LAL-B seront inclus.
Groupe Contrôles : Les enfants âgés de 1 à 18 ans, inclus dans les protocoles de traitement FRALLE et EORTC, traités pour LAL-B et en rémission moléculaire complète seront inclus comme sujets témoins

Critères de non inclusion

Les enfants porteurs d’un syndrome hématologique ou génétique préexistant prédisposant à une hémopathie maligne (tels que l’anémie de Fanconi, l’anémie de Blackfan diamond, la trisomie 21, …), ou présentant une leucémie secondaire à une traitement antérieur, ou ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques avant la première rechute de LAL-B, seront exclus de notre étude.