Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Contexte :

Dans ce protocole on considère qu’un enfant est atteint d’un « neuroblastome de haut risque » si :

• Il est âgé de plus de 12 mois avec une maladie de stade M, quel que soit le statut MYCN,
• Si le neuroblastome est un stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN et quel que soit son âge.

Le neuroblastome de haut risque est le sous-groupe le plus largement représenté. Le pronostique de ces patients s’est progressivement amélioré au cours du temps grâce à l’intensification de la chimiothérapie d’induction suivie par la chirurgie de la tumeur résiduelle, une chimiothérapie à haute dose (CHD) avec greffe de cellules souches autologues, radiothérapie et immunothérapie avec l’anticorps anti-GD2. Grace à cette stratégie thérapeutique, la survie sans évènement à 3 ans est de 40% à partir de la date de randomisation et de 55% pour les enfants qui bénéficient de l’entière stratégie. Cependant, il est nécessaire d’augmenter les chances de guérison.

Objectif principal :

• R-I :  Comparer la survie sans évènement de 2 stratégies de traitement d’induction, GPOH et RAPID COJEC, chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-HDC : Comparer la survie sans évènement d’une chimiothérapie haute dose (CHD) par busulphan et melphalan (Bu-Mel) avec une CHD en tandem par Thiotepa haute dose suivi par Bu-Mel chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-RTx : Comparer la survie sans évènement de la radiothérapie locale à la dose de 21.6 Gy à une dose plus élevée (jusqu’à 36 Gy) chez les patients avec une maladie primitive résiduelle.

Objectif secondaire :

• Documenter la survie sans évènement et la survie globale depuis le diagnostic sur toute la cohorte.
• Documenter l’efficacité des 2 traitements d’induction RAPID COJEC et GPOH sur les métastases pendant et après la fin de l’induction
• Evaluer la corrélation de la réponse sur les métastases pendant et après le traitement d’induction avec la survie (EFS et OS)
• Documenter l’effet de la CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel) sur la survie sans progression (PFS) et sur la survie globale (OS)
• Documenter et comparer la toxicité associée aux traitements d’induction (RAPID COJEC et GPOH)
• Documenter et comparer la toxicité aigüe et à long terme des 2 CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel)
• Documenter la toxicité à long terme du dinutuximab beta
• Evaluer la relation entre la qualité de la résection chirurgicale de la tumeur primitive et le contrôle local de la maladie et sur la survie
• Evaluer l’impact de la dose de radiothérapie sur le contrôle local de la maladie

Objectifs exploratoires :

• Collecter des données sur les biomarqueurs circulants, la biologie et le profil génomique (cf manuel de laboratoire) et déterminer leur impact sur la réponse aux traitements, sur l’EFS, sur le PFS et l’OS
• Conduire des analyses de sous-groupes pour étudier l’impact de R-I, R-HDC et R-RTx sur les sous-populations telles que patients avec un neuroblastome L2 et MYCN amplifié, ou en fonction de l’âge des enfants (nourrisson, jeune enfant, enfants et adolescents).
• Valider de manière prospective les nouveaux critères internationaux utilisés pour évaluer la réponse au traitement pour le neuroblastome.
• Valider de manière prospective la nouvelle méthodologie internationale du score mIBG
• Evaluer l’impact d’une ou plusieurs fixations osseuses persistantes avant la CHD, après la CHD et à la fin du traitement sur le risque et la localisation d’une récidive osseuse.
• Comparer prospectivement deux méthodologies pour évaluer l’atteinte ostéomédullaire : scintigraphie MIBG vs SPECT/CT
• Décrire la qualité des soins standards : entre autres, délai d’apparition des symptômes après le diagnostic histologique, délai de mise en œuvre du traitement après le diagnostic, proportion de diminution des doses de chimiothérapie ou interruption des cycles, délai pour initier la radiothérapie.
• Analyser la qualité de vie des patients

Critère d'évaluation principal :

• R-I : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-I
• R-HDC : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-HDC
• R-RTx : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-Rtx

Critères d'inclusion

Critères d’éligibilité de R-I (RAPID COJEC/GPOH)

• Diagnostic de neuroblastome de haut risque confirmé selon les critères établis par le groupe international Neuroblastome Risk (INRG), modifié par SIOPEN : Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours* (sans limite supérieure), quel que soit le statut MYCN , ou
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN amplification, quel que soit l’âge

* En Allemagne, les patients âgés de moins de 18 mois avec un stade M et sans amplification de MYCN ne seront pas traités dans  HR-NBL2.

• Pas de chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l’initiation du traitement. Les patients sexuellement actifs devront accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace et approprié dès le début des traitements à l’étude et pendant 1 an après l’arrêt du traitement. Les jeunes femmes doivent arrêter d’allaiter leur enfant.
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-I.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-I, les patients pourront toujours être inclus dans l’essai HR-NBL2. Les patients recevront le traitement d’induction standard utilisé dans le pays et seront potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.

La procédure de randomisation pour la CHD sera réalisée à la fin du traitement d’induction après l’évaluation de la maladie et après la chirurgie pour les patients qui ont eu la chirurgie avant la CHD.

Critères d’éligibilité de R-HDC:

• Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN, à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction, ou 
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN
• Age < 21 ans
• Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques:
  • Maladie osseuse: fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues (score SIOPEN =0) ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score SIOPEN (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG)
  • Maladie de la moelle osseuse: CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017]
  • Autres sites métastatiques: rémission après l’induction +/- chirurgie
• Etat général, fonction hématologiques et viscérale acceptables :
  • Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
  • Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
  • Fonctions hépatiques: Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3.0 x VN et bilirubine ≤ 1.5 x VN (toxicité < grade 2)
  • Fonction rénale: Clearance de la créatinine et/ou GFR ≥ 60 ml/min/1.73m² (toxicité < grade 2). Contacter le coordinateur national si GFR < 60ml/min/1.73m².
  • Fonction cardiaque: Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
  • Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
  • Absence de toxicité ≥ grade 3
• Cellules souches autologues collectées ≥ 6 x 10⁶ CD34+ cellules/kg
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-HDC.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 10⁶ CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel.

Critères d’éligibilité R-RTx randomisation (Radiothérapie locale) :

L’évaluation de la maladie locale sera réalisée après la CHD et la chirurgie.

Tous les patients recevront une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie

En cas de maladie primitive résiduelle macroscopique alors le patient sera éligible pour la randomisation R-RTx si les critères ci-dessous sont respectés :

• Absence de progression de la maladie
• Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues
• Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
• Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
• Fonctions hépatiques (si le foie est dans le champ de la radiothérapie): alanine aminotransferase (ALT) < 3.0 x ULN et bilirubine < 1.5 x ULN (toxicité < grade 2)

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-RTx, alors le patient recevra la dose standard de 21.6 Gy.

Critères de non inclusion

Les patients sont inéligibles à la phase de traitement correspondante pour toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude non interventionnelle, thérapeutique, française, multicentrique et prospective. Cette étude est réalisée dans tous les centres de la SFCE. Il s'agit de recommandations pour l’enfant jusqu’à 18 ans. Ces recommandations (HL 2010) sont disponibles pour les professionnels sur le site de la Société française des cancers de l'enfant (comité histiocytose) pour les membres de la SFCE et sur demande à registre.histiocytose@trs.aphp.fr

Objectifs principaux :

• Réduire la mortalité chez l’enfant âgé de < 15 ans atteint d'HL à une proportion < 1 %.
• Offrir une approche la plus optimale possible pour le diagnostic des patients, en limitant la démarche diagnostique aux examens pertinents, et en distinguant les examens qui font l’objet d’un projet de recherche.
• Evaluer, chez l’adulte et l’adolescent, la tolérance et l’efficacité des recommandations proposées chez l’enfant âgé de < 15 ans.
• Constituer une base de données comportant des informations cliniques, afin d’organiser des études ancillaires, en particulier concernant la détermination de biomarqueurs. Il est recommandé de proposer l’étude GENE-HISTIO, études associées à ces recommandations, une fois cette dernière étude ouverte.

Procédure d’inclusion

Le traitement présenté ici est une recommandation thérapeutique et n’est pas un essai thérapeutique. Le recueil des informations a lieu, quelque soit les modalités de prise en charge dans une visée d’évaluation des pratiques et va être réalisé dans le cadre du registre français des histiocytoses.

L’inclusion dans le registre repose sur :

1) Diagnostic d’histiocytose langerhansienne

2) l’inclusion dans le registre avec distribution d’une note d’information et signature d’un consentement du patient ou de la famille.

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Centres

Descriptif de l'étude

Etude de catégorie 1, prospective, multicentrique, en ouvert, contrôlée, randomisée en 2 bras parallèles équilibrés pour évaluer l’impact d’une règle de décision clinique (RDC) sur la prise en charge des enfants avec NF post-chimiothérapie classés à bas risque d’infection sévère.

L’objectif principal est de montrer qu’une stratégie d’allègement de la prise en charge médicale permet d’améliorer la qualité de vie par comparaison à la prise en charge standard, chez les enfants avec NF post-chimiothérapie classés à bas risque d’infection sévère par la RDC.

La RDC sera appliquée à des temps différents selon le type de cancer : à H12-H24 de l’admission pour les patients avec une tumeur solide; à H24-H48 pour les patients avec un cancer hématologique.

Seuls les patients classés à bas risque par la RDC seront randomisés. Les 2 groupes sont les suivants :

• Groupe expérimental : Patients classés à bas risque par la RDC et qui auront un allègement de la prise en charge de leur NF post-chimiothérapie.
• Groupe contrôle : Patients classés à bas risque par le RDC et qui auront une prise en charge standard de la NF post-chimiothérapie.

Les patients classés à haut risque par la RDC auront une prise en charge standard.

Les patients sont suivis dans l’étude jusqu’à la sortie d’aplasie (en moyenne 9 jours (±8)).

Critères d'inclusion

• Enfants de 1 à 18 ans
• Suivi pour une hémopathie ou un cancer
• Présentant une NF post-chimiothérapie
• Bénéficiant d'une sécurité́ sociale
• Avec des parents capables d'assurer une surveillance appropriée à domicile
• Consentement des parents et de l'enfant s'il peut donner son consentement

Critères de non inclusion

• NF au diagnostic de la maladie tumorale
• Enfant avec soins palliatifs
• Enfant ayant eu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques au cours de l'année précédente
• NF qui suit immédiatement une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques
• Participation à l’étude lors d’une précédente NF
• Antibiothérapie curative ou infection documentée avant l'admission
• Gestion initiale dans un centre non investigateur
• Refus de l'enfant ou des parents de participer

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II on-randomisée et multicentrique.

Tous les patients reçoivent du tazémétostat PO deux fois par jour tous les jours pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients sont répartis en 7 cohortes selon le type de tumeur.

• Cohorte 1 : tumeur rhabdoïde maligne, tumeur rhabdoïde du rein, tumeur rhabdoïde atypique tératoïde ou des tumeurs sélectionnées avec des caractéristiques rhabdoïdes, y compris une tumeur maligne rhabdoïde de l’ovaire.
• Cohorte 2 : sarcome synovial récurrent ou réfractaire avec un réarrangement de SS18-SSX.
• Cohorte 3 : autres tumeurs négatives pour l’INI1 ou toute tumeur solide avec une mutation de gain de fonction d’EZH2, y compris une tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques de type épithélioïde, un chondrosarcome myxoïde extra-squelettique, un carcinome myoépithéliale, autres tumeurs malignes négatives pour INI-1 avec l’approbation du promoteur (ex. un chordome dédifférencié) et toute autre tumeur solide avec une mutation de gain de fonction d’EZH2, y compris mais non limité à un sarcome d’Ewing ou un mélanome.
• Cohorte 4 : carcinome médullaire rénal.
• Cohorte 5 : sarcome épithélioïde.
• Cohorte 6 : sarcome épithélioïde avec une biopsie de la tumeur obligatoire.
• Cohorte 7 : chordome peu différentié (ou autre chordome avec l’approbation du promoteur).

Les patients sont évalués après 8 semaines de traitement puis toutes les 8 semaines pendant la durée de l’étude.

Objectif principal :

• Évaluer le nombre de patients avec une réponse objective.
• Évaluer la survie sans progression pour la cohorte 2.
• Évaluer les effets du tazémétostat sur la stimulation immune de la tumeur pour la cohorte 6.

Objectif secondaire :

• Évaluer la durée de la réponse.
• Évaluer le taux de contrôle de la maladie pour les cohortes 5 et 6.
• Évaluer le taux de réponse globale pour les cohortes 2 et 6.
• Évaluer la survie sans progression pour chaque cohorte.
• Évaluer la survie globale pour chaque cohorte.
• Évaluer l’incidence des événements indésirables liés au traitement.
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du tazémétostat et son métabolite.
• Évaluer l’effet pharmacodynamique du tazémétostat dans le tissu tumoral.

Critère d'évaluation principal :

Réponse objective, survie sans progression (cohorte 2) et effets du tazémétostat sur la stimulation immune de la tumeur (cohorte 6).

Critères d'inclusion

• Age ≥ 16 ans
• Tumeur maligne pour laquelle il n’y a pas de traitements standards disponibles (Cohortes 1, 3, 4 et 5), qui est récurrente ou réfractaire après un traitement avec un médicament approuvé, définie comme métastatique ou non résécable, localement avancée traitée antérieurement et qui a progressé après un traitement approuvé (Cohorte 2) ou qui a progressé dans les 6 mois avant l’inclusion (Cohortes 5 et 6)
• Diagnostic anatomopathologique local documenté à partir d’une biopsie originale confirmé par un laboratoire CLIA, CAP ou avec une certification équivalente
• Pour la cohorte 1, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologie et immunophénotypique concordant avec des tumeurs rhabdoïdes et perte de l’INI1 ou du SMARCA4 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou mutation de l’INI1 bi-allélique tumoral ou SMARCA4 si l’immunohistochimie d’INI1 ou de SMARCA4 est ambiguë ou non disponible
• Pour la cohorte 2, les résultats suivants doivent être disponibles : morphologie concordant avec des sarcomes synoviaux et cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescente et / ou confirmation moléculaire (ex. par séquençage d’ADN) d’un réarrangement de SS18 t (X ;18) (p11 ; q11)
• Pour les cohortes 3, 5 et 7, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec des tumeurs négatifs pour l’INI1 (non applicable pour les tumeurs solides avec une mutation de gain de fonction d’EZH2) et perte d’INI1 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou mutation de l’INI1 bi-allélique tumoral si l’immunohistochimie d’INI1 est ambiguë ou non disponible ou évidence moléculaire d’une mutation de gain de fonction d’EZH2
• Pour la cohorte 6, échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec un sarcome épithélioïde (ex. CD34, EMA, kératine et INI1), tumeur accessible pour une biopsie obligatoire et disponibilité à fournir son consentement éclairé pour avoir une biopsie avant et après le dosage
• Disponibilité des échantillons de tissu tumoral suffisants pour une analyse de confirmation par immunohistochimie et/ou cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescence et /ou analyse de mutations de l’ADN
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides ou RANO pour les tumeurs du système nerveux central
• Pour les patients ayant une tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, crises épileptiques stables, qui n’augmentent ni en fréquence ni en sévérité et contrôlées avec un traitement antiépileptique pendant au moins 21 jours avant le début du traitement de l’étude
• Espérance de vie > 3 mois
• Indice de la performance ≤ 2 (OMS)
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 mg/dL
• Fonction de coagulation : prothrombine 0,5 x LNI
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Métastase du système nerveux central active ou leptoméningée de la tumeur primaire extracrânienne. Les patients ayant des métastases cérébrales traitées antérieurement peuvent être inclus s’ils sont stables (sans évidence de progression dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude et si les symptômes neurologiques sont stabilisés), s’ils n’ont pas d’évidence de métastases cérébrales nouvelles ou croissantes et s’ils sont sous des doses stables ou décroissantes de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début du traitement de l’étude
• Infection active qui nécessite un traitement systémique
• Pour les patients avec atteinte du système nerveux central (tumeur primaire ou maladie métastatique), hémorragie active ou nouvelle hémorragie intratumorale supérieure à la taille ponctuée par imagerie par résonance magnétique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude ou diathèse hémorragique ou traitement avec des antiplaquettaires ou des agents antithrombotiques
• Patient immunodéprimé (ex. immunodéficience congénitale)
• Tumeur maligne autre que les tumeurs de l’étude sauf un cancer de la peau non mélanome complétement réséqué ou un carcinome in situ traité avec succès
• Fraction de raccourcissement ≤ 27% ou fraction d’éjection 2
• Intervalle QT corrigé > 480 msec (formule de Fridericia)
• Maladie cardiovasculaire, antécédent d’insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2, hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou hémiplégie dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude ou arythmie cardiaque ventriculaire qui nécessite un traitement médical
• Thrombose veineuse symptomatique dans les 2 semaines avant l’inclusion. Les patients ayant eu une thrombose veineuse dans plus de 2 semaines avant l’inclusion qui sont sous traitement anticoagulant par l’héparine de bas poids moléculaire sont éligibles
• Traitements antérieurs : chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours avant le début du traitement de l’étude, nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude, chimiothérapie non-cytotoxique (ex. une petite molécule inhibitrice) dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, anticorps monoclonal dans les 3 demi-vies avant le début du traitement de l’étude, immunothérapie (ex. vaccin tumoral) dans les 42 jours avant le début du traitement de l’étude, radiothérapie dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude pour une radiothérapie locale et 21 jours pour une radiochirurgie stéréostatique, radiation craniospinale, radiation ≥ 50% du pelvis ou irradiation corporelle totale dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude, traitement à forte dose par une perfusion autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les 60 jours avant le début du traitement de l’étude ou facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours avant le début de l’étude
• Exposition antérieure au tazémétostat ou autre inhibiteur ou activateur d’EZH2
• Traitement concomitant avec un médicament non autorisé à l’étude
• Participation à une autre étude clinique interventionnelle ayant reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant le début du traitement de l’étude
• Chirurgie majeure dans les 3 semaines avant l’inclusion
• Réticence à exclure de l’alimentation le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse et tous les aliments qui contiennent ces fruits à l’inclusion et pendant toute la durée de l’étude
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude prospective, multicentrique, nationale et comparative, évaluant le profil immunologique des enfants au diagnostic de première rechute de LAL-B. Cette étude exploratoire est une étude ancillaire de l’essai européen pour les rechutes des LAL de l’enfant IntReALL (coordinateur pour la France : Pierre Simon Rohrlich, CHU de Besançon). Au diagnostic de rechute de LAL, les enfants inclus dans l’essai européen pour les rechutes des LAL de l’enfant IntReALL seront inclus de façon prospective dans notre étude dans les unités d’onco-hématologie pédiatriques participantes.

Objectif principal :  Identifier de nouveaux facteurs immunologiques spécifiques de rechute dans les LAL-B de l’enfant en évaluant les proportions de cellules immunosuppressives : cellules Treg et NK déficientes, chez les enfants au diagnostic de première rechute de LAL-B. Afin de déterminer si ces facteurs immunologiques sont spécifiques de rechutes, le statut immunologique des enfants en rechute sera comparé à celui d’enfant en rémission complète de LAL-B et au même stade de traitement de leur LAL-B.

Objectifs secondaires :

• Evaluer les proportions de lymphocytes T CD4+, T CD8+, T naïfs et T mémoires, cellules NK, cellules T ?? (TCR??+)
• Evaluer la thymopoïèse chez les enfants au diagnostic de rechute de LAL-B en mesurant les TRECs et les cellules T naïves CD4+CD31+CD45RA+.

Déroulement :

Un seul échantillon de sang sera collecté chez les enfants au diagnostic de première rechute de LAL-B (lors d'un bilan sanguin nécessaire au suivi du patient) et chez les enfants contrôles.

Critères d'inclusion

Groupe Rechutes : Les enfants âgés de 1 à 18 ans au diagnostic de première rechute de LAL-B seront inclus.
Groupe Contrôles : Les enfants âgés de 1 à 18 ans, inclus dans les protocoles de traitement FRALLE et EORTC, traités pour LAL-B et en rémission moléculaire complète seront inclus comme sujets témoins

Critères de non inclusion

Les enfants porteurs d’un syndrome hématologique ou génétique préexistant prédisposant à une hémopathie maligne (tels que l’anémie de Fanconi, l’anémie de Blackfan diamond, la trisomie 21, …), ou présentant une leucémie secondaire à une traitement antérieur, ou ayant reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques avant la première rechute de LAL-B, seront exclus de notre étude.

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Centres

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I non-randomisée et multicentrique. Elle comprend une partie d’escalade de dose et une partie d’expansion de dose.

• Dans la partie d’escalade de dose, tous les patients reçoivent du tazémétostat selon un schéma d’escalade de dose, PO 2 fois par jour pendant des cures de 28 jours.
• Dans la partie d’expansion de dose, les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de tumeur. Tous les patients reçoivent du tazémétostat PO à la dose maximale tolérée ou à la dose déterminée lors de la partie d’escalade de dose 2 fois par jour pendant des cures de 28 jours.

Les patients sont suivis toutes les 8 semaines pendant 2 ans.

Objectif principal :

Déterminer la dose maximale tolérée ou la dose recommandée pour la phase 2 (escalade de dose).
Déterminer le nombre de patients avec une réponse objective (expansion de dose).

Objectif secondaire :

• Évaluer le nombre de patients avec une réponse objective (escalade de dose).
• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer l’incidence d’événements indésirables dus au traitement.
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du tazémétostat et son métabolite

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée et réponse objective.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 6 mois et ≤ 21 ans. Pour la cohorte 4, âge ≥ 10 ans et ≤ 21 ans.
• Maladie récurrente ou réfractaire pour laquelle il n’y a pas d’options de traitement standard.
• Patient non éligible ou inapproprié pour recevoir d’autres traitements connus pour avoir une efficacité potentielle.
• Diagnostic anatomopathologique à partir d’une biopsie originale confirmé par un laboratoire CLIA ou CAP ou avec une certification équivalente.
• Disponibilité d’échantillons de tissu tumoral (lames ou blocs) pour confirmer le diagnostic par immunohistochimie et/ou cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescence et/ou l’analyse des mutations de l’ADN.
• Espérance de vie > 3 mois.
• Indice de Lansky (âge 50%).
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL.
• Fonction de coagulation : prothrombine ≤ 1,5 x LNS, temps de céphaline activée ≤ 1,5 x LNS, fibrinogène ≥ 0,75 x LNI.
• Fonction hépatique : bilirubine
• Fonction rénale : créatinine sérique selon l’âge et le sexe, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min.
• Capacité d’avaler et de retenir un traitement par voie orale.
• Consentement éclairé signé.

Pour la partie d’escalade de dose :

• Maladie évaluable avec des lésions qui peuvent être mesurées précisément au moins en une dimension à l’examen radiographique ou physique et d’autres lésions telles que des lésions osseuses, une maladie leptoméningée, des ascites ou une hépatosplénomégalie de la maladie.
• Une des tumeurs suivantes confirmée par histologie : tumeur rhabdoïde (tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, tumeur rhabdoïde maligne, tumeur rhabdoïde du rein ou tumeurs sélectionnées avec de caractéristiques rhabdoïdes), tumeur négative pour INI1 (sarcome épithélioïde, tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques de type épithélioïde, chondrosarcome myxoïde extra-squelettique, carcinome myoépithéliale, carcinome médullaire du rein, autres tumeurs malignes négatives pour INI1 (ex. chordome dédifférencié) avec l’approbation du promoteur) ou sarcome synovial avec un réarrangement de SS18-SSX.
• Pour les patients ayant une tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, une tumeur rhabdoïde maligne, une tumeur rhabdoïde du rein ou des tumeurs sélectionnées avec de caractéristiques rhabdoïdes, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec une tumeur rhabdoïde et perte d’INI1 ou de SMARCA4 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’un INI1 bi-allélique tumoral ou d’une perte ou mutation de SMARCA4 si l’immunohistochimie de l’INI1 ou du SMARCA4 est ambiguë ou non disponible.
• Pour les patients ayant une tumeur négative pour l’INI1, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec des tumeurs négatives pour l’INI1 et perte de l’INI1 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou mutation d’INI1 tumoral bi-allélique si l’immunohistochimie de l’INI1 est ambiguë ou non disponible.
• Pour les patients ayant un sarcome synovial, les résultats suivants doivent être disponibles : morphologie concordant avec un sarcome synovial et cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescence et /ou une confirmation moléculaire (ex. séquençage d’ADN) du réarrangement de SS18 t (X ;18) (p11 ; q11).
• Pour la partie d’expansion de dose :
• Maladie mesurable.
• Une de ces tumeurs confirmée par histologie : cohorte 1 : tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, cohorte 2 : tumeur rhabdoïde maligne, tumeur rhabdoïde du rein ou tumeurs sélectionnées avec de caractéristiques rhabdoïdes, cohorte 3 : tumeurs négatives pour l’INI1 (sarcome épithélioïde, tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques de type épithélioïde, chondrosarcome myxoïde extra-squelettique, carcinome myoépithéliale, carcinome médullaire du rein, chordome peu différencié ou dédifférencié, autres tumeurs malignes négatifs pour l’INI1 avec l’approbation du promoteur), cohorte 4 : tumeurs des types éligibles pour les cohortes 1 à 3 ou sarcome synovial avec un réarrangement de SS18-SSX.
• Pour les patients ayant une tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, une tumeur rhabdoïde maligne ou une tumeur rhabdoïde du rein, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec une tumeur rhabdoïde et perte d’INI1 ou de SMARCA4 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou une mutation de l’INI1 ou du SMARCA4 bi-allélique tumoral si l’immunohistochimie de l’INI1 ou du SMARCA4 est ambiguë ou non disponible.
• Pour les patients ayant des tumeurs négatives pour l’INI1, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec des tumeurs négatives pour l’INI1 et perte de l’INI1 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou une mutation de l’INI1 bi-allélique tumoral si l’immunohistochimie de l’INI1 est ambiguë ou non disponible.
• Pour les patients ayant un sarcome synovial avec un réarrangement de SS18-SSX (seulement la cohorte 4), les résultats suivants doivent être disponibles : morphologie concordant avec un sarcome synovial et cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescence et/ou confirmation moléculaire (ex. par séquençage de l’ADN) du réarrangement de SS18 t (X ;18) (p11 ; q11).

Critères de non inclusion

• Atteinte du système nerveux central avec des déficiences instables dans les 14 jours avant l’inclusion ou des crises épileptiques instables, qui augmentent en fréquence ou en sévérité. Pour être inclus, le patient doit contrôler les crises épileptiques avec un traitement concomitant antiépileptique pendant au moins 7 jours avant l’inclusion. Les patients ayant une maladie leptoméningée ou des tumeurs cérébrales avec une cytologie positive pour le liquide céphalo-rachidien sont éligibles. Les patients peuvent recevoir des glucocorticoïdes à dose stable ou en diminution graduelle pour contrôler les symptômes du système nerveux central avant l’inclusion, mais les patients doivent recevoir une dose stable ou en diminution graduelle pendant au moins 7 jours avant l’inclusion.
• Pour les patients ayant une atteinte du système nerveux central (tumeur primaire ou maladie métastatique) : hémorragie active ou hémorragie nouvelle intratumorale supérieure à la taille ponctuée par imagerie par résonance magnétique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude ou diathèse hémorragique ou traitement avec des antiplaquettaires ou des agents antithrombotiques.
• Condition gastrointestinale non contrôlée tel que des nausées, des vomissements ou de la diarrhée ou toute anomalie gastrointestinale cliniquement significative qui peut altérer l’absorption tel que des syndromes de malabsorption, une intolérance au fructose héréditaire, une malabsorption de glucose-galactose, une insuffisance sucrose-isomaltase ou une résection majeure de l’estomac et/ou des intestins.
• Maladie active qui nécessite un traitement systémique.
• Patient immunodéprimé (ex. immunodéficiences congénitales).
• Thrombose veineuse symptomatique dans les 14 jours avant l’inclusion. Les patients avec un antécédent de thrombose veineuse profonde dans les 14 jours avant l’inclusion sous traitement anticoagulant par une héparine de bas poids moléculaire sont éligibles.
• Fraction de raccourcissement ≤ 27% ou fraction d’éjection
• Intervalle QT corrigé > 450 msec (formule de Fridericia).
• Maladie cardiaque cliniquement active y compris un intervalle QT corrigé prolongé.
• Traitement antérieur par un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant le début du traitement de l’étude, une chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours avant le début du traitement de l’étude, une chimiothérapie par des nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude, une chimiothérapie non cytotoxique (ex. petite molécule inhibitrice) dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, un anticorps monoclonal dans les 3 demi-vies avant le début du traitement de l’étude, une immunothérapie (ex. vaccin tumoral) dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude, une radiothérapie dans les 14 jours (pour le dernier site local), dans les 21 jours (pour une radiochirurgie stéréotactique) ou dans les 12 semaines (pour une radiation craniospinale) avant le début du traitement de l’étude, une radiation ≥ 50% du pelvis ou une irradiation corporelle totale, un facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude ou une greffe de cellules hématopoïétiques dans les 60 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Exposition antérieure au tazémétostat ou autres inhibiteurs d’EZH2.
• Traitement en cours pour une autre tumeur maligne concomitante ou traitement pour une autre tumeur maligne terminé dans les dernières 5 années.
• Traitement concomitant avec un médicament non autorisé à l’étude.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines avant l’inclusion.
• Participation à une autre étude clinique interventionnelle et traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant le début du traitement de l’étude.
• Réticence à exclure de l’alimentation le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse et tous les aliments qui contiennent ces fruits à l’inclusion et pendant toute la durée de l’étude.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive.

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase III randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. Elle se déroule en 2 parties :

Partie 1 : les patients reçoivent de l’ibrutinib PO en escalade de dose associé à une thérapie de type RICE (rituximab, ifosfamide, carboplatine, étoposide, dexaméthasone) en IV ou RVICI (rituximab, vincristine, ifosfamide, carboplatine, idarubicine, dexaméthasone) en IV, selon le choix de l’investigateur.

Les patients ayant une réponse partielle ou meilleure que partielle reçoivent de l’ibrutinib PO en post-traitement pour 3 cures ou jusqu’à progression de la maladie, intolérance au traitement ou jusqu’au début d’un traitement antilymphome ou d’un régime de conditionnement pour une greffe de cellules souches.

Partie 2 : les patients sont randomisés en 2 bras.

• Bras A : les patients reçoivent de l’ibrutinib PO associé à une thérapie de type RICE en IV ou RVICI en IV pour 3 cures, ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.
• Bras B : les patients reçoivent la thérapie de type RICE en IV ou RVICI en IV seule pour 3 cures, ou jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients ayant une réponse partielle ou meilleure que partielle reçoivent l’ibrutinib PO en post-traitement pour 3 cures.

Les patients sont suivis pendant un maximum de 4,2 ans.

Objectif principal :

• Déterminer l’aire sous la courbe de l’ibrutinib (partie 1).
• Déterminer la clairance plasmatique apparente de l’ibrutinib (partie 1).
• Déterminer le volume de distribution apparente de l’ibrutinib (partie 1).
• Déterminer la concentration maximale plasmatique (partie 1).
• Déterminer la relation entre les paramètres pharmacocinétiques et l’âge ou la mesure de la taille corporelle (partie 1).
• Évaluer la survie sans événements de l’ibrutinib (partie 2).

Objectif secondaire :

• Évaluer le nombre de patients ayant des événements indésirables (partie 1 et 2).
• Évaluer le pourcentage de patients qui atteignent une réponse complète ou une réponse partielle (partie 1 et 2).
• Évaluer les biomarqueurs spécifiques de la maladie (partie 1 et 2).
• Évaluer le pourcentage d’occupation du récepteur de la tyrosine kinase de Bruton (partie 1 et 2).
• Évaluer le score de l’échelle visuelle analogique de palatabilité (partie 1 et 2).
• Évaluer la réduction du volume de la tumeur (partie 2).
• Évaluer le pourcentage de patients qui ont une greffe de cellules souches (partie 2).
• Évaluer le délai jusqu’à la réponse (partie 2).
• Évaluer la durée de la réponse (partie 2).
• Évaluer le pourcentage de patients avec une survie à long terme (partie 2).
• Évaluer la survie globale (partie 2).
• Déterminer l’aire sous la courbe (partie 2).

Critère d'évaluation principal :

Paramètres pharmacocinétiques de l’ibrutinib et survie sans événements

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et 30 ans
• Première ou dernière récurrence ou maladie primairement réfractaire à un traitement standard.
• Au moins un des critères suivants : un site de maladie mesurable > 1 cm dans le diamètre le plus long et > 1 cm dans le diamètre le plus court sur l’imagerie radiologique, atteinte de la moelle osseuse ou liquide céphalo-rachidien avec présence de blastes
• Indice de Lansky ou de Karnofsky ≥ 50 %
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ou fraction de raccourcissement > 28 %
• Test de grossesse sérique négatif à la sélection
• Consentement éclairé signé par le patient ou son tuteur légal et assentiment du patient mineur

Critères de non inclusion

• Syndrome lymphoprolifératif post-greffe
• Troubles hémorragiques héréditaires ou acquis
• Toute condition qui peut interférer avec l’absorption ou le métabolisme de l’ibrutinib, y compris un syndrome de malabsorption, une maladie qui affecte significativement la fonction digestive ou une résection de l’estomac ou de l’intestin grêle
• Arythmie cliniquement significative ou maladie cardiaque congénitale complexe
• Traitement anticoagulant en cours avec de la warfarine ou des antivitamine K équivalents (ex. phenprocoumon), traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, ou traitement antérieur avec un médicament non autorisé pour cette étude avant le début du traitement de l’étude
• Allergies connues, hypersensibilité ou intolérance à l’ibrutinib ou ses excipients
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 6 derniers mois
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

- Titre en français : Leucémies aigües myéloïdes de l’enfant et de l’adolescent au diagnostic initial et à la rechute : Profilage moléculaire, criblage multi-drogues et études des interactions des cellules souches mésenchymateuses - ALARM3. Un projet du consortium CONECT-AML (COllaborative NEtwork on research for Children and Teenagers with Acute Myeloid Leukemia) et des centres de la SFCE (Société Française de lutte contre les Cancers de l’Enfant et de l’adolescent)

Justification et analyse critique de la pertinence de la recherche :

- Justification : Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) pédiatriques sont des maladies rares, touchant 75 à 80 patients de moins de 15 ans par an en France. Malgré un traitement intensif et des soins de support efficaces, la survie globale (OS) ne reste qu'autour de 60-75%, avec un taux de rechute (RR) de 35-45% et une survie sans événement (EFS) de 45-60%. Si le traitement de rattrapage s'est amélioré au cours de la dernière décennie, la rechute reste la cause la plus fréquente de décès avec une survie globale de 38%. Le traitement anti-LAM reste essentiellement basé sur la chimiothérapie conventionnelle, même si l'immunothérapie, telle que le gemtuzumab ozogamycin (GO), a été récemment intégrée à la stratégie thérapeutique (essai international Myechild01, NCT02724163. La LAM pédiatrique étant génétiquement différente de celle de l'adulte, les médicaments ciblés qui ont montré leur efficacité chez l'adulte sont encore décevants chez l'enfant.

- Hypothèse principale de la recherche et objectifs :

Pour explorer des cibles thérapeutiques, différentes questions doivent être évaluées au préalable concernant les cellules leucémiques et le microenvironnement tumoral :

1- Le profil génétique des cellules leucémiques est-il similaire ou différent lors du diagnostic et lors de la rechute ?

2- Les modèles cellulaires expérimentaux dérivés d'échantillons de patients reproduisent-ils la "carte d'identité génétique" des cellules leucémiques en cas de rechute ?

3- Certaines altérations génétiques majeures communes au diagnostic et à la rechute peuvent-elles être ciblées ?

4- En combinant les données cliniques, génétiques et de résistance aux médicaments, sommes-nous capables d'améliorer la prédiction de la rechute afin de décider rapidement de traitements alternatifs ?

5- L'exposition antérieure au GO (gemtuzumab ozogamycin) affecte-t-elle la sensibilité aux médicaments des cellules leucémiques lors de la rechute ?

6- Quel est le rôle du microenvironnement de la moelle osseuse dans l'évolution de la maladie et la résistance aux médicaments ? Quelles sont les altérations des CSM responsables de la leucémie par rapport aux CSM normales ?

7- Quel est le rôle des ARN non codants dans la leucémogenèse myéloïde et la résistance ?

- Objectif principal :

Mise en place d'une collection biologique pour réaliser le profilage génomique des cellules leucémiques des blastes primaires au moment du diagnostic et/ou de la rechute, en comparaison avec des modèles expérimentaux.

- Objectifs secondaires :

. Étudier l'évolution de la dérégulation des cellules souches mésenchymateuses dans les LAM pédiatriques, du diagnostic à la rechute ou du syndrome de prédisposition à la LAM, et de l'interaction des cellules souches leucémiques (LSC) avec le microenvironnement et les cellules NK, par rapport à la moelle osseuse normale.

. Développer de nouveaux modèles expérimentaux pour étudier les échantillons leucémiques (culture in vitro et modèles PDX (Xénogreffe dérivée d’un patient)

. Signature des LSC

. Tests de résistance aux médicaments ex vivo

- Cette étude comportera trois cohortes de participants :

. Cohorte 1 : patients atteints de LAM au diagnostic et/ou à la rechute, âgés de moins de 25 ans

. Cohorte 2 : patients présentant une prédisposition génétique aux LAM ou une pathologie myéloïde chronique (hors LMC) à risque de développer une LAM

. Cohorte 3 : sujet ayant un myélogramme dans le cadre des soins courants, ne présentant pas de LAM ou de prédisposition ou de pathologie myéloïde chronique à risque de LAM (Exemple : exploration d’une cytopénie, donneur de moelle osseuse, …)

Critères d'inclusion

• 0-25 ans
• Patients présentant une leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo ou secondaire récemment diagnostiquée

ou

• Patients présentant une lAM récidivante ou réfractaire

ou

• Patients ayant une prédisposition génétique à développer une LAM

ou

• Patients sans hémopathie maligne ni syndrome de prédisposition génétique à la LAM pour lesquels sont prévus un prélèvement de moelle osseuse et une prise de sang dans le cadre des soins courants.
• Consentement éclairé signé des parents pour les patients âgés de moins de 18 ans ou consentement éclairé signé du patient pour les patients âgés de 18 ans et plus.

Critères de non inclusion

• Refus de participer 
• Absence d'assurance maladie (sécurité sociale française)
• Sous protection (tutelle, curatelle ou sauvegarde de justice)
• Grossesse ou allaitement