Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai randomisé, de phase III, ouvert multicentrique pour le traitement des ostéosarcomes de l’adulte et de l’enfant dont l’objectif principal est d’étudier l’impact sur la survie sans événement (EFS) de l’adjonction de biphosphonates à un traitement classique associant chimiothérapie et chirurgie. 

Objectif principal :

• Evaluer l'efficacité de l’adjonction d’un traitement par Zometa® au traitement classique, associant chimiothérapie et chirurgie, sur la survie sans événement des malades adultes et enfants porteurs d’un ostéosarcome.

Objectifs secondaires : 

• Evaluer l’impact du Zometa® sur la survie globale, la réponse histologique à la chimiothérapie, la tolérance du traitement immédiate et à long terme en particulier la tolérance rénale, les complications orthopédiques et la croissance, la densité osseuse et la qualité de vie. 

• Etudier sur les échantillons biologiques les profils d’expression génétique des malades avec bonne et mauvaise réponse, les différences de profils d’expression en tissue-array des malades adultes et enfants, la valeur pronostique de marqueurs de l’angiogénèse tels que le FGF et le VEGF, l’expression d'antigènes tumoraux, l’effet du Zometa® sur les populations lymphocytaires notamment γδ, les conséquences du traitement par biphosphonates sur le métabolisme osseux et la croissance, l’impact de la pharmacogénétique du méthotrexate, et la pharmacocinétique du Zometa® chez l’enfant et le jeune adulte.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans événement à 3 ans.

Déroulement de l’essai :

Le type de chimiothérapie dépend de l’âge du patient, du centre et du groupe de risque.

• Pour les malades de moins de 18 ans : association de HDMTX et de VP16-ifosfamide
• Pour les malades de plus de 25 ans : chimiothérapie dérivée du protocole API-AI
• Pour les malades entre 18 et 25 ans : l’une des deux chimiothérapies précédentes au choix des services.

Les patients sont traités par une chimiothérapie pré-opératoire de 13 semaines suivie de l'exérèse chirurgicale de la tumeur puis une chimiothérapie post-opératoire de 3 à 6 mois.

Les patients sont randomisés en 2 bras :

• Bras A : Les patients recevront 10 perfusions IV de zolédronate à 4 semaines d'intervalle, 4 en pré-opératoire et 6 en post-opératoire.
• Bras B : Les patients ne recevront pas de zolédronate.

La durée du suivi est de 3 ans.

Des études biologiques sont associées à cet essai thérapeutique. Les patients présentant un ostéosarcome mais ne répondant pas aux critères d’éligibilité de l’essai randomisé pourront participer aux études biologiques et seront enregistrés dans l’étude.

Critères d'inclusion

• Patient avec un ostéosarcome de haut grade prouvé histologiquement
• 5 ans ≤ Age ≤ 50 ans
• Ne présentant pas de contre-indication aux traitements envisagés
• Non antérieurement traité par chimio ou radiothérapie pour cette tumeur ou un autre cancer 
• Ayant signé le consentement éclairé. Pour les mineurs non émancipés, l’autorisation sera donnée par les titulaires de l’autorité parentale
• Cette autorisation peut être donnée par un seul des titulaires de l’autorité parentale si l’autre titulaire ne peut donner son autorisation dans les délais compatibles avec les exigences méthodologiques propres à la réalisation de la recherche. Les mineurs recevront l’information prévue adaptée à leur capacité de compréhension
• Pour lequel un suivi à long terme est possible
• Déclaré au centre d'enregistrement dès le consentement recueilli, au plus tard au 3ème jour de la première cure de chimiothérapie
• Contraception efficace chez les femmes en âge de procréer
• Affiliation à un régime de sécurité sociale 

Critères de non inclusion

• Ostéosarcome de bas grade 
• Ostéosarcome à petites cellules 
• Ostéosarcome du maxillaire (en raison du risque d’ostéonécrose du maxillaire lié aux biphosphonates)
• Ostéosarcome opéré d'emblée 
• Ostéosarcome polymétastatique avec métastases jugées a priori inopérables même après réduction sous chimiothérapie
• Ostéosarcome extra-osseux
• Maladie chronique incompatible avec la réalisation du protocole 
• Fraction de raccourcissement inférieur à 28% ou FEVG isotopique ou échographique < 50% avant traitement pour les malades qui doivent être traités selon le protocole API-AI 
• Clearance de la créatinine calculée < 70 mL/mn/1,73 m² 
• Bilirubine > 2 x valeur normale supérieure
• Problème dentaire en cours ou récent (< 6 semaines) comprenant toute infection des dents ou de la mâchoire (mandibule et maxillaire), traumatisme dentaire, chirurgie dentaire ou stomatologique (extraction, implants)
• Antécédent d'ostéonécrose du maxillaire ou de mise à nu de l'os ou de retard de cicatrisation après une intervention dentaire
• Toute anomalie médicale incompatible avec les traitements prévus dans cette étude
• Grossesse ou allaitement
• Patient qui pour des raisons familiales, sociales, géographiques ou psychologiques ne pourra être suivi régulièrement

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase II, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Déterminer l’activité antitumorale du traitement.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la tolérance hématologique du traitement.
• Évaluer la pharmacocinétique de la vinorelbine.

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponses complètes et partielles après 2 cures.

Déroulement de l’essai :

Les patients reçoivent de la vinorelbine en perfusion IV, 1 fois par semaine pendant 3 semaines et du cyclophosphamide par voie orale quotidiennement pendant 4 semaines.

Critères d'inclusion

• Age entre 1 an et 24 ans
• Rhabdomyosarcomes et autres tumeurs des parties molles, tumeurs d'Ewing, ostéosarcomes, neuroblastomes, médulloblastomes
• Maladie réfractaire ou en rechute mesurable
• Indice de performance 30 %
• Espérance de vie > 2 mois
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L ou > 50 x 109/L en cas d'envahissement médullaire
• Fonction rénale : créatinine 70 mL/min/1,73 m2
• Consentement éclairé signé par le tuteur légal ou par le patient s'il est majeur

Critères de non inclusion

• Toxicité d’organes de grade > 2 (NCI-CTC)
• Antécédent de cystite hématurique à répétition

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 1, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Établir la dose recommandée et la dose maximale tolérée pour une administration en monothérapie et pour une administration combinée à la radiothérapie.

Objectifs secondaires :

• Définir les toxicités dose-limitantes.
• Définir le profil de tolérance de l’erlotinib.
• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib.
• Évaluer l’efficacité du traitement.
• Étudier l’expression et les mutations du gène du récepteur de l’EGF en fonction de l’efficacité de l’erlotinib.

Critère d'évaluation principal :

Evaluation de la tolérance.

Déroulement de l’essai :

En fonction de la pathologie, les patients sont inclus dans l'un ou l'autre des 2 groupes suivants :

• Groupe 1 : Les patients ayant une tumeur cérébrale maligne réfractaire ou récidivante reçoivent de l’erlotinib en monothérapie. (les patients ayant un gliome du tronc cérébral réfractaire ou récidivant sont inclus dans ce groupe).
• Groupe 2 : Les patients ayant un gliome du tronc cérébral nouvellement diagnostiqué reçoivent de l’erlotinib associé à une radiothérapie.

Dans les 2 groupes, l’erlotinib est administré selon un schéma d’escalade de doses.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et ≤ 21 ans
• Groupe 1 : tumeur cérébrale prouvée histologiquement ou cytologiquement, réfractaire au traitement de première ligne ou en rechute après un traitement conventionnel, ou sans aucune possibilité thérapeutique conventionnelle. Les gliomes du tronc cérébral réfractaires ou en rechute après la radiothérapie sont inclus dans ce groupe
• Groupe 2 : gliome du tronc cérébral nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement. Les astrocytomes pilocytiques ne sont pas éligibles
• Espérance de vie ≥ 8 semaines
• Indice de performance ≤ 1 (OMS) ou score de Lansky ≥ 70%
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x N, bilirubine
• Possibilité de prendre une médication par voie orale
• Consentement éclairé signé du patient et des parents ou tuteurs

Critères de non inclusion

• Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
• Pathologie concomitante sévère
• Pathologie pulmonaire pré-existante, pathologie cardiaque sévère, antécédent d’infarctus du myocarde dans l’année précédant l’inclusion
• Toutes anomalies ophtalmologiques significatives, en particulier un syndrome sec sévère de l’oeil, une kérato-conjonctivite sicca, un syndrome de Sjögren, une kératite sévère après exposition ou toute autre atteinte capable d’augmenter le risque de lésions épithéliales cornéennes
• Toxicité d’organe ≥ grade 2 (NCI-CTC AE v3.0), sauf alopécie et symptômes neurologiques liés à la maladie
• Chimiothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement (6 semaines si la chimiothérapie contenait une nitroso-urée)
• Radiothérapie dans les 6 semaines avant le début du traitement
• Autre traitement anti-cancéreux concomitant (en dehors de l’irradiation pour le groupe 2) ou d’autre médicament en cours d’évaluation
• Traitement par coumarine (anti-vitamine K)
• Hémorragie intratumorale (sauf hémorragie après biopsie tumorale)
• Femme enceinte ou allaitant

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 2, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

Objectif pour médulloblastome :

• Évaluer le taux de réponse tumorale à une chimiothérapie séquentielle, fondée sur le concept de dose-intensité, nécessitant plusieurs réinjections de cellules souches périphériques.

Objectif pour PNET non médulloblastome :

• Évaluer la survie sans événement à 1 an, 3 ans et 5 ans.

Objectifs secondaires :

• Étudier la toxicité
• Évaluer la survie globale
• Évaluer le taux de réponses
• Étudier les séquelles à long terme

Objectif supplémentaire pour médulloblastome :

• Évaluer la survie sans événement

Critère d'évaluation principal :

• Médulloblastome : taux de réponse tumorale.
• PNET non médulloblastome : survie sans événement à 1, 3 et 5 ans.

Déroulement de l’essai :

Après ablation de la tumeur primitive, les patients reçoivent une chimiothérapie séquentielle comprenant de l’étoposide, du carboplatine, du melphalan, du cisplatinum et du thiotépa. En cas de résidu tumoral, une nouvelle exérèse est réalisée. Une radiothérapie craniospinale est réalisée à dose réduite en fonction de l'âge des enfants porteurs d'un médulloblastome métastatique. Pour les enfants porteurs d'une PNET, l'irradiation est décidée au cas par cas.

Parallèlement, une évaluation neuropsychologique des enfants est réalisée afin d’étudier l’évolution des déficits cognitifs.

Critères d'inclusion

• Age Inférieur à 5 ans pour le médulloblastome métastatique
• Age Inférieur à 10 ans pour le PNET non médulloblastome
• Médulloblastome métastatique au diagnostic quelle que soit la qualité de l'exérèse initiale (métastases radiologiquement visibles en RMN et/ou LCR envahi par au moins un amas de cellules tumorales)

Critères de non inclusion

• Médulloblastome : diagnostic histologique autre que médulloblastome
• PNET autre que médulloblastome : autre diagnostic histologique que celui de PNET
• Contre-indication à l’administration de la chimiothérapie

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 4, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer le taux de survie sans progression.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de réponse hématologique et le délai pour l’obtenir.
• Évaluer le taux de réponse cytogénétique à 6 et à 12 mois.
• Évaluer la quantification de la réponse moléculaire.
• Évaluer la tolérance clinique et biologique.
• Évaluer le délai de survenue de l’échec du traitement.
• Évaluer la survie globale.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans progression.

Déroulement de l’étude :

Dans un délai inférieur à 2 mois après le diagnostic, les patients reçoivent une chimiothérapie avec de l’imatinib mésilate par voie orale quotidiennement pendant au moins 1 an, c'est-à-dire jusqu’à l’analyse moléculaire.

Au-delà de 1 an de traitement, si une rechute hématologique ou une perte de la réponse cytogénétique est observée, la nature du traitement proposé au patient est laissée à l’appréciation du médecin investigateur.

Ultérieurement, l’arrêt de l'imatinib mésilate est discuté si une rémission moléculaire (RT-PCR négative) a été obtenue et s’est maintenue pendant 2 ans.

Critères d'inclusion

• Inférieur à 18 ans
• Leucémie myéloïde chronique confirmée sur le plan cytogénétique par la présence de la translocation t(9;22)(q34;q11) ou par la présence du transcrit BCR-ABL en cas d'absence de mise en évidence de la translocation t(9;22)(q34;q11)
• Leucémie myéloïde chronique en phase chronique : 150 x 109/L
• Arrêt de l'hydroxyurée au moins une semaine avant le début de l'imatinib mésylate
• Diagnostic de leucémie myéloïde chronique en phase chronique récent (moins de 2 mois)
• Score de Lansky ≥ 60 %
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer
• Consentement éclairé signé des deux parents ou du tuteur légal

Critères de non inclusion

• Atteinte extra-médullaire, excepté une hépatomégalie et/ou une splénomégalie
• Pathologie cardiaque de grade 3 ou 4
• Traitement antérieur de la leucémie myéloïde chronique, excepté par hydroxyurée
• Possibilité d'allogreffe en situation géno-identique dans un délai de 3 mois
• Pathologie cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénale ou neurologique de grade > 2 (OMS)
• Participation à un essai clinique dans les 28 jours précédant le début du traitement
• Suivi pendant au moins 2 ans impossible, patient non compliant
• Femme enceinte ou allaitant

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Descriptif de l'étude

SIOPEL 4 est un essai de phase 2 non randomisé et multicentrique européen.

Objectif principal :

• Évaluer l’efficacité et la toxicité à court terme.

Objectif secondaire :

• Évaluer le taux de résection chirurgicale complète.
• Évaluer le rôle de la chimiothérapie préopératoire dans la transformation d’une tumeur inopérable en tumeur opérable.
• Évaluer la capacité de prédire l’opérabilité après chimiothérapie sur l’imagerie initiale.
• Constituer une banque internationale de tissus congelés d’hépatoblastome.

Critère d'évaluation principal :

Taux de rémission complète.

Déroulement de l’essai :

Les patients reçoivent une chimiothérapie néoadjuvante comprenant des perfusions IV de cisplatine toutes les semaines pendant 9 semaines et des perfusions IV de doxorubicine 2 jours consécutifs toutes les 4 semaines.

• Les patients dont la tumeur est inopérable reçoivent une chimiothérapie supplémentaire comprenant une perfusion IV de carboplatine à J1 et J22 et une perfusion IV de doxorubicine entre J1 et J3 et entre J22 et J24.

• Les patients dont la tumeur est opérable ont une résection complète de la tumeur suivie, si nécessaire, d’une transplantation hépatique. Les patients reçoivent ensuite une chimiothérapie adjuvante avec une perfusion IV de carboplatine à J1 et de doxorubicine à J1 et J2.

Les patients sont suivis tous les 2-3 mois pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 2 ans.

Critères d'inclusion

• Age < 18 ans
• Hépatoblastome confirmé histologiquement
• Hépatoblastome à haut risque
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 3 x LNS
• Fonction rénale : taux de filtration glomérulaire ≥ 60 ml/mm/1,73 m2
• Fonction cardiaque : FEVG ≥ 40 %, FR >= 29 %
• Test de grossesse négatif
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Chimiothérapie antérieure ou autre traitement pour hépatoblastome
• Plus de 15 jours entre la biopsie diagnostique et le début de la chimiothérapie
• Femme enceinte ou allaitant

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Descriptif de l'étude

MIITOP est une étude de phase II, multicentrique française, ouverte, non comparative, non randomisée, avec bénéfice individuel direct.

Objectif Principal :

• Déterminer l’activité anti-tumorale de l‘association  MIBG-131I et  Topotécan  dans  les  neuroblastomes  métastatiques réfractaires ou en rechute

Objectif secondaire :

• Evaluer la tolérance hématologique  et extra-hématologique de cette association.

Critère d’évaluation principal :

Taux  de  réponses  complètes  et  partielles  évaluées  après traitement,  c’est-à-dire  6  semaines  après  la  deuxième injection de MIBG 131I (critères INSS).

Déroulement de l’étude :

Un prélèvement de cellules souches périphériques est effectué par cytaphérèse, dans les 21 jours précédant le début du traitement.

Les patients reçoivent une première cure avec du topotécan en perfusion IV de 30 min, 1 fois par jour de J1 à J5, ainsi que du MIBG I131 en perfusion IV de 2h à J1. Ces traitements sont répétés pour une seconde cure, à J21. L’irradiation corporelle totale visée est de 4 Gy.

Les cellules souches sont ré-injectées à J31.

Le bilan de fin d’étude est réalisé 6 semaines après la seconde injection de MIBG. Un bilan de surveillance est réalisé 6 mois puis 1 an après la fin du traitement.

NB : si la dose d'irradiation corporelle totale de 4 Gy est atteinte dès la 1ère cure, la 2ème cure est annulée.

Critères d'inclusion

• Age : De 1 an à 20 ans
• Neuroblastome histologiquement prouvé
• Neuroblastome métastatique réfractaire après traitement d'induction ou en rechute
• Cible tumorale primitive ou métastatique fixant la MIBG avec un rapport de fixation tumeur/tissus mous > 2, mesurable(s) ou non
• Score de Lansky ≥ 30 ou indice de performance
• Espérance de vie > 2 mois
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L
• Fonction rénale : Clairance de la créatinine normale pour l'âge
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer jusqu'à 1 an après la fin du traitement
• Consentement éclairé signé par le patient ou les 2 parents ou le(s) titulaire(s) de l'autorité parentale des sujets mineurs

Critères de non inclusion

• Radiothérapie externe dans les 30 jours qui précédent (6 semaines si irradiation cranio-spinale, abdominale ou pulmonaire)
• Envahissement médullaire ou cellules souches périphériques prélevées en rémission médullaire disponibles
• Chimiothérapie dans les 21 jours qui précèdent (6 semaines en cas d’utilisation de mitomycine C ou de nitrosourées)
• Antécédents d’hypersensibilité au topotécan ou à l’un de ses excipients
• Traitement concomitant interférant avec la MIBG ne pouvant être interrompu au minimum pendant 4 périodes biologiques avant l’administration de MIBG
• Toxicité d’autres organes, grade ≥ 2 (NCI-CTCAE version 3.0)
• Toute autre pathologie invalidante
• Sérologie VIH positive
• Participation concomitante à un autre essai clinique
• Femme enceinte ou allaitant

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Descriptif de l'étude

Important : le protocole INTERFANT 06 est fermé à la randomisation depuis le 1er août 2016 et que depuis cette date, tout nourrisson de moins d'un an ayant une LAL doit être traité selon le bras de référence avec une phase Ib

INTERFANT 06 est une étude multicentrique, européenne pour le traitement de la leucémie aigüe lymphoïde (LAL) du nourrisson avec randomisation ouverte portant sur l'administration ou non de 2 cures de type leucémie aigue myeloïde en intensification précoce et stratification des patients en fonction des facteurs de risque identifiés précédemment dans le protocole Interfant 99.

Les patients ont été randomisés selon 3 groupes:

• Risque faible (LR): patients sans réarrangement MLL
• Risque élevé (HR): patients avec réarrangement MLL ET âge< 6mois ET GB>300 giga ou corticorésistance
• Risque intermédiaire (MR): tous les autres

Objectif principal :

Comparer la SSE à 2 ans des 3 groupes de patients, pour estimer l’intensification précoce par 2 cures ADE et MAE de type LAM versus une cure de type Ib.

Objectifs secondaires :

• Comparer la survie par rapport aux protocoles antérieurs, en particulier INTERFANT99.
• Etudier les facteurs pronostiques
• Evaluer le rôle de la greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients haut rique et risque intermédiaire avec maladie résiduelle >10e-4 en début de cure OCTADAM

Schéma thérapeutique :

• LR: Induction - IB - MARMA - OCTADAM - Entretien
• MR: Induction - IB ou ADE+MAE - MARMA - OCTADAM + entretien ou greffe
• HR: Induction - IB ou ADE+MAE - MARMA - Greffe

Critères d'inclusion

• Age <= 365 jours
• Diagnostic de leucémie aigue lymphoïde ou biphénotypique (les patients avec atteinte du système nerveux central ou atteinte testiculaire sont incluables)
• Vérification morphologique et confirmation par cytométrie et immunophénotypage

Critères de non inclusion

• Leucémie à cellules B matures
• Présence de la translocation t(9;22) ou transcrit de fusion bcr-abl
• Rechute de LAL
• Prise de corticoïdes dans le mois précédent le diagnostic (sauf aérosols)