Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C’est étude interventionnelle de cohorte prospective multicentrique, nationale, avec construction d’une base clinico-biologique, constitution d’une tumorothèque virtuelle annotée et d’une biothèque.

Objectif principal :

Constituer au niveau national, la plus grande cohorte de tumeurs desmoïdes (TD), annotée aux plans clinique, mutationnel et évolutif

Le projet ALTITUDES comprend : 

• Le recrutement de l'ensemble des patients dont le diagnostic est porté à partir du 01 Janvier 2016, quelle que soit l’extension tumorale
• La constitution d’une banque de tumeurs virtuelle (biopsies préthérapeutiques, biopsies post-thérapeutiques, pièces opératoires) collectées en respectant la charte qualité des tumorothèques
• La constitution d’une biothèque
• Le recueil des données (cliniques, biologiques et caractéristiques des traitements des patients)

Les données constituant la base de données ALTITUDES sont recueillies dans le cadre de la prise en charge habituelle du patient, seuls les éléments suivants seront demandés en plus de cette prise en charge : 

• Pour les patients adultes, une coloscopie avec chromoscopie du colon droit et sigmoïde systématique, technique utilisant une substance colorée au cours d’une coloscopie pour mieux détecter une polypose peu apparente en cas de coloscopie.
• Collection biologique (optionnelle) : Prélèvements sanguins au diagnostic, au 1er suivi annuel et à la survenue d’événements cliniquement pertinents (progression tumorale, mise en route d’un traitement local et/ou systémique, survenue de grossesses).
• Evaluation du niveau de douleur (échelle EVA), de l’anxiété (questionnaire HADS) et de la qualité de vie (questionnaire EORTC-QLQ-C30).

La réalisation d’une collection prospective de données tumorales (tumorothèque) fait également partie de la pratique habituelle des centres participants avec des examens usuellement réalisés après recueil de la nonopposition du patient.

Critère de jugement principal :

Les cas incidents sont définis comme ceux diagnostiqués à partir 01/01/2016 sur le territoire Français, cas confirmés par un second avis anatomo-pathologique au sein du réseau RRePS.

Critères d'inclusion

• Cas incident de TD pris en charge en France, diagnostiqué après le 01/01/2016
• Envoi de matériel tumoral pour confirmation du diagnostic dans le réseau RRePS (incluant recherche systématique d’une mutation de CTNNB1)
• Sujet affilié à la Sécurité Sociale
• Signature du consentement éclairé (les 2 parents pour les enfants) pour les  prélèvements sanguins, les différents questionnaires et la collecte  d’informations patient

Critères de non inclusion

• Personne privée de liberté ou sous tutelle (y compris la curatelle)
• Personne majeure hors d’état d’exprimer son consentement
• Refus du patient

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude biologique, non randomisé et monocentrique.

Objectif principal :

• Identifier et caractériser des gènes associés de façon statistiquement significative à la survenue d’un sarcome d’Ewing.

Objectifs secondaires :

• Identifier et caractériser des SNPs corrélés à la survenue de la maladie.
• Définir des haplotypes d’intérêt étudiés par séquençage haut débit.
• Etudier et analyser des gènes-candidats situés au voisinage des SNPs d’intérêt.
• Valider sur une cohorte indépendante.

Déroulement de l’étude :

Les patients dont l’échantillon tumoral a été référé à l’Institut Curie pour confirmation du diagnostic de sarcome d’Ewing sont contactés pour participer à l’étude, soit par leur oncologue référant, soit par un médecin de l’Institut Curie.

Les patients ayant donné leur accord ont un prélèvement sanguin et sont invités à demander à leur parent de participer. En cas d’accord des parents, le même prélèvement est réalisé.

Critères d'inclusion

• Sarcome d’Ewing confirmé par biologie moléculaire avec présence d’un transcrit de fusion associant EWS à FLI-1 ou à l’un des partenaires décrits pour la pathologie
• Consentement éclairé signé

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Descriptif de l'étude

Le protocole Euro-EWING 99 est un protocole international « intergroupe », auquel participe au moins 5 groupes coopérateurs européens qui ont décider de bâtir un protocole commun pour une maladie peu fréquente, seule façon de répondre à des questions thérapeutiques de façon scientifique.

Il s’agit d’un essai de phase 3, randomisé et multicentrique

Objectif principal :

• Comparer la survie sans événement et la survie globale dans les différents groupes de traitement.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la valeur pronostique du transcrit EWS-Flil.
• Déterminer la fréquence et la valeur pronostique de la maladie minimale dans la moelle osseuse et sur les cellules souches périphérique comme déterminé par la présence ou l’absence de transcrits EWS-Flil.
• Déterminer la faisabilité et la toxicité de la chimiothérapie d’induction de type VIDE.
• Déterminer la réponse à la chimiothérapie d’induction de type VIDE.
• Déterminer la faisabilité et la toxicité de la chimiothérapie de consolidation de type VAI.
• Déterminer la faisabilité et la toxicité de la chimiothérapie de consolidation de type Bu-Mel.
• Déterminer la survie sans événement et la survie globale par analyse de groupe pronostique.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans événement et la survie globale.

Déroulement de l’essai :

Tous les patients reçoivent une chimiothérapie d’induction de type VIDE comprenant une perfusion IV de vincristine à J1 et une perfusion IV d’ifosfamide, de doxorubicine et d’étoposide, de J1 à J3. Ce traitement est répété toutes les 3 semaines, jusqu’à 4 cures, en absence de toxicité inacceptable. Après la 3ème et/ou la 4ème cure, un prélèvement de cellules souches périphériques est effectué.

Les patients sont évalués après la 4ème cure de chimiothérapie et répartis en 2 groupes suivant que la tumeur ait besoin d’un traitement par radiothérapie ou non :

• Groupe 1 : Ces patients reçoivent 2 cures supplémentaires de chimiothérapie de type VIDE associées, pour les patients ayant une tumeur axiale, à une radiothérapie à raison de 5 fractions par semaine. Les patients nécessitant une résection tumorale sont opérés après ces 2 cures. Tous les patients reçoivent ensuite une chimiothérapie de type VAI comprenant de la vincristine en perfusion IV à J1 et de la dactinomycine et de l’ifosfamide en perfusion IV à J1 et à J2. Cette chimiothérapie est répétée toutes les 3 semaines, jusqu’à 8 cures.

Les patients de ce groupe ayant une tumeur cérébrale ou de la moelle épinière reçoivent une radiothérapie complémentaire associée à la chimiothérapie VAI.

• Groupe 2 : Ces patients reçoivent 2 cures supplémentaires de chimiothérapie de type VIDE. Les patients devant avoir une résection de la tumeur sont opérés après ces 2 cures. Tous les patients reçoivent ensuite une cure d’une chimiothérapie de type VAI, identique à celle du groupe 1.

Les patients de ce groupe sont ensuite randomisés en 2 bras de traitement :

• Bras A : les patients reçoivent 7 cures supplémentaires de chimiothérapie de type VAI, associé pour les patients ayant une tumeur non résécable, partiellement réséquée ou insuffisamment réséquée, à une radiothérapie thoracique sur 6 à 12 jours.

• Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie de haute dose comprenant du busulfan par voie orale toutes les 6 heures entre J1 et J4 et une perfusion de melphalan IV à J5. Les patients reçoivent ensuite une greffe autologue de cellules souches périphériques à J7. Les patients ayant une tumeur non résécable, partiellement réséquée ou insuffisamment réséquée, reçoivent également une radiothérapie, 5 jours par semaine, pendant 5 semaines.

Les patients sont suivis tous les 3 mois pendant 4 ans, puis tous les 6 mois pendant 1 an.

Critères d'inclusion

• Tumeur d'Ewing des os ou des tissus mous histologiquement prouvé (sarcome d'Ewing, tumeur périphérique primitive neuro-ectodermale)
• Maladie localisée résécable (volume tumoral)
• Maladie localisée, opérée au diagnostique
• Maladie non résécable mais accessible à un traitement de contrôle local par radiothérapie
• Maladie localisée pour laquelle une radiothérapie est préconisée très tôt
• Métastases pulmonaires et/ou pleurales autorisées
• Délai de moins 45 jours entre la biopsie définitive et l'inclusion
• Fonction rénale normale : taux de filtration glomérulaire ≥ 60mL/min
• Fonction cardiaque : FR ≥ 29%, FEVG >= 40%
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Chimiothérapie antérieure
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques

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Descriptif de l'étude

Le néphroblastome représente 12% des cancers de l'enfant et le taux de guérison a nettement augmenté grâce aux travaux coopératifs européens (SIOP), américains (NWTS) et grâce à l'expérience du UKCCSG. L'ensemble des études de ces différents groupes coopérateurs a permis de cerner plus précisément cette pathologie cancéreuse de l'enfant.

SIOP-Néphro-2001 est un essai de phase 3, randomisé et multicentrique, international.

Objectif de l’essai :

Explorer la possibilité de réduire les traitements adjuvants (sans doxorubicine) de certaines tumeurs de Wilms (stades II et III de risque intermédiaire sur le plan histologique) dans le but de minimiser les toxicités aiguës et tardives sans modifier la survie sans événement.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans événement.

Déroulement de l’essai :

Les patients reçoivent une chimiothérapie pré-opératoire avec de l’actinomycine D prise une semaine sur deux et de la vincristine prise une fois par semaine. Ce traitement est administré pendant 4 semaines. La néphrectomie est réalisée une semaine après la dernière cure de vincristine.

Les patients sont ensuite randomisés en 2 bras de traitement :

• Bras A : Les patients reçoivent une chimiothérapie post-opératoire en 2 temps. De la semaine 1 à la semaine 8, les patients reçoivent de l’actinomycine D en injection IV aux semaines 2, 5 et 8 et de la vincristine en injection IV une fois par semaine. Puis, à partir de la semaine 11, les patients reçoivent de l’actinomycine D à J1 et de la vincristine à J1 et J8 ; ce traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 3 cures.
• Bras B : Les patients reçoivent le même traitement que dans le bras A avec, à partir de la semaine 2, de la doxorubicine en perfusion IV de 4 à 6 heures, toutes les 6 semaines, pendant 27 semaines.

Dans les 2 bras, une radiothérapie complémentaire est administrée en plus de la chimiothérapie chez les patients ayant un néphroblastome de stade III entre la semaine 2 et la semaine 5.

Critères d'inclusion

• 6 mois < âge < 18 ans au moment du diagnostic
• Néphroblastome unilatéral
• Stade II ou III de risque intermédiaire sur le plan histologique
• Aucun traitement préalable avant la chimiothérapie préopératoire
• Sans métastase
• Consentement signé des parents

Critères de non inclusion

• Enfants d'âge < 6 mois et adultes d’âge > 18 ans
• Tumeurs bilatérales avec ou sans métastases
• Tumeurs rénales autres que tumeur de Wilms diagnostiquées au moment de l'enregistrement
• Autres stades et histologies
• Patients incapables de suivre le protocole pour des raisons de pathologie associée ou de coût social ou de problème géographique ou quand le suivi est impossible
• Patients ayant déjà reçu de la radiothérapie ou de la chimiothérapie avant le début du protocole
• Patients référés pour une récidive
• Urgences chirurgicales
• Doutes diagnostics

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase II, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Étudier les résultats de survie globale et de survie sans récidive et les comparer aux autres essais prospectifs publiés.

Objectifs secondaires :

• Étudier la fréquence des divers critères de risque histologique.
• Étudier la toxicité de la chimiothérapie adjuvante et de l'irradiation orbitaire, le cas échéant.
• Étudier la fréquence des bilatéralisations secondaires après énucléation.
• Analyser des prélèvements tumoraux de rétinoblastome afin de tenter de mettre en évidence de nouveaux critères pronostiques et de mieux comprendre la tumorigénèse.

Critère d'évaluation principal :

Survie globale et survie sans récidive.

Déroulement de l’essai :

Après énucléation, les patients reçoivent un traitement adjuvant en fonction du risque de récidive défini comme faible, moyen ou élevé :

• Risque faible : Envahissement choroïdien minime ou absent et/ou envahissement prélaminaire ou absent du nerf optique. Une surveillance ophtalmologique et pédiatrique est mise en place sans traitement.
• Risque moyen : Envahissement rétrolaminaire du nerf optique et/ou envahissement choroïdien massif et/ou envahissement de la chambre antérieure. Les patients reçoivent 2 cures espacées de 3 semaines d'une chimiothérapie associant du carboplatine et de l'étoposide pendant 5 jours, puis de la vincristine et du cyclophosphamide.
• Risque élevé : Envahissement de la tranche de section du nerf optique et/ou envahissement microscopique extrascléral. Une irradiation précoce de la cavité orbitaire est réalisée et les patients reçoivent 6 cures d’une chimiothérapie alternant 1 cure par étoposide et carboplatine et 1 cure par vincristine et cyclophosphamide. La première cure doit être débutée dans la même période que l'irradiation orbitaire.

Une chimiothérapie de consolidation de type CarboPEC (carboplatine, étoposide, cyclophosphamide) est administrée en absence de progression de la maladie.

Critères d'inclusion

• Tout âge
• Rétinoblastome unilatéral étendu devant être traité par énucléation première
• Échocardiographie cardiaque normale en cas d'indication d'Endoxan® à haute dose
• Données hématologiques : plaquettes > 100 000 /mm3, globules blancs > 2000 /mm3, polynucléaires neutrophiles > 1000 /mm3
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Rétinoblastome unilatéral pouvant bénéficier d'une approche conservatrice : diagnostic dans le cadre du dépistage d'une forme familiale, diagnostic chez un enfant de moins d'1 an, petite tumeur, tumeurs plurifocales unilatérales, préservation de la macula et de la papille
• Antécédent familial de rétinoblastome
• Atteinte orbitaire, ganglionnaire ou métastatique, ou inflammation orbitaire au diagnostic
• Atteinte macroscopique du nerf optique visible en IRM ou TDM préopératoire
• Pathologie associée rédhibitoire indépendante du rétinoblastome
• Incapacité à se soumettre à un suivi régulier (même à court terme)

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Descriptif de l'étude

Il s'agit d'un essai de phase II, randomisé et monocentrique.

Objectif principal :

• Evaluer dans le groupe de patients devant être traités par une chimiothérapie adjuvante la réponse tumorale par vincristine-carboplatine, versus l'association de référence etoposide-carboplatine

Objectifs secondaires :

• Evaluer l'efficacité d'une chimiothérapie exclusive dans le cas des tumeurs paramaculaires.
• Evaluer l'efficacité de l'approche thérapeutique conservatrice.
• Réaliser une étude prospective des effets secondaires systémique et oculaires, à court, moyen et long terme, de la chimiothérapie exclusive ou combiné aux traitements locaux.
• Chiffrer le risque de survenue d'une seconde tumeur à long terme.

Critère d’évaluation principal :

• Rétinoblastome : pourcentage d'yeux conservés sans irradiation ni énucléation à 2 ans.
• Tumeurs paramaculaires : recours à un traitement local (thermotherapie).

Déroulement de l’essai :

Les patients sont randomisés en 2 bras de chimiothérapie néoadjuvante :

• Bras A : Les patients reçoivent du carboplatine et de l'étoposide administrés en perfusion IV d'1 h de J1 à J3.
• Bras B : Les patients reçoivent du carboplatine en perfusion IV d'1 h et de la vincristine en injection IV à J1.

Dans les 2 bras, le traitement est renouvelé une fois au bout de 3 semaines.

La chimiothérapie est suivie d'un traitement conservateur qui peut être, une thermochimiothérapie, une thermothérapie par laser seul, une cryothérapie, une curiethérapie par la mise en place d'un disque d'iode radioactif ou une irradiation externe. Pour les tumeurs volumineuses non accessibles à l'un ou l'autre de ces traitements, une énucléation devra être réalisée.

La surveillance comprend un suivi ophtalmologique (fonds d'yeux une fois par mois la 1ère année) et un suivi pédiatrique pendant plusieurs années.

Cas particulier des tumeurs paramaculaires bilatérales ou sur le seul oeil conservé :

Afin de préserver la vision fine, les patients reçoivent une chimiothérapie exclusive associant à J1 vincristine et carboplatine en perfusion d'1 h et étoposide en injection IV. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu'à 6 cures.

Critères d'inclusion

• Rétinoblastome uni ou bilatéral accessible à un traitement conservateur au moins d'un côté pour les atteintes bilatérales
• Tumeurs paramaculaires bilatérales ou sur le seul oeil conservé
• Tumeurs non associés à un décollement total de la rétine, ou ne prenant pas plus de la moitié de la cavité vitréenne
• Absence d'envahissement du segment antérieur de l'œil
• Tumeur supérieure postérieure de plus de 10 mm de diamètre et/ou tumeur périphérique de plus de 15 mm de diamètre et 8 mm d'épaisseur
• Nécessité d'une chimiothérapie néoadjuvante
• Pas de limite d'âge
• Consentement éclairé signé (par les parents ou le tuteur légal)

Critères de non inclusion

• Rétinoblastome avec atteinte extra-oculaire
• Pathologie associée contre-indiquant la chimiothérapie
• Traitement antérieur par chimiothérapie ou irradiation externe
• Traitement antérieur pour une autre affection tumorale maligne
• Suivi ne paraissant pas envisageable

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 4, non randomisé et monocentrique.

Objectif principal :

• Évaluer l'observance des recommandations des soins de bouche et leurs conséquences sur l'apparition des mucites.

Objectif secondaire :

• Étudier le délai d'apparition des premiers symptômes de la mucite.

Critère d'évaluation principal :

Quantité de produits de soins consommés au cours des différentes phases de chimiothérapie (flacons d’Eludril collutoire, de bicarbonate de sodium, de fungizone).

Déroulement de l’essai :

Pendant la première cure de chimiothérapie d’induction répartie en J1, J8, J15, J22 et J29, une fois par semaine, les paramètres tels que le temps de brossage, les rinçages, la prise de fungizone sont notés. Les quantités de produits de soins de bouche sont mesurées.

Chaque semaine, une consultation bucco-dentaire permet de préciser l’état clinique buccal et des prélèvements bactériologiques sont effectués sur la face interne des joues et de la langue.

Un examen est réalisé à chaque nouvelle phase thérapeutique.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 3 ans et ≤ 15 ans
• Leucémie aiguë lymphoblastique OU lymphome B nécessitant 5 semaines d'hospitalisation
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Retard psychomoteur quelle que soit la cause empêchant le suivi des recommandations
• Immunodépression antérieure à la prise en charge de la pathologie

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai randomisé, de phase III, ouvert multicentrique pour le traitement des ostéosarcomes de l’adulte et de l’enfant dont l’objectif principal est d’étudier l’impact sur la survie sans événement (EFS) de l’adjonction de biphosphonates à un traitement classique associant chimiothérapie et chirurgie. 

Objectif principal :

• Evaluer l'efficacité de l’adjonction d’un traitement par Zometa® au traitement classique, associant chimiothérapie et chirurgie, sur la survie sans événement des malades adultes et enfants porteurs d’un ostéosarcome.

Objectifs secondaires : 

• Evaluer l’impact du Zometa® sur la survie globale, la réponse histologique à la chimiothérapie, la tolérance du traitement immédiate et à long terme en particulier la tolérance rénale, les complications orthopédiques et la croissance, la densité osseuse et la qualité de vie. 

• Etudier sur les échantillons biologiques les profils d’expression génétique des malades avec bonne et mauvaise réponse, les différences de profils d’expression en tissue-array des malades adultes et enfants, la valeur pronostique de marqueurs de l’angiogénèse tels que le FGF et le VEGF, l’expression d'antigènes tumoraux, l’effet du Zometa® sur les populations lymphocytaires notamment γδ, les conséquences du traitement par biphosphonates sur le métabolisme osseux et la croissance, l’impact de la pharmacogénétique du méthotrexate, et la pharmacocinétique du Zometa® chez l’enfant et le jeune adulte.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans événement à 3 ans.

Déroulement de l’essai :

Le type de chimiothérapie dépend de l’âge du patient, du centre et du groupe de risque.

• Pour les malades de moins de 18 ans : association de HDMTX et de VP16-ifosfamide
• Pour les malades de plus de 25 ans : chimiothérapie dérivée du protocole API-AI
• Pour les malades entre 18 et 25 ans : l’une des deux chimiothérapies précédentes au choix des services.

Les patients sont traités par une chimiothérapie pré-opératoire de 13 semaines suivie de l'exérèse chirurgicale de la tumeur puis une chimiothérapie post-opératoire de 3 à 6 mois.

Les patients sont randomisés en 2 bras :

• Bras A : Les patients recevront 10 perfusions IV de zolédronate à 4 semaines d'intervalle, 4 en pré-opératoire et 6 en post-opératoire.
• Bras B : Les patients ne recevront pas de zolédronate.

La durée du suivi est de 3 ans.

Des études biologiques sont associées à cet essai thérapeutique. Les patients présentant un ostéosarcome mais ne répondant pas aux critères d’éligibilité de l’essai randomisé pourront participer aux études biologiques et seront enregistrés dans l’étude.

Critères d'inclusion

• Patient avec un ostéosarcome de haut grade prouvé histologiquement
• 5 ans ≤ Age ≤ 50 ans
• Ne présentant pas de contre-indication aux traitements envisagés
• Non antérieurement traité par chimio ou radiothérapie pour cette tumeur ou un autre cancer 
• Ayant signé le consentement éclairé. Pour les mineurs non émancipés, l’autorisation sera donnée par les titulaires de l’autorité parentale
• Cette autorisation peut être donnée par un seul des titulaires de l’autorité parentale si l’autre titulaire ne peut donner son autorisation dans les délais compatibles avec les exigences méthodologiques propres à la réalisation de la recherche. Les mineurs recevront l’information prévue adaptée à leur capacité de compréhension
• Pour lequel un suivi à long terme est possible
• Déclaré au centre d'enregistrement dès le consentement recueilli, au plus tard au 3ème jour de la première cure de chimiothérapie
• Contraception efficace chez les femmes en âge de procréer
• Affiliation à un régime de sécurité sociale 

Critères de non inclusion

• Ostéosarcome de bas grade 
• Ostéosarcome à petites cellules 
• Ostéosarcome du maxillaire (en raison du risque d’ostéonécrose du maxillaire lié aux biphosphonates)
• Ostéosarcome opéré d'emblée 
• Ostéosarcome polymétastatique avec métastases jugées a priori inopérables même après réduction sous chimiothérapie
• Ostéosarcome extra-osseux
• Maladie chronique incompatible avec la réalisation du protocole 
• Fraction de raccourcissement inférieur à 28% ou FEVG isotopique ou échographique < 50% avant traitement pour les malades qui doivent être traités selon le protocole API-AI 
• Clearance de la créatinine calculée < 70 mL/mn/1,73 m² 
• Bilirubine > 2 x valeur normale supérieure
• Problème dentaire en cours ou récent (< 6 semaines) comprenant toute infection des dents ou de la mâchoire (mandibule et maxillaire), traumatisme dentaire, chirurgie dentaire ou stomatologique (extraction, implants)
• Antécédent d'ostéonécrose du maxillaire ou de mise à nu de l'os ou de retard de cicatrisation après une intervention dentaire
• Toute anomalie médicale incompatible avec les traitements prévus dans cette étude
• Grossesse ou allaitement
• Patient qui pour des raisons familiales, sociales, géographiques ou psychologiques ne pourra être suivi régulièrement