Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.

Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras I : Enasidenib

Il a été démontré in vitro et in vivo que l'énasidenib inhibait efficacement l'activité liée aux mutations gain de fonction d’IDH2 Conduisant à >90% d’'inhibition de la production de 2-hydroxyglutarate (2-HG) et à la différenciation des cellules blastiques immatures.

L'étude de phase 1/2 en cours chez l'adulte (AG-221-C-001) suggère que l’Enasidenib est efficace chez l'adulte présentant une LAM récidivante ou réfractaire.

Enasidenib gélules, une prise /j, cycles de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras I :

• Patients présentant une LAM ou une pathologie tumorale réfractaire ou en rechute pour lesquels une mutation d’IDH2 a été mise en évidence
• Patients présentant une mutation germline d’IDH2 associée à des anomalies cliniques significatives mettant en jeu le pronostic vital

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée.
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court.
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’afatinib chez des patients âgés de 2 à 18 ans en évaluant les toxicités limitant la dose (DLT – dose limiting toxicities). La DMT sera déterminée comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 n’aura présenté une DLT.
• Déterminer d’autres données de tolérance, pharmacocinétiques et d’efficacité (étudier la réponse objective au traitement).

Objectifs secondaires :

• Déterminer des données pharmacocinétiques après une première dose et à l’état d’équilibre chez des patients en pédiatrie.
• Evaluer la qualité de vie en lien avec la santé (questionnaire HrQoL) dans la cohorte d’expansion
• Evaluer l’acceptabilité du traitement.
• Evaluer la tolérance.

Critère d'évaluation principal :

• Dose maximale tolérée (DMT).

Déroulement de l’essai :

L’étude est réalisée en 2 parties :

• Partie 1 : phase de recherche de dose : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement. Si l’enfant ne peut pas avaler le comprimé, il lui est administré une solution orale quotidiennement. Un schéma d’escalade de dose est appliqué.
• Partie 2 : cohorte d’expansion : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement à la dose maximale tolérée obtenue lors de la partie 1.

Chaque cure dure 4 semaines (28 jours), le traitement est répété pour un nombre de cures illimité tant qu’il n’y a pas de critère justifiant la sortie de l’étude. Les visites ont lieu chaque semaine pour la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour la 2ème et à J1 pour toutes les cures suivantes.

Un examen physique (et neurologique en cas de tumeur cérébrale) est effectué dans le mois précédant le traitement, à chaque visite et en fin de traitement.

Un examen ophtalmique est réalisé dans le mois précédant le traitement et en fin de traitement ainsi qu’un examen pulmonaire dans le mois précédant le traitement, à J1 de chaque cure et en fin de traitement.

Un ECG est pratiqué lors de la sélection, à la 2ème visite de la 1ère cure puis toutes les 3 cures lors de la 1ère visite.

Les patients sont suivis 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit durant la période d’observation post-étude.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 18 ans
• Pour la phase de recherche de dose : diagnostic histologique de gliome de haut grade (HGG), de gliome diffus intrinsèque du pont (DIPG), d’astrocytome de bas grade, de médulloblastome/PNET, d’épendymome, de neuroblastome, de rhabdomyosarcome et/ou patients avec une autre tumeur solide (quelle que soit l’histologie) avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB
• Pour la cohorte d’expansion : patients dont les tumeurs montrent un trouble de la régulation de la voie ErbB identifié dans l’étude de prévalence des biomarqueurs, quelle que soit l’histologie de la tumeur – l’inclusion sera basée sur l’évaluation des biomarqueurs, détectés sur les biopsies tumorales par un laboratoire centralisé
• Maladie récurrente ou réfractaire après au moins une ligne de traitement standard
• Disponibilité de tissu tumoral archivé et/ou frais. Pour les DIPG, si du tissu tumoral n’est pas disponible, des données histologiques de biopsie et le profil de la tumeur (si applicable) doivent être disponibles
• Absence de traitement conventionnel efficace
• Indice de performance ≥ 50% évalué dans les 2 semaines avant la sélection (score de Lansky pour les patients ≤ 12 ans et score de Karnofsky pour les patients ≥ 12 ans)
• Patient ayant récupéré de toute toxicité aiguë (grade CTCAE 1 ou grade à la « baseline ») faisant suite à un traitement anti-cancéreux (excepté l’alopécie)
• Etat neurologique stable pendant au moins 7 jours avant l’inclusion en cas de tumeur du système nerveux central
• Fonction hématologique : ANC ≥ 1 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L
• Fonction hépatique : transaminases > 2,5 x LNS
• Fonction rénale : créatinine 70 mL/min/&,73 m² (formule standard institutionnelle du TFG chez des patients en pédiatrie)
• FEVG ≥ 50%
• Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement à l’étude
• Test de grossesse négatif dans la semaine précédant le traitement et à la fin du traitement
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Antécédent ou présence d’anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives
• Affection pulmonaire interstitielle préexistante connue, ou signes et symptômes indicatifs de la maladie
• Antécédent ou présence de désordres gastro-intestinaux mal contrôlés qui pourraient affecter la prise ou l’absorption du traitement de l’étude (ex : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique, malabsorption) ; incapacité de prendre/avaler l’afatinib par voie orale (comprimé ou solution orale)
• Kératite connue
• Hypersensibilité connue à l’afatinib ou à l’un des excipients
• Chirurgie au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou chirurgie programmée pendant la phase de traitement qui pourrait compromettre la participation du patient
• Radiothérapie au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude (une radiothérapie palliative est possible si celle-ci n’est pas orientée sur une lésion cible)
• Chimiothérapie au cours des 3 semaines précédant le début du traitement de l’étude, traitement biologique ou avec un produit en cours d’expérimentation au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou avant une durée d’au moins 5 demi-vies (correspondant à la clairance systémique) – en fonction de l’échéance qui arrive en premier
• Nécessité de prendre un traitement concomitant interdit par le protocole et qui ne pourrait être interrompu pendant la durée de participation à l’étude
• Sérologie VIH positive
• Sérologie VHB positive
• Sérologie VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

NIVO ALCL est un essai de phase II prospectif, non-randomisé avec 2 cohortes.

Objectif principal :

• Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab chez les patients avec un ALCL ALK+ en rechute ou résistant en terme de taux de réponse dans les 6 premier mois.  
• Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en traitement de consolidation chez les patients en rémission après une rechute de ALCL en terme de survie sans progression. 

Objectifs secondaires :

• Efficacité :

Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

• Délai de réponse (CR or PR) 
• Durée de réponse chez les patients en CR/PR
• Réponse sans progression (PFS)
• Survie globale
• Evolution de la MRD (PCR quantitative)

Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

• Survie globale sur l’ensemble de la cohorte 2
• Survie globale chez les patients ayant reçu moins de 12 mois de traitement par inhibiteur de ALK
• Evolution de la MRD par PCR quantitative pour les patients avec MRD positive à l’inclusion 

• Tolérance (dans les cohortes 1 et 2) :

• Evaluer la tolérance à court et long terme du traitement par nivolumab 

• Biologie (dans les cohortes 1 et 2) : 

• Monitorer l’effet du nivolumab sur les réactions immunes anti-ALK 
• Evaluer les associations entre les biomarqueurs (sur les cellules tumorales, le micro environnement les cellules sanguines et médullaires) et l’efficacité du nivolumab 

Critère de jugement principal :

• Cohorte 1 : Taux de meilleure réponse objective (CR+PR) dans les 24 premières semaines selon les critères de Lugano 2014 adaptés. En cas de masse résiduelle fixant au PET une biopsie/résection sera effectuée à la semaine 24. On classera comme une rémission complète les masses résiduelles ne comportant pas cellules tumorales après discussion avec l’investigateur coordonnateur.
• Cohorte 2 : Survie sans progression à 3 ans. 
• Recherche translationelles: Taux d’anticorps anti-ALK  

Déroulement de l’étude :

Cohorte 1 :

• Induction : nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire: 240 mg) IV toutes les 2 semaines jusqu’à la CR (réponse complète).

Evaluation de la réponse incluant une biopsie en cas de masse résiduelle fixant au PET à la semaine 24

• Maintenance: nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire 240 mg) IV toutes les 4 semaines  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Cohorte 2 :

• Induction: nivolumab 3 mg/kg iv toutes les 2 semaines pour 4 doses 
• Maintenance: nivolumab 3 mg/kg toutes les 4 semaines pour 25 doses, débutant à la semaine 8  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Les évaluations au cours du traitement sont réalisées par imagerie conventionelle et MRD et la mesure du taux d’anticorps anti-ALK.

La durée totale du suivi post traitement est de 3 ans.

Critères d'inclusion

Tous les critères de 1 à 10 sont nécessaires pour tous les patients en plus des critères spécifiques de chaque cohorte. 

1. Rechute ou progression prouvée histologiquement de ALCL ALK+. Dans les rares cas où la biopsie n’est pas réalisable, la progression tumorale doit être confirmée dans la mesure du possible par les analyses moléculaires (augmentation significative selon les normes du laboratoire de référence de la MRD quantitative sur 2 prélèvements consécutifs associée à des signes cliniques suggérant une progression tumorale). Dans ce cas, le diagnostic de rechute/progression doit être confirmé par le coordinateur international avant l’inclusion. 
2. Age > 6 mois  
3. Pas de wash-out nécessaire mais les patients doivent avoir récupéré des toxicités aigues des traitements antérieurs avant l’inclusion dans l’étude.
4. Fonctions d’organes correctes : 

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 750/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 500/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support) 
• Plaquettes ≥ 75.000/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 50.000/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support)  
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée) 
• Créatinine sérique ≤ 1.5 la normale pour l’âge
• Bilirubine totale ≤ 1.5 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 2,5 chez les patients présentant une atteinte hépatique 
• AST/SGOT ≤ 3 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 5 chez les patients présentant une atteinte hépatique

5. Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour les patients ≤12 ans) doit être ≥ 40%.
6. Possibilité de se plier aux contraintes de l’étude (traitement et suivi) ainsi qu’à la surveillance de la toxicité 
7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse (β-HCG sérique) négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives doivent accepter l’utilisation de méthodes de contraception acceptables et appropriées pendant l’étude et au moins 5 mois après la dernière administration du traitement. Les hommes actifs sexuellement doivent accepter l’utilisation de préservatifs pendant l’étude et au moins 7 mois après la dernière administration du traitement
8. Consentement éclairé signé des parents/représentants légaux ou du patient en fonction de l’âge avant toutes les procédures en rapport avec l’étude
9. Patient affilié à un régime sécurité sociale ou bénéficiaire de l’équivalent selon les régimes en vigueur dans les pays participants
10. Les patients ayant reçu préalablement une allogreffe peuvent être inclus à certaines conditions (voir les critères de non inclusion pour les patients allogreffés) mais l’inclusion dans l’étude doit être validée avec le coordinateur international.

Critères spécifiques à la cohorte 1 : 

Pour être inclus dans la cohorte 1, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

• Maladie mesurable (au moins une lésion de plus de 1,5 cm) et/ou évaluable sur le PET-CT 
• Traitement antérieur ayant compris un inhibiteur de ALK et/ou du brentuximab vedotin s’ils sont disponibles dans le pays où le patient est pris en charge

Critères spécifiques à la cohorte 2 :

Pour être inclus dans la cohorte 2, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

• Rémission complète (disparition de tous les sites de la maladie sauf la persistance éventuelle d’une MRD positive dans le sang et/ou la moelle avec un traitement en cours d’au moins 2 mois par inhibiteur de ALK et/ou brentuximab vedotin (s’ils sont disponibles) combinés ou non avec la chimiothérapie  
• Rechute de haut risque pour laquelle une consolidation par chimiothérapie à haute dose avec greffe est envisagée après l’obtention de la rémission (voir annexe 2 pour les indications en fonction de l’âge)

A noter l’inclusion des patients ayant reçu plus de 12 mois d’inhibiteurs de ALK sera stoppée après l’inclusion de 8 patients.

Critères de non inclusion

• Allogreffe dans les 3 mois précèdent l’inclusion
• Patients allogreffés avec une GVH active quel que soit son grade ou un antécédent de GVH de grade 3 ou 4 selon les critères du International Bone Marrow Transplant Registry (ITBMR) 
• Antécédent de transplantation d’organe
• Hemophagocytose active dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions ou le foie 
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, fatigue, neuropathie périphérique)
• Pathologie sévère non contrôlée qui contre-indique l’utilisation d’un traitement expérimental ou confère au patient un risque inacceptable de complications liées au traitement
• Antécédent d’infection sévère 
• Infection HIV connue 
• Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
• Maladie auto-immune connue. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'états non récurrents en l'absence de déclencheur externe peuvent être inclus
• Autre pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) soit d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg équivalents de prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Hypersensibilité connue à un des médicaments de l’étude 
• Administration concomitante d’un autre traitement anticancéreux
• Maladie cardiaque significative non contrôlée 
• Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement 
• Femme enceinte ou allaitante
• Patient sous tutelle ou curatelle, ou privé de liberté par une décision judiciaire ou administrative, patient sous mesure de sauvegarde de justice, patient faisant l’objet de soins psychiatriques sous la contrainte, patient admis dans un établissement sanitaire social à d’autres fins que celle de la recherche ou patient dans l’incapacité de donner son consentement 
• Participation à une étude clinique impliquant l’utilisation d’un produit expérimental dans le mois avant inclusion et pendant toute la durée de l’étude

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, randomisée en groupes parallèles et multicentrique.

 
Objectif principal :

• Évaluer l’efficacité du mifamurtide en association à la chimiothérapie postopératoire par rapport à la chimiothérapie postopératoire seule.

Objectif secondaire :

• Évaluer l’effet sur la survie globale.
• Évaluer la faisabilité de l’administration du mifamurtide pendant et après la chimiothérapie postopératoire.
• Évaluer la tolérance.
• Évaluer l’effet du mifamurtide sur l’immunité antitumorale chez les patients ayant eu une chirurgie séquentielle des métastases pulmonaires.
• Évaluer, par le biais d’un programme de recherche translationnelle associé, les biomarqueurs qui pourraient être corrélés à l’efficacité pharmacologique du mifamurtide, les facteurs prédictifs de l’efficacité et/ou de la toxicité du mifamurtide.
• Évaluer le micro-environnement tumoral dans l’ostéosarcome.
• Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour de futures combinaisons.

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans événements.

Déroulement de l’essai :

Les patients enregistrés dans l’étude au diagnostic âgés de moins de 25 ans reçoivent une chimiothérapie néo-adjuvante de type M-EI (méthotrexate, étoposide et ifosfamide) et ceux âgés de 26 à 50 ans reçoivent une chimiothérapie de type API-AI (doxorubicine, cisplatine et ifosfamide). Puis, une chirurgie de la tumeur primitive et le cas échéant des métastases pulmonaires.

Les patients sont ensuite randomisés en 2 bras :

• Bras 1 (bras contrôle) : les patients reçoivent une chimiothérapie postopératoire seule.

• Bras 2 (bras expérimental) :
  • Les patients de moins de 25 ans reçoivent du mifamurtide en IV deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines, associé à une cure facultative de méthotrexate à forte dose puis à de la doxorubicine en IV à J1, à de l’ifosfamide en IV à J1 et J2 et à du cisplatine en IV à J2. Le traitement par chimiothérapie de type API (doxorubicine, ifosfamide et cisplatine) est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Les patients de 26 à 50 ans reçoivent du mifamurtide en IV deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines, associé à de l’étoposide en IV à J1 et à de l’ifosfamide en IV de J1 à J4. Le traitement par chimiothérapie de type EI (étoposide et ifosfamide) est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant 2 ans et jusqu’à 5 ans pour le premier patient randomisé.

Critères d'inclusion

• Âge > 2 ans et ≤ 50 ans
• Ostéosarcome de haut grade, nouvellement diagnostiqué et confirmé par biopsie
• Éligibilité pour une chimiothérapie par méthotrexate, étoposide et ifosfamide (M-EI) pour les patients de plus de 25 ans et pour une chimiothérapie par doxorubicine, cisplatine et ifosfamide (API-AI) pour les patients de 26 à 50 ans
• Fonctions hématologique, rénale, cardiaque et hépatique normales
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé
• POUR LA PARTIE RANDOMISÉE :
  • Ostéosarcome de haut grade prouvé histologiquement et confirmé par un pathologiste expert des sarcomes osseux, classé à haut risque de rechute (métastases à distance ou skip métastases au diagnostic et/ou mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie préopératoire : >10 % de cellules résiduelles viables lors de l’analyse de la pièce opératoire)
  • Chirurgie de la tumeur primitive après une chimiothérapie préopératoire
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
  • Fonction biliaire : bilirubine totale ≤ 2 x LNS (ou
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Schwartz ou de Cockroft-Gault selon l’âge du patient)
  • Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude
  • Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la randomisation
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Ostéosarcome avec métastases multiples pour lequel une chirurgie complète ne semble pas envisageable, même après une chimiothérapie
• Progression pendant la chimiothérapie initiale, confirmée avant la randomisation, mais dont la résection n’a pas été totale pendant la chirurgie
• Ostéosarcome de bas grade, parostéal ou périostéal
• Maladie inflammatoire ou auto-immune, réaction allergique ou asthme nécessitant une utilisation chronique d’un traitement par stéroïdes ne pouvant être interrompu
• Antécédent de tumeur maligne différente de l’ostéosarcome
• Toute condition médicale contre-indiquant la chimiothérapie postopératoire du protocole
• Traitement concomitant par immunosuppresseurs, tels que la ciclosporine, le tacrolimus ou d’autres inhibiteurs de la calcineurine
• Traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, inhibiteurs de la cyclooxygénase) à forte dose
• Hypersensibilité (allergie) connue au principe actif ou à l’un de ses excipients
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Toute condition médicale pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Centres

Descriptif de l'étude

Objectif principal :

Améliorer la survie sans événement (SSE) à 70 % avec une survie globale (SG) à 90 % pour les patients ayant un neuroblastome de stade INRG L2, un âge > 18 mois et un neuroblastome non différencié ou peu différencié (critères de l’INPC – International Neuroblastoma Pathology Classification), par l’adjonction d’une radiothérapie et de l’acide 13-cis rétinoïque comparé à un traitement conventionnel historique (groupe d’étude 8)

Objectifs secondaires :

• Confirmer dans une grande cohorte de patients la SG excellent de 95 % chez les patients avec un neuroblastomes (NB) de stade M, sans amplification de l’oncogène NMYC, âgés de moins de 12 mois au diagnostic avec un traitement par chimiothérapie d’intensité modérée (groupe d’étude 10)
• Maintenir les résultats excellents d’une SSE à 3 ans de 90 % et la SG à 3 ans de 100 % pour les patients avec un NB de stade L2, âgés de plus de 18 mois, avec un NB différencié ou un ganglioneuroblastome différencié nodulaire, lors d’une diminution de traitement (groupe d’étude 7)
• Augmenter la SSE à 3 ans à 50 % et la SG à 3 ans à 80 % chez les patients avec un NB INSS stade I avec amplification de NMYC par une augmentation du traitement adjuvant (groupe d’étude 9)
• Evaluer l’impact du profil génomique tumoral sur la SSE et la SG afin de considérer son rôle dans la stratification thérapeutique de ces patients de risque intermédiaire (tous les groupes d’étude de la partie « risque intermédiaire » sauf ceux avec amplification de MYCN).

Critères d'inclusion

• Possibilité d’un suivi.
• Détermination du groupe d’étude dans les 6 semaines suivant le diagnostic
• Pas de traitement par chimiothérapie ou radiothérapie préalable
• Disponibilité de matériel tumoral pour des études biologiques selon les recommandations
• Neuroblastome prouvé par une biopsie dans un laboratoire de référence national

INRG stade L1 et INSS stade 1

• MYCN amplifié

INRG stade L2

• Histologie NB différenciée ou peu différenciée, non différenciée ou ganglioneuroblastome nodulaire
• MYCN non amplifié
• Age >18 mois

INRG stade M

• Tout type d’histologie de neuroblastome
• Mycn non amplifié
• Age ≤ 12 mois

Critères de non inclusion

INRG stade L1 et INSS stade 1

• MYNC non amplifié
• INSS stade 2, 3, 4, 4S

INRG stade L2

• Neuroblastome NOS (non spécifié)
• Amplification de MYCN
• Age ≤ 18 mois

INRG stade M

• MYCN amplifié
• Age > 12 mois

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Centres

Descriptif de l'étude

Bien que la survie des enfants porteurs d’une Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) se soit améliorée, la rechute de LAL reste une cause majeure de mortalité parmi les cancers de l’enfant. Seule une étude coopérative de grande envergure peut à l’heure actuelle recruter suffisamment de patients pour répondre aux questions cliniques et biologiques que pose cette pathologie. Sous l’égide de l’IBFM-Study Group Européen, tous les groupes coopératifs européens se sont unis pour élaborer la plus grande étude mondiale sur les rechutes de LAL appelée IntReALL 2010.

L’étude IntReALL HR 2010 porte sur les patients à haut risque, patients avec des faibles taux de réponse au traitement standard de la rechute, des taux élevés de deuxièmes rechutes et pour lesquels une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) est nécessaire.

Au cours de la dernière décennie, les membres du groupe d’étude international BFM (I-BFM-SG) ont étudié l'utilisation de différentes combinaisons d'agents cytotoxiques classiques. Même avec une allogreffe, aucune de ces approches n’a amélioré le résultat avec des taux de survie à long terme ne dépassant pas 50%. Par conséquent, pour les patients HR, il est nécessaire d'étudier le potentiel curatif de nouveaux agents combinés avec les chimiothérapies habituelles. L'inhibiteur du protéasome bortezomib a montré une activité synergique et une toxicité acceptable lorsqu'il est combiné avec des corticostéroïdes, des anthracyclines et des agents alkylants chez les patients adultes atteints de cancer, et avec la dexaméthasone, la doxorubicine, la vincristine et l’asparaginase chez les enfants atteints de LAL réfractaire ou en rechute. Dans l'étude I-BFM-SG IntReALL HR 2010, le potentiel du bortezomib combiné au protocole britannique ALL-R3 comme traitement d'induction des patients à HR  pour améliorer les taux de seconde rémission complète (CR2) sera étudié dans une étude randomisée de phase II. L’induction est suivie d'une consolidation conventionnelle intensive. Après l’arrêt de l’essai, les patients porteurs de LAL-B peuvent se voir proposer de participer à un essai testant une immunothérapie en alternative à la chimiothérapie de consolidation, avant de bénéficier d’une allo-HSCT.

Objectif principal :

Amélioration du taux de seconde rémission complète après induction avec ALL R3 avec bortezomib versus sans bortezomib dans les rechutes de LAL de l’enfant.

Schéma du traitement :

• Randomisation pour la phase d’induction : comparaison de l’activité anti-leucémique et de la toxicité du protocole ALLR3 avec bortezomib (bras B) versus sans bortezomib (bras A).

Si les patients ou leurs parents refusent la randomisation mais acceptent de participer à l’étude, les enfants seront traités selon le bras A (sans bortezomib).

• Phases de consolidation : bras conventionnel.

Les phases de consolidation consistent en :

• Une phase de consolidationHC1 (protocol ALL-AIEOP-BFM HR1 modifié) à la semaine 5;
• Une seconde phase de consolidationHC2 (protocol ALL-AIEOP-BFM HR3 modifié) à la semaine 8 ;
• Une troisième phase de consolidationHC3 (protocole AIEOP-BFMHR2 modifié) à la semaine 11.

Après la seconde phase de consolidation, il peut être proposé aux patients et aux parents de participer à une autre étude (« the investigational window »). S’ils acceptent, les patients sortent alors de l’étude IntReALL HR 2010 après le bloc HC2 et seront traités selon un autre essai thérapeutique utilisant le bloc HC3 comme comparateur. Cet essai industriel est mené par Amgen avec le Blinatumomab.

Le traitement se poursuit ensuite par une allogreffe de cellules souches à la semaine 15. Cette procédure ne fait pas partie de l’étude IntReALL HR 2010.

En cas de maladie résiduelle (MRD) persistante (≥ 10−³) à la semaine 11, le centre coordonnateur national sera contacté pour mettre en place un traitement individuel selon les recommandations.

Critères d'inclusion

• Enfants âgés de moins de 18 ans à l’inclusion
• Diagnostic d’une 1^ère rechute de LAL B ou T morphologiquement confirmée
• Respectant les critères HR
• Patient inclus dans un centre participant
• Formulaire de consentement signé
• Démarrage de traitement qui tombe à la même période que l’étude
• Aucune participation dans d’autres études 30 jours avant l’inclusion qui interfèrerait avec le protocole, sauf les études sur la LAL primaire

Critères de non inclusion

• LAL positive t(9,22) ou transcritBCR/ABL.
• Grossesse avérée ou test de grossesse positif (échantillon d’urine positif : β-HCG>10 U/l)
• Adolescents sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception effective (Index de Pearl <1) jusque 2 années après la fin de la thérapie anti-leucémique
• Allaitement au sein
• Rechute suite à une greffe de moelle
• Neuropathie de grade CTC-AE > II
• L’ensemble ou des parties essentielles du protocole sont refusés, soit par le patient lui-même/elle-même soit par un tuteur légal
• Sujet mineur, capable de s’opposer, émettant une objection sur sa participation à l’étude
• Sujets étant dépendant de l’investigateur
• Maladie concomitante grave qui ne permet pas un traitement selon le protocole, à la discrétion des investigateurs (par exemple les syndromes de malformations cardiaques, troubles du métabolisme)
• Sujets qui ne veulent ou ne peuvent se conformer aux procédures de l’étude
• Sujets privés de liberté

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Centres

Descriptif de l'étude

                                         IMPORTANT : La cohorte PMBL n'est pas ouverte actuellement

Il s’agit d’une étude de phase I/II non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’association du nivolumab et du brentuximab vedotin.
• Évaluer le bénéfice clinique de l’association du nivolumab et du brentuximab vedotin par le taux de réponse objective (réponse partielle ou rémission complète).

Objectifs secondaires :

• Évaluer la durée de la réponse globale avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur.
• Évaluer le taux de réponse complète et la durée de rémission complète avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur.
• Évaluer la survie sans progression et la survie globale avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur.
• Évaluer la réponse indéterminée selon les critères LYRIC.
• Évaluer l’expression de CD30 et la corréler avec la réponse et évaluer le statut PD-L1/L2 et le corréler avec la réponse.
• Caractériser les effets moléculaires de l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab sur les cellules tumorales et la réponse immunitaire et identifier les biomarqueurs de réponse ou de résistance à cette association.
• Évaluer le microenvironnement tumoral et le statut immunitaire périphérique.
• Caractériser les pharmacocinétiques du nivolumab et du brentuximab vedotin et explorer les relations exposition-réponse.
• Caractériser l’immunogénicité du nivolumab et du brentuximab vedotin suite à l’association de traitements.
• Évaluer les changements de l’état de santé général par des questionnaires EQ-5D-3L (Cohorte B).

Critère d'évaluation principal :

Sécurité d’emploi et tolérance.

Déroulement de l’essai :

L’étude comprend une phase d’évaluation de dose et une phase d’expansion.

Les patients reçoivent du brentuximab vedotin en IV associé au nivolumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Pour la première cure, le brentuximab vedotin est administré le premier jour et le nivolumab une semaine après, puis pour toutes les cures suivantes les deux traitements sont administrés le premier jour de chaque cure.

Les patients ont 2 visites de suivi à l’hôpital à 35 jours après la fin du traitement puis 80 jours après, puis ils sont suivis lors de visites ou par téléphone tous les 3 mois pendant toute leur vie.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 18ans (Age ≥ 15 ans pour un lymphome médiastinal primitif à cellules B, PMBL)
• Un des sous-types de lymphome non hodgkinien suivants, avec confirmation histologique :

• Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire : 1) LDGCB ou lymphome transformé en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou patients avec LDGCB ou lymphome transformé en rechute ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches. 2) Transformation de Richter (transformation en lymphomes non hodgkiniens agressifs des leucémies lymphoïdes chroniques) en LDGCB.
• Lymphome périphérique à cellules T de tous les sous-types sauf le lymphome anaplasique à grandes cellules en rechute et/ou réfractaire après une ou plusieurs lignes de traitement systémique standard.
• Lymphome cutané à cellules T (sous-types mycosis fongoïde et syndrome de Sézary uniquement) avec un diagnostic de mycosis fongoïde/syndrome de Sézary par des critères biologiques, moléculaires et immunopathologiques en rechute ou réfractaire après une ou plusieurs lignes de traitement systémique standard. Stade IB-IV d’après la classification TNMB révisée de l’ISCL et les critères de stade de l’OMS-EORTC.
• Lymphome médiastinal primitif à cellules B en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou en rechute et/ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches.
• Lymphome médiastinal inclassable « gray zone » en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou en rechute et/ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches

• Échantillon tumoral évaluable (archivé ou nouvelle biopsie) fourni pour l’analyse de biomarqueurs (bloc ou un minimum de 20 lames)
• Maladie mesurable définie par au moins un site de la maladie mesurable selon la classification de Lugano 2014. Le site de la maladie doit être > 15 mm dans le plus grand diamètre (critère non applicable pour le lymphome cutané à cellules T)
• Expression du CD30 ≥ 1 % dans la tumeur ou les lymphocytes infiltrant la tumeur par immunohistochimie en local avant la première dose
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS)
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine ≥ 8,5 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
• Cette étude permet la réinclusion d’un patient qui est sorti définitivement de l’étude avant la phase de traitement. En cas de réinclusion, le patient doit redonner son consentement
• Test de grossesse sérique négatif dans les 24h avant le début du traitement de l’étude
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 23 semaines après la fin du traitement pour les femmes et 31 semaines pour les hommes
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Localisation du lymphome dans le système nerveux central
• Antécédent de leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Neuropathie préexistante de grade ≥ 2
• Infection virale, bactérienne ou fongique active de grade ≥ 3 (NCI CTCAE v 4.03) dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Une prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement des hormones de remplacement, des affections cutanées (comme le vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou des conditions qui ne devraient pas se répéter en l’absence d’un déclencheur externe sont éligibles
• Antécédent connu de pancréatite
• Autre condition médicale sous-jacente qui pourrait affecter la capacité de recevoir ou tolérer le traitement prévu et le suivi
• Antécédent d’autre tumeur maligne primitive invasive qui n’était pas en rémission et a nécessité un traitement dans les 3 dernières années
• Antécédent d’événement vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) d’angor instable, d’infarctus du myocarde ou symptômes cardiaques de classe NYHA ≥ 3 dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude
• Condition nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Les traitements par des corticoïdes topiques, inhalés ou pour pallier une insuffisance surrénalienne à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active
• Traitement antérieur avec du brentuximab vedotin
• Traitement antérieur avec des anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle correspondantes
• Traitement antérieur avec un anti-CD30
• Nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Chimiothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Anticorps thérapeutiques dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Toxine ou radioisotope immunoconjugués dans les 10 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Médicaments expérimentaux dans les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Antécédent de réaction d’hypersensibilité à un traitement avec un anticorps monoclonal
• Traitement avec de la carmustine > 1000 mg dans le cadre de la préparation à la transplantation
• Traitements locaux ou ciblés tels que les inhibiteurs HDAC, les antagonistes foliques, les analogues nucléosidiques ou les rétinoïdes tels que du bexarotène ou des dérivés nitrés topiques
• Antécédent d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à des composants des traitements de l’étude
• Incapacité de se conformer aux visites prévues par le protocole, à l’administration des traitements, aux examens de laboratoire et à toute autre condition nécessaire de l’étude
• Inclusion en parallèle dans une autre étude clinique avec un traitement expérimental
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un protocole d’essai regroupant plusieurs stratégies thérapeutiques.

Les patients ayant un NB de bas risque seront traités dans le cadre de 6 essais de stratégies thérapeutiques (1 essai de phase III pour répondre à l’objectif principal, 5 essais non randomisés pour répondre aux objectifs secondaires).

Objectif principal :

Démontrer la possibilité d’une diminution de la charge totale de chimiothérapie chez les nourrissons ayant un neuroblastome (NB) de stade L2, sans signe clinique menaçant et dont la tumeur ne présente pas d’altérations chromosomiques segmentaires (ACS) en analyse pangénomique, par une randomisation entre un traitement par chimiothérapie standard et une observation simple de la régression tumorale spontanée, en maintenant la survie globale (SG) à 100% (essai 1).

Objectifs secondaires :

• Maintien de la survie sans événement (SSE) à 2 ans à 90% et une SG à 95% chez les patients avec un NB stade L2 avec signes cliniques menaçant et sans ACS (essai 2)
• Maintien de la survie sans événement (SSE) à 2 ans à 85% et une SG à 98% chez les patients avec un NB stade Ms sans ACS (essais 4 et 5)
• Améliorer la survie sans évènement (SSE) à 2 ans à 90% et maintenir une SG proche de 100% chez les patients avec un NB stade L2 avec ACS (essai 3) ; amélioration de la SSE à 2 ans à 70% chez les patients avec un NB stade Ms avec ACS (essai 6)
• Evaluer l’adhésion aux recommandations du protocole concernant la définition des signes cliniques menaçants
• Réduire la morbidité chirurgicale par l’adhésion de l’utilisation des facteurs de risques définis en imagerie (FRDI) pour déterminer si une chirurgie doit être faite.
• Définir le suivi à long terme et l’histoire naturelle des NB de stade L2 non opérés présentant toujours des FRDIs en fin de traitement (essais 1, 2 et 3)

Allocations aux essais :

Essai randomisé de phase III:

• Essai 1: Stade L2, ≤ 18 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, absence de signes cliniques menaçants.

Essais non randomisés:

• Essai 2 : Stade L2, ≤ 18 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, présence de signes cliniques menaçants.
• Essai 3 : Stage L2, ≤ 18 mois, pas d’amplification MYC, présence d’ACS, présence ou absence de signes cliniques menaçants.
• Essai 4 : Stade Ms, ≤ 12 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, absence de signes cliniques menaçants.
• Essai 5 : Stade Ms, ≤ 12 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, présence de signes cliniques menaçants.
• Essai 6 : Stade Ms, ≤ 12 mois, pas d’amplification MYC, présence d’ACS, présence ou absence de signes cliniques menaçants.

Critères d'inclusion

• Consentement éclairé et possibilité d’un suivi, assignement du groupe de traitement dans les 6 semaines suivant le diagnostic, pas d’antécédent de chimiothérapie ou radiothérapie
• NB prouvé par biopsie
• Diagnostic d’un NB selon les critères de l’International Neuroblastoma Risk Group -Staging System (INRG).
• Profil génomique tumoral obtenu dans un laboratoire de référence selon les procédures.
• Absence d’amplification de l’oncogène MYCN

INRG Stade L2

• Age ≤ 18 mois au diagnostic

INRG Stade Ms

• Age ≤ 12 mois

Critères de non inclusion

• Diagnostic ganglioneurome ou ganglioneuroblastome intermixé

INRG Stade L2

• Présence de métastases
• Amplification de l’oncogène MYCN
• Age > 18 mois au diagnostic

INRG Stade Ms

• Métastases osseuses détectées radiologiquement, pleurales, pulmonaires et/ou du SNC
• Amplification de l’oncogène MYCN
• Age > 12 mois