Registre des essais cliniques en France

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Centres

Descriptif de l'étude

IMPORTANT : Les inclusions dans le cadre de ce registre ne sont pas limitées aux centres SFCE.

Contexte :

Un consortium européen nommé C4CCMRD (Care for CMMRD) a été créé en 2013 dans le but de favoriser les collaborations en Europe dans le domaine du CMMRD. Il s’agit d’un réseau d’experts impliqués dans différents aspects de ce syndrome, qui étudient et traitent les patients avec un CMMRD.

Afin de favoriser les travaux de recherche sur ce syndrome, il est apparu indispensable de créer une base de données communes permettant de collecter des données cliniques, génétiques et familiales des patients présentant un CMMRD. A ce jour, plus de 90 patients porteurs de CMMRD ont été identifiés en Europe. Comme les patients sont désormais diagnostiqués plus tôt dans leur histoire, le nombre de cas augmente et il est devenu aujourd’hui nécessaire de mettre en place une base de données efficace recensant ces patients dans un cadre respectant la législation européenne RGPD.

Descriptif :

Le registre C4CMMRD est un projet multicentrique, international dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque virtuelle de tissus biologiques pour tous les patients avec un CMMRD ou une tumeur survenue avant 25 ans dans le cadre d’un syndrome de Lynch

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est de créer une ressource pour les équipes qui sont impliquées dans la recherche sur le CMMRD, en collectant des données complètes sur tous les patients européens avec un CMMRD et en organisant une banque virtuelle de tissus biologiques.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Contribuer à créer une base de données permettant d’évaluer le suivi et le traitement des tumeurs malignes associées au CMMRD ou Lynch jeune 
• Recueillir des informations cliniques et familiales pour établir la pathogénicité de variants de signification inconnue
• Etablir des corrélations génotype-phénotype
• Recueillir des informations sur les nouvelles approches thérapeutiques dans ce groupe de patients
• Évaluer l'efficacité du dépistage des tumeurs
• Relier les bases de données cliniques et moléculaires, y compris les données sur le séquençage constitutionnel et / ou tumoral effectuées pour les patients inclus dans la base de données
• Organiser une banque virtuelle de tissus biologique associée à des annotations cliniques
• Améliorer l'accès des patients aux projets cliniques, épidémiologiques et biologiques consacrés à ce syndrome
• Promouvoir la recherche et l'innovation

Méthodologie :

Le projet C4CMMRS se déroule en 5 étapes :

• Identification des patients
• Conventions de partage de données avec les centres participants
• Information et recueil des consentements
• Identification des échantillons biologiques disponibles pour la recherche
• Recueil des données et mise à jour annuelle :

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques biologiques et génétiques des patients atteints de CMMRD (ou d’un Lynch jeune) à partir des données issues du dossier médical) avec

• une section principale visant à collecter un ensemble minimal de données avec
  • démographie
  • histoire familiale
  • date de diagnostic de chaque cancer et évolution
  • résultat de tests génétiques
  • principales anomalies cliniques associées
  • tissus disponibles pour la recherche
• mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi
• sous-sections facultatives pour
  • détails du traitement pour chaque tumeur
  • détails sur les anomalies du tube digestif
  • détails sur les anomalies dermatologiques
  • résultats sur des analyses moléculaires de la tumeur
  • résultats de l'évaluation immunologique initiale

1. Les données sont enregistrées de manière pseudonymisée sur un eCRF
2. Une analyse annuelle des données sera communiquée aux membres du symposium C4CMMRD.
3. Les données requises pour des sous-études spécifiques seront partagées avec les principaux chercheurs de chaque étude après l'approbation du comité de pilotage de la base de données C4MMRD.

Etudes biologiques : diverses études cherchant à mieux caractériser les tumeurs associées au CMMRD (notamment la comparaison des anomalies génétiques tumorales avec celles des tumeurs du même type survenant en dehors d’un contexte de prédisposition et le microenvironnement immunitaire.

Pour le projet lynch jeune : des anomalies génétiques additionnelles susceptibles d’expliquer l’âge jeune de survenue des tumeurs seront recherchées. Aucune nouvelle visite ou prélèvement n’est requis dans le cadre de ce projet. Les données collectées sont issues des comptes rendus établis au moment de la prise en charge des patients et des dossiers médicaux. Les échantillons biologiques correspondent aux reliquats de sang ou de tumeurs prélevés durant la prise en charge des patients.

Liste des collaborations en cours et projets associés :

Critères d'inclusion

• Diagnostic du CMMRD basé sur
  • Soit l'identification de variants bialléliques de classe 4 ou 5 de l'un des 4 gènes MMR
  • ou variant de classe 4 et 5 d'un gène MMR sur un allèle et variant de classe 3 sur l'autre allèle, ou variant biallélique de signification inconnue dans l'un des 4 gènes MMR avec des résultats pathologiques de tests fonctionnels (principalement gMSI, evMSI ou résistance aux médicaments)
  • ou une tumeur pédiatrique chez les frères et soeurs de patients avec un CMMRD avéré.

• Syndrome de Lynch jeune défini par toute tumeur maligne avant 25 ans chez les patients présentant une mutation germinale monoallélique MMR.
• Consentement éclairé des patients ou de leurs parents ou de leur représentant légal, sauf pour les patients déjà enregistrés dans la base de données et pour lesquels le consentement éclairé ne peut être obtenu (patients décédés ou perdus de vue : demande de dérogation à l’information)

Critères de non inclusion

• Patients déjà enregistrés dans le Registre Nord-Américain

Publications

Constitutional mismatch repair deficiency–associated brain tumors: report from the European C4CMMRD consortium.  L Guerrini-Rousseau, PVarlet,  C Colas, F Andreiuolo, F Bourdeaut, K Dahan,  C  Devalck,  C  Faure-Conter, M Genuardi,  Y Goldberg,  M Kuhlen, S Moalla, E Opocher, V Perez-Alonso,  A Sehested,  I Slavc,  S Unger, K Wimmer, J Grill, L Brugières Neuro-Oncology Advances, Volume 1, Issue 1, May-December 2019

An alternative approach to establishing unbiased colorectal cancer risk estimation in Lynch syndrome. Suerink M, Rodríguez-Girondo M, van der Klift HM, Colas C, Brugieres L, Lavoine N, Jongmans M, Munar GC, Evans DG, Farrell MP, Genuardi M, Goldberg Y, Gomez-Garcia E, Heinimann K, Hoell JI, Aretz S, Jasperson KW, Kedar I, Modi MB, Nikolaev S, van Os TAM, Ripperger T, Rueda D, Senter L, Sjursen W, Sunde L, Therkildsen C, Tibiletti MG, Trainer AH, Vos YJ, Wagner A, Winship I, Wimmer K, Zimmermann SY, Vasen HF, van Asperen CJ, Houwing-Duistermaat JJ, Ten Broeke SW, Nielsen M.Genet Med. 2019 Dec;21(12):2706-2712.

No Overt Clinical Immunodeficiency Despite Immune Biological Abnormalities in Patients With Constitutional Mismatch Repair Deficiency.Tesch VK, IJspeert H, Raicht A, Rueda D, Dominguez-Pinilla N, Allende LM, Colas C, Rosenbaum T, Ilencikova D, Baris HN, Nathrath MHM, Suerink M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Ragab I, Azizi AA, Wenzel SS, Zschocke J, Schwinger W, Kloor M, Blattmann C, Brugieres L, van der Burg M, Wimmer K, Seidel MG.

Front Immunol. 2018 Jul 2;9:1506

Constitutional mismatch repair deficiency syndrome: clinical description in a French cohort.

Lavoine N, Colas C, Muleris M, Bodo S, Duval A, Entz-Werle N, Coulet F, Cabaret O, Andreiuolo F, Charpy C, Sebille G, Wang Q, Lejeune S, Buisine MP, Leroux D, Couillault G, Leverger G, Fricker JP, Guimbaud R, Mathieu-Dramard M, Jedraszak G, Cohen-Hagenauer O, Guerrini-Rousseau L, Bourdeaut F, Grill J, Caron O, Baert-Dusermont S, Tinat J, Bougeard G, Frébourg T, Brugières L.

J Med Genet. 2015 Nov;52(11):770-8.

Diagnosis of Constitutional Mismatch Repair-Deficiency Syndrome Based on Microsatellite Instability and Lymphocyte Tolerance to Methylating Agents.Bodo S, Colas C, Buhard O, Collura A, Tinat J, Lavoine N, Guilloux A, Chalastanis A, Lafitte P, Coulet F, Buisine MP, Ilencikova D, Ruiz-Ponte C, Kinzel M, Grandjouan S, Brems H, Lejeune S, Blanché H, Wang Q, Caron O, Cabaret O, Svrcek M, Vidaud D, Parfait B, Verloes A, Knappe UJ, Soubrier F, Mortemousque I, Leis A, Auclair-Perrossier J, Frébourg T, Fléjou JF, Entz-Werle N, Leclerc J, Malka D, Cohen-Haguenauer O, Goldberg Y, Gerdes AM, Fedhila F, Mathieu-Dramard M, Hamelin R, Wafaa B, Gauthier-Villars M, Bourdeaut F, Sheridan E, Vasen H, Brugières L, Wimmer K, Muleris M, Duval A; European Consortium “Care for CMMRD”.Gastroenterology. 2015 Oct;149(4):1017-29.e3.

Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'care for CMMRD' (C4CMMRD).Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF, Caron O, Colas C, Entz-Werle N, Gerdes AM, Goldberg Y, Ilencikova D, Muleris M, Duval A, Lavoine N, Ruiz-Ponte C, Slavc I, Burkhardt B, Brugieres L; EU-Consortium Care for CMMRD (C4CMMRD).J Med Genet. 2014 Jun;51(6):355-65.

No Overt Clinical Immunodeficiency Despite Immune Biological Abnormalities in Patients With Constitutional Mismatch Repair Deficiency. Tesch VK, IJspeert H, Raicht A, Rueda D, Dominguez-Pinilla N, Allende LM, Colas C, Rosenbaum T, Ilencikova D, Baris HN, Nathrath MHM, Suerink M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Ragab I, Azizi AA, Wenzel SS, Zschocke J, Schwinger W, Kloor M, Blattmann C, Brugieres L, van der Burg M, Wimmer K, Seidel MG. Front Immunol. 2018 Jul 2;9:1506.

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Centres

Descriptif de l'étude

L’objectifs principal de l’étude est de mesurer le score calcique coronaire chez les adultes traités pendant l’enfance ou l’adolescence pour un cancer par irradiation sur l’aire cardiaque et/ou par anthracyclines et les comparer pour déterminer si l’irradiation de l’aire cardiaque est associée à une augmentation du score calcique, après ajustement pour les autres facteurs de risque cardio-vasculaires (âge, sexe, tabagisme, dyslipidémie, obésité, diabète, hypertension artérielle et insuffisance rénale). L’objectif secondaire est de corréler les résultats du score calcique avec les résultats des autres explorations cardiaques (ECG de repos, épreuve d'effort, échocardiographie, explorations fonctionnelles respiratoires) de façon à déterminer l’apport du score calcique dans la stratégie usuelle de dépistage des complications coronariennes après irradiation sur

l’aire cardiaque pendant l’enfance ou l’adolescence. In fine, cette étude devrait permettre de créer un score de risque prédictif des événements coronariens utilisant comme variables les facteurs classiques d’évènements cardio-vasculaires (âge, sexe, tabagisme, dyslipidémie, obésité, diabète et hypertension artérielle), le score calcique et les facteurs liés au traitement, et de proposer une prise en charge cardiologique précoce et personnalisée selon les résultats des explorations cardiologiques dont le score calcique.

Critères d'inclusion

• Patients âgés de 18 ans ou plus
• Traités pour un cancer pendant l’enfance, l’adolescence ou à un âge adulte jeune (≤25 ans),
• Traités par une irradiation de l’aire cardiaque (≥20% du volume cardiaque ayant reçu une dose ≥5Gy) et/ou par anthracyclines (dose cumulée d’équivalent doxorubicine ≥300mg/m²)
• En rémission complète de leur cancer pédiatrique depuis au moins 10 ans,
• Patient affilié à un régime de la Sécurité Sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
• Information du patient et signature du consentement éclairé.

Critères de non inclusion

• Recul inférieur à 10 ans,
• Personnes privées de liberté ou sous tutelle (y compris la curatelle),
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques,
• Femmes enceintes

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II multicentrique.

L’étude comprend 2 étapes :

Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV selon un schéma d’escalade de dose à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 21 jours après le début de l’étude.

Objectif principal :

• Phase 1 : Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 à 21 jours.
• Phase 2 : Évaluer le taux de réponse objectif et la durée de réponse à 21 jours.

Objectif secondaire :

• Évaluer le profil pharmacocinétique de l’éribuline, de l’irinotécan et de son métabolite actif et le comparer avec les données historiques adéquates.

Phase 1 :

• Évaluer le nombre de patients présentant des évènements indésirables, des événements indésirables graves et des anomalies de laboratoires.
• Déterminer le schéma thérapeutique optimal.

Phase 2 :

•     Évaluer la survie sans progression.
•     Évaluer le taux de bénéfice clinique.

Critère d'évaluation principal :

• Phase 1 : Dose maximale tolérée.

Phase 2 : Taux de réponse objectif et la durée de réponse.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 6 mois et 18 ans
• Tumeur solide confirmée histologiquement sans aucune thérapie disponible
• Rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome et sarcome d’Ewing en récidive ou réfractaire confirmés histologiquement et précédemment traités par 1 ligne de traitement systémique
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1
• Score de performance de Karnofsky ≥ 50 % > 16 ans et Lansky ≥ 50 % ≤16 ans
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, albumine ≤ 2 g/dL et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50 % ou > 27 %, QTc
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Métastases cérébrales ou sous-durales à l’exception de métastases asymptomatiques ne nécessitent pas de traitement ou traitées de façon adéquate par thérapie locale (p. ex., chirurgie ou radiothérapie) et que les corticostéroïdes aient été interrompue pour cette indication au moins 28 jours avant l’administration du produit à l’étude
• Neuropathie sensitive périphérique de grade > 1 ou neuropathie motrice périphérique de grade > 1 d’après l’échelle pédiatrique « Balis »
• Autres cancers. Les patients ayant un cancer de la peau non mélanome ou carcinome in situ confirmé histologiquement ayant fait l’objet d’une excision totale dans les 2 ans précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés
• Signes d'infarctus transmural
• Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, angor
• Insuffisance cardiaque congestive ≥ 3 (NYHA), une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 liées aux thérapies antérieures (ex : chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie)
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement
• Pour les patients de la phase 1 : Traitement antérieur par éribuline mésilate dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude
• Pour les patients de la phase 2 : Traitement antérieur par éribuline mésilate ou chlorhydrate d’irinotécan
• Corticostéroïdes systématiques dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou 42 jours pour la radiothérapie cranio-spinale, ou en cas d’irradiation du bassin ≥ 50 %
• Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4
• Traitement expérimental au cours des 42 jours précédant l’instauration du traitement de l’étude
• Vaccin vivant atténué dans les 3 mois précédant l’inclusion
• Transplantation de cellules souches allogéniques
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire
• Intervention laparoscopique ou biopsie ouverte dans les 7 jours qui précèdent le début du médicament à l’étude
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Pose d’un cathéter veineux central ou d’une chambre implantable sous-cutanée dans les 2 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Biopsie au trocart, notamment biopsie de moelle osseuse et ponction à l’aiguille fine dans les 2-3 jours qui précèdent l’administration du médicament à l’étude

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s'agit d'une étude ouverte, multicentrique, internationale, interventionnelle sans administration de médicament à l'étude, visant à évaluer le risque d'événements indésirables retardés et l'efficacité à long terme après l'administration de UCART19 chez des patients présentant des hémopathies lymphoïdes malignes avancées.

Tous les patients qui ont préalablement reçu UCART19 dans une étude développée par un promoteur, une étude initiée par un investigateur ou dans un programme d’usage compassionnel, seront inclus dans cette étude de suivi à long terme (LTFU) à la fin de l'étude parent ou du programme d’usage compassionnel.

Les patients seront suivis pendant 15 ans à partir du moment où UCART19 a été administré.

Objectif principal :

• Évaluer la tolérance à long terme d'UCART19

Objectif secondaire :

• Évaluer l'activité anti-leucémique à long terme d'UCART19.
• Évaluer la proportion de patients ayant subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Évaluer le temps de greffe.
• Évaluer la proportion de patients présentant des taux détectables d'UCART19 dans le sang.
• Évaluer la proportion de patients présentant des taux détectables d'UCART19 dans la moelle osseuse

Critère d'évaluation principal :

Nombre, durée et issue de tous les événements indésirables et des événements indésirables d'intérêt particulier.

Pour les patients pédiatriques : impact potentiel sur la courbe de croissance et la puberté

Critères d'inclusion

• Patient ayant reçu UCART19 qui a terminé ou arrêté prématurément une étude développée par un promoteur ou initiée par un investigateur ayant testé UCART19, ou patients ayant reçu UCART19 dans le cadre d'un programme d'accès spécial (utilisation à titre compassionnel)
• Moyen de contraception efficace pendant 12 mois après la dernière administration de UCART19 pour les patientes aptes à procréer et les patients ayant des partenaires aptes à procréer (ainsi que leurs partenaires)

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II, séquentielle, en groupes parallèles et multicentrique. Elle comprend 2 phases :

• Phase I (escalade de dose) :

Les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

• Phase II (expansion de cohortes) :

Les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour à la dose recommandée établie lors de la phase I. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont revus pour des examens biologiques et radiologiques.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.

Objectif principal :

• Phase I : Évaluer la sécurité du larotrectinib selon la fréquence et la gravité des événements indésirables selon la classification CTCAE v4.0.
• Phase II : Évaluer le taux de réponse globale par un comité indépendant selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.

Objectif secondaire :

• Phase I :

• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du larotrectinib.
• Évaluer la dose maximale tolérée.
• Évaluer la dose recommandée pour l’étape 2.
• Évaluer le taux de réponse global.
• Évaluer le niveau de douleur à l’aide de l’échelle de Wong-Baker.
• Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire PedsQL-Core.

• Phase II :
  • Évaluer le taux de réponse global selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.
  • Évaluer la durée de la réponse par un comité indépendant et par l’investigateur.
  • Évaluer la proportion de patient ayant une régression tumorale en guise de meilleure réponse.
  • Évaluer la survie sans progression.
  • Évaluer la durée de survie globale.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique par un comité indépendant et par l’investigateur.
  • Évaluer la tolérance selon la fréquence et la gravité des évènements indésirables.
  • Évaluer le coefficient de concordance entre le profilage moléculaire antérieur et le test de l’investigateur.
  • Évaluer l’état de la marge chirurgicale, l’état post-opératoire des patients après traitement de l’étude
  • Évaluer les analyses descriptives du plan chirurgical de prétraitement et des plans post-traitement.

Critère d'évaluation principal :

Phase I : Toxicité limitant la dose.

Phase II : Taux de réponse global.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 21 ans
• Tumeurs primitives du système nerveux centrales ou métastases cérébrales
• Score de Karnofsky (pour les patients âgés de 16 ans et plus) ou Lansky (pour les moins de 16 ans) ≥ 50
• Fonction hématologique normale
• Fonction hépatique normale
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 480 msec
• Fonction rénale normale
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

    Phase I (escalade de dose) :

• Tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux central qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif systémique standard ou disponible
• Ou nourrissons et diagnostic confirmé de malignité avec une fusion de NTRK documentée, qui a progressé ou qui ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif standard ou disponible
• Ou diagnostic de fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, auraient besoin d'une intervention chirurgicale défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète. Les cohortes d’escalade de dose de phase 1 sont fermées à l’inscription

    Phase II (expansion de dose) :

• En plus des critères de la phase I – escalade de dose, les patientes doivent présenter une malignité associée à une fusion documentée du gène NTRK. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire sont autorisés. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire peuvent s'inscrire dans cette cohorte avec la documentation d'un réarrangement ETV6 par FISH ou RT-PCR ou d'une fusion documentée de NTRK par séquençage de nouvelle génération.
• Nourrissons âgés de moins de 1 an ayant un fibrosarcome infantile localement avancé ou métastatique, ou un fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, aurait besoin d'une chirurgie défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète
• Ou âge ≤ 21 ans et diagnostic confirmé de tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux centrale qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle aucun traitement curatif systémique standard ou disponible n’existe et qui présente une fusion documentée du gène NTRK (ou dans le cas d'un fibrosarcome infantile, d'un néphrome congénital mésoblastique ou d'un cancer du sein sécrétoire avec réarrangement documenté de l'ETV6 par FISH ou RT-PCR ou une fusion documentée de NTRK par séquençage de prochaine génération). Les patients ayant une tumeur bénigne présentant une fusion NTRK sont également autorisés
• Ou patients potentiels âgés de plus de 21 ans présentant un diagnostic de tumeur avec une histologie typique d'un patient pédiatrique et une fusion NTRK suite à une discussion entre l’investigateur du site et le sponsor

Critères de non inclusion

• Infection bactérienne, virale ou fongique systémique non contrôlée active
• Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion ou cardiomyopathie en cours
• Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4. Les antiépileptiques inducteurs d'enzymes et la dexaméthasone pour les tumeurs ou métastases du système nerveux central, à une dose stable, sont autorisées
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement
• Phase II : Patient ayant progressé lors d’un traitement par des inhibiteurs approuvés ou en cours d’investigation de la tyrosine kinase ciblant la TRK, y compris l’entrectinib, le crizotinib et le lestaurtanib. Les patients qui ont reçu un inhibiteur de la TRK pendant moins de 28 jours de traitement et qui ont été interrompus en raison d’une intolérance sont autorisés

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer la survie sans événement après le traitement avec blinatumomab comparé à la chimiothérapie standard.

Objectifs secondaires :

• Comparer l’effet du blinatumomab sur la survie globale et la réduction de la maladie résiduelle par rapport à la chimiothérapie standard.
• Mesurer l’incidence des évènements indésirables des traitements.
• Mesurer la survie à 100j de l’allogreffe de moelle osseuse.
• Mesure l’incidence de l’apparition des anticorps anti-blinatumomab.

Critère d'évaluation principal :

• Survie sans événements.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont randomisés en deux bras :

Lors de la phase initiale de l’étude :

• Bras A : les patients reçoivent une cure de 4 semaines de blinatumomab IV (en IV continue).
• Bras B : les patients reçoivent une cure de la chimiothérapie standard de consolidation.

Lors de la deuxième phase de l’étude (phase adaptative) :

• Bras A : les patients reçoivent 3 cures de blinatumomab IV continue.
• Bras B : les patients reçoivent 3 cures de la chimiothérapie standard de consolidation.

Après avoir reçu le traitement de consolidation, les patients en aplasie ont une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Les patients greffés sont suivis pendant 36 mois après la greffe.

Critères d'inclusion

• Age > 28 jours et 18 ans
• Patient ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur B avec le chromosome Philadelphie négatif (Ph-) à haut risque de première rechute
• Patient avec une moelle des sous-types M1 ou m² au moment de la randomisation
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles périphériques ≥ 0,5 x 10⁹/L, plaquettes périphériques ≥ 50 x 10⁹/L
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
• Disponibilité du matériel tumoral pour le diagnostic de la rechute par analyse centralisée de la détection de la maladie résiduelle par PCR : oligonucléotides spécifiques du clone et de l’ADN de référence, oligonucléotides pour le séquençage et des séquences analysées pour les réarrangements des gènes
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement avec du blinatumomab et 12 mois après la fin du traitement avec la chimiothérapie conventionnelle
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Pathologie significative du système nerveux central nécessitant du traitement (ex. épilepsie instable)
• Antécédent d’une autre maladie ou condition cliniquement significative qui peut mettre en risque la sécurité du patient ou interférer avec l’évaluation, les procédures ou la complétion de l’étude
• Preuve d’une atteinte du système nerveux central par la leucémie aiguë lymphoblastique (CNS2, CNS3). Les patients avec une rechute au niveau système nerveux central au moment de la rechute sont éligibles si la rechute est traitée avant l’inclusion
• Symptômes ou signes cliniques ou signes radiologiques qui indiquent une infection chronique aiguë ou non-contrôlée, d’autres maladies concomitantes ou conditions médicales qui peuvent être aggravées par le traitement ou peuvent compliquer la compliance au protocole
• Traitement actuel par un autre médicament ou dispositif d’une autre étude ou terminé depuis moins de 4 selon les directives IntReALL HR
• Toxicité associée à une chimiothérapie de grade ≤ 2 qui n’est pas résolue
• Hypersensibilité connue aux immunoglobulines ou aux produits ou composés administrés dans cette étude
• Patient indisponible pour compléter les visites et les procédures demandés par le protocole de l’étude, inclues les visites de suivi, et de se conformer aux contraintes du protocole
• Sérologie VIH positive
• Patient privé de liberté
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer l’incidence des toxicités limitant la dose.

Objectifs secondaires :

• Évaluer l’incidence d’événements indésirables.
• Évaluer l’incidence d’anomalies de laboratoire.
• Évaluer le taux de réponse globale selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer la durée de la réponse selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer le délai jusqu’à la réponse selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer le délai jusqu’à la progression selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer la survie sans progression selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer la survie globale selon les critères irRC-RECIST.

Critère d'évaluation principal :

• Toxicités limitant la dose.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

• Cohorte A1 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
• Cohorte B1 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec à la dose recommandée pour les adultes par injection intralésionale dans les tumeurs injectables cutanées, sous-cutanées, ganglionnaires ou autres tumeurs non viscérales le premier jour, puis ils reçoivent une deuxième injection 3 semaines après puis toutes les 2 semaines.

Dans la phase de désescalade de dose, les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

• Cohorte A2 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
• Cohorte B2 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec par injection intralésionale en désescalade de dose.

Les patients sont suivis pendant 2 ans.

Critères d'inclusion

• Age de 2 à ≤ 21 ans
• Tumeur solide non du système nerveux central récurrente après un traitement standard de première ligne ou pour lequel il n’y a pas un traitement standard de première ligne disponible
• Présence de lésions mesurables ou non mesurables selon les critères irRC-RECIST
• Disposition pour envoyer le statut sérologique local du virus herpès simplex 1 dans les 28 jours avant l’inclusion
• Candidat pour une injection intralésionale, définie comme au moins une lésion injectable ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long ou des lésions multiples injectables qui ont globalement le diamètre le plus long ≥ 10 mm
• Espérance de vie > 4 mois
• Indice de la performance selon le protocole
• Fonction organique adéquate selon le protocole
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 3 mois après la fin du traitement
• Consentement éclairé signé par les deux parents ou le représentant légal du patient et du patient ouassentiment du patient s’il est trop jeune pour donner son consentement

Critères de non inclusion

• Leucémie, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin ou autre tumeur maligne hématologique
• Tumeur du système nerveux central ou métastase cérébrale cliniquement active
• Mélanome oculaire primaire ou mélanome muqueux
• Antécédent ou évidence d’un naevus congénital mélanocytaire géant, syndrome de naevus dysplasique ou xeroderma pigmentosum
• Infection aiguë ou chronique active du virus de l’hépatite B ou C ou traitement antérieur avec des analogues de nucléotides tel que ceux utilisés pour le traitement de l’hépatite B (ex. lamivudine, adéfovir, ténofovir, telbivudine et entécavir), ribavirin ou interféron alpha dans les 12 semaines après le début du traitement de l’étude
• Évidence d’immunosuppression cliniquement significative
• Antécédent d’une autre tumeur maligne dans les 5 dernières années à l’exception d’une tumeur maligne traité en intention curative, sans présence de maladie active et qui n’a pas reçu une chimiothérapie pendant plus de 5 ans avant l’inclusion et qui est à bas risque de récurrence
• Antécédent ou évidence de maladie auto-immune active qui nécessite un traitement systémique (ex. agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs). Un traitement de remplacement (ex. thyroxine, insuline ou un traitement de remplacement par des corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou pituitaire, etc.) n’est pas considéré une forme de traitement systémique
• Lésions herpétiques cutanées actives ou complications d’une infection herpétique antérieure (ex. kératite herpétique ou encéphalite)
• Traitement antérieur avec du talimogène laherparepvec ou tout autre virus oncolytique
• Traitement antérieur avec un vaccin tumoral
• Nécessité d’un traitement intermittent ou chronique avec un médicament antiherpétique (ex. acyclovir) autre qu’une utilisation topique intermittente
• Traitement concomitant avec un médicament ou dispositif expérimental d’une étude dans les 28 derniers jours
• Nécessité prévue d’un autre traitement anticancéreux pendant l’étude à l’exception d’une radiothérapie palliative locale
• Traitement antiplaquettaire ou anticoagulant dans les 7 jours avant le traitement avec du talimogène laherparepvec sauf une héparine à faible dose pour maintenir la perméabilité du cathéter veineux
• Sensibilité à tous les produits ou composants utilisés dans l’étude
• Radiothérapie sur la moelle osseuse dans les 6 semaines avant l’inclusion ou dans les 3 mois avant l’inclusion en cas de radiothérapie sur l’axe craniospinale ou au moins 60% du pelvis ou dans les 2 semaines avant l’inclusion en cas de radiothérapie palliative locale
• Chirurgie majeure dans les 28 jours avant l’inclusion
• Vaccin vivant dans les 28 jours avant l’inclusion
• Antécédent ou évidence de trouble psychiatrique, abus de substances ou tout autre trouble, condition ou maladie cliniquement significative qui peut compromettre la sécurité du patient ou interférer avec l’évaluation, les procédures ou le déroulement de l’étude
• Patient indisponible pour compléter les procédures et les visites de suivi du protocole et incapable de se conformer aux contraintes du protocole
• Sérologie VIH positive
• Patient réticent à utiliser un préservatif de latex pour les rapports sexuels pour éviter une transmission virale potentielle pendant la durée de l’étude et au moins dans les 30 jours après la fin du traitement de l’étude
• Patient réticent à minimiser l’exposition de son sang ou autres fluides biologiques aux individus qui sont à haut risque de complications induites par un virus herpès simplex 1 (individus immunodéprimés, individus positifs pour le VIH, femmes enceintes ou enfants d’âge inférieur à un an) pendant le traitement avec du talimogène laherparepvec et dans les 28 jours après la fin du traitement de l’étude
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude multicentrique en ouvert de phase I/II avec escalade de dose, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance, les paramètres pharmacocinétiques et l’efficacité préliminaire du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides avec activation possible ou connue de la voie RAS/RAF/MEK/ERK contre lesquelles les traitements standards se sont montrés inefficaces (c.-à-d. tumeurs récidivantes ou réfractaires) ou non tolérés, ou contre lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement standard curatif.

Objectifs de l’étude :

• Objectif d’innocuité (principal)
  • Evaluer l’innocuité et la tolérance du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte, avec détermination de la dose maximale tolérée (DMT) ou de la dose maximale administrée (DMA) et identification des toxicités limitant la dose (TLD).
• Objectif pharmacocinétique
  • Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte.
• Objectif d’efficacité
  • Evaluer l’action anticancéreuse du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs cérébrales ou solides, mesurée par le taux de réponse objective (TRO), la survie sans progression (SSP), la durée de la réponse objective (DRO) et la survie globale (SG).
• Objectif de détermination de la dose
  • Identifier les doses recommandées en phase II pour le cobimétinib sous forme de suspension et de comprimé chez les enfants en fonction des résultats d’innocuité, de PK et d’efficacité mesurés.

Critère d’évaluation principal :

• Critères d’évaluation de l’innocuité :
  • Incidence et nature des TLD ;
  • Nature, fréquence, gravité et chronologie des événements indésirables, y compris les événements indésirables graves et les événements indésirables d’intérêt particulier ;
  • Modification des signes vitaux, signes physiques et résultats des analyses biologiques pendant et après l’administration de cobimétinib ;
  • Courbes de croissance (par rapport aux normes de taille et de poids en fonction de l’âge) en tenant compte de la croissance du patient à la visite de référence ;
  • Schéma de développement (par rapport aux normes d’apparition des premières règles [pour les patientes] et de développement pubertaire) en tenant compte du développement du patient à la visite de référence.
  • Critères d’évaluation pharmacocinétiques
  • Le critère d’évaluation PK pour cette étude est le suivant :
  • Afin de caractériser la PK du cobimétinib chez les enfants, les paramètres PK suivants seront évalués suite à l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses : valeurs plasmatiques maximales (concentration observée, temps jusqu'à la concentration maximale), exposition totale (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps de 0 à 24 heures [ASC0-24]) et clairance apparente.

• Critères d’évaluation de l’efficacité :

• le TRO, défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse partielle ou totale pour les patients dont la maladie est mesurable ou présentant un neuroblastome avec maladie évaluable à l’inclusion, ou une réponse complète chez les patients dont la maladie n’est pas mesurable, mais évaluable à l’inclusion (sauf patients présentant un neuroblastome), en deux occasions consécutives à 4 semaines d’intervalle au minimum, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG et les critères RECIST version 1.1 pour les patients ayant un autre type de tumeur ;
• la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre l’initiation du traitement à l’étude et le premier événement documenté d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG dans la phase d’expansion en plus des critères RECIST version 1.1 et les critères RECIST version 1.1 pour les patients avec un autre type de tumeur, ou le décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.

Déroulement de l’étude :

Les patients seront recrutés à l’aide d’un système interactif de réponse en ligne (IWR pour « interactive web response ») au sein de deux phases :

• Une phase d’escalade de la dose et une phase d’expansion à la dose recommandée. Au cours de la phase d’escalade de dose, des cohortes de 3 à 6 enfants (≥6 mois à < 18 ans) seront évaluées à des niveaux de dose croissants afin de déterminer la DMT ou la DMA du cobimétinib chez les enfants atteints de tumeurs solides avancées. La DMT ou la DMA de chaque forme galénique (comprimé et suspension) sera établie par escalades de dose distinctes.
• Une fois la DMT ou la DMA établie, des enfants ( 6 mois à < 18 ans) seront recrutés en phase d’expansion et seront traités à la dose recommandée, qui sera égale ou inférieure à la DMT ou à la DMA, telle que déterminée par le promoteur.

Les patients adultes de 18 ans ou plus présentant des types de tumeurs pédiatriques peuvent participer à cette étude mais uniquement pendant la phase d’expansion. Ces patients adultes recevront la dose fixe pour adultes. Il est prévu de recruter environ 70 patients dans les phases d’escalade de dose et d’expansion initiale de cette étude, dans environ 30 centres d’investigation en Europe et en Amérique du Nord.

En cas d’observation d’un signal d’efficacité au cours de la première étape d’expansion pour l’évaluation initiale de la réponse, jusqu’à 30 patients supplémentaires par cohorte pourront être recrutés dans la deuxième étape d’expansion à des fins d’évaluation complémentaire de la réponse.

Critères d'inclusion

• Signature du formulaire de consentement éclairé

• Signature de l’assentiment éclairé de l’enfant, s’il y a lieu, en fonction de l’âge du patient et des modalités nationales ou du centre investigateur
• Pour la phase d’escalade de la dose des comprimés : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans
• Pour la phase d’escalade de la dose de la suspension : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans

Les patients âgés de < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées.

• Pour la phase d’expansion : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 mois (≥ 6 ans si la suspension n’est pas disponible) à < 30 ans.

Les patients âgés de ≥ 6 mois à < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension dans la phase d’escalade de dose et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées

Dans des cas exceptionnels de récidive de tumeur pédiatrique chez des patients âgés de ≥ 30 ans, le promoteur pourra envisager de renoncer à la limite d’âge avec l’approbation du moniteur médical. Cette exception sera réservée aux patients souffrant de maladies pédiatriques (p. ex., neuroblastome) pour lesquels il est peu probable qu’il existe d’autres études cliniques, et ne s’appliquera pas aux patients souffrant de tumeurs survenant typiquement aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte (p. ex., GHG). Le promoteur pourra décider d’interrompre le recrutement des patients âgés de 18 ans ou plus à tout moment au cours de l’étude afin de garantir le recrutement d’un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans

• Être en mesure de respecter les exigences du protocole de l’étude, de l’avis de l’investigateur
• Tumeurs pour lesquelles un traitement antérieur s’est montré inefficace (c.-à-d. tumeur récidivante ou réfractaire) ou non toléré ou pour lesquelles il n’existe pas de traitement standard
• Tumeurs pour lesquelles la voie RAS/RAF/MEK/ERK joue un rôle avéré ou possible. Le diagnostic DOIT correspondre à l'un des types de tumeur suivants :

Les gliomes du système nerveux central, y compris les gliomes de haut et de bas grade et les gliomes infiltrants du tronc cérébral (DIPG) ;

Pour la phase d’expansion initiale, la preuve de l’activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK est nécessaire (d’après l’analyse locale d’un échantillon à la date du diagnostic ou à tout point dans le temps avant l’inclusion) et doit être approuvée par le moniteur médical pour l’inclusion.

Les rhabdomyosarcomes embryonnaires et autres sarcomes des tissus mous non rhabdomyosarcomes ;

Les neuroblastomes ;

Les mélanomes ;

Les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques ;

Les tumeurs rhabdoïdes, y compris les tumeurs rhabdoïdes ou tératoïdes atypiques

Les tumeurs des groupes suivants qui, de l’avis de l’investigateur, menacent le pronostic vital du patient, entraînent des symptômes sévères (dont des douleurs sévères) ou sont proches des structures vitales :

Les tumeurs associées à la neurofibromatose 1 (nf1) (dont les neurofibromes plexiformes)

Les schwannomes

Toute tumeur solide ou cérébrale apparue chez un patient souffrant d’une autre rasopathie (de type syndrome de noonan) ;

Toute tumeur solide ou cérébrale dont le profil moléculaire a montré une activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK, avec l’approbation du moniteur médical

• Le diagnostic tumoral doit être confirmé par histologie ou cytologie au moment du diagnostic ou au moment de la rechute, sauf dans le cas suivant :

Le DIPG ainsi que les gliomes des voies optiques n’exigent pas de confirmation histologique si les clichés radiographiques suffisent à formuler un diagnostic et que les normes de soins institutionnelles n’imposent pas de pratiquer une biopsie pour le diagnostic

• Stade actuel de la maladie pour lequel il n’existe pas de traitement curatif connu ou pour lequel aucun traitement n’a permis de prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Maladie mesurable selon les critères INRC modifiés, RANO pour le GHG, RANO pour le GBG, ou RECIST version 1.1 (selon le cas) ou évaluable par des examens de médecine nucléaire, l’immunocytochimie, les marqueurs tumoraux ou autres examens fiables
• Il est obligatoire de pouvoir disposer de tissu tumoral au moment du recrutement dans l’étude. Un bloc de tissu tumoral archivé ou une série de 15 lames non colorées de tissu fraîchement coupé disponibles, et/ou volonté de se soumettre à une microbiopsie ou à une biopsie-exérèse avant le recrutement sont acceptés. Les échantillons issus d’aspirations à l’aiguille fine, de biopsies par brossage ou de lavages ne sont pas acceptés. Les patients qui disposent de tissus archivés doivent disposer d’au moins 15 lames. Les patients qui disposent de moins de 15 lames pourront être éligibles à l’étude après approbation du moniteur médical
• Score fonctionnel de Lansky ou score de Karnofsky ≥ 50 %
• Espérance de vie ≥ 3 mois, de l’avis de l’investigateur
• Pour les patientes en âge de procréer : accepter de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des moyens de contraception, et accepter de ne pas faire de don d’ovocyte, tel que défini ci-dessous :

Les patientes doivent accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser une ou plusieurs méthodes contraceptives associées permettant d’obtenir un taux d’échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude. Les patientes ne doivent pas faire de don d’ovocyte pendant la même période.

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables.

Les exemples de méthodes contraceptives qui ont un taux d’échec < 1 % par an comprennent les implants hormonaux, l’utilisation établie et correcte d’une association de contraceptifs hormonaux par voie orale ou par injection et certains dispositifs intra-utérins. Sinon, deux méthodes (p. ex., deux méthodes barrières comme le préservatif et la cape cervicale) peuvent être associées pour atteindre un taux d’échec  1 % par an. Les méthodes barrière doivent toujours être associées à un spermicide.

• Pour les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer ou enceinte : accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser un préservatif pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables

• Pour les patients de sexe masculin : accepter de ne pas faire don de son sperme pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude
• Fonction hématologique et fonction des organes cibles suffisantes, définies par les analyses biologiques ci-dessous, obtenues dans les 28 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude :

• NAN ≥ 0,75 X 10⁹/l (non vérifié)
• Numération plaquettaire ≥ 0,75 X 10⁹/l (non vérifié)
• Hémoglobine ≥ 8 g/dl (transfusion acceptable pour répondre à ce critère)
• Bilirubine ≤ 1,5 X  la limite supérieure de la normale (LNS) selon l’âge
• ASAT et ALAT ≥ 2,5 X LSN selon l’âge
• Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN selon l’âge ou clairance de la créatinine (mesure radio-isotopique du débit de filtration glomérulaire) > 70 ml/min/1,73 m2

• Fraction de raccourcissement (FR) ≥ 30 % et fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à la visite de référence, déterminée par échocardiographie ou angiographie isotopique MUGA dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude

Selon les normes institutionnelles, on pourra utiliser indifféremment la FR ou la FEVG pour le recrutement lorsqu’une seule mesure est disponible ; si les deux mesures sont réalisées, alors les deux valeurs doivent répondre aux critères ci-dessus

• Poids corporel supérieur ou égal à 20 kg si la suspension n’est pas disponible

Critères de non inclusion

• Femme enceinte, allaitante, ou envisageant une grossesse pendant la durée de l’étude

Les femmes en âge de procréer doivent obtenir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude

• Traitement antérieur par cobimétinib ou autre inhibiteur de mek (l’utilisation antérieure de sorafénib est autorisée)
• Traitement par une chimiothérapie à haute dose avec sauvetage par greffe de cellules souches (transplantation autologue de cellules souches) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par une chimiothérapie (autre que la chimiothérapie à haute dose décrite ci-dessus) ou par thérapie de différenciation (à l’acide rétinoïque notamment) ou par immunothérapie (de type traitement par anticorps anti-gd2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou, si le traitement contient des nitrosourées, dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude ; l’investigateur peut déroger à cette exigence si le patient a récupéré d’une toxicité thérapeutique à un grade précisé dans le protocole, avec l’approbation du moniteur médical
• Traitement par une radiothérapie thoracique ou médiastinale dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par thérapie hormonale (sauf hormonothérapie substitutive ou contraceptifs oraux), immunothérapie, thérapie biologique ou phytothérapie anticancéreuse dans les 4 semaines ou  5 demi-vies, le plus court des deux, précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par un facteur de croissance hématopoïétique de longue durée d’action dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou par un facteur de croissance hématopoïétique de courte durée d’action dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Traitement par un traitement expérimental (à l’exception des traitements anticancéreux décrits ci-dessus) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Nécessité d’instaurer une corticothérapie ou d’augmenter la dose de corticoïdes dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Traitement par le millepertuis, par hyperforine ou par tout médicament fortement inhibiteur ou inducteur du cyp3a dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Consommation de jus de pamplemousse dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Toute toxicité (hormis l’alopécie et l’ototoxicité) due à un traitement antérieur qui n’est pas revenue à un grade inférieur ou égal à 1 (selon les critères nci ctcae version 4.0) à la sélection, sauf dans les cas autorisés dans les critères d’inclusion ou d’exclusion
• Intervention chirurgicale importante ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines qui précédent le début du traitement à l’étude ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale pendant la durée de l’étude

La mise en place d’un dispositif d’abord vasculaire ou les chirurgies mineures sont autorisées si le site d’intervention est cicatrisé avant le début du traitement à l’étude

• Infection active connue (hormis une infection fongique du lit de l’ongle) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude et qui n’a pas complètement disparu
• Antécédents d’hémorragies du snc de grade supérieur ou égale à 2
• Antécédents d’hémorragies du snc dans les 28 jours précédant l’entrée dans l’étude. Il est possible de déroger à ce critère à la demande de l’investigateur si l’hémorragie du snc était asymptomatique, avec l’approbation du moniteur médical
• Pour les patients ayant une tumeur cérébrale, l’emploi d’anticoagulants la semaine précédant l’initiation du traitement à l’étude
• Antécédents ou signes d’une pathologie rétinienne à l’examen ophtalmologique, considérée comme un facteur de risque ou comme le signe d’un décollement de la rétine neurosensorielle, d’une choriorétinopathie séreuse centrale, d’une rétinopathie néovasculaire ou d’une rétinopathie des prématurés
• Hypersensibilité connue à l’un des composants du médicament à l’étude
• Incapacité à avaler des médicaments par voie orale
• Absorption intestinale réduite
• Antécédent de greffe de moelle osseuse allogène ou de transplantation d’un organe plein
• Toute autre maladie, trouble métabolique ou psychologique, anomalie à l’examen clinique, ou anomalie des analyses biologiques faisant raisonnablement suspecter une maladie ou une pathologie contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou exposant le patient à un risque inacceptable de complications thérapeutiques
• Consommation actuelle de drogues ou d’alcool, ou dépendance qui pourraient compromettre le respect des obligations de l’étude, de l’avis de l’investigateur