Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II a pour but d’étudier la sécurité d’un médicament expérimental appelé LOXO-101. Elle comprend 2 phases :

• Phase I (escalade de dose) : les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Phase II (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour à la dose recommandée établie lors de la phase 1. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.

Objectif principal :

Phase I : Évaluer la sécurité du larotrectinib selon la fréquence et la gravité des événements indésirables selon la classification CTCAE v4.0.

Phase II : Évaluer le taux de réponse globale par un comité indépendant selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.

Objectifs secondaires :

Phase I :

• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du larotrectinib.
• Évaluer la dose maximale tolérée.
• Évaluer la dose recommandée pour l’étape 2.
• Évaluer le taux de réponse global.
• Évaluer le niveau de douleur à l’aide de l’échelle de Wong-Baker.
• Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire PedsQL-Core.
• PHASE 2 :
• Évaluer le taux de réponse global selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.
• Évaluer la durée de la réponse par un comité indépendant et par l’investigateur.
• Évaluer la proportion de patient ayant une régression tumorale en guise de meilleure réponse.
• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer la durée de survie globale.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique par un comité indépendant et par l’investigateur.
• Évaluer la tolérance selon la fréquence et la gravité des évènements indésirables.
• Évaluer le coefficient de concordance entre le profilage moléculaire antérieur et le test de l’investigateur.
• Évaluer l’état de la marge chirurgicale, l’état post-opératoire des patients après traitement de l’étude
• Évaluer les analyses descriptives du plan chirurgical de prétraitement et des plans post-traitement.

Critère d'évaluation principal :

Phase I : Toxicité limitant la dose.

Phase II : Taux de réponse global.

Critères d'inclusion

• Âge inférieur ou égal à 21 ans
• Tumeurs primitives du système nerveux centrales ou métastases cérébrales
• Score de Karnofsky (pour les patients âgés de 16 ans et plus) ou Lansky (pour les moins de 16 ans) ≥ 50
• Fonction hématologique normale
• Fonction hépatique normale
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 480 msec
• Fonction rénale normale
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé.

Phase I (escalade de dose) :

• Tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux central qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif systémique standard ou disponible
• Ou nourrissons et diagnostic confirmé de malignité avec une fusion de NTRK documentée, qui a progressé ou qui ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif standard ou disponible
• Ou diagnostic de fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, auraient besoin d'une intervention chirurgicale défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète. Les cohortes d’escalade de dose de phase 1 sont fermées à l’inscription

Phase I (expansion de dose) :

• En plus des critères de la phase 1 – escalade de dose, les patientes doivent présenter une malignité associée à une fusion documentée du gène NTRK. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire sont autorisés. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire peuvent s'inscrire dans cette cohorte avec la documentation d'un réarrangement ETV6 par FISH ou RT-PCR ou d'une fusion documentée de NTRK par séquençage de nouvelle génération

Phase II :

• Nourrissons âgés de moins de 1 an ayant un fibrosarcome infantile localement avancé ou métastatique, ou un fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, aurait besoin d'une chirurgie défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète
• Ou âge ≤ 21 ans et diagnostic confirmé de tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux centrale qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle aucun traitement curatif systémique standard ou disponible n’existe et qui présente une fusion documentée du gène NTRK (ou dans le cas d'un fibrosarcome infantile, d'un néphrome congénital mésoblastique ou d'un cancer du sein sécrétoire avec réarrangement documenté de l'ETV6 par FISH ou RT-PCR ou une fusion documentée de NTRK par séquençage de prochaine génération). Les patients ayant une tumeur bénigne présentant une fusion NTRK sont également autorisés
• Ou patients potentiels âgés de plus de 21 ans présentant un diagnostic de tumeur avec une histologie typique d'un patient pédiatrique et une fusion NTRK suite à une discussion entre l’investigateur du site et le sponsor

Critères de non inclusion

• Infection bactérienne, virale ou fongique systémique non contrôlée active
• Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion ou cardiomyopathie en cours
• Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4. Les antiépileptiques inducteurs d'enzymes et la dexaméthasone pour les tumeurs ou métastases du système nerveux central, à une dose stable, sont autorisées.
• Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

Phase II : Patient ayant progressé lors d’un traitement par des inhibiteurs approuvés ou en cours d’investigation de la tyrosine kinase ciblant la TRK, y compris l’entrectinib, le crizotinib et le lestaurtanib. Les patients qui ont reçu un inhibiteur de la TRK pendant moins de 28 jours de traitement et qui ont été interrompus en raison d’une intolérance sont autorisés

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II non randomisée, multicentrique. Elle comprend 4 parties :

• Partie A : les patients reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun en escalade de dose.
• Partie B : les patients sont classés dans 4 cohortes selon leur maladie et reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun jusqu’à progression de la maladie.
• Partie C : les patients reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la partie A et du dabrafénib PO deux fois par jour.
• Partie D : les patients sont classés dans 2 cohortes et reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun et du dabrafénib PO 2 fois par jour aux doses recommandées établies à la partie C.

Les patients sont suivis pendant environ 5 ans.

Objectif principal :

Évaluer la sécurité d’emploi du tramétinib par des événements indésirables, des changements à l’électrocardiogramme, des changements à l’échocardiogramme, des changements des valeurs de laboratoire et des changements des signes vitaux à 2 ans.

Déterminer la dose de tramétinib qui permet d’atteindre le même plateau de concentration que la dose recommandée pour les adultes.

Objectifs secondaires :

• Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du tramétinib.
• Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tramétinib selon les événements indésirables, les changements à l’électrocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire et les changements des signes vitaux jusqu’à 63 mois.
• Évaluer la réponse tumorale au tramétinib.
• Évaluer l’effet de l’âge et du poids sur la pharmacocinétique du tramétinib.
• Évaluer la pharmacocinétique du tramétinib et du dabrafénib quand ils sont administrés en association.
• Évaluer la palatabilité du tramétinib et /ou du dabrafénib chez des patients pédiatriques par des questionnaires de palatabilité.
• Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tramétinib associé à du dabrafénib selon les événements indésirables, les changements à l’électrocardiogramme, les changements à l’échocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire et les changements des signes vitaux jusqu’à 63 mois.
• Évaluation des doses sûres et tolérables de dabrafénib associé au tramétinib pour un dosage quotidien chez des patients pédiatriques selon les événements indésirables, les changements à l’ECG, les changements à l’échocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire, les changements des signes vitaux, le plateau de concentration du tramétinib et l’aire sous la courbe au stade d’équilibre du dabrafénib.
• Évaluer la réponse tumorale au tramétinib en association au dabrafénib selon les critères RECIST et RANO.

Critères d’évaluation principal :

Sécurité d’emploi et dose de tramétinib qui permet d’atteindre le même plateau de concentration que la dose recommandée pour les adultes.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 1 mois et ≤ 18 ans. Pour la partie A, âge ≥ 2 ans et ≤ 18 ans. Pour les parties C et D, âge ≥ 12 mois et ≤ 18 ans
• Maladie récurrente ou réfractaire à tous les traitements standards potentiellement curatifs ou maladie en cours pour laquelle il n’y a pas un traitement curatif ou un traitement permettant de prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Cancer, neurofibromatose de type 1 avec un neurofibrome plexiforme ou histiocytose à cellules de Langerhans qui a rechuté après ou a eu un échec à un traitement curatif de première ligne ou pour lequel il n’y a pas d’autres options de traitement curatif disponible
• Pour la partie A, tumeurs solides y compris mais pas limité à un rhabdomyosarcome et d’autres sarcomes des tissus mous, une tumeur de la famille de sarcomes d’Ewing, un ostéosarcome, un neuroblastome, une tumeur de Wilm, des tumeurs hépatiques, des tumeurs de la ligne germinale, des tumeurs cérébrales primaires, un neurofibrome plexiforme associé à une neurofibromatose de type 1 et une histiocytose à cellules de Langerhans
• Pour la partie A, maladie mesurable ou tumeurs évaluables. Les patients ayant un neuroblastome détectable seulement par un scanner à la méta-iodobenzylguanidine sont éligibles. Les patients ayant un neuroblastome détectable seulement par une aspiration de la moelle osseuse ou une biopsie ou par l’acide homovanillique élevé ne sont pas éligibles.
• Pour la partie B, tissu tumoral frais ou archivé disponible pour être envoyé à GSK ou à un laboratoire spécifique du site.
• Pour la cohorte B1, neuroblastome réfractaire ou récurrent
• Pour la cohorte B2, gliome de bas grade récurrent ou non résécable avec une duplication en tandem de BRAF avec fusion
• Pour la cohorte B3, neurofibromatose de type 1 associée à un neurofibrome plexiforme non résécable et médicalement significatif
• Pour la cohorte B4 et la partie C : tumeurs ayant la mutation BRAF V600
• Pour les parties C et D, maladie mesurable ou évaluable
• Pour la partie D, gliome de bas grade ou histiocytose à cellules de Langerhans récurrents ou réfractaires ayant la mutation BRAF V600
• Indice de Karnofsky / Lansky ≥ 50%
• Fonction hématologique : pour la partie A, polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les parties C et D, fonction hématologique adéquate
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ LNS, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
• Capacité d’avaler et de garder au niveau entérale le traitement administré
• Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et 4 mois après la fin du traitement de l’étude
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé et assentiment de l’enfant, selon l’âge du patient, pour les enfants mineurs consentement éclairé signé par les deux parents ou le tuteur légal

Critères de non inclusion

• Patients ayant une neurofibromatose de type 1 sous traitement actif pour une tumeur de la voie optique
• Pour la partie B, patients ayant une neurofibromatose de type 1 et seulement des lésions de neurofibrome plexiforme qui ne peuvent pas être évaluées par une analyse volumétrique
• Les patients ayant des tumeurs solides qui ne sont pas des tumeurs primaires du système nerveux central, des neurofibromes plexiformes associés à des neurofibromatoses de type 1, des métastases leptoméningéales ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou une compression de la moelle épinière sont exclus. Les patients traités antérieurement pour ces conditions qui ont une maladie stable du système nerveux central pendant plus de 3 mois, qui sont asymptomatiques et qui ne nécessitent pas un traitement par des corticostéroïdes ou sont sous une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l’inclusion peuvent être inclus
• Antécédent d’hépatite B ou C. Les patients ayant des évidences d’infection éliminée peuvent être inclus
• Anomalie gastrointestinale cliniquement significative qui peut altérer l’absorption du traitement de l’étude telle qu’un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l’estomac ou de l’intestin
• Antécédent d’anomalie cérébrovasculaire liée à une neurofibromatose de type 1 (tel qu’une moyamoya)
• Maladie hépatique ou biliaire active (sauf un syndrome de Gilbert, des calculs biliaires ou des métastases hépatiques)
• Antécédent de syndrome d’obstruction sinusoïdale hépatique (maladie veino-occlusive) dans les 3 derniers mois
• Antécédent de thrombocytopénie induite par l’héparine
• Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite
• Antécédent ou évidence actuelle d’occlusion veineuse rétinienne
• Maladie gastrointestinale active ou autre condition qui peut interférer significativement avec l’absorption des médicaments
• Antécédent de tumeur maligne y compris un cancer de la peau non mélanome réséqué
• Hypertension artérielle non contrôlée par un traitement antihypertenseur
• Antécédent ou évidence de risque cardiovasculaire, y compris un intervalle QT corrigé ≥ 480 msec, une fraction d’éjection ventriculaire gauche
• Traitement en cours pour une tumeur de la voie optique ou qui n’est pas conforme avec les critères d’inclusion pour un neurofibrome plexiforme ou une tumeur solide maligne
• Toxicités de grade > 1 (NCI CTCAE v 4.0) liées à un traitement antérieur par une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie, sauf une alopécie
• Traitement concomitant ou prévu d’être utilisé non autorisé à l’étude
• Traitement concomitant pour un disfonctionnement systolique ventriculaire gauche
• Pour les parties B, C et D : traitement antérieur avec du dabrafénib ou tout inhibiteur de BRAF, du tramétinib ou tout inhibiteur de MEK ou un inhibiteur d’ERK. Les patients traités antérieurement par du dabrafénib ou un autre inhibiteur de BRAF peuvent être inclus dans la cohorte B4. Les patients peuvent être inclus dans les cohortes C ou D s’ils ont eu un bénéfice après une monothérapie par du dabrafénib ou un inhibiteur de BRAF
• Traitement concomitant avec un médicament expérimental dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude.
• Hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie aux médicaments reliés chimiquement au traitement de l’étude ou aux excipients qui peuvent contre-indiquer la participation à l’étude
• Toute condition médicale préexistante sévère et/ou instable, trouble psychiatrique ou toute autre condition qui peut interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou la conformité aux contraintes du protocole
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II non randomisée, multicentrique. Elle comprend 2 parties :

• Partie 1 (évaluation de la dose maximale tolérée) : les patients reçoivent des doses croissantes de dabrafenib PO, 2 fois par jour.

En cas de TDL, une cohorte recevra une dose inférieure de dabrafenib.

Le dabrafenib est administré selon un schéma d’escalade/désescalade de doses, avec 6 paliers de doses et 6 patients par pallier.

• Partie 2 (évaluation la sécurité d’emploi, la tolérance et les paramètres de pharmacocinétiques) : les patients sont répartis en 4 cohortes :
  • Cohorte A : gliomes de bas grade avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte B : gliomes de haut grade avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte C : histiocytose à cellules de Langerhans avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte D : tumeurs solides diverses avec mutation BRAF V600 comme le cancer papillaire de la thyroïde, ou le mélanome.

Les patients reçoivent du dabrafenib à la dose recommandée déterminée en partie 1, administré 2 fois par jour jusqu’à progression ou toxicité.

Les patients sont revus une fois par semaine pendant le traitement, puis toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l’étude. Le bilan de suivi comprend un examen clinique, un examen biologique (prélèvement de sang) et un examen radiologique (scanner et/ou IRM).

Objectif principal :

Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib lors d’administrations de doses répétées.

Objectifs secondaires :

• Déterminer les paramètres pharmacocinétique du dabrafenib et de ses métabolites.
• Caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib à long terme.
• Evaluer la relation entre l’exposition au dabrafenib et les données de tolérance et/ou l’activité clinique si existante.
• Déterminer l’acceptabilité du dabrafenib chez patients pédiatriques.
• Evaluer toute activité préliminaire anti-tumorale du dabrafenib.
• Déterminer la corrélation entre le poids, l’âge et les paramètres pharmacocinétiques du dabrafenib, en utilisant une approche d’analyse de pharmacocinétique de population.
• Mieux caractériser la population de patients au travers des analyses de l’ADN tumoral, de l’ARN, des protéines ou de toute autre aberration du tissu tumoral, et déterminer s’il existe un lien entre les résultats observés et la réponse au traitement, et analyser les cibles pharmacodynamiques.

Critères d’évaluation principal :

Partie 1 : dose maximale tolérée ou toxicité dose limitante (TDL).

Partie 2 : incidence d’événements indésirables.

Critères d'inclusion

• Age >= 1 mois et 18 ans
• Tumeur présentant une mutation BRAF V600 confirmée par un laboratoire agrée « CLIA » ou équivalent
• Patient en rechute, en progression ou réfractaire, ayant reçu au moins une thérapie selon les pratiques standards pour leur maladie, y compris un mélanome métastatique non résécable, ou mélanome avec des métastases cérébrales
• Présence d’au moins une lésion cible évaluable
• Indice de performance >= 50 % (Karnofsky)
• Fonction hématologique : neutrophiles >= 1,0 x 10⁹/L, hémoglobine >= 8 g/dL, plaquettes >= 75 x 10⁹/L
• Fonction hépatique : bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine sérique = 90 mL/min/1,73 m2
• Fonction cardiaque : FEVG >= 50 % par échocardiographie, ou > LNI, QT corrigé (QTc)
• Contraception efficace pour les filles en âge de procréer
• Pour les filles en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis dans les 7 jours avant d’initier le traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par du dabrafenib, par un autre inhibiteur RAF, ou par un inhibiteur de MEK, excepté un traitement antérieur par sorafenib
• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 3 semaines, ou dans les 6 semaines dans le cas d’un traitement par nitrosurée ou par mitomycine C, avant d’initier le traitement de l’étude
• Patient recevant un traitement interdit, ou utilisant des préparations d’herbes ou pouvant avoir besoin de ces traitements ou préparations pendant la durée de l’étude
• Patient ayant reçu une greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
• Maladie maligne autre qu’avec mutation BRAF
• Autre maladie maligne excepté une maladie traitée avec succès et en rémission depuis 3 ans, un cancer de la peau autre que le mélanome avec une résection complète, un carcinome in situ traité avec succès, une leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rémission stable
• Toxicité en cours de grade 2 ou plus (selon NCI CTCAE v4.0), suite à une chimiothérapie antérieure, à l’exception de celle jugée par l’investigateur cliniquement non pertinente par rapport au profil de sécurité et de toxicité du dabrafenib, telle qu’une alopécie et/ou neuropathie périphérique suite à une chimiothérapie à base de platine ou d’alcaloïdes
• Leucémie en cours
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés chimiquement ou biologiquement similaires au dabrafenib ou ses excipients
• Greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
• Maladie active du greffon contre l’hôte
• Antécédents d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine sévère ou instable, de pathologies vasculaires périphériques ou d’un QTc prolongé héréditaire
• Malformation des valves cardiaques de grade >= 2 confirmée par échocardiographie, ou épaississement modéré des valves cardiaques, ou une arythmie cardiaque non contrôlée dans les 24 dernières semaines, exceptée l’arythmie sinusale.
• Maladie non contrôlée : diabète sucré, hypertension, maladie hépatique ou infection non contrôlée
• Maladie gastro-intestinale active ou autres conditions pouvant interférer sur l’absorption des médicaments (résection de l’intestin grêle ou du gros intestin)
• Déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD)
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C non contrôlée
• Conditions psychologiques, familiales, sociales ou géographiques ne permettant pas de suivre l’étude conformément au protocole, ou patient réticent ou incapable de suivre les procédures requises par le protocole
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 28 jours ou dans la période de temps équivalent à 5 demi-vies, ou pendant la période de temps équivalente au double de la durée des effets biologiques du produit à l’étude
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

C’est une étude prospective en ouvert, multicentrique, de Phase I puis II Phase

• Phase I : Etude de tolérance en ouvert, non randomisée sur 1 dose chez 9 patients. En cas de problème de tolérance alors une dose -1 sera testée
• Phase II : Etude d’efficacité en ouvert, non randomisée du nivolumab en complément de la radiothérapie et du temozolomide.

Objectif principal :

• Phase I : Evaluer la faisabilité de l’administration de nivolumab en association avec la radiothérapie postopératoire en combinaison avec le témozolomide adjuvant.
• Phase II: Déterminer si l’ajout du nivolumab lors de la prise en charge initiale des patients pédiatriques atteints d’un gliome supratentoriel de haut grade récemment diagnostiqué montre un signal de bénéfice clinique.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le bénéfice clinique avec des critères d’évaluation de l’efficacité alternatifs
• Évaluer la réponse au traitement

Critères d’évaluation principal :

• Phase I : proportion de toxicités dose limitante (DLT)
• Phase II : Survie sans évènement à 1 an (EFS)

Critères d'inclusion

• Consentement éclairé écrit des parents / des représentants légaux, et accord du patient adapté à son âge avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit débutée conformément aux directives réglementaires locales, régionales ou nationales
•  Age à l’inclusion : entre 3 et 18 ans
•  Les patients doivent accepter de se conformer au planning des visites et aux procédures du protocole
• Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
• Les jeunes filles sexuellement actives en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les jeunes filles sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une contraception acceptable et appropriée pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Les patients sexuellement actifs (et leur partenaire) doivent accepter d'utiliser le préservatif pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
• Gliome de haut grade III et IV et tumeurs de la neuroglie récemment diagnostiqué non localisé dans le tronc cérébral ; gliomatose cérébrale ou gliome diffus, tumeurs gliales malignes métastatiques, gliomes multifocaux et gliomes bithalamiques sont éligibles à l'étude. Les gliomes médullaires diffus avec mutation H3K27M ne sont pas éligibles. Le gangliogliome anaplasique et l'astrocytome pléiomorphe anaplasique seront éligibles.
• Diagnostic histologique a été confirmé après biopsie stéréotaxique ou intervention chirurgicale par une relecture centralisée par un neuropathologiste référent local
• Capable de commencer le traitement à l’étude dans les 6 semaines après la dernière chirurgie
• Fonction hématologique acceptable : Hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL, numération des neutrophiles supérieure ou égale à 10 x 10⁹/l, numération des plaquettes supérieure ou égale à 100 x 10⁹/L
• Pas de troubles de la coagulation
• Fonction hépatique acceptable : AST inférieure ou égale 2.5 x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), ALT AST inférieure ou égale 2.5 x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), Bilirubine totale AST inférieure ou égale 1.5x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge)
• Fonction rénale acceptable : Créatinine sérique AST inférieure ou égale 1.5x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), absence de signe clinique de protéinurie, bandelette urinaire prélevée sur les urines du matin AST inférieure ou égale 2

Critères de non inclusion

• Toute maladie qui contre indique l’utilisation des médicaments à l’étude ou tout état de santé qui peut entrainer chez le patient des complications cliniques inacceptables
• Les patients ne doivent pas être sous stéroïdes à haute dose (ie supérieur à 1mg/kg) avant l’entrée dans l’étude ; les doses doivent être stabilisées depuis au moins 2 semaines ou en cours de diminution
• Forte probabilité que le patient ne soit pas adhérent au protocole
• Preuve radiologique d'hémorragie intracrânienne liée à la chirurgie (à l'exclusion des hémorragies asymptomatiques associées à une chirurgie récente et des hémorragies ponctuées dans la tumeur)
• Les sujets avec un second cancer sont exclus sauf si la rémission est complète
• Irradiation du crane antérieure à l’entrée dans l’étude
• Maladie auto-immune connue, antérieure ou en cours
• Maladie chronique inflammatoire du système digestif antérieure ou en cours
• Asthme chronique traité par corticothérapie même si par inhalation
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précèdent l’administration de la première dose du médicament à l’étude
• Jeune fille enceinte ou allaitante
• Hypersensibilité connue à l’un des composés ou ingrédients qui entrent dans la composition du médicament à l’étude
• Maladie cardiaque non contrôlée (antécédents d’arythmie, ventriculaire, supra ventriculaire, nodale, ou anomalie de conduction dans les 12 mois précédent le screening)
• Patients recevant d’autres médicaments à l’étude ou médicaments anti cancéreux
• Patients avec une infection non contrôlée
• Infection VIH ou SIDA et hépatite chronique B ou C connue

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Descriptif de l'étude

Objectif principal :

L’objectif est de conduire une étude de l’impact du conditionnement à la greffe de CSH (Cellules Souches Hématopoïétiques) sur l’utérus et sur la fonction reproductrice, en fonction du type de conditionnement à la greffe et du statut pubertaire au moment de la greffe chez les femmes traitées pour une LA (Leucémie Aigüe) de l’enfance ou de l’adolescence issues de la cohorte L.E.A.

Résumé / Schéma de l'étude :

Parmi les patients de la cohorte L.E.A., 212 sont des femmes qui ont bénéficié d’une greffe de CSH dans le traitement de leur leucémie, et sont à ce jour en âge de procréer (âgées de plus de 18 ans).

Ce sont à ces femmes que l’étude FERTILEA sera proposée.

Quatre groupes de patientes incluses dans FERTILEA seront étudiés de manière prospective en fonction :

• du régime de conditionnement reçu avant greffe (agents alkylants ou irradiation corporelle totale).
• du statut pubertaire au moment de la greffe.

L’impact sur l’utérus sera évalué sur le plan morphologique grâce à la réalisation d’une IRM pelvienne.

Les résultats seront comparés à des données normatives déjà connues issues du centre d’imagerie de la femme du CHU de La Timone à Marseille.

La fonction reproductrice sera évaluée par un interrogatoire et un bilan hormonal de réserve ovarienne.

Critères d'inclusion

• Âge : plus de 18 ans
• Femmes issues de la cohorte L.E.A traitées par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques pour une leucémie aigüe de l'enfance

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II non randomisée et multicentrique, en ouvert.

Objectif principal :

• Etape 1 : Déterminer la dose recommandée du pembrolizumab chez les enfants.
• Etape 2 : Evaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de ce médicament chez l’enfant à la dose retenue à l’issue de l’étape 1.

Déroulement de l’essai :

Les patients inclus participent soit à l’étape 1, soit à l’étape 2 de l’étude. Dans les deux cas, ils reçoivent le pembrolizumab par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines.

• Au cours de l’étape 1, la dose administrée est différente en fonction du moment de l’inclusion.
• Au cours de l’étape 2, tous les patients reçoivent la même dose.

Le traitement est poursuivi tant qu’il est bénéfique, jusqu’à 2 ans.

L’étude est réalisée en ouvert ; les participants et les médecins savent quel traitement est administré et à quelle dose.

Critères d'inclusion

• Age entre 6 mois et 17 ans
• Tumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancé
• Tumeur mesurable selon RECIST 1.1
• Absence de traitement conventionnel efficace
• Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement à l’étude
• Test de grossesse négatif
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par immunothérapie
• Autre traitement anticancéreux expérimental dans le cadre d’une autre étude au cours des 4 dernières semaines
• Présence d’un déficit immunitaire ou un traitement immunosuppresseur reçu au cours des 7 derniers jours
• Autre traitement par un anticorps monoclonal au cours des 4 dernières semaines et persistance des effets indésirables associés à la prise d’un anticorps monoclonal pris pour la dernière fois depuis plus de 4 semaines.
• Traitement antérieur par chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie au cours des 2 dernières semaines
• Autre cancer que le lymphome en cours d’évolution ou nécessitant un traitement, à l’exception d’un carcinome de la peau basocellulaire ou épidermoïde en cours de traitement potentiellement curatif, ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus.
• Métastases cérébrales ou méningées
• Une ou plusieurs tumeurs au niveau du tronc cérébral
• Maladie auto-immune au cours des deux dernières années qui a nécessité un traitement par voie générale
• Antécédent de pneumonie non infectieuse ou de pneumonie actuelle nécessitant un traitement par stéroïdes
• Infection active qui nécessite un traitement intraveineux
• Infection par VIH ou les virus des hépatites B ou C
• Vaccin vivant au cours des 30 derniers jours
• Antécédent de transplantation d’organe solide ou, au cours des 5 dernières années, une allogreffe de cellules souches. Les patients avec une allogreffe depuis plus de 5 ans sont éligibles si absence de symptômes d’une réaction du greffon contre l’hôte
• Grossesse ou allaitement

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Centres

Descriptif de l'étude

Les principaux objectifs de l'essai sont les suivants :

• Explorer la non-infériorité (en termes d’efficacité) de la chimiothérapie néoadjuvante VCE (bras expérimental) par rapport à VAD (bras standard).
• Analyser l’influence de la chimiothérapie néoadjuvante VCE par rapport à VAD sur le stade local de la tumeur, le sous-type histologique et le sous-type biologique.
• Comparer la proportion de patients traités par VCE versus VAD, nécessitant une radiothérapie abdominale ou pulmonaire.

L'objectif principal de l’essai thérapeutique est d’évaluer le taux de réponse complète métastatique (MetCR, incluant les très bonnes réponses partielles (VGPR)) après 6 semaines de chimiothérapie néoadjuvante chez les patients atteints de tumeurs rénales métastatiques, en comparant VAD versus VCE, et en utilisant une relecture radiologique centralisée. Plusieurs études internationales ont démontré que le taux de réponse métastatique reflète bien le pronostic suite au traitement.

Critères d'inclusion

• Âge <18 ans> 3 mois
• Patient souffrant d'une tumeur rénale métastatique au diagnostic initial ayant au moins un circonscrit, non calcifié (pulmonaire) nodule (ou autre lésion hautement suspecte de métastases selon aux critères de la maladie métastatique) ≥3 mm tel que déterminé par la poitrine Tomodensitométrie et tomodensitométrie abdominale / IRM. La maladie métastatique doit être confirmée par un examen central.
• Aucune maladie de dysfonctionnement cardiaque préexistante et en cours

Critères de non inclusion

• Patient et / ou parent / représentant légal refusé la randomisation
• Néphrectomie primaire
• Autre chimiothérapie avant l'inclusion
• Autre histologie que néphroblastome au moment du diagnostic
• Grossesse ou allaitement
• Traité par tout agent expérimental dans une étude clinique au cours des 4 semaines précédentes

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Centres

Descriptif de l'étude

Les effets secondaires aigus et tardifs de l’irradiation corporelle totale en association avec d'autres agents thérapeutiques sont multiples pour l'organisme en croissance et peuvent entrainer un dysfonctionnement ou une défaillance d'un organe. Bien que la mortalité liée aux transplantations ait été réduite après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) au cours de la dernière décennie en raison d'un meilleur appariement HLA, d’une meilleure prévention et du contrôle des infections, les complications tardives sont toujours préoccupantes. Le retard de croissance, les dysfonctions hormonales, la stérilité et le risque de développer un second cancer peuvent être des conséquences de la greffe en général et de l’irradiation corporelle totale dans le conditionnement de greffe. Cependant, jusqu'à présent, aucune étude prospective n'a démontré des résultats similaires en particulier

`Seule une minorité d'enfants atteints de LAL sont éligible à une allo-CSH car la plupart des patients sont guéris avec les approches actuelles de chimiothérapie. Ceux qui ont un mauvais pronostic au diagnostic initial et ceux qui rechutent sont traités d’abord par chimiothérapie puis reçoivent une allogreffe lorsqu’ils sont en rémission. Cette allogreffe doit être effectuée dans un des centres accrédités cette activité. Compte-tenu de la relative rareté des patients pédiatriques devant recevoir une allogreffe pour LAL, il est compliqué de répondre à ces questions portant sur le conditionnement de la greffe dans un centre unique ou même dans un pays unique. La coopération internationale est essentielle pour permettre une recherche prospective randomisée dans des cohortes de patients comparables. Cette étude vise deux objectifs principaux :

• Montrer que l’absence d’irradiation corporelle totale dans le conditionnement de greffe (Flu/Thio/ivBu ou Flu/Thio/Treo) conduit à une survie non inférieure, par rapport au conditionnement par irradiation corporelle totale associée à de l’etoposide, chez les enfants de plus de 4 ans, après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) à partir d’un donneur géno-identique ou d’un donneur non apparenté HLA compatible 9 ou 10/10 ou à partir d’une unité de sang placentaire HLA compatible 6,7 ou 8/8.

• Explorer la survie sans événement (SSE) après allo-CSH à partir de donneurs HLA non compatibles définis comme donneurs non apparentés < 9/10, sang placentaire < 5/6 ou < à 6/8 ou avec un parent HLA haplo-identique après un conditionnement sans irradiation corporelle totale.

Critères d'inclusion

Patients atteints de LAL (sauf les patients atteints de LAL B mature) qui répondent aux critères suivants :

• Diagnostic ≤ 18 ans et âge inférieur à 21 ans au moment du conditionnement (greffe)
• Indications d’allogreffe de CSH
• Rémission complète (RC) avant allo-CSH
• Consentement écrit des parents (ou tuteurs légaux) et, le cas échéant, du patient mineur via un « Formulaire de Consentement Éclairé »
• Absence de grossesse
• Absence d’affection maligne secondaire
• Absence d'allo-CSH antérieure
• Allo-CSH pratiquée dans un centre clinique participant à l’étude

Critères de non inclusion

• Patients qui ne répondent pas aux critères d’inclusion
• Lymphome non hodgkinien
• Refus de participation par le patient lui-même ou par son tuteur légal
• Absence de consentement à l’enregistrement ou la diffusion des données médicales anonymes de l'étude
• Comorbidité sévère concomitante ne permettant pas le traitement conformément au protocole à la discrétion du clinicien (p. ex. syndromes de malformation, malformations cardiaques, troubles métaboliques)
• Indice de Karnofsky / Lansky < 50%
• Patient non affilié à un régime de sécurité social (bénéficiaire ou ayant droit)