Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Les principaux objectifs de l'essai sont les suivants :

• Explorer la non-infériorité (en termes d’efficacité) de la chimiothérapie néoadjuvante VCE (bras expérimental) par rapport à VAD (bras standard).
• Analyser l’influence de la chimiothérapie néoadjuvante VCE par rapport à VAD sur le stade local de la tumeur, le sous-type histologique et le sous-type biologique.
• Comparer la proportion de patients traités par VCE versus VAD, nécessitant une radiothérapie abdominale ou pulmonaire.

L'objectif principal de l’essai thérapeutique est d’évaluer le taux de réponse complète métastatique (MetCR, incluant les très bonnes réponses partielles (VGPR)) après 6 semaines de chimiothérapie néoadjuvante chez les patients atteints de tumeurs rénales métastatiques, en comparant VAD versus VCE, et en utilisant une relecture radiologique centralisée. Plusieurs études internationales ont démontré que le taux de réponse métastatique reflète bien le pronostic suite au traitement.

Critères d'inclusion

• Âge <18 ans> 3 mois
• Patient souffrant d'une tumeur rénale métastatique au diagnostic initial ayant au moins un circonscrit, non calcifié (pulmonaire) nodule (ou autre lésion hautement suspecte de métastases selon aux critères de la maladie métastatique) ≥3 mm tel que déterminé par la poitrine Tomodensitométrie et tomodensitométrie abdominale / IRM. La maladie métastatique doit être confirmée par un examen central.
• Aucune maladie de dysfonctionnement cardiaque préexistante et en cours

Critères de non inclusion

• Patient et / ou parent / représentant légal refusé la randomisation
• Néphrectomie primaire
• Autre chimiothérapie avant l'inclusion
• Autre histologie que néphroblastome au moment du diagnostic
• Grossesse ou allaitement
• Traité par tout agent expérimental dans une étude clinique au cours des 4 semaines précédentes

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Descriptif de l'étude

Les effets secondaires aigus et tardifs de l’irradiation corporelle totale en association avec d'autres agents thérapeutiques sont multiples pour l'organisme en croissance et peuvent entrainer un dysfonctionnement ou une défaillance d'un organe. Bien que la mortalité liée aux transplantations ait été réduite après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) au cours de la dernière décennie en raison d'un meilleur appariement HLA, d’une meilleure prévention et du contrôle des infections, les complications tardives sont toujours préoccupantes. Le retard de croissance, les dysfonctions hormonales, la stérilité et le risque de développer un second cancer peuvent être des conséquences de la greffe en général et de l’irradiation corporelle totale dans le conditionnement de greffe. Cependant, jusqu'à présent, aucune étude prospective n'a démontré des résultats similaires en particulier

`Seule une minorité d'enfants atteints de LAL sont éligible à une allo-CSH car la plupart des patients sont guéris avec les approches actuelles de chimiothérapie. Ceux qui ont un mauvais pronostic au diagnostic initial et ceux qui rechutent sont traités d’abord par chimiothérapie puis reçoivent une allogreffe lorsqu’ils sont en rémission. Cette allogreffe doit être effectuée dans un des centres accrédités cette activité. Compte-tenu de la relative rareté des patients pédiatriques devant recevoir une allogreffe pour LAL, il est compliqué de répondre à ces questions portant sur le conditionnement de la greffe dans un centre unique ou même dans un pays unique. La coopération internationale est essentielle pour permettre une recherche prospective randomisée dans des cohortes de patients comparables. Cette étude vise deux objectifs principaux :

• Montrer que l’absence d’irradiation corporelle totale dans le conditionnement de greffe (Flu/Thio/ivBu ou Flu/Thio/Treo) conduit à une survie non inférieure, par rapport au conditionnement par irradiation corporelle totale associée à de l’etoposide, chez les enfants de plus de 4 ans, après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) à partir d’un donneur géno-identique ou d’un donneur non apparenté HLA compatible 9 ou 10/10 ou à partir d’une unité de sang placentaire HLA compatible 6,7 ou 8/8.

• Explorer la survie sans événement (SSE) après allo-CSH à partir de donneurs HLA non compatibles définis comme donneurs non apparentés < 9/10, sang placentaire < 5/6 ou < à 6/8 ou avec un parent HLA haplo-identique après un conditionnement sans irradiation corporelle totale.

Critères d'inclusion

Patients atteints de LAL (sauf les patients atteints de LAL B mature) qui répondent aux critères suivants :

• Diagnostic ≤ 18 ans et âge inférieur à 21 ans au moment du conditionnement (greffe)
• Indications d’allogreffe de CSH
• Rémission complète (RC) avant allo-CSH
• Consentement écrit des parents (ou tuteurs légaux) et, le cas échéant, du patient mineur via un « Formulaire de Consentement Éclairé »
• Absence de grossesse
• Absence d’affection maligne secondaire
• Absence d'allo-CSH antérieure
• Allo-CSH pratiquée dans un centre clinique participant à l’étude

Critères de non inclusion

• Patients qui ne répondent pas aux critères d’inclusion
• Lymphome non hodgkinien
• Refus de participation par le patient lui-même ou par son tuteur légal
• Absence de consentement à l’enregistrement ou la diffusion des données médicales anonymes de l'étude
• Comorbidité sévère concomitante ne permettant pas le traitement conformément au protocole à la discrétion du clinicien (p. ex. syndromes de malformation, malformations cardiaques, troubles métaboliques)
• Indice de Karnofsky / Lansky < 50%
• Patient non affilié à un régime de sécurité social (bénéficiaire ou ayant droit)

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Descriptif de l'étude

IMPORTANT - Précisions :

* à l’exception des patients présentant un variant pathogène de causalité établie pour les cancers pédiatriques  qui eux n’ont pas de limite d’âge pour l’enregistrement dans cet observatoire.

** Nombre d'inclusions attendues : 200 à 500 patients en rétrospectif puis 100 à 200 nouveaux patients par an.

Contexte :

Chaque année, 1800 à 2000 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués chez l’enfant et l’adolescent en France. On estime aujourd’hui qu’environ 7-10% d’entre eux sont associés à une anomalie génétique prédisposante. Plus de 60 syndromes de prédisposition au cancer et leucémies de l’enfant ont été identifiés, correspondant tous à des pathologies rares et qui n’expliquent la survenue que d’une faible proportion de toutes les pathologies malignes de l’enfant.

Les programmes de séquençage tumoral qui se développent rapidement et nécessitent le séquençage de l’ADN germinal en parallèle de l’ADN tumoral conduisent à la découverte de nouveaux variants dans des gènes pouvant être associés à une augmentation du risque de cancer.

Le risque de cancer associé à ces mutations reste souvent mal connu en raison de biais dans l’analyse des risques :  la prise en compte du cancer de l’enfant qui a conduit à découvrir la mutation induit une surestimation du risque de cancer pédiatrique associé à ces mutations et rend les conclusions cliniques et le conseil génétique très difficiles dans les soins de routine.

Afin de pouvoir constituer une base de données permettant d’établir des corrélations entre le génotype et les données cliniques notamment le risque de cancer et la réponse au traitement, il est nécessaire de mettre en place un enregistrement prospectif des données cliniques et génétiques concernant les cancers de l’enfant associés à une anomalie génétique prédisposante. Afin de faciliter les travaux de recherche biologique sur ces pathologies rares, cette base de données sera associée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins et/ou d’ADN constitutionnel.

Descriptif :

L’observatoire PREDCAP est un projet multicentrique, national dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque multi-site de matériel biologique à partir de reliquat, pour tous les patients avec un syndrome de prédisposition génétique avéré ou probable et une tumeur survenue avant 19 ans.

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est d’améliorer nos connaissances sur les syndromes de prédisposition aux cancers pour lesquels le sur-risque de cancer  commence à l’âge pédiatrique ; à cette fin, créer une base pérenne de données cliniques, génétiques et familiales adossée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins ou d’ADN constitutionnel, des patients porteurs d’une tumeur associée à une anomalie génétique prédisposant au cancer, avérée ou probable.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des tumeurs associées aux syndromes de prédisposition au cancer ; corréler au génotype ;
• Décrire la sensibilité aux traitements conventionnels ou innovants des tumeurs survenant dans un contexte de prédisposition, dans leur ensemble et par sous-groupes ;
• Collecter les informations cliniques et familiales permettant d’établir la pathogénicité des variants de signification inconnue ;
• Contribuer à l’évaluation du risque de cancer chez les porteurs de mutations de gènes de prédisposition aux cancers de l’enfant (en lien avec les autres consortiums internationaux spécialisés dans ce domaine le cas échéant) ;
• Permettre la réalisation d’études visant à identifier d’éventuels facteurs modificateurs modulant le risque de cancer chez les porteurs de mutations ;
• Participer à l’évaluation des recommandations de suivi pour les patients porteurs de syndromes de prédisposition en lien avec d’autres consortiums nationaux ou internationaux ;
• Mettre en lien les bases de données cliniques et les bases de données moléculaires notamment les données de séquençage constitutionnel et/ou tumoral effectué pour les patients inclus dans la base de données.

Méthodologie :

1- Identification des patients

2- Proposition d’enregistrement : Note d’information et formulaire de consentement spécifique à l’observatoire (incluant les projets biologiques associés) pour les patients ou leurs apparentés (dérogation à l’information pour les patients décédés ou perdus de vue)

3- Enregistrement des données cliniques, biologiques et génétiques des patients porteurs d’une anomalie d’un gène de prédisposition au cancer.

a – une partie obligatoire visant à collecter un jeu de données minimal comportant :

• Les données cliniques du patient
• Caractéristiques de chaque tumeur
• Grandes lignes du traitement, réponse et toxicité inhabituelle
• Anomalies de développement et malformations associées
• Autres antécédents médicaux significatifs
• Analyse génétique : résultats et modalités
• Les dernières nouvelles
• Histoire familiale

Arbre généalogique, résultats des tests génétiques chez les apparentés, notion de pathologie tumorale associée

• Le matériel biologique disponible pour la recherche

b  – des sections optionnelles adaptées à chaque type de prédisposition génétique

c – une actualisation annuelle des données avec informations sur l’histoire de cancer personnelle, familiale et les données du screening (suivi des recommandations, résultats des examens).

4 – Mise en place d’une banque d’ADN constitutionnel (centralisation des échantillons sanguins dans les laboratoires experts définis pour chaque syndrome) associée à une banque virtuelle pour le matériel tumoral et les autres tissus.

5 – Les données sont collectées sur un eCRF, et stockées dans un centre hébergeur de données de santé. Les responsables scientifiques définis à l’initiation du projet pour chaque syndrome, auront un plein accès aux données des patients correspondants à la pathologie dont ils sont responsables.

6 - Une analyse des données est préparée chaque année par le comité de pilotage de l’étude et présentée au conseil scientifique et aux membres du comité génétique SFCE.

7- L’accès aux données enregistrées dans la base pourra être accordé aux porteurs de nouveaux projets après validation par le conseil scientifique.

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques, biologiques, familiales et génétiques (à partir des données issues du dossier médical) sur un eCRF avec :

• Caractéristiques de chaque tumeur :
• Les anomalies de développement et malformations associées ;
• Les autres antécédents médicaux significatifs ;
• Les résultats des analyses génétiques constitutionnelles et modalités d’analyse.
• Histoire familiale de cancer
• Matériel biologique disponible
• Données spécifiques à chaque syndrome
• Mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi

Responsables scientifiques de syndromes :

De nombreuses équipes travaillant dans le domaine des prédispositions génétiques aux tumeurs pédiatriques ont été sollicitées pour participer à ce projet. Un ou plusieurs responsables scientifiques de chacun des principaux syndromes a été défini de façon à permettre aux équipes déjà engagées sur l’analyse de certains syndromes de prédisposition d’avoir accès aux données et de poursuivre leurs travaux. Les données déjà collectées dans leurs bases de données préexistantes pourront être centralisées au sein de cet outil commun si les responsables scientifiques le souhaitent. La liste des travaux en cours et des équipes impliquées a été réalisée à l’initiation de ce projet et se trouve plus bas dans ce formulaire.

Critères d'inclusion

Strate 1 :

Variant pathogène, de causalité établie pour les cancers pédiatriques

Patient ayant développé un cancer ou tumeur bénigne rare:

• quel que soit l’âge*;
• chez lequel est identifié un variant pathogène ou probablement pathogène (classe 4 et 5) d’un gène connu pour augmenter le risque du cancer (hémopathies comprises) dont l’enfant/l’adolescent est atteint 
• identifié avant ou après l’initiation de la base de données;
• dans le cadre du soin courant, ou d’un séquençage de la tumeur à visée thérapeutique ou dans un cadre de recherche

* Sauf pour les anomalies génétiques fréquemment associées préférentiellement aux tumeurs de l’adulte telles que les anomalies de BRCA, MMR ou NF1, où seulement les tumeurs survenues avant 19 ans seront enregistrées

Strate 2 :

Variant pathogène de causalité incertaine

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge de 19 ans et
• porteur d’un variant de classe 4 et 5 dans un gène de prédisposition aux cancers dont le spectre connu ne comprend pas, au jour de l’inclusion, le cancer dont est atteint le patient

Strate 3 :

Variant de pathogénicité inconnue

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âgede 19 ans dans contexte évoquant une prédisposition (histoire familiale ou personnelle) et
• porteur d’un variant de pathogénicité inconnue dans un gène de prédisposition aux cancers. L’approbation du laboratoire expert sur l’intérêt d’enregistrer le variant est indispensable pour cette strate.

Strate 4 :

Maladie génétique connue ou probable

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge de 19 ans associé  à une maladie génétique connue après exclusion des maladies génétiques fréquentes a priori sans lien avec la cancérogénèse (ex : maladie de Gilbert, hémoglobinopathie etc….)
• ou une pathologie du développement avérée mais non encore élucidée sur le plan génétique

Strate 5 :

Phénotypes extrêmes, pas de variant identifié 

Patient de moins de 19 ans ayant présenté une pathologie cancéreuse et

1. une deuxième tumeur avant 25 ans, ou
2. un apparenté du premier ou du deuxième degré avec une pathologie cancéreuse avant 25 ans, ou une pathologie identique à celle du proposant quel que soit l’âge de survenue
3. un type de tumeur strictement réservé à l’âge adulte (cancer digestif, cancer du sein,…) ou une tume pédiatrique à un âge inhabituellement jeune
4. des tumeurs multifocales, ou
5. une intolérance majeure et inattendue aux traitements (chimiothérapie ou radiothérapie). Définie par :

• une toxicité hématologique grade 4 prolongée plus de 2 semaines, d’intensité et de durée inhabituelle pour le traitement appliqué, compliquant au moins la première cure,
• ou une complication infectieuse ou cutanée ou muqueuse grade 4, d’intensité et de durée inhabituelle pour le traitement appliqué compliquant au moins la première cure,
• ou des complications cutanées ou muqueuses grade 4 précoces durant l’irradiation.

Critères de non inclusion

NA

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Descriptif de l'étude

EsPhALL 2017-02 est un essai collaboratif international conjoint COG et EsPhALL dont l'objectif principal est de réduire la morbidité et la mortalité liées au traitement sans impact négatif sur l'efficacité chez les patients Ph+ ALL de Risque Standard (SR), soit ceux ayant un faible niveau de maladie résiduelle (MRD) à la 10-12ème semaine de traitement.

Les patients Ph+ ALL entreront dans l'essai au Jour 15 de l'Induction IA. Un traitement par imatinib (traitement continu quotidien) sera alors ajouté à IA. Après la phase d'induction IB (semaine 10-12), une PCR ciblant les réarrangements des chaînes lourdes des immunoglobulines évaluera la MRD, et les patients seront classés comme SR (MRD<5x10-4) ou de risque élevé (HR; MRD>5x10-4). Au besoin, la cytométrie de flux sera utilisée en recours pour la prise de décision clinique.

Les patients SR, soit environ 80 à 85% des patients pédiatriques Ph+ ALL, seront randomisés pour recevoir l'un des deux schémas de chimiothérapie, sans aucune HSCT: 1) le schéma EsPhALL (bras A) utilisé dans les précédents protocoles EsPhALL; ou 2) un régime de type COG, moins intensif, inspiré de celui administré aux patients HR non Ph+ (bras B). L'imatinib continuera à être administré quotidiennement aux patients des deux bras jusqu'à la fin du traitement (deux ans de traitement). Les survies sans maladie de chaque bras seront comparées (essai de non-infériorité). La toxicité de chaque régime thérapeutique sera directement comparée.

Pour les patients HR (environ 15 à 20% des patients), une HSCT allogénique en CR1 est toujours considérée comme le traitement requis. Les patients HR recevront le schéma standard de chimiothérapie (HSCT proposée après trois blocs de consolidation). Le traitement par imatinib sera repris du 56ème jour au 365ème post-HSCT. Du fait de la variabilité des pratiques d'utilisation des ITK après HSCT et la controverse concernant leur impact sur la toxicité, la maladie du greffon contre l'hôte et la survie sans évènement, nous testerons la faisabilité de ce traitement par imatinib après l'HSCT, et en décrirons le résultat.

Critères d'inclusion

• 1 an < âge au diagnostic ≤ 21ans ;
• LAL Ph+ non traitée antérieurement et documentée par cytogénétique, FISH et/ou RT-PCR
• Eligibilité pour les études prospectives thérapeutiques de 1ère ligne dans les LAL de l’enfant émanant des groupes nationaux
• Induction débutée comprenant de la vincristine, un corticoïde, de la PEG-L-Asparaginase, avec ou sans anthracyclines, et/ou une autre chimiothérapie standard
• Administration de moins de 15 jours d’une multichimiothérapie comptée à partir de la 1ère dose de vincristine
• Administration de moins de 15 jours d’Imatinib
• Statut de performance correspondant à un score ECOG de 0, 1 ou 2
• Fonction hépatique satisfaisante (bilirubine ≤ 2.0 mg/dl)
• Fonction rénale satisfaisante (créatinine dans la limite de la normale pour l’âge et le sexe ou clairance calculée de la créatinine ≥ 70 ml/min/1,73 m2)
• Fonction cardiaque satisfaisante

Critères de non inclusion

• Antécédent de leucémie myéloïde chronique
• LAL secondaire à une première chimiothérapie pour cancer
• Infection systémique active non contrôlée (fongique, bactérienne ou virale), ventilation mécanique ou des symptômes de choc septique nécessitant des amines vasopressines;
• Grossesse ou refus d’utilisation d’une contraception efficace chez une patiente en âge de procréer
• Allaitement
• Trisomie 21 constitutionnelle
• Syndrome du QT long congénital ou antécédent d’arythmie ventriculaire ou de bloc de branche
• Traitement antérieur par Dasatinib ou un autre inhibiteur de BCR-ABL1 autre que l’Imatinib

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Centres

Descriptif de l'étude

IMPORTANT : Les inclusions dans le cadre de ce registre ne sont pas limitées aux centres SFCE.

Contexte :

Un consortium européen nommé C4CCMRD (Care for CMMRD) a été créé en 2013 dans le but de favoriser les collaborations en Europe dans le domaine du CMMRD. Il s’agit d’un réseau d’experts impliqués dans différents aspects de ce syndrome, qui étudient et traitent les patients avec un CMMRD.

Afin de favoriser les travaux de recherche sur ce syndrome, il est apparu indispensable de créer une base de données communes permettant de collecter des données cliniques, génétiques et familiales des patients présentant un CMMRD. A ce jour, plus de 90 patients porteurs de CMMRD ont été identifiés en Europe. Comme les patients sont désormais diagnostiqués plus tôt dans leur histoire, le nombre de cas augmente et il est devenu aujourd’hui nécessaire de mettre en place une base de données efficace recensant ces patients dans un cadre respectant la législation européenne RGPD.

Descriptif :

Le registre C4CMMRD est un projet multicentrique, international dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque virtuelle de tissus biologiques pour tous les patients avec un CMMRD ou une tumeur survenue avant 25 ans dans le cadre d’un syndrome de Lynch

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est de créer une ressource pour les équipes qui sont impliquées dans la recherche sur le CMMRD, en collectant des données complètes sur tous les patients européens avec un CMMRD et en organisant une banque virtuelle de tissus biologiques.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Contribuer à créer une base de données permettant d’évaluer le suivi et le traitement des tumeurs malignes associées au CMMRD ou Lynch jeune 
• Recueillir des informations cliniques et familiales pour établir la pathogénicité de variants de signification inconnue
• Etablir des corrélations génotype-phénotype
• Recueillir des informations sur les nouvelles approches thérapeutiques dans ce groupe de patients
• Évaluer l'efficacité du dépistage des tumeurs
• Relier les bases de données cliniques et moléculaires, y compris les données sur le séquençage constitutionnel et / ou tumoral effectuées pour les patients inclus dans la base de données
• Organiser une banque virtuelle de tissus biologique associée à des annotations cliniques
• Améliorer l'accès des patients aux projets cliniques, épidémiologiques et biologiques consacrés à ce syndrome
• Promouvoir la recherche et l'innovation

Méthodologie :

Le projet C4CMMRS se déroule en 5 étapes :

• Identification des patients
• Conventions de partage de données avec les centres participants
• Information et recueil des consentements
• Identification des échantillons biologiques disponibles pour la recherche
• Recueil des données et mise à jour annuelle :

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques biologiques et génétiques des patients atteints de CMMRD (ou d’un Lynch jeune) à partir des données issues du dossier médical) avec

• une section principale visant à collecter un ensemble minimal de données avec
  • démographie
  • histoire familiale
  • date de diagnostic de chaque cancer et évolution
  • résultat de tests génétiques
  • principales anomalies cliniques associées
  • tissus disponibles pour la recherche
• mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi
• sous-sections facultatives pour
  • détails du traitement pour chaque tumeur
  • détails sur les anomalies du tube digestif
  • détails sur les anomalies dermatologiques
  • résultats sur des analyses moléculaires de la tumeur
  • résultats de l'évaluation immunologique initiale

1. Les données sont enregistrées de manière pseudonymisée sur un eCRF
2. Une analyse annuelle des données sera communiquée aux membres du symposium C4CMMRD.
3. Les données requises pour des sous-études spécifiques seront partagées avec les principaux chercheurs de chaque étude après l'approbation du comité de pilotage de la base de données C4MMRD.

Etudes biologiques : diverses études cherchant à mieux caractériser les tumeurs associées au CMMRD (notamment la comparaison des anomalies génétiques tumorales avec celles des tumeurs du même type survenant en dehors d’un contexte de prédisposition et le microenvironnement immunitaire.

Pour le projet lynch jeune : des anomalies génétiques additionnelles susceptibles d’expliquer l’âge jeune de survenue des tumeurs seront recherchées. Aucune nouvelle visite ou prélèvement n’est requis dans le cadre de ce projet. Les données collectées sont issues des comptes rendus établis au moment de la prise en charge des patients et des dossiers médicaux. Les échantillons biologiques correspondent aux reliquats de sang ou de tumeurs prélevés durant la prise en charge des patients.

Liste des collaborations en cours et projets associés :

Critères d'inclusion

• Diagnostic du CMMRD basé sur
  • Soit l'identification de variants bialléliques de classe 4 ou 5 de l'un des 4 gènes MMR
  • ou variant de classe 4 et 5 d'un gène MMR sur un allèle et variant de classe 3 sur l'autre allèle, ou variant biallélique de signification inconnue dans l'un des 4 gènes MMR avec des résultats pathologiques de tests fonctionnels (principalement gMSI, evMSI ou résistance aux médicaments)
  • ou une tumeur pédiatrique chez les frères et soeurs de patients avec un CMMRD avéré.

• Syndrome de Lynch jeune défini par toute tumeur maligne avant 25 ans chez les patients présentant une mutation germinale monoallélique MMR.
• Consentement éclairé des patients ou de leurs parents ou de leur représentant légal, sauf pour les patients déjà enregistrés dans la base de données et pour lesquels le consentement éclairé ne peut être obtenu (patients décédés ou perdus de vue : demande de dérogation à l’information)

Critères de non inclusion

• Patients déjà enregistrés dans le Registre Nord-Américain

Publications

Constitutional mismatch repair deficiency–associated brain tumors: report from the European C4CMMRD consortium.  L Guerrini-Rousseau, PVarlet,  C Colas, F Andreiuolo, F Bourdeaut, K Dahan,  C  Devalck,  C  Faure-Conter, M Genuardi,  Y Goldberg,  M Kuhlen, S Moalla, E Opocher, V Perez-Alonso,  A Sehested,  I Slavc,  S Unger, K Wimmer, J Grill, L Brugières Neuro-Oncology Advances, Volume 1, Issue 1, May-December 2019

An alternative approach to establishing unbiased colorectal cancer risk estimation in Lynch syndrome. Suerink M, Rodríguez-Girondo M, van der Klift HM, Colas C, Brugieres L, Lavoine N, Jongmans M, Munar GC, Evans DG, Farrell MP, Genuardi M, Goldberg Y, Gomez-Garcia E, Heinimann K, Hoell JI, Aretz S, Jasperson KW, Kedar I, Modi MB, Nikolaev S, van Os TAM, Ripperger T, Rueda D, Senter L, Sjursen W, Sunde L, Therkildsen C, Tibiletti MG, Trainer AH, Vos YJ, Wagner A, Winship I, Wimmer K, Zimmermann SY, Vasen HF, van Asperen CJ, Houwing-Duistermaat JJ, Ten Broeke SW, Nielsen M.Genet Med. 2019 Dec;21(12):2706-2712.

No Overt Clinical Immunodeficiency Despite Immune Biological Abnormalities in Patients With Constitutional Mismatch Repair Deficiency.Tesch VK, IJspeert H, Raicht A, Rueda D, Dominguez-Pinilla N, Allende LM, Colas C, Rosenbaum T, Ilencikova D, Baris HN, Nathrath MHM, Suerink M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Ragab I, Azizi AA, Wenzel SS, Zschocke J, Schwinger W, Kloor M, Blattmann C, Brugieres L, van der Burg M, Wimmer K, Seidel MG.

Front Immunol. 2018 Jul 2;9:1506

Constitutional mismatch repair deficiency syndrome: clinical description in a French cohort.

Lavoine N, Colas C, Muleris M, Bodo S, Duval A, Entz-Werle N, Coulet F, Cabaret O, Andreiuolo F, Charpy C, Sebille G, Wang Q, Lejeune S, Buisine MP, Leroux D, Couillault G, Leverger G, Fricker JP, Guimbaud R, Mathieu-Dramard M, Jedraszak G, Cohen-Hagenauer O, Guerrini-Rousseau L, Bourdeaut F, Grill J, Caron O, Baert-Dusermont S, Tinat J, Bougeard G, Frébourg T, Brugières L.

J Med Genet. 2015 Nov;52(11):770-8.

Diagnosis of Constitutional Mismatch Repair-Deficiency Syndrome Based on Microsatellite Instability and Lymphocyte Tolerance to Methylating Agents.Bodo S, Colas C, Buhard O, Collura A, Tinat J, Lavoine N, Guilloux A, Chalastanis A, Lafitte P, Coulet F, Buisine MP, Ilencikova D, Ruiz-Ponte C, Kinzel M, Grandjouan S, Brems H, Lejeune S, Blanché H, Wang Q, Caron O, Cabaret O, Svrcek M, Vidaud D, Parfait B, Verloes A, Knappe UJ, Soubrier F, Mortemousque I, Leis A, Auclair-Perrossier J, Frébourg T, Fléjou JF, Entz-Werle N, Leclerc J, Malka D, Cohen-Haguenauer O, Goldberg Y, Gerdes AM, Fedhila F, Mathieu-Dramard M, Hamelin R, Wafaa B, Gauthier-Villars M, Bourdeaut F, Sheridan E, Vasen H, Brugières L, Wimmer K, Muleris M, Duval A; European Consortium “Care for CMMRD”.Gastroenterology. 2015 Oct;149(4):1017-29.e3.

Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'care for CMMRD' (C4CMMRD).Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF, Caron O, Colas C, Entz-Werle N, Gerdes AM, Goldberg Y, Ilencikova D, Muleris M, Duval A, Lavoine N, Ruiz-Ponte C, Slavc I, Burkhardt B, Brugieres L; EU-Consortium Care for CMMRD (C4CMMRD).J Med Genet. 2014 Jun;51(6):355-65.

No Overt Clinical Immunodeficiency Despite Immune Biological Abnormalities in Patients With Constitutional Mismatch Repair Deficiency. Tesch VK, IJspeert H, Raicht A, Rueda D, Dominguez-Pinilla N, Allende LM, Colas C, Rosenbaum T, Ilencikova D, Baris HN, Nathrath MHM, Suerink M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Ragab I, Azizi AA, Wenzel SS, Zschocke J, Schwinger W, Kloor M, Blattmann C, Brugieres L, van der Burg M, Wimmer K, Seidel MG. Front Immunol. 2018 Jul 2;9:1506.

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Centres

Descriptif de l'étude

L’objectifs principal de l’étude est de mesurer le score calcique coronaire chez les adultes traités pendant l’enfance ou l’adolescence pour un cancer par irradiation sur l’aire cardiaque et/ou par anthracyclines et les comparer pour déterminer si l’irradiation de l’aire cardiaque est associée à une augmentation du score calcique, après ajustement pour les autres facteurs de risque cardio-vasculaires (âge, sexe, tabagisme, dyslipidémie, obésité, diabète, hypertension artérielle et insuffisance rénale). L’objectif secondaire est de corréler les résultats du score calcique avec les résultats des autres explorations cardiaques (ECG de repos, épreuve d'effort, échocardiographie, explorations fonctionnelles respiratoires) de façon à déterminer l’apport du score calcique dans la stratégie usuelle de dépistage des complications coronariennes après irradiation sur

l’aire cardiaque pendant l’enfance ou l’adolescence. In fine, cette étude devrait permettre de créer un score de risque prédictif des événements coronariens utilisant comme variables les facteurs classiques d’évènements cardio-vasculaires (âge, sexe, tabagisme, dyslipidémie, obésité, diabète et hypertension artérielle), le score calcique et les facteurs liés au traitement, et de proposer une prise en charge cardiologique précoce et personnalisée selon les résultats des explorations cardiologiques dont le score calcique.

Critères d'inclusion

• Patients âgés de 18 ans ou plus
• Traités pour un cancer pendant l’enfance, l’adolescence ou à un âge adulte jeune (≤25 ans),
• Traités par une irradiation de l’aire cardiaque (≥20% du volume cardiaque ayant reçu une dose ≥5Gy) et/ou par anthracyclines (dose cumulée d’équivalent doxorubicine ≥300mg/m²)
• En rémission complète de leur cancer pédiatrique depuis au moins 10 ans,
• Patient affilié à un régime de la Sécurité Sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
• Information du patient et signature du consentement éclairé.

Critères de non inclusion

• Recul inférieur à 10 ans,
• Personnes privées de liberté ou sous tutelle (y compris la curatelle),
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques,
• Femmes enceintes

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II multicentrique.

L’étude comprend 2 étapes :

Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV selon un schéma d’escalade de dose à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 21 jours après le début de l’étude.

Objectif principal :

• Phase 1 : Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 à 21 jours.
• Phase 2 : Évaluer le taux de réponse objectif et la durée de réponse à 21 jours.

Objectif secondaire :

• Évaluer le profil pharmacocinétique de l’éribuline, de l’irinotécan et de son métabolite actif et le comparer avec les données historiques adéquates.

Phase 1 :

• Évaluer le nombre de patients présentant des évènements indésirables, des événements indésirables graves et des anomalies de laboratoires.
• Déterminer le schéma thérapeutique optimal.

Phase 2 :

•     Évaluer la survie sans progression.
•     Évaluer le taux de bénéfice clinique.

Critère d'évaluation principal :

• Phase 1 : Dose maximale tolérée.

Phase 2 : Taux de réponse objectif et la durée de réponse.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 6 mois et 18 ans
• Tumeur solide confirmée histologiquement sans aucune thérapie disponible
• Rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome et sarcome d’Ewing en récidive ou réfractaire confirmés histologiquement et précédemment traités par 1 ligne de traitement systémique
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1
• Score de performance de Karnofsky ≥ 50 % > 16 ans et Lansky ≥ 50 % ≤16 ans
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, albumine ≤ 2 g/dL et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50 % ou > 27 %, QTc
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Métastases cérébrales ou sous-durales à l’exception de métastases asymptomatiques ne nécessitent pas de traitement ou traitées de façon adéquate par thérapie locale (p. ex., chirurgie ou radiothérapie) et que les corticostéroïdes aient été interrompue pour cette indication au moins 28 jours avant l’administration du produit à l’étude
• Neuropathie sensitive périphérique de grade > 1 ou neuropathie motrice périphérique de grade > 1 d’après l’échelle pédiatrique « Balis »
• Autres cancers. Les patients ayant un cancer de la peau non mélanome ou carcinome in situ confirmé histologiquement ayant fait l’objet d’une excision totale dans les 2 ans précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés
• Signes d'infarctus transmural
• Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, angor
• Insuffisance cardiaque congestive ≥ 3 (NYHA), une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 liées aux thérapies antérieures (ex : chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie)
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement
• Pour les patients de la phase 1 : Traitement antérieur par éribuline mésilate dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude
• Pour les patients de la phase 2 : Traitement antérieur par éribuline mésilate ou chlorhydrate d’irinotécan
• Corticostéroïdes systématiques dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou 42 jours pour la radiothérapie cranio-spinale, ou en cas d’irradiation du bassin ≥ 50 %
• Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4
• Traitement expérimental au cours des 42 jours précédant l’instauration du traitement de l’étude
• Vaccin vivant atténué dans les 3 mois précédant l’inclusion
• Transplantation de cellules souches allogéniques
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire
• Intervention laparoscopique ou biopsie ouverte dans les 7 jours qui précèdent le début du médicament à l’étude
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Pose d’un cathéter veineux central ou d’une chambre implantable sous-cutanée dans les 2 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Biopsie au trocart, notamment biopsie de moelle osseuse et ponction à l’aiguille fine dans les 2-3 jours qui précèdent l’administration du médicament à l’étude

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s'agit d'une étude ouverte, multicentrique, internationale, interventionnelle sans administration de médicament à l'étude, visant à évaluer le risque d'événements indésirables retardés et l'efficacité à long terme après l'administration de UCART19 chez des patients présentant des hémopathies lymphoïdes malignes avancées.

Tous les patients qui ont préalablement reçu UCART19 dans une étude développée par un promoteur, une étude initiée par un investigateur ou dans un programme d’usage compassionnel, seront inclus dans cette étude de suivi à long terme (LTFU) à la fin de l'étude parent ou du programme d’usage compassionnel.

Les patients seront suivis pendant 15 ans à partir du moment où UCART19 a été administré.

Objectif principal :

• Évaluer la tolérance à long terme d'UCART19

Objectif secondaire :

• Évaluer l'activité anti-leucémique à long terme d'UCART19.
• Évaluer la proportion de patients ayant subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
• Évaluer le temps de greffe.
• Évaluer la proportion de patients présentant des taux détectables d'UCART19 dans le sang.
• Évaluer la proportion de patients présentant des taux détectables d'UCART19 dans la moelle osseuse

Critère d'évaluation principal :

Nombre, durée et issue de tous les événements indésirables et des événements indésirables d'intérêt particulier.

Pour les patients pédiatriques : impact potentiel sur la courbe de croissance et la puberté

Critères d'inclusion

• Patient ayant reçu UCART19 qui a terminé ou arrêté prématurément une étude développée par un promoteur ou initiée par un investigateur ayant testé UCART19, ou patients ayant reçu UCART19 dans le cadre d'un programme d'accès spécial (utilisation à titre compassionnel)
• Moyen de contraception efficace pendant 12 mois après la dernière administration de UCART19 pour les patientes aptes à procréer et les patients ayant des partenaires aptes à procréer (ainsi que leurs partenaires)