Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Le protocole UMBRELLA a pour but de proposer des recommandations diagnostiques : radiologie (+ relecture centralisée), hémato/biochimie, anatomopathologie (+ relecture centralisée) et des recommandations  thérapeutiques  pour la prise en charge de tous les enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de tumeurs de Wilms (néphroblastome) et d’autres tumeurs rénales «non-Wilms» de l’enfance.

La relecture radiologique centralisée permettra de mieux identifier les patients relevant d’un traitement de « localisés » ou « métastatiques ».

L’étude intégrée dans le protocole UMBRELLA concerne l’identification de (nouveaux) bio- marqueurs moléculaires, tel que le gain du chromosome 1q au niveau tumoral. Puis l’analyse histopathologique permettra, outre la définition du stade local et sous-type histologique, de mesurer le volume blastémateux résiduel qui sans doute a un impact pronostic.

Par conséquent, ce protocole permettra d’identifier de meilleurs paramètres de stratification pour les prochains protocoles de la SIOP-RTSG.

Critères d'inclusion

• Enfants, adolescents ou jeunes adultes (jusqu’à 30 ans inclus) atteints d’une tumeur rénale primitive ou en rechute diagnostiquée dans un centre SFCE participant.
• Enfants et adolescents dont les titulaires de l’autorité parentale ont signé un consentement éclairé.
• Jeunes adultes ayant signé un consentement éclairé.

Critères de non inclusion

• Patients et/ou parents et/ou représentants légaux qui n’ont pas donné leur consentement.

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Descriptif de l'étude

CODICA (Comparison Of DLBCL In Children and Adults)

Objectif primaire :

Comparer les caractéristiques pathobiologiques de lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) chez les enfants et les adultes inclus dans des essais prospectifs de la SFCE et du LYSA.

• Morphologie et IHC avec algorithme de Hans

• FISH

• NGS ciblé (panel de 34 gènes)

Objectif secondaire :
Comparer la survie des patients en fonction des caractéristiques pathobiologiques et des traitements.

Résultats attendus:

• Démontrer l'existence de caractéristiques pathobiologiques tumorales liées à l'âge
• Démontrer l'existence d'une corrélation entre les caractéristiques pathobiologiques tumorales liées à l'âge et la survie des patients, en tenant compte des différences de traitement chez les enfants et les adultes
• Au final, optimisation potentielle du traitement en fonction de l'âge et les caractéristiques pathobiologiques tumorales (chimiothérapie, immunothérapie et thérapie ciblée).

Critères d'inclusion

• Centres SFCE ayant inclus des patients dans les essais prospectifs LMB89, LMB96 et LMB2001

Critères de non inclusion

• Quantité insuffisante de matériel tumoral pour la réalisation des analyses.

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Descriptif de l'étude

Les lymphomes pédiatriques sont rares, avec seulement 350 nouveaux cas/an chez des patients âgés de moins de 18 ans en France. Leur distribution histologique diffère de celle des lymphomes de l’adulte: les lymphomes de Hodgkin (HL), les lymphomes B à grandes cellules (DLBCL), les lymphomes de Burkitt (BL), les lymphomes T lymphoblastique (T-LBL) et anaplasiques à grandes cellules (ALCL) représentent plus de 90% des cas. Même ces catégories diffèrent par rapport à leurs homologues adultes, bien que cela ait été insuffisamment étudié. La dispersion du matériel de diagnostic limite l'accès aux études auxiliaires moléculaires et immunologiques et à l'évaluation des biomarqueurs.

Nous proposons un réseau de quatre plates-formes de diagnostic ; relecture anatomo-pathologique et des analyses immunophénotypiques, génétiques et/ou moléculaires avec une coordination nationale centrale qui collabore étroitement avec les pathologistes, biologistes et cliniciens de tous les centres de la SFCE (Société française de lutte contre les cancers et les leucémies de l'enfant et de l’adolescent) - le REseau des LYmphomes de l'Enfant ou RELYE.

Dans le cadre du réseau RELYE, une collection de ressources biologiques des enfants atteints de lymphome est mise en place. Cette collection centralisée est associée à une base de données cliniques (Pr Elizabeth MACINTYRE, Necker). Le recueil à la fois rétrospectif depuis de 01/01/2019 et prospectif visera à collecter les données cliniques et les échantillons d’environ 350 enfants/an pris en charge pour un lymphome dans un centre SFCE. Elle est hébergée dans les CRB des centres référents, sous la responsabilité du Pr. Elizabeth MACINTYRE (Service d’oncohématologie-Necker), Pr. Thierry MOLINA (Service d’anatomie pathologique, Necker) Pr. Laurence LAMANT (Service d’anatomie pathologique, CHU de Toulouse) et Dr. Sabah BOUDJEMAA (Service d’anatomie pathologique, CHU A. Trousseau- Paris).

Nombre de patiens prévu : 350 enfants /an

Critères d'inclusion

• Patient âgé de ≤18 ans atteint de lymphome diagnostiqué ou rechuté depuis le 01/01/2019
• Prise en charge dans un centre SFCE ou travaillant avec un centre SFCE
• Patients protocolaire ou non protocolaire
• Consentement du patient et du tuteur légal à la participation à l’étude

Critères de non inclusion

•  Refus du patient et/ou de sa famille

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Centres

Descriptif de l'étude

  ⁎IMPORTANT :

Les groupes Classe 1A et la cohorte phase 2 sont closes et les groupes Classe 1B et Classe 2 sont ouverts aux inclusions.

Il s'agit d'une étude internationale de phase I/II, multicentrique, en ouvert et à un seul bras, visant à déterminer une dose recommandée d'InO, administrée par voie intraveineuse, chez des patients pédiatriques atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) CD22 récidivante/réfractaire et exprimant, et à estimer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de la dose d'InO sélectionnée et à évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie au sein de cette population de patients. De plus, une cohorte exploratoire portant sur d'autres tumeurs malignes à cellules B exprimant le CD22 sera évaluée.

Ce protocole porte sur 2 classes de maladie :

Classe 1 : LAL à précurseurs de cellules B (LAL-B) récidivante/réfractaire (R/R) et exprimant le CD22

Dans la classe 1, c'est-à-dire la classe LAL-B, trois cohortes différentes de patients sont envisagées :

• Classe 1A : au sein de cette cohorte, nous déterminerons la dose maximale tolérée (DMT) ou la Dose Recommandée de Phase 2 (DRP2) de l'InO en monothérapie, grâce à un schéma Rolling 6.
• Cohorte de phase 2 : au sein de cette cohorte, nous évaluerons l'activité préliminaire (taux de réponse globale (TRG), défini comme le taux de patients achevant une rémission totale [RT], une rémission totale avec un rétablissement hématologique incomplet [RTi], ou une RT avec un rétablissement plaquettaire incomplet [RTp]) après l'InO en monothérapie, à l’aide d’un modèle à une étape.
• Classe 1B : au sein de cette cohorte, nous déterminerons la dose DRP2 de l'InO en association avec une chimiothérapie de réinduction, à l’aide d’un modèle Rolling 6. Cette cohorte sera ajoutée au protocole dans le cadre d'une modification de ce dernier à une étape ultérieure une fois que l’InO en monothérapie a été établi.

Classe 2 : autres tumeurs malignes à cellules B exprimant le CD22

Critères d'inclusion

Âge : Les patients doivent avoir 1 an ou plus, et moins de 18 ans, au moment du recrutement.

Critères supplémentaires pour la Classe 1A seulement :

• Les 3 premiers patients atteints d'une LAL-B recevant la posologie 1 doivent être âgés entre 6 et 17 ans.
• Puis, au moins 2 patients supplémentaires devront être recrutés (entre 1 an et 6 ans) pour recevoir la même posologie.
• Une fois cette exigence remplie, les posologies conséquentes nécessiteront le recrutement de patients âgés entre 1 et 17 ans.
• Dans le cas où 2 patients plus jeunes ne seraient pas déjà recrutés, des patients âgés entre 6 jusqu’à moins de 18 ans pourront continuer d'être recrutés pour la posologie 1, jusqu'à ce que 6 patients soient recrutés au maximum.

Classe 1A : Diagnostic

Les patients doivent présenter l'une des affections suivantes :

• LAL-B récidivante pour la première fois suite à une GCSH allogénique
• LAL-B récidivante pour la deuxième fois ou plus ou LAL-B réfractaire

• Maladie réfractaire ; le terme « réfractaire » étant utilisé pour caractériser les patients nouvellement diagnostiqués dont le traitement d'induction a échoué après au moins 2 cycles antérieurs sans atteindre de rémission, ou les patients présentant une première récidive réfractaire après 1 cycle antérieur de réinduction, sans atteindre de rémission

ET doivent satisfaire aux critères suivants :

• Les patients doivent avoir un résultat M2 ou M3 au bilan médullaire (≥ 5 % de blastes selon l'examen morphologique).
• Le clone malin doit être positif à l'antigène de surface du CD22 (soit dans la moelle osseuse, soit dans le sang périphérique) selon les normes institutionnelles, tel que cela sera déterminé par le laboratoire local responsable de l'immunophénotypage.
• Les 6 premiers patients doivent avoir un résultat M3 au bilan médullaire (≥ 25 % de blastes selon l'examen morphologique).

Cohorte de phase II : Diagnostic

Les patients doivent présenter l'une des affections suivantes :

• LAL-B récidivante pour la première fois suite à une GCSH allogénique
• LAL-B récidivante pour la deuxième fois ou plus ou LAL-B réfractaire
• Maladie réfractaire ; le terme « réfractaire » étant utilisé pour caractériser les patients nouvellement diagnostiqués dont le traitement d'induction a échoué après au moins 2 cycles antérieurs sans atteindre de rémission, ou les patients présentant une première récidive réfractaire après 1 cycle antérieur de réinduction, sans atteindre de rémission

• ET doivent satisfaire aux critères suivants :
• Les patients doivent avoir un résultat M2 ou M3 au bilan médullaire (≥ 5 % de blastes selon l'examen morphologique).
• Le clone malin doit être positif à l'antigène de surface du CD22 (soit dans la moelle osseuse, soit dans le sang périphérique) selon les normes institutionnelles, tel que cela sera déterminé par le laboratoire local responsable de l'immunophénotypage.

Classe 2 : Diagnostic

Les patients doivent présenter une tumeur maligne à cellules B exprimant le CD22, récidivante pour la deuxième fois (ou plus) ou réfractaire, y compris, sans toutefois s'y limiter, un lymphome diffus à grandes cellules B, un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B, un lymphome de Burkitt, une leucémie de Burkitt ou un lymphome lymphoblastique à précurseurs des cellules B :

• Une vérification histologique de la maladie doit être réalisée lors du diagnostic d'origine ou lors d'une récidive subséquente.
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable documentée par des critères radiographiques ou bien une maladie de la moelle osseuse au moment de l'inclusion à l'étude.

• Les cellules malignes doivent être positives à l'antigène de surface du CD22 (soit dans le matériel prélevé par biopsie, soit dans le sang périphérique) selon les normes institutionnelles, tel que cela sera déterminé par le laboratoire local responsable de l'immunophénotypage.

Indice de performance et espérance de vie

• Karnofsky > 60 % pour les patients âgés de moins de 16 ans et Lansky > 60 % pour les patients âgés de 16 ans ou plus (voir Annexe I pour les échelles d'évaluation de l’indice de performance)
• Le patient doit avoir une espérance de vie d'au moins 6 semaines.

Avant le traitement

Les patients doivent être entièrement rétablis et ne plus présenter aucun effet toxique aigu découlant de tout cycle antérieur de chimiothérapie, d'immunothérapie ou de radiothérapie – ce paramètre est défini par la résolution de toutes ces toxicités non hématologiques qui doivent être désormais de grade 2 ou moins (conformément à la version 4.03 de l'échelle CTCAE), avant toute participation à cette étude, hors anomalies biologiques autorisées (décrites dans les critères d'inclusion/exclusion).

• Chimiothérapie :

Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis le terme du traitement cytotoxique, à l'exception des traitements par hydroxyurée, 6-mercaptopurine et stéroïde, qui sont autorisés jusqu'à 48 heures avant d'instaurer le traitement du protocole. Les patients peuvent avoir reçu un traitement par voie intrathécale à tout moment avant l'inclusion. Les patients récidivants pendant une chimiothérapie d'entretien ne devront pas faire l'objet d'un délai d'attente avant le recrutement pour cette étude.

• Radiothérapie :

Au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis toute radiothérapie antérieure.

• Greffe de cellules souches hématopoïétiques :

Au moins 90 jours doivent s'être écoulés depuis une GCSH-allo antérieure. Les patients ne doivent présenter aucune réaction active du greffon contre l'hôte (GVHD). Les patients ne doivent faire l'objet d'aucune prophylaxie, ni d'aucun traitement en conséquence d'une GVHD.

• Facteurs de croissance hématopoïétique :

Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis le terme du traitement par filgrastim ou par tout autre facteur de croissance au moment du recrutement. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis le terme du traitement par pegfilgrastim (Neulasta®).

• Immunothérapie :

Au moins 42 jours doivent s'être écoulés depuis le terme de tout type d'immunothérapie (ex. : traitement par cellules T porteuses de récepteurs d'antigènes chimériques [CART]). Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur ciblant le CD22 (traitement par immunotoxine ou par CART).

• Anticorps monoclonaux :

Au moins 3 demi-vies de l'anticorps doivent s'être écoulées après la dernière administration d'un anticorps monoclonal (ex. : rituximab = 66 jours, épratuzumab = 69 jours), avec l'exclusion du blinatumomab. Les patients doivent ne pas avoir reçu de perfusion de blinatumomab pendant au moins 14 jours et toutes les toxicités attribuables au médicament doivent être désormais de grade 2 ou moins, tel que mentionné dans les critères d'inclusion et d'exclusion.

• Médicaments expérimentaux :

Au moins 7 jours ou 5 demi-vies du médicament (le plus long des deux) doivent s'être écoulé(e)s depuis un traitement antérieur à base d'un médicament expérimental (hors anticorps monoclonaux) faisant l'objet d'une enquête. Aucune toxicité résiduelle ne devrait être observée suite au traitement reçu antérieurement. Un médicament expérimental est défini comme un médicament qui n'a pas été approuvé et autorisé à la vente par la FDA (aux États-Unis), l'EMA (en Europe), Health Canada (au Canada) et par The Therapeutic Goods Administration (en Australie).

• Exposition antérieure à la calichéamicine :

Les patients n'ont pas reçu de traitement antérieur à base d'un anticorps conjugué de calichéamicine (ex. : le gemtuzumab ozogamicine).

Fonction rénale et fonction hépatique

• La créatinine sérique des patients doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de l'âge. Si la créatinine sérique est 1,5 fois LSN, les patients doivent avoir un débit de filtration glomérulaire du radio-isotope ≥ 70 ml/min/1,73 m2.
• Les taux d'ASAT et d'ALAT des patients doivent être ≤ 2,5 fois la LSN.
• La bilirubine totale des patients doit être ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté, dans ce cas les taux d'ASAT et d'ALAT doivent être  2,5 fois la LSN.

Fonction cardiaque

• Les patients doivent présenter une fraction de raccourcissement ≥ 30 % (examen : ECG) ou une fraction d'éjection > 50 % (examen : MUGA).

Fonction reproductrice

• Les patientes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse urinaire ou sérique et obtenir un résultat négatif, avant leur recrutement.
• Les patientes ayant un nourrisson doivent accepter de ne pas allaiter leur enfant pendant la durée de cette étude.
• Les patients aptes à concevoir un enfant doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception très efficace, approuvé par l'investigateur, tout au long de l'étude, selon les recommandations du CTFG et pendant au moins 8 mois pour les femmes et au moins 5 mois pour les hommes après la dernière administration de l'InO.
• Des moyens de contraceptions très efficaces comprennent (sans s’y limiter) les moyens suivants :
• Contraceptions hormonales combinées (contenant estrogène et progestérone) et associées à l’inhibition de l’ovulation
• Contraceptions hormonales contenant progestérone seulement et associées à l’inhibition de l’ovulation
• Stérilet (DIU)
• Système intra-utérin à libération d’hormones (SIU)
• Abstinence sexuelle

Critères de non inclusion

Récidive extramédullaire isolée

• Les patients présentant une récidive extra médullaire isolée seront exclus de l'étude (cela n'est pas applicable pour les patients qui présentent un lymphome, sauf pour les patients présentant une récidive isolée au niveau du SNC).

MVO/SOS

• Les patients ayant des antécédents antérieurs ou actuels de MVO/SOS, conformément aux critères de Seattle (version modifiée), seront exclus de l'étude, tel que mentionné dans l'Annexe 3. De même pour les patients ayant présenté par le passé une insuffisance hépatique (définie comme une atteinte hépatique aiguë et sévère, accompagnée d'une encéphalopathie et d'une altération de la fonction de synthèse du foie [INR ≥ 1,5]).

Infection

Les patients seront exclus s'ils présentent une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou toute autre infection qui entraîne des signes/symptômes continus, associés à l'infection, sans qu'aucune amélioration ne soit notée, malgré la prise des antibiotiques correspondants ou de tout autre traitement approprié. Les patients ne doivent pas être dans les situations suivantes :

• Besoin de recourir à des vasopresseurs
• Hémoculture positive dans les 48 heures précédant le recrutement
• Fièvre supérieure à 38,2 degrés Celsius dans les 48 heures précédant le recrutement, accompagnée de signes cliniques d'infection. S'il est déterminé que la fièvre est due à une charge tumorale, les patients ne seront pas exclus, à condition qu'ils présentent des hémocultures négatives pendant au moins 48 heures avant le recrutement (et que celles-ci soient documentées), et qu'ils ne présentent simultanément aucun signe ou symptôme d'infection active ou d'instabilité hémodynamique.
• Culture fongique positive dans les 30 heures précédant le recrutement
• Infection fongique, virale, bactérienne ou à protozoaires active, nécessitant un traitement par voie intraveineuse ou orale. Tout traitement prophylactique chronique pour prévenir les infections est autorisé.

Autre traitement anticancéreux

• Les patients seront exclus si l'administration d'un traitement anticancéreux hors protocole est envisagée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie, pendant la durée de l'étude.
• Les patients seront exclus s’ils ont déjà reçu un traitement avec des vaccins anti tumoraux précédemment.

Réaction allergique

• Les patients ayant présenté par le passé une réaction allergique de grade 3/4 à un anticorps monoclonal seront exclus.

Maladie concomitante

• Les patients seront exclus s'ils présentent, en concomitance, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait leur sécurité ou leur respect du traitement du protocole, ou bien qui interférerait avec leur consentement, leur participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Les enfants présentant un syndrome de Down ne pourront pas participer au sein de la classe 1A (visant à déterminer la dose du traitement), mais auront le droit de participer à la cohorte de phase II de la classe 1 en monothérapie.

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Descriptif de l'étude

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des pathologies rares de l’enfant et de l’adolescent dont certains sous-groupes restent de mauvais pronostic comme les leucémies aiguës myéloïdes dites secondaires. Ce sont des LAM qui surviennent secondairement à un syndrome myélodysplasique (SMD) et/ou aux traitements cytotoxiques administrés pour le traitement d’un premier cancer. Elles correspondent à un groupe hétérogène de pathologies.

Les LAM secondaires restent un sous-groupe de mauvais pronostic, dont les caractéristiques cytogénétiques et moléculaires ainsi que leur valeur pronostique diffèrent en partie des LAM de novo. En ce qui concerne les LAM secondaires, les données existantes sont insuffisantes pour déterminer des facteurs pronostiques propres et elles sont traitées selon les critères pronostiques des LAM de novo. Il est donc important de mettre en place un recueil prospectif de ces données afin de colliger le
maximum de cas et pouvoir avancer sur la compréhension de la physiopathologie soutenant le développement des LAM secondaires et d’évaluer de nouvelles anomalies pouvant être pronostiques dans ce sous-groupe particulier ou pouvant faire l’objet d’une thérapeutique ciblée.

Objectifs :

Objectif principal :

Évaluer l’association de facteurs pronostiques potentiels (notamment clinico-biologiques) avec la survie globale des enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans, diagnostiqués pour une LAM secondaire.

Objectifs secondaires : - Tester la faisabilité de la mise en place d'une base de données nationale française des LAM secondaires de l’enfant et de l’adolescent, comme première étape d'une mise en œuvre européenne

- Participation des centres ;

- Exhaustivité du recrutement ;

- Évaluer l’association de facteurs pronostiques potentiels avec la survie sans récidive et la survenue de toxicités liées au traitement
- Caractériser les anomalies moléculaires associées aux LAM secondaires de l’enfant et de l’adolescent

- Pour les patients inclus en prospectif, développer de nouveaux modèles expérimentaux pour l’étude des échantillons leucémiques secondaires et le drug testing dans le cadre d’une coopération avec le réseau CONECT AML

Schéma de la Recherche :

Étude pilote de la mise en place d’une base de données permettant le recueil des caractéristiques cliniques et biologiques des LAM secondaires de l’enfant. Étude de cohorte prospective et rétrospective (à partir de données déjà recueillies chez des enfants atteints) qui permettra d’estimer de façon exploratoire, l’association entre facteurs pronostiques potentiels et survie.

Retombées attendues :

Pour chaque patient présentant une leucémie aiguë myéloïde secondaire, la mise en place de l’observatoire OSCARE sera contemporaine de la proposition de traitement selon le protocole européen de traitement des LAM de novo, MyeChild avec intensification systématique par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

L’utilisation des données d’analyse moléculaires disponibles pour chaque patient ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques : la compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant leur développement et l’identification d’anomalies récurrentes pouvant être l’objet de traitements ciblés pourraient permettre d’élaborer de nouvelles propositions thérapeutiques dans le cadre de recommandation ou de protocoles d’évaluation afin d’améliorer le devenir des patients.
La mise en place de ce recueil de données descriptives constitue une première étape de caractérisation des LAM secondaires, et permettrait dans un second temps de réaliser une étude de plus grande envergure, européenne, permettant la mise en place d’un essai thérapeutique avec le soutien du comité leucémie et du coordonnateur national du protocole de prise en charge des LAM de novo.

Critères d'inclusion

• Patients âgés de 0 à 18 ans
• Patient ayant eu un premier cancer
• Diagnostic de LAM secondaire
• Patients traités dans un centre SFCE (Société Française des Cancers de l’Enfant)
• Pour les cas inclus en prospectif à partir de novembre 2019 : Consentement des titulaires de l’autorité parentale et assentiment de l’enfant en âge de comprendre

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Descriptif de l'étude

Les histiocytoses sont des pathologies liées à l’accumulation anormale dans les tissus d’un sous-type de globule blanc : les cellules du système des phagocytes mononuclées. Elles sont maintenant considérées comme des néoplasies du fait de découvertes moléculaires récentes.

• L’histiocytose langerhansienne (HL) est la plus fréquente des histiocytoses avec une prédominance pédiatrique (incidence annuelle d’environ 5 enfants par million, soit 80 nouveaux cas par an en France). La présentation clinique est variable, allant de lésions localisées et limitées à des présentations disséminées mettant en jeux le pronostic vital. Tous les organes peuvent être atteints, avec par ordre de fréquence l’os (80 % des cas), la peau (33 %) et l’hypophyse (25 %). Les atteintes combinées de la rate, du foie et hématologiques (définis comme les ʺorganes à risquesʺ, OR+) concernent 10-15% des cas et touchent le jeune nourrisson avec une présentation clinique très sévère et sont associées historiquement à un mauvais pronostic en terme de survie. La découverte de la mutation somatique BRAF^V600E identifiée dans 50% des cas d’HL, et 88% des cas d’HL OR+ a ouvert un nouveau champ d’investigation pour la prise en charge des patients présentant ce statut moléculaire. Actuellement cette mutation oncogénique BRAF^V600E est recherchée systématiquement sur la biopsie diagnostique au sein de l’organe lésé atteint par la maladie. Il a été montré récemment dans des études préliminaires que BRAF^V600E était également présente au sein des cellules sanguines circulantes et médullaires des patients présentant les formes les plus sévères de la maladie, constituant un « réservoir » potentiel de la maladie. Sur le plan thérapeutique, l’utilisation de thérapies ciblées (inhibiteur de BRAF) a montré son efficacité pour les formes sévères HL OR+ du nourrisson, permettant ces dernières années de réduire considérablement la mortalité de ces jeunes patients. Les thérapies ciblées sont de nouvelles thérapies largement utilisées en oncologie (mélanomes, autres cancers avec la mutation BRAF^V600E) et l’histiocytose constitue un modèle dans l’utilisation de ces traitements. Cependant une récidive systématique à l’arrêt du traitement a été constatée dans ses formes d’HL OR+ du nourrisson, rendant nécessaire pour le moment un traitement au long court (« à vie »). Autre problématique grave pour les enfants atteints d’histiocytose langerhansienne : environ 2 à 3% % d’entre eux vont développer une atteinte neurodégénérative handicapante pour laquelle il n’existe pas à ce jour de marqueur biologique fiable prédisant cette évolution redoutée.

• Les histiocytoses non langerhansiennes sont beaucoup plus rare et les connaissances sur leur origine sont pauvres.

Histio Target 2020 est une étude prospective, multicentrique, ouverte, non randomisée, non thérapeutique, interventionnelle à risques et contraintes minimes.

L’objectif de l’étude est de poursuivre la caractérisation moléculaire des histiocytoses en particulier pour les formes les plus sévères mais aussi les plus rares et comprendre leur physiopathogénèse c’est-à-dire les étapes de développement de ces maladies. Aussi, cette étude vise à définir des biomarqueurs prédictifs d’une évolution défavorable et suivre l’évolutions des biomarqueurs des patients sous thérapie ciblée, afin de guider les choix thérapeutiques des médecins pour une meilleure prise en charge des patients, adapté à leur niveau de risque.

Critères d'inclusion

• Diagnostic d’histiocytose obtenu selon les bonnes pratiques cliniques, comportant une histologie confirmant le diagnostic.
• Disponibilité d’une biopsie (bloc FFPE et / ou échantillon cryoconservé) obtenu au moment du diagnostic initial ou à la rechute ou progression.
• Consentement éclairé signé par la personne appropriée : patient, parents ou représentant légal.
• Patient inscrit au registre français de l'histiocytose

Définition des cohortes:

• Cohorte 1 : Enfants (<18 ans au moment du diagnostic) avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «L»
• Cohorte 2 : Adultes (≥ 18 ans au diagnostic) avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «L»
• Cohorte 3 : enfants et adultes avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «C»
• Cohorte 4 : enfants et adultes avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «R»
• Cohorte 5 : enfants et adultes avec un diagnostic d'histiocytose maligne (groupe «M»)

Les patients peuvent être inclus lors du diagnostic initial de la maladie ou après une réactivation ultérieure du maladie.

Critères de non inclusion

• Absence de consentement éclairé écrit du patient ou des parents ou du représentant légal
• Patient pour lequel le suivi par le centre d'investigation n'apparaît pas réalisable

Publications

1. Emile J-F, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672-2681. doi:10.1182/blood-2016-01-690636

2. Rigaud C, Barkaoui MA, Thomas C, et al. Langerhans cell histiocytosis: therapeutic strategy and outcome in a 30-year nationwide cohort of 1478 patients under 18 years of age. Br J Haematol. 2016;174(6):887-898. doi:10.1111/bjh.14140

3. Héritier S, Emile J-F, Barkaoui M-A, et al. BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol. 2016;34(25):3023-3030. doi:10.1200/JCO.2015.65.9508

4. Donadieu J, Larabi IA, Tardieu M, et al. Vemurafenib for Refractory Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children: An International Observational Study. J Clin Oncol. 2019;37(31):2857-2865. doi:10.1200/JCO.19.00456

5. Héritier S, Barkaoui M-A, Miron J, et al. Incidence and risk factors for clinical neurodegenerative Langerhans cell histiocytosis: a longitudinal cohort study. Br J Haematol. 2018;183(4):608-617. doi:10.1111/bjh.15577

6. Grois N, Fahrner B, Arceci RJ, et al. Central nervous system disease in Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr. 2010;156(6):873-881, 881.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2010.03.001

7. Mass E, Jacome-Galarza CE, Blank T, et al. A somatic mutation in erythro-myeloid progenitors causes neurodegenerative disease. Nature. August 2017. doi:10.1038/nature23672

8. Badalian-Very G, Vergilio J-A, Degar BA, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010;116(11):1919-1923. doi:10.1182/blood-2010-04-279083

9. Chakraborty R, Hampton OA, Shen X, et al. Mutually exclusive recurrent somatic mutations in MAP2K1 and BRAF support a central role for ERK activation in LCH pathogenesis. Blood. 2014;124(19):3007- 3015. doi:10.1182/blood-2014-05-577825

10. Chakraborty R, Burke TM, Hampton OA, et al. Alternative genetic mechanisms of BRAF activation in Langerhans cell histiocytosis. Blood. January 2016:blood-2016-08-733790. doi:10.1182/blood-2016-08- 733790

11. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Chakraborty R, et al. New somatic BRAF splicing mutation in Langerhans cell histiocytosis. Mol Cancer. 2017;16(1):115. doi:10.1186/s12943-017-0690-z

12. McClain KL, Picarsic J, Chakraborty R, et al. CNS Langerhans cell histiocytosis: Common hematopoietic origin for LCH-associated neurodegeneration and mass lesions. Cancer. 2018;124(12):2607- 2620. doi:10.1002/cncr.31348

13. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al. Circulating cell-free BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol. 2017;178(3):457-467. doi:10.1111/bjh.14695

14. Berres M-L, Lim KPH, Peters T, et al. BRAF-V600E expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct LCH risk groups. J Exp Med. 2014;211(4):669-683. doi:10.1084/jem.20130977

15. Milne P, Bigley V, Bacon CM, et al. Hematopoietic origin of Langerhans cell histiocytosis and Erdheim- Chester disease in adults. Blood. 2017;130(2):167-175. doi:10.1182/blood-2016-12-757823

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Centres

Descriptif de l'étude

Objectifs et critères de jugement

L’objectif principal est d’évaluer chez l’enfant les performances diagnostiques de la mesure des CCE (Sudoscan®) dans la détection des neuropathies des petites fibres induites par les chimiothérapies : alcaloïdes (vincristine vinblastine, vinorelbine), dérivés du platine (oxaliplatine, cisplatine, carboplatine), inhibiteurs du protéasome (bortézomib), thalidomide, taxanes (tels que le taxol ou le taxotère), anti CD30 (brentuximab).

Le critère d’évaluation principal sera l’identification d’une neuropathie clinique définie par le scoring ped-mTNS (score en annexe). Le questionnaire ped-mTNS comporte 8 items cotés de 0 à 4. Le score maximal est de 32. Un score ≥ 5 confirme la présence d’une neuropathie (19).

La mesure des CEE (Sudoscan®) sera considérée comme anormale en présence d’une anomalie de la moyenne des mesures des CCE aux mains et/ou aux pieds, définie selon les normes pédiatriques publiées (26). Pour tous les âges, les seuils de CEE inférieurs considérés comme anormaux seront de 70 µS pour les pieds et de 60 µS pour les mains.

Objectifs secondaires :

Evaluer si la mesure des CCE (Sudoscan®) permet un diagnostic très précoce des neuropathies des petites fibres induites par les chimiothérapies, avant l’apparition de signes cliniques objectifs identifiables.

Evaluer l’évolution des mesures des CCE (Sudoscan®) après traitements des douleurs neuropathiques dans le cas d’une apparition précoce d’anomalies.

Critères de jugement secondaires :

Les modifications des mesures des CCE avant l’apparition de signes cliniques et après traitements des douleurs neuropathiques dans le cas d’une apparition précoce d’anomalies.

Déroulement de l’étude

Visite de présélection : vérification des critères d’éligibilité, information du/des parent(s) et de l’enfant concernant le projet de recherche

J0 : inclusion : hospitalisation de l’enfant dans le service d’onco-hématologie dans le cadre d’une hospitalisation prévue pour la mise en route de la chimiothérapie, recueil de la non opposition d’un des deux responsables légaux après vérification des critères d’inclusion et de non inclusion et informations données sur le protocole, mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4 (si l’enfant est en âge de comprendre les questions), examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®) avant la mise en route de la chimiothérapie à risque neurotoxique (valeur de référence).

Visites intermédiaires (max 1/semaine) : réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

M1: mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4, examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

M2: mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4, examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

M4: mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4, examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

M6 : fin de l’étude mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4, examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

Critères d'inclusion

• Patient mineur âgé de 5 à 17 ans
• Débutant une chimiothérapie potentiellement neurotoxique : alcaloides (vincristine vinblastine, vinorelbine) dérivés du platine (oxaliplatine, cisplatine, carboplatine), inhibiteurs du protéasome (bortézomib), dérivés de thalidomide, taxanes (tels que le taxol ou le taxotère), anti CD30 (brentuximab).
• Non-opposition d’un des deux parents ou titulaires de l’exercice de l’autorité parentale obtenue
• Affilié ou ayant droit à la sécurité sociale

Critères de non inclusion

• Antécédent personnel de neuropathie périphérique
• Traitement actuel par anti-épileptique ou autres traitements des douleurs neurogènes (tégrétol, neurontin, lyrica, laroxyl, rivotril,… etc)
• Lésions cutanées distales ne permettant pas d’effectuer la mesure des CCE (Sudoscan ®)
• Enfant incapable de rester immobile le temps de l’examen de la mesure des CEE (Sudoscan ®) (2 minutes)

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Centres

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I, non randomisée et multicentrique. Elle comporte 2 étapes :

Etape 1 (phase d’identification du signal) : les patients ayant de façon avérée une mutation du gène HRR de la lignée germinale ou tumorale délétère ou suspectée sont recrutés. La preuve de cette mutation devra en être faite par un rapport de diagnostic génétique ou moléculaire par un laboratoire local certifié CLIA. Un test centralisé de lignée germinale sera mis à disposition des patients qui ne connaissent pas leur statut de mutation HRR.
Etape 2 (phase de détermination de la dose recommandée pour la phase 2) :
Les patients sont répartis en 3 cohortes :
- Cohorte 1 : patients âgés de 6 à 17 ans inclus.
- Cohorte 2 : patients âgés de 3 à 11 ans inclus.
- Cohorte 3 : patients âgés de 6 mois à 5 ans inclus.

Les patients de la cohorte 1 et de la cohorte 2 reçoivent des comprimés sont utilisés selon 2 dosages différents. Ces patients sont les premiers à recevoir le traitement
Les patients de la cohorte 2 commence le traitement quand la tolérance aura été établie dans la cohorte 1 et la tolérance aura été démontrée chez les patients âgés entre 6 ans et 12 ans avant de débuter le traitement chez les patients âgés de 3, 4 et 5 ans (à noter que, si la formulation liée à l’âge est disponible, les patients âgés de 3, 4 et 5 ans ne recevront pas de comprimés).

Les patients de la cohorte 3 reçoivent une formulation adaptée à l’âge. Le traitement dans cette cohorte ne commence que lorsque la tolérance aura été établie dans la cohorte 2 et que la formulation adaptée à l’âge est disponible.

Tous les patients reçoivent de l’olaparib 2 fois par jour, tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Objectif principal :

Evaluer la sécurité et la tolérance de l'olaparib en monothérapie et identifier la RP2D de l'olaparib dans la population pédiatrique.

Objectifs secondaires :

• Déterminer la pharmacocinétique pédiatrique de l’olaparib et identifier la dose équivalente chez l'adulte.
• Déterminer l’efficacité de l’olaparib chez des patients pédiatriques en mesurant l'inhibition de la PARP dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC).
• Décrire l’activité antitumorale de l’olaparib selon les critères RECIST 1.1.

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée.

Critères d'inclusion

• Age entre 6 mois et 17 ans
• Rapport de diagnostic génétique ou moléculaire délivré par un laboratoire local certifié CLIA. Le rapport devra confirmer la présence d’une mutation du gène HRR de la lignée germinale ou tumorale délétère ou suspectée répondant aux règles de classification du HRR pour l’olaparib
• Échantillon de tumeur FFIP du cancer primitif (tous les patients) et prélèvement sanguin (patients de 2 ans et plus) approprié pour le test de HRR central, disponible
• Score de Lansky ≥ 50 jusqu’à 16 ans, ou score de Karnofsky ≥ 50 à partir de 17 ans
• Pour toutes les tumeurs autres que le neuroblastome, au moins 1 lésion (mesurable et/ou non-mesurable), jamais irradiée, pouvant être évaluée avec précision au début de l’étude et adaptée à une évaluation répétée par RECIST v1.1. Les lésions d’un champ précédemment irradié peuvent être utilisées comme signes mesurables à condition qu’une progression avérée de la lésion ait été constatée et que celle-ci mesure au minimum 20 mm
• Pour les neuroblastomes, les patients doivent présenter : des signes évaluables par radiographie avec au moins 1 lésion (mesurable et/ou non-mesurable) pouvant être évaluée avec précision au début de l’étude et adaptée à une évaluation répétée par les critères INRC ; des signes mis en évidence par une scintigraphie à la méta-iodobenzylguanidine (MIBG) ou une TEP-FDG
• Fonctionnement normal des organes et de la moelle osseuse lors d’une mesure effectuée dans les 28 jours précédant l’administration du traitement de l’étude, conformément aux critères suivants :
  Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (avec ou sans transfusion), pas de contre-indication connue aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (avec ou sans transfusion), pas de contre-indication connue aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, sauf en cas de métastases du foie (détectées par radiographie), où elles doivent être ≤ 5 x LNS, bilirubine totale ≤ 1,5x LNS
• Fonction rénale : créatinine normale en fonction de l’âge et conformément aux normes locales. En cas de créatinine anormale en fonction de l’âge et des normes locales, l’inclusion peut être basée sur une clairance de la créatinine calculée à l’aide de l’équation pédiatrique de Schwartz ou d’un débit de filtration glomérulaire mesuré par radioisotope ≥ 70 mL/min/1,73m2
• Paramètres de coagulation corrects définis par un rapport normalisé international (INR)
• Poids suffisant (voir Annexe K) pour permettre d’obtenir des prélèvements sanguins à la fois pour les analyses de laboratoire de sécurité (biochimie et hématologie cliniques) et l’analyse PK, conformément au CP
• Les patients atteints de tumeurs avec thrombus ou de thrombose veineuse profonde sont éligibles si leur état clinique est stable sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant ≥ 2 semaines
• Capacité à avaler des comprimés
• Aptitude à respecter l’étude et les procédures de suivi
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer pendant toutes la durée de l’étude et jusqu’à 30 jours après la dernière dose de traitement d’olaparib. Les hommes non-stérilisés et sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs associés à un spermicide de la sélection à 90 jours après la dernière dose de traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé par les parents ou les représentants légaux de l’enfant

Critères de non inclusion

• Syndrome myélodysplasique/de leucémie aiguë myéloblastique ou présentant des signes suggérant un syndrome myélodysplasique/une leucémie aiguë myéloblastique
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale et patients atteints de troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament de l’étude
• Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 provoquée par un précédent traitement anticancéreux, à l’exception de l’alopécie, du vitiligo, de la lymphopénie, et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d’inclusion
• Risque médical important en raison d'un problème médical grave non contrôlé, d’une maladie systémique non maligne ou d’une infection active non contrôlée
• Antécédents d’autres malignités primitives, sauf traitées de manière curative et sans signes depuis plus de 5 ans. Les malignités non-invasives telles que les cancers de la peau non-mélanomes correctement traités ou les carcinomes in situ correctement traités peuvent être autorisées après entretien détaillé avec le médecin de l’étude
• Maladies du SNC respectant les critères suivants : métastases cérébrales non-contrôlées symptomatiques au début de l’étude. Il n’est pas utile de faire un scanner pour confirmer l’absence de métastase cérébrales. Les patients avec des métastases cérébrales stables sont autorisés à condition que la prise de corticostéroïdes ne soit pas nécessaire pour gérer les symptômes ou la progression des métastases ; patients atteints de compression médullaire, à moins qu’ils aient reçu un traitement définitif pour ce problème et montrent une maladie cliniquement stable sur une durée de 28 jours
• Antécédents d’immunodéficience primaire active, ou patients immunodéprimés, atteinte d’une hépatite active connue (hépatite B ou C) (Les patients avec une infection HBV passée ou résolue sont éligibles. Les patients positifs pour l’anticorps du virus de l’hépatite CC (HCV) sont éligibles uniquement si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l’acide ribonucléique HCV)
• Un ECG au repos indiquant des problèmes cardiaques potentiellement réversibles non contrôlés, selon le jugement de l’investigateur (par ex. ischémie instable, arythmie symptomatique non-contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, prolongation de l’intervalle GT corrigé (QTc) >500 ms, déséquilibres électrolytiques, etc.), ou patients présentant un syndrome du QT long congénital
• Tout traitement antérieur avec inhibiteur de la PARP, y compris l’olaparib (les patients ayant reçu de l’olaparib par le passé à une dose et une fréquence réduite, comparées à l’étude en cours, associé à un agent cytotoxique, pourront participer à l’étude après consultation du promoteur)
• Radiothérapie pour le traitement du cancer (sauf soins palliatifs) dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l’étude
• Thérapie anticancéreuse approuvée (commercialisée) (chimiothérapie, traitement ciblé, thérapie biologique, anticorps monoclonaux, etc.) dans les 21 jours précédant la première dose du traitement de l’étude. En l’absence d’une durée d’interruption du traitement suffisante en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques d’un agent, une période d’interruption plus longue sera exigée, comme convenu par AstraZeneca et l’investigateur
• Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l’étude. Remarque : Les patients recrutés ne devront pas recevoir de vaccin vivant pendant l’étude, et jusqu’à 30 jours après la dernière dose du traitement de l’étude
• Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase réhaussés de ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprevir, télaprevir etc.) ou d’inhibiteurs modérés du CYP3A (ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil, etc.) connus. La période d’interruption du traitement requise avant le début du traitement d’Olaparib est de 2 semaines
• Utilisation concomitante d’inducteurs de CYP3A puissants (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (bosentan, dexaméthasone, éfavirenz, modafinil) connus. La période d’interruption du traitement requise avant le début du traitement d’Olaparib est de 5 semaines pour l’enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
• Chirurgie majeure (selon la définition de l’investigateur) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude. Les patients ne doivent plus présenter de symptômes liés aux effets d’une chirurgie majeure. Remarque : Une chirurgie locale sur des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable
• Transfusions de sang total dans les 120 jours précédant la sélection (les transfusions de concentré de globules rouges et de plaquettes sont acceptables)
• Hypersensibilité connue à l’olaparib ou à tout excipient du produit
• Participation à une autre étude clinique avec un produit de recherche et réception de toute thérapie anticancéreuse de recherche dans les 21 jours ou une demi-vie (selon la durée la plus longue) avant la première dose du traitement d’olaparib
• Implication du patient/parent/représentant légal dans la planification et/ou la réalisation de l’étude (s’applique à la fois au personnel d’AstraZeneca et au personnel du site d’étude).
• Début d’un précédent traitement dans le cadre de la présente étude
• Patient dans la cohorte d’identification du signal avec des variantes du gène HRR « d’importance clinique inconnue », une « variante d’importance inconnue », une « variante à polymorphisme favorable » ou un « polymorphisme bénin »
• Troubles d’instabilité génomique (indépendamment du statut de mutation HRR) tels que l’ataxie télangiectasie, le syndrome de Nijmegen, l’anémie de Fanconi ou tout autre trouble pour lequel une dose inférieure à la dose standard risque d’être requise en raison de risques de toxicité
• Tout problème de santé qui, selon le jugement de l’investigateur, perturberait l’évaluation du traitement de l’étude ou l’interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l’étude
• Patiente enceinte ou en cours d’allaitement