Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II non randomisée, multicentrique. Elle comprend 2 parties :

• Partie 1 (évaluation de la dose maximale tolérée) : les patients reçoivent des doses croissantes de dabrafenib PO, 2 fois par jour.

En cas de TDL, une cohorte recevra une dose inférieure de dabrafenib.

Le dabrafenib est administré selon un schéma d’escalade/désescalade de doses, avec 6 paliers de doses et 6 patients par pallier.

• Partie 2 (évaluation la sécurité d’emploi, la tolérance et les paramètres de pharmacocinétiques) : les patients sont répartis en 4 cohortes :
  • Cohorte A : gliomes de bas grade avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte B : gliomes de haut grade avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte C : histiocytose à cellules de Langerhans avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte D : tumeurs solides diverses avec mutation BRAF V600 comme le cancer papillaire de la thyroïde, ou le mélanome.

Les patients reçoivent du dabrafenib à la dose recommandée déterminée en partie 1, administré 2 fois par jour jusqu’à progression ou toxicité.

Les patients sont revus une fois par semaine pendant le traitement, puis toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l’étude. Le bilan de suivi comprend un examen clinique, un examen biologique (prélèvement de sang) et un examen radiologique (scanner et/ou IRM).

Objectif principal :

Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib lors d’administrations de doses répétées.

Objectifs secondaires :

• Déterminer les paramètres pharmacocinétique du dabrafenib et de ses métabolites.
• Caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib à long terme.
• Evaluer la relation entre l’exposition au dabrafenib et les données de tolérance et/ou l’activité clinique si existante.
• Déterminer l’acceptabilité du dabrafenib chez patients pédiatriques.
• Evaluer toute activité préliminaire anti-tumorale du dabrafenib.
• Déterminer la corrélation entre le poids, l’âge et les paramètres pharmacocinétiques du dabrafenib, en utilisant une approche d’analyse de pharmacocinétique de population.
• Mieux caractériser la population de patients au travers des analyses de l’ADN tumoral, de l’ARN, des protéines ou de toute autre aberration du tissu tumoral, et déterminer s’il existe un lien entre les résultats observés et la réponse au traitement, et analyser les cibles pharmacodynamiques.

Critères d’évaluation principal :

Partie 1 : dose maximale tolérée ou toxicité dose limitante (TDL).

Partie 2 : incidence d’événements indésirables.

Critères d'inclusion

• Age >= 1 mois et 18 ans
• Tumeur présentant une mutation BRAF V600 confirmée par un laboratoire agrée « CLIA » ou équivalent
• Patient en rechute, en progression ou réfractaire, ayant reçu au moins une thérapie selon les pratiques standards pour leur maladie, y compris un mélanome métastatique non résécable, ou mélanome avec des métastases cérébrales
• Présence d’au moins une lésion cible évaluable
• Indice de performance >= 50 % (Karnofsky)
• Fonction hématologique : neutrophiles >= 1,0 x 10⁹/L, hémoglobine >= 8 g/dL, plaquettes >= 75 x 10⁹/L
• Fonction hépatique : bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine sérique = 90 mL/min/1,73 m2
• Fonction cardiaque : FEVG >= 50 % par échocardiographie, ou > LNI, QT corrigé (QTc)
• Contraception efficace pour les filles en âge de procréer
• Pour les filles en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis dans les 7 jours avant d’initier le traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par du dabrafenib, par un autre inhibiteur RAF, ou par un inhibiteur de MEK, excepté un traitement antérieur par sorafenib
• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 3 semaines, ou dans les 6 semaines dans le cas d’un traitement par nitrosurée ou par mitomycine C, avant d’initier le traitement de l’étude
• Patient recevant un traitement interdit, ou utilisant des préparations d’herbes ou pouvant avoir besoin de ces traitements ou préparations pendant la durée de l’étude
• Patient ayant reçu une greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
• Maladie maligne autre qu’avec mutation BRAF
• Autre maladie maligne excepté une maladie traitée avec succès et en rémission depuis 3 ans, un cancer de la peau autre que le mélanome avec une résection complète, un carcinome in situ traité avec succès, une leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rémission stable
• Toxicité en cours de grade 2 ou plus (selon NCI CTCAE v4.0), suite à une chimiothérapie antérieure, à l’exception de celle jugée par l’investigateur cliniquement non pertinente par rapport au profil de sécurité et de toxicité du dabrafenib, telle qu’une alopécie et/ou neuropathie périphérique suite à une chimiothérapie à base de platine ou d’alcaloïdes
• Leucémie en cours
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés chimiquement ou biologiquement similaires au dabrafenib ou ses excipients
• Greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
• Maladie active du greffon contre l’hôte
• Antécédents d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine sévère ou instable, de pathologies vasculaires périphériques ou d’un QTc prolongé héréditaire
• Malformation des valves cardiaques de grade >= 2 confirmée par échocardiographie, ou épaississement modéré des valves cardiaques, ou une arythmie cardiaque non contrôlée dans les 24 dernières semaines, exceptée l’arythmie sinusale.
• Maladie non contrôlée : diabète sucré, hypertension, maladie hépatique ou infection non contrôlée
• Maladie gastro-intestinale active ou autres conditions pouvant interférer sur l’absorption des médicaments (résection de l’intestin grêle ou du gros intestin)
• Déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD)
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C non contrôlée
• Conditions psychologiques, familiales, sociales ou géographiques ne permettant pas de suivre l’étude conformément au protocole, ou patient réticent ou incapable de suivre les procédures requises par le protocole
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 28 jours ou dans la période de temps équivalent à 5 demi-vies, ou pendant la période de temps équivalente au double de la durée des effets biologiques du produit à l’étude
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

C’est une étude prospective en ouvert, multicentrique, de Phase I puis II Phase

• Phase I : Etude de tolérance en ouvert, non randomisée sur 1 dose chez 9 patients. En cas de problème de tolérance alors une dose -1 sera testée
• Phase II : Etude d’efficacité en ouvert, non randomisée du nivolumab en complément de la radiothérapie et du temozolomide.

Objectif principal :

• Phase I : Evaluer la faisabilité de l’administration de nivolumab en association avec la radiothérapie postopératoire en combinaison avec le témozolomide adjuvant.
• Phase II: Déterminer si l’ajout du nivolumab lors de la prise en charge initiale des patients pédiatriques atteints d’un gliome supratentoriel de haut grade récemment diagnostiqué montre un signal de bénéfice clinique.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le bénéfice clinique avec des critères d’évaluation de l’efficacité alternatifs
• Évaluer la réponse au traitement

Critères d’évaluation principal :

• Phase I : proportion de toxicités dose limitante (DLT)
• Phase II : Survie sans évènement à 1 an (EFS)

Critères d'inclusion

• Consentement éclairé écrit des parents / des représentants légaux, et accord du patient adapté à son âge avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit débutée conformément aux directives réglementaires locales, régionales ou nationales
•  Age à l’inclusion : entre 3 et 18 ans
•  Les patients doivent accepter de se conformer au planning des visites et aux procédures du protocole
• Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
• Les jeunes filles sexuellement actives en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les jeunes filles sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une contraception acceptable et appropriée pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Les patients sexuellement actifs (et leur partenaire) doivent accepter d'utiliser le préservatif pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
• Gliome de haut grade III et IV et tumeurs de la neuroglie récemment diagnostiqué non localisé dans le tronc cérébral ; gliomatose cérébrale ou gliome diffus, tumeurs gliales malignes métastatiques, gliomes multifocaux et gliomes bithalamiques sont éligibles à l'étude. Les gliomes médullaires diffus avec mutation H3K27M ne sont pas éligibles. Le gangliogliome anaplasique et l'astrocytome pléiomorphe anaplasique seront éligibles.
• Diagnostic histologique a été confirmé après biopsie stéréotaxique ou intervention chirurgicale par une relecture centralisée par un neuropathologiste référent local
• Capable de commencer le traitement à l’étude dans les 6 semaines après la dernière chirurgie
• Fonction hématologique acceptable : Hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL, numération des neutrophiles supérieure ou égale à 10 x 10⁹/l, numération des plaquettes supérieure ou égale à 100 x 10⁹/L
• Pas de troubles de la coagulation
• Fonction hépatique acceptable : AST inférieure ou égale 2.5 x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), ALT AST inférieure ou égale 2.5 x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), Bilirubine totale AST inférieure ou égale 1.5x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge)
• Fonction rénale acceptable : Créatinine sérique AST inférieure ou égale 1.5x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), absence de signe clinique de protéinurie, bandelette urinaire prélevée sur les urines du matin AST inférieure ou égale 2

Critères de non inclusion

• Toute maladie qui contre indique l’utilisation des médicaments à l’étude ou tout état de santé qui peut entrainer chez le patient des complications cliniques inacceptables
• Les patients ne doivent pas être sous stéroïdes à haute dose (ie supérieur à 1mg/kg) avant l’entrée dans l’étude ; les doses doivent être stabilisées depuis au moins 2 semaines ou en cours de diminution
• Forte probabilité que le patient ne soit pas adhérent au protocole
• Preuve radiologique d'hémorragie intracrânienne liée à la chirurgie (à l'exclusion des hémorragies asymptomatiques associées à une chirurgie récente et des hémorragies ponctuées dans la tumeur)
• Les sujets avec un second cancer sont exclus sauf si la rémission est complète
• Irradiation du crane antérieure à l’entrée dans l’étude
• Maladie auto-immune connue, antérieure ou en cours
• Maladie chronique inflammatoire du système digestif antérieure ou en cours
• Asthme chronique traité par corticothérapie même si par inhalation
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précèdent l’administration de la première dose du médicament à l’étude
• Jeune fille enceinte ou allaitante
• Hypersensibilité connue à l’un des composés ou ingrédients qui entrent dans la composition du médicament à l’étude
• Maladie cardiaque non contrôlée (antécédents d’arythmie, ventriculaire, supra ventriculaire, nodale, ou anomalie de conduction dans les 12 mois précédent le screening)
• Patients recevant d’autres médicaments à l’étude ou médicaments anti cancéreux
• Patients avec une infection non contrôlée
• Infection VIH ou SIDA et hépatite chronique B ou C connue

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Descriptif de l'étude

Objectif principal :

L’objectif est de conduire une étude de l’impact du conditionnement à la greffe de CSH (Cellules Souches Hématopoïétiques) sur l’utérus et sur la fonction reproductrice, en fonction du type de conditionnement à la greffe et du statut pubertaire au moment de la greffe chez les femmes traitées pour une LA (Leucémie Aigüe) de l’enfance ou de l’adolescence issues de la cohorte L.E.A.

Résumé / Schéma de l'étude :

Parmi les patients de la cohorte L.E.A., 212 sont des femmes qui ont bénéficié d’une greffe de CSH dans le traitement de leur leucémie, et sont à ce jour en âge de procréer (âgées de plus de 18 ans).

Ce sont à ces femmes que l’étude FERTILEA sera proposée.

Quatre groupes de patientes incluses dans FERTILEA seront étudiés de manière prospective en fonction :

• du régime de conditionnement reçu avant greffe (agents alkylants ou irradiation corporelle totale).
• du statut pubertaire au moment de la greffe.

L’impact sur l’utérus sera évalué sur le plan morphologique grâce à la réalisation d’une IRM pelvienne.

Les résultats seront comparés à des données normatives déjà connues issues du centre d’imagerie de la femme du CHU de La Timone à Marseille.

La fonction reproductrice sera évaluée par un interrogatoire et un bilan hormonal de réserve ovarienne.

Critères d'inclusion

• Âge : plus de 18 ans
• Femmes issues de la cohorte L.E.A traitées par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques pour une leucémie aigüe de l'enfance

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II non randomisée et multicentrique, en ouvert.

Objectif principal :

• Etape 1 : Déterminer la dose recommandée du pembrolizumab chez les enfants.
• Etape 2 : Evaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de ce médicament chez l’enfant à la dose retenue à l’issue de l’étape 1.

Déroulement de l’essai :

Les patients inclus participent soit à l’étape 1, soit à l’étape 2 de l’étude. Dans les deux cas, ils reçoivent le pembrolizumab par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines.

• Au cours de l’étape 1, la dose administrée est différente en fonction du moment de l’inclusion.
• Au cours de l’étape 2, tous les patients reçoivent la même dose.

Le traitement est poursuivi tant qu’il est bénéfique, jusqu’à 2 ans.

L’étude est réalisée en ouvert ; les participants et les médecins savent quel traitement est administré et à quelle dose.

Critères d'inclusion

• Age entre 6 mois et 17 ans
• Tumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancé
• Tumeur mesurable selon RECIST 1.1
• Absence de traitement conventionnel efficace
• Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement à l’étude
• Test de grossesse négatif
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par immunothérapie
• Autre traitement anticancéreux expérimental dans le cadre d’une autre étude au cours des 4 dernières semaines
• Présence d’un déficit immunitaire ou un traitement immunosuppresseur reçu au cours des 7 derniers jours
• Autre traitement par un anticorps monoclonal au cours des 4 dernières semaines et persistance des effets indésirables associés à la prise d’un anticorps monoclonal pris pour la dernière fois depuis plus de 4 semaines.
• Traitement antérieur par chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie au cours des 2 dernières semaines
• Autre cancer que le lymphome en cours d’évolution ou nécessitant un traitement, à l’exception d’un carcinome de la peau basocellulaire ou épidermoïde en cours de traitement potentiellement curatif, ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus.
• Métastases cérébrales ou méningées
• Une ou plusieurs tumeurs au niveau du tronc cérébral
• Maladie auto-immune au cours des deux dernières années qui a nécessité un traitement par voie générale
• Antécédent de pneumonie non infectieuse ou de pneumonie actuelle nécessitant un traitement par stéroïdes
• Infection active qui nécessite un traitement intraveineux
• Infection par VIH ou les virus des hépatites B ou C
• Vaccin vivant au cours des 30 derniers jours
• Antécédent de transplantation d’organe solide ou, au cours des 5 dernières années, une allogreffe de cellules souches. Les patients avec une allogreffe depuis plus de 5 ans sont éligibles si absence de symptômes d’une réaction du greffon contre l’hôte
• Grossesse ou allaitement

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Descriptif de l'étude

Les principaux objectifs de l'essai sont les suivants :

• Explorer la non-infériorité (en termes d’efficacité) de la chimiothérapie néoadjuvante VCE (bras expérimental) par rapport à VAD (bras standard).
• Analyser l’influence de la chimiothérapie néoadjuvante VCE par rapport à VAD sur le stade local de la tumeur, le sous-type histologique et le sous-type biologique.
• Comparer la proportion de patients traités par VCE versus VAD, nécessitant une radiothérapie abdominale ou pulmonaire.

L'objectif principal de l’essai thérapeutique est d’évaluer le taux de réponse complète métastatique (MetCR, incluant les très bonnes réponses partielles (VGPR)) après 6 semaines de chimiothérapie néoadjuvante chez les patients atteints de tumeurs rénales métastatiques, en comparant VAD versus VCE, et en utilisant une relecture radiologique centralisée. Plusieurs études internationales ont démontré que le taux de réponse métastatique reflète bien le pronostic suite au traitement.

Critères d'inclusion

• Âge <18 ans> 3 mois
• Patient souffrant d'une tumeur rénale métastatique au diagnostic initial ayant au moins un circonscrit, non calcifié (pulmonaire) nodule (ou autre lésion hautement suspecte de métastases selon aux critères de la maladie métastatique) ≥3 mm tel que déterminé par la poitrine Tomodensitométrie et tomodensitométrie abdominale / IRM. La maladie métastatique doit être confirmée par un examen central.
• Aucune maladie de dysfonctionnement cardiaque préexistante et en cours

Critères de non inclusion

• Patient et / ou parent / représentant légal refusé la randomisation
• Néphrectomie primaire
• Autre chimiothérapie avant l'inclusion
• Autre histologie que néphroblastome au moment du diagnostic
• Grossesse ou allaitement
• Traité par tout agent expérimental dans une étude clinique au cours des 4 semaines précédentes

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Descriptif de l'étude

Les effets secondaires aigus et tardifs de l’irradiation corporelle totale en association avec d'autres agents thérapeutiques sont multiples pour l'organisme en croissance et peuvent entrainer un dysfonctionnement ou une défaillance d'un organe. Bien que la mortalité liée aux transplantations ait été réduite après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) au cours de la dernière décennie en raison d'un meilleur appariement HLA, d’une meilleure prévention et du contrôle des infections, les complications tardives sont toujours préoccupantes. Le retard de croissance, les dysfonctions hormonales, la stérilité et le risque de développer un second cancer peuvent être des conséquences de la greffe en général et de l’irradiation corporelle totale dans le conditionnement de greffe. Cependant, jusqu'à présent, aucune étude prospective n'a démontré des résultats similaires en particulier

`Seule une minorité d'enfants atteints de LAL sont éligible à une allo-CSH car la plupart des patients sont guéris avec les approches actuelles de chimiothérapie. Ceux qui ont un mauvais pronostic au diagnostic initial et ceux qui rechutent sont traités d’abord par chimiothérapie puis reçoivent une allogreffe lorsqu’ils sont en rémission. Cette allogreffe doit être effectuée dans un des centres accrédités cette activité. Compte-tenu de la relative rareté des patients pédiatriques devant recevoir une allogreffe pour LAL, il est compliqué de répondre à ces questions portant sur le conditionnement de la greffe dans un centre unique ou même dans un pays unique. La coopération internationale est essentielle pour permettre une recherche prospective randomisée dans des cohortes de patients comparables. Cette étude vise deux objectifs principaux :

• Montrer que l’absence d’irradiation corporelle totale dans le conditionnement de greffe (Flu/Thio/ivBu ou Flu/Thio/Treo) conduit à une survie non inférieure, par rapport au conditionnement par irradiation corporelle totale associée à de l’etoposide, chez les enfants de plus de 4 ans, après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) à partir d’un donneur géno-identique ou d’un donneur non apparenté HLA compatible 9 ou 10/10 ou à partir d’une unité de sang placentaire HLA compatible 6,7 ou 8/8.

• Explorer la survie sans événement (SSE) après allo-CSH à partir de donneurs HLA non compatibles définis comme donneurs non apparentés < 9/10, sang placentaire < 5/6 ou < à 6/8 ou avec un parent HLA haplo-identique après un conditionnement sans irradiation corporelle totale.

Critères d'inclusion

Patients atteints de LAL (sauf les patients atteints de LAL B mature) qui répondent aux critères suivants :

• Diagnostic ≤ 18 ans et âge inférieur à 21 ans au moment du conditionnement (greffe)
• Indications d’allogreffe de CSH
• Rémission complète (RC) avant allo-CSH
• Consentement écrit des parents (ou tuteurs légaux) et, le cas échéant, du patient mineur via un « Formulaire de Consentement Éclairé »
• Absence de grossesse
• Absence d’affection maligne secondaire
• Absence d'allo-CSH antérieure
• Allo-CSH pratiquée dans un centre clinique participant à l’étude

Critères de non inclusion

• Patients qui ne répondent pas aux critères d’inclusion
• Lymphome non hodgkinien
• Refus de participation par le patient lui-même ou par son tuteur légal
• Absence de consentement à l’enregistrement ou la diffusion des données médicales anonymes de l'étude
• Comorbidité sévère concomitante ne permettant pas le traitement conformément au protocole à la discrétion du clinicien (p. ex. syndromes de malformation, malformations cardiaques, troubles métaboliques)
• Indice de Karnofsky / Lansky < 50%
• Patient non affilié à un régime de sécurité social (bénéficiaire ou ayant droit)

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Descriptif de l'étude

IMPORTANT - Précisions :

* à l’exception des patients présentant un variant pathogène de causalité établie pour les cancers pédiatriques  qui eux n’ont pas de limite d’âge pour l’enregistrement dans cet observatoire.

** Nombre d'inclusions attendues : 200 à 500 patients en rétrospectif puis 100 à 200 nouveaux patients par an.

Contexte :

Chaque année, 1800 à 2000 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués chez l’enfant et l’adolescent en France. On estime aujourd’hui qu’environ 7-10% d’entre eux sont associés à une anomalie génétique prédisposante. Plus de 60 syndromes de prédisposition au cancer et leucémies de l’enfant ont été identifiés, correspondant tous à des pathologies rares et qui n’expliquent la survenue que d’une faible proportion de toutes les pathologies malignes de l’enfant.

Les programmes de séquençage tumoral qui se développent rapidement et nécessitent le séquençage de l’ADN germinal en parallèle de l’ADN tumoral conduisent à la découverte de nouveaux variants dans des gènes pouvant être associés à une augmentation du risque de cancer.

Le risque de cancer associé à ces mutations reste souvent mal connu en raison de biais dans l’analyse des risques :  la prise en compte du cancer de l’enfant qui a conduit à découvrir la mutation induit une surestimation du risque de cancer pédiatrique associé à ces mutations et rend les conclusions cliniques et le conseil génétique très difficiles dans les soins de routine.

Afin de pouvoir constituer une base de données permettant d’établir des corrélations entre le génotype et les données cliniques notamment le risque de cancer et la réponse au traitement, il est nécessaire de mettre en place un enregistrement prospectif des données cliniques et génétiques concernant les cancers de l’enfant associés à une anomalie génétique prédisposante. Afin de faciliter les travaux de recherche biologique sur ces pathologies rares, cette base de données sera associée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins et/ou d’ADN constitutionnel.

Descriptif :

L’observatoire PREDCAP est un projet multicentrique, national dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque multi-site de matériel biologique à partir de reliquat, pour tous les patients avec un syndrome de prédisposition génétique avéré ou probable et une tumeur survenue avant 19 ans.

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est d’améliorer nos connaissances sur les syndromes de prédisposition aux cancers pour lesquels le sur-risque de cancer  commence à l’âge pédiatrique ; à cette fin, créer une base pérenne de données cliniques, génétiques et familiales adossée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins ou d’ADN constitutionnel, des patients porteurs d’une tumeur associée à une anomalie génétique prédisposant au cancer, avérée ou probable.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des tumeurs associées aux syndromes de prédisposition au cancer ; corréler au génotype ;
• Décrire la sensibilité aux traitements conventionnels ou innovants des tumeurs survenant dans un contexte de prédisposition, dans leur ensemble et par sous-groupes ;
• Collecter les informations cliniques et familiales permettant d’établir la pathogénicité des variants de signification inconnue ;
• Contribuer à l’évaluation du risque de cancer chez les porteurs de mutations de gènes de prédisposition aux cancers de l’enfant (en lien avec les autres consortiums internationaux spécialisés dans ce domaine le cas échéant) ;
• Permettre la réalisation d’études visant à identifier d’éventuels facteurs modificateurs modulant le risque de cancer chez les porteurs de mutations ;
• Participer à l’évaluation des recommandations de suivi pour les patients porteurs de syndromes de prédisposition en lien avec d’autres consortiums nationaux ou internationaux ;
• Mettre en lien les bases de données cliniques et les bases de données moléculaires notamment les données de séquençage constitutionnel et/ou tumoral effectué pour les patients inclus dans la base de données.

Méthodologie :

1- Identification des patients

2- Proposition d’enregistrement : Note d’information et formulaire de consentement spécifique à l’observatoire (incluant les projets biologiques associés) pour les patients ou leurs apparentés (dérogation à l’information pour les patients décédés ou perdus de vue)

3- Enregistrement des données cliniques, biologiques et génétiques des patients porteurs d’une anomalie d’un gène de prédisposition au cancer.

a – une partie obligatoire visant à collecter un jeu de données minimal comportant :

• Les données cliniques du patient
• Caractéristiques de chaque tumeur
• Grandes lignes du traitement, réponse et toxicité inhabituelle
• Anomalies de développement et malformations associées
• Autres antécédents médicaux significatifs
• Analyse génétique : résultats et modalités
• Les dernières nouvelles
• Histoire familiale

Arbre généalogique, résultats des tests génétiques chez les apparentés, notion de pathologie tumorale associée

• Le matériel biologique disponible pour la recherche

b  – des sections optionnelles adaptées à chaque type de prédisposition génétique

c – une actualisation annuelle des données avec informations sur l’histoire de cancer personnelle, familiale et les données du screening (suivi des recommandations, résultats des examens).

4 – Mise en place d’une banque d’ADN constitutionnel (centralisation des échantillons sanguins dans les laboratoires experts définis pour chaque syndrome) associée à une banque virtuelle pour le matériel tumoral et les autres tissus.

5 – Les données sont collectées sur un eCRF, et stockées dans un centre hébergeur de données de santé. Les responsables scientifiques définis à l’initiation du projet pour chaque syndrome, auront un plein accès aux données des patients correspondants à la pathologie dont ils sont responsables.

6 - Une analyse des données est préparée chaque année par le comité de pilotage de l’étude et présentée au conseil scientifique et aux membres du comité génétique SFCE.

7- L’accès aux données enregistrées dans la base pourra être accordé aux porteurs de nouveaux projets après validation par le conseil scientifique.

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques, biologiques, familiales et génétiques (à partir des données issues du dossier médical) sur un eCRF avec :

• Caractéristiques de chaque tumeur :
• Les anomalies de développement et malformations associées ;
• Les autres antécédents médicaux significatifs ;
• Les résultats des analyses génétiques constitutionnelles et modalités d’analyse.
• Histoire familiale de cancer
• Matériel biologique disponible
• Données spécifiques à chaque syndrome
• Mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi

Responsables scientifiques de syndromes :

De nombreuses équipes travaillant dans le domaine des prédispositions génétiques aux tumeurs pédiatriques ont été sollicitées pour participer à ce projet. Un ou plusieurs responsables scientifiques de chacun des principaux syndromes a été défini de façon à permettre aux équipes déjà engagées sur l’analyse de certains syndromes de prédisposition d’avoir accès aux données et de poursuivre leurs travaux. Les données déjà collectées dans leurs bases de données préexistantes pourront être centralisées au sein de cet outil commun si les responsables scientifiques le souhaitent. La liste des travaux en cours et des équipes impliquées a été réalisée à l’initiation de ce projet et se trouve plus bas dans ce formulaire.

Critères d'inclusion

Strate 1 :

Variant pathogène, de causalité établie pour les cancers pédiatriques

Patient ayant développé un cancer ou tumeur bénigne rare:

• quel que soit l’âge*;
• chez lequel est identifié un variant pathogène ou probablement pathogène (classe 4 et 5) d’un gène connu pour augmenter le risque du cancer (hémopathies comprises) dont l’enfant/l’adolescent est atteint 
• identifié avant ou après l’initiation de la base de données;
• dans le cadre du soin courant, ou d’un séquençage de la tumeur à visée thérapeutique ou dans un cadre de recherche

* Sauf pour les anomalies génétiques fréquemment associées préférentiellement aux tumeurs de l’adulte telles que les anomalies de BRCA, MMR ou NF1, où seulement les tumeurs survenues avant 19 ans seront enregistrées

Strate 2 :

Variant pathogène de causalité incertaine

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge de 19 ans et
• porteur d’un variant de classe 4 et 5 dans un gène de prédisposition aux cancers dont le spectre connu ne comprend pas, au jour de l’inclusion, le cancer dont est atteint le patient

Strate 3 :

Variant de pathogénicité inconnue

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âgede 19 ans dans contexte évoquant une prédisposition (histoire familiale ou personnelle) et
• porteur d’un variant de pathogénicité inconnue dans un gène de prédisposition aux cancers. L’approbation du laboratoire expert sur l’intérêt d’enregistrer le variant est indispensable pour cette strate.

Strate 4 :

Maladie génétique connue ou probable

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge de 19 ans associé  à une maladie génétique connue après exclusion des maladies génétiques fréquentes a priori sans lien avec la cancérogénèse (ex : maladie de Gilbert, hémoglobinopathie etc….)
• ou une pathologie du développement avérée mais non encore élucidée sur le plan génétique

Strate 5 :

Phénotypes extrêmes, pas de variant identifié 

Patient de moins de 19 ans ayant présenté une pathologie cancéreuse et

1. une deuxième tumeur avant 25 ans, ou
2. un apparenté du premier ou du deuxième degré avec une pathologie cancéreuse avant 25 ans, ou une pathologie identique à celle du proposant quel que soit l’âge de survenue
3. un type de tumeur strictement réservé à l’âge adulte (cancer digestif, cancer du sein,…) ou une tume pédiatrique à un âge inhabituellement jeune
4. des tumeurs multifocales, ou
5. une intolérance majeure et inattendue aux traitements (chimiothérapie ou radiothérapie). Définie par :

• une toxicité hématologique grade 4 prolongée plus de 2 semaines, d’intensité et de durée inhabituelle pour le traitement appliqué, compliquant au moins la première cure,
• ou une complication infectieuse ou cutanée ou muqueuse grade 4, d’intensité et de durée inhabituelle pour le traitement appliqué compliquant au moins la première cure,
• ou des complications cutanées ou muqueuses grade 4 précoces durant l’irradiation.

Critères de non inclusion

NA

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Centres

Descriptif de l'étude

EsPhALL 2017-02 est un essai collaboratif international conjoint COG et EsPhALL dont l'objectif principal est de réduire la morbidité et la mortalité liées au traitement sans impact négatif sur l'efficacité chez les patients Ph+ ALL de Risque Standard (SR), soit ceux ayant un faible niveau de maladie résiduelle (MRD) à la 10-12ème semaine de traitement.

Les patients Ph+ ALL entreront dans l'essai au Jour 15 de l'Induction IA. Un traitement par imatinib (traitement continu quotidien) sera alors ajouté à IA. Après la phase d'induction IB (semaine 10-12), une PCR ciblant les réarrangements des chaînes lourdes des immunoglobulines évaluera la MRD, et les patients seront classés comme SR (MRD<5x10-4) ou de risque élevé (HR; MRD>5x10-4). Au besoin, la cytométrie de flux sera utilisée en recours pour la prise de décision clinique.

Les patients SR, soit environ 80 à 85% des patients pédiatriques Ph+ ALL, seront randomisés pour recevoir l'un des deux schémas de chimiothérapie, sans aucune HSCT: 1) le schéma EsPhALL (bras A) utilisé dans les précédents protocoles EsPhALL; ou 2) un régime de type COG, moins intensif, inspiré de celui administré aux patients HR non Ph+ (bras B). L'imatinib continuera à être administré quotidiennement aux patients des deux bras jusqu'à la fin du traitement (deux ans de traitement). Les survies sans maladie de chaque bras seront comparées (essai de non-infériorité). La toxicité de chaque régime thérapeutique sera directement comparée.

Pour les patients HR (environ 15 à 20% des patients), une HSCT allogénique en CR1 est toujours considérée comme le traitement requis. Les patients HR recevront le schéma standard de chimiothérapie (HSCT proposée après trois blocs de consolidation). Le traitement par imatinib sera repris du 56ème jour au 365ème post-HSCT. Du fait de la variabilité des pratiques d'utilisation des ITK après HSCT et la controverse concernant leur impact sur la toxicité, la maladie du greffon contre l'hôte et la survie sans évènement, nous testerons la faisabilité de ce traitement par imatinib après l'HSCT, et en décrirons le résultat.

Critères d'inclusion

• 1 an < âge au diagnostic ≤ 21ans ;
• LAL Ph+ non traitée antérieurement et documentée par cytogénétique, FISH et/ou RT-PCR
• Eligibilité pour les études prospectives thérapeutiques de 1ère ligne dans les LAL de l’enfant émanant des groupes nationaux
• Induction débutée comprenant de la vincristine, un corticoïde, de la PEG-L-Asparaginase, avec ou sans anthracyclines, et/ou une autre chimiothérapie standard
• Administration de moins de 15 jours d’une multichimiothérapie comptée à partir de la 1ère dose de vincristine
• Administration de moins de 15 jours d’Imatinib
• Statut de performance correspondant à un score ECOG de 0, 1 ou 2
• Fonction hépatique satisfaisante (bilirubine ≤ 2.0 mg/dl)
• Fonction rénale satisfaisante (créatinine dans la limite de la normale pour l’âge et le sexe ou clairance calculée de la créatinine ≥ 70 ml/min/1,73 m2)
• Fonction cardiaque satisfaisante

Critères de non inclusion

• Antécédent de leucémie myéloïde chronique
• LAL secondaire à une première chimiothérapie pour cancer
• Infection systémique active non contrôlée (fongique, bactérienne ou virale), ventilation mécanique ou des symptômes de choc septique nécessitant des amines vasopressines;
• Grossesse ou refus d’utilisation d’une contraception efficace chez une patiente en âge de procréer
• Allaitement
• Trisomie 21 constitutionnelle
• Syndrome du QT long congénital ou antécédent d’arythmie ventriculaire ou de bloc de branche
• Traitement antérieur par Dasatinib ou un autre inhibiteur de BCR-ABL1 autre que l’Imatinib