Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II, l s’agit d’une étude de phase 1-2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes :

Étape 1 : les patients sont randomisés en 3 bras.

• Bras 1 : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1 et à J15, associé à de la vinblastine IV une fois par semaine et du cyclophosphamide PO de J1 à J4, de J8 à J11, de J15 à J18 et de J22 à J25. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Bras 2 : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1 et à J15, associé à de la capécitabine PO tous les jours. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Bras 3 : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1 et à J15, associé à du cyclophosphamide PO de J1 à J4 et de J15 à J18, de la capécitabine PO de J8 à J11 et de J22 à J25, et de la vinblastine IV une fois par semaine. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Étape 2 : les patients sont randomisés en 2 bras.

• Bras 1 : les patients reçoivent la chimiothérapie métronomique sélectionnée lors de la 1ère étape. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Bras 2 : les patients reçoivent la chimiothérapie métronomique sélectionnée lors de la 1ère étape associée à du nivolumab IV à J1 et J15. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou toxicités.

Les patients sont suivis pendant maximum deux ans après leur inclusion dans l’étude.

Objectif principal :

Étape 1 :

• Identifier le traitement le plus faisable et le plus sécuritaire.

Étape 2 :

• Comparer l’efficacité de la chimiothérapie métronomique sélectionnée lors de la première étape avec ou sans nivolumab à partir de la survie sans progression.

Objectif secondaire :

Étape 1 :

• Évaluer la tolérance des différentes associations de chimiothérapie métronomique avec le nivolumab, pendant toute la durée du traitement.

Étape 2 :

• Évaluer la tolérance de l’association sélectionnée lors de la première étape, et évaluer la toxicité du nivolumab lorsqu’il est associé ou non à la chimiothérapie métronomique.
• Évaluer l’efficacité du nivolumab avec les critères de la réponse tumorale et la survie globale, lorsqu’il est associé à la chimiothérapie métronomique.
• Évaluer la faisabilité de l’association sélectionnée lors de la première étape en termes d’intensité de la dose pour chaque traitement.

Critère d'évaluation principal :

Étape 1 : Toxicité limitant la dose survenant dans les 28 premiers jours.

Étape 2 : Survie sans progression.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 4 ans et ˂ 18 ans. Les patients âgés de plus de 18 ans peuvent être inclus après avis auprès du promoteur si le diagnostic de rechute ou maladie réfractaire a été confirmé avant l’âge de 18 ans
• Tumeur solide ou lymphome confirmé histologiquement, réfractaire ou en rechute confirmée malgré les traitements standards, ou pour laquelle il n’y a pas de thérapie standard efficace
• Pathologie évaluable ou mesurable selon les critères radiologiques standards adaptés à chaque type de pathologie.
• Indice de performance ≤ 1 (OMS)
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 10⁹/L, leucocytes ≥ 3,0 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3 x LNS
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement > 29 %, fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, intervalle QT corrigé ≤ 450 msec (facteur de correction de Fredericia)
• Fonction rénale : clairance de la créatinine
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Altération de la fonction gastrointestinale ou pathologie gastrointestinale pouvant affecter significativement l’absorption des traitements per os (ex : maladie ulcérative, nausée persistante, vomissement, diarrhée, syndrome de malabsorption)
• Maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur, immunodéficience congénitale connue
• Absence d’activité connue de la dihydro-pyrimidine-déshydrogénase
• Intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares)
• Infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante, obstruction des voies urinaires
• Infection sévère nécessitant un traitement antibiotique par voie parentérale
• Tuberculose active
• Antécédent de pneumopathie interstitielle
• Hémopathie maligne, métastases du système nerveux central symptomatiques, dont l’état neurologique est instable ou écessite des doses élevées de corticoïdes, tumeur du système nerveux central avec hémorragie du système nerveux central de grade > 1 à l’IRM de baseline ou atteinte “bulky” à l’imagerie
• Pathologie cardiaque cliniquement significative, non contrôlée (incluant tout antécédent d’arythmie cardiaque, arythmie ventriculaire, supraventriculaire, nodales, anomalies de conduction survenant dans les 12 mois qui précédent le screening)
• Doses élevées de corticoïdes (> 0,25 mg/kg prednisolone ou équivalent) ou une augmentation de leur posologie dans les 7 jours qui précèdent le traitement
• Traitement anti-cancéreux systémique administré dans les 21 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude, ou dans un délai correspondant à 5 fois sa demi-vie, le délai à respecter est de 6 semaines en cas de traitement antérieur avec les nitrosourées
• Traitement antérieur anti-PD1 ou anti-PDL1 sans bénéfice clinique (progression ou maladie stable pendant moins de 6 mois)
• Antécédent de traitement myélosuppresseur avec injection de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 8 semaines qui précèdent le traitement à l’étude
• Allogreffe de cellules souches dans les 3 mois qui précèdent le début du traitement à l’étude ou antécédents de greffe d’organe. Les patients recevant tout traitement antirejet, après greffe de moelle osseuse, ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude, ou MIBG/irradiation craniospinale dans les 6 semaines qui précèdent le début du traitement à l’étude
• Prise de traitement médicamenteux susceptible de prolonger l’intervalle QT, ou entraînant des torsades de pointes
• Intervention chirurgicale dans les 21 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude. La gastrostomie, la dérivation ventriculo-peritonéale, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale, et la pose de dispositif intraveineux central ne sont pas des procédures chirurgicales lourdes, toutefois il convient d’observer un délai de 48h entre ces actes et le début du traitement
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (NCI-CTCAE v5) non hématologique liée à un traitement antérieur, excepté l’alopécie, l’ototoxicité et les neuropathies périphériques
• Hypersensibilité connue aux traitements à l’étude, ou à leurs excipients
• Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude
• Incapacité à avaler un traitement
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Les tumeurs cérébrales sont la principale cause de décès et de morbidité liés au cancer chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes. Le cerveau est également l'un des organes les plus sensibles aux traitements utilisés en oncologie pédiatrique, même pour les cancers non liés au système nerveux central. L'index thérapeutique est donc un problème majeur en neuro-oncologie pédiatrique. L'efficacité de la thérapie ainsi que sa toxicité sont difficiles à mesurer avec des examens standards. Afin d'optimiser les thérapies qui pourraient avoir un impact sur le cerveau, et par conséquent sur la qualité de vie des patients, il devient crucial d’optimiser les moyens d'évaluation.

Jusqu’à présent la recherche s'est focalisée sur les conséquences neuropsychologiques à long terme de la prise en charge de ces tumeurs : elles ont principalement pris en compte l'évaluation globale des fonctions cognitives comme le quotient intellectuel (Grill et al. 1999; Carrie et al. 2009) et plus rarement des mesures spécifiques, telles que la vitesse de traitement, l'attention, la mémoire et les fonctions exécutives (Kennedy et al. 2014; Laprie, LaMarre, and Haas-Kogan 2014). Ainsi, peu d'études ont jusqu'ici porté sur les différents composants de la mémoire impactés suite au traitement d'une tumeur de la fosse postérieure (Hanzlik et al. 2018). Pourtant, les structures sus-tentorielles comme l'hippocampe, décrites depuis longtemps pour leur rôle dans la mémorisation, sont soit partiellement irradiées (irradiation dans leur partie inférieure du fait de leur proximité avec le volume cible lors de l'irradiation de la fosse postérieure) soit complètement irradiées (par exemple incluses dans l'irradiation prophylactique des médulloblastomes avant le complément de dose sur la fosse postérieure). D'autre part, le cervelet joue un rôle central dans l'apprentissage et la mémoire procédurale impliqués dans l'apprentissage moteur et cognitif, car il permet l'automatisation et la rétention procédurale telles que la lecture (automatisation de la procédure de conversion grapho-phonémique) ou l'arithmétique (calcul mental) (Biotteau et al. 2016).

Dans ce contexte, la présente étude IMPALA propose d’approfondir l’impact des différentes doses d’irradiation reçues par des enfants traités en radiothérapie sur les fonctions cognitives en lien avec l'hippocampe d'une part et le cervelet d'autre part. Nous comparerons, chez i) des patients enfants, adolescents et adultes guéris de tumeurs cérébrales traitées par radiothérapie dans l'enfance, ii) chez des patients guéris non irradiées et iii) chez des volontaires sains appariés en âge, sexe et latéralité manuelle : 1) les données d'imagerie cérébrale obtenues en IRM ( IRM anatomique, IRM de perfusion de diffusion de spectroscopique et fonctionnelle « resting state », sans injection de produit de contraste); 2) leurs performances cognitives (en mémoire, langage, attention, etc.) ; et 3) les doses de radiothérapies reçues pendant l'enfance et leur localisation.

Cette étude exploratoire permettra ainsi de disposer d'éléments qui permettront de mieux limiter la dose de radiothérapie sur les régions liées au développement de la cognition et de la mémoire. Le projet rassemble chercheurs et cliniciens ayant une expertise complémentaire en cancérologie, neurologie et imagerie, chez l'enfant comme chez l'adulte. Cette étude permettra par ailleurs de mieux appréhender le rôle du cervelet dans la mémoire et les fonctions exécutives, et de développer une méthode qui pourra ensuite être utilisée sous une forme prospective longitudinale multicentrique.

Critères d'inclusion

Pour tous les participants :

• Affiliation à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
• Français langue maternelle
• Capacités visuelles, auditives (appareillage autorisé) et expression orale ou écrite suffisantes pour la réalisation convenable des tests neuropsychologiques
• Obtention du consentement éclairé écrit du participant majeur, ou des représentants de l'autorité parentale, le cas échéant

Pour les patients irradiés :

• L’irradiation ayant eu lieu quand le patient avait moins de 18 ans
• Patient considéré comme guéri après irradiation d’une tumeur cérébrale, c’est-à-dire en réponse complète clinique et iconographique à 5 ans après la fin de la radiothérapie.
• Patient ayant reçu une irradiation cérébrale localisée ou une irradiation craniospinale pour une tumeur cérébrale dont le traitement inclut la radiothérapie en première ligne : épendymomes, medulloblastomes, tumeurs germinales malignes
• Patient ayant reçu 54 ou 59,4 Gy dans une partie localisée de la fosse postérieure ou du cerveau sustentoriel pour un épendymome localisé ; ou patients ayant reçu 54 Gy sur tout ou partie de la fosse postérieure et une irradiation prophylactique du cerveau entier (comme dans le médulloblastome),

Pour les patients traités par chirurgie et/ou chimiothérapie pour une tumeur cérébrale :

• Patient réséqué d'une tumeur de la fosse postérieure sans radiothérapie (i.e., tumeurs cérébrales dont le traitement n’inclut pas la radiothérapie en première ligne : gliomes de bas grade incluant les astrocytomes pilocytiques)
• Patient traité avant l’âge de 18 ans
• Patient considéré comme guéri à 5 ans après la fin des traitements

Critères de non inclusion

Pour tous les participants :

• Personne sous régime de protection juridique des majeurs (sauvegarde de justice, tutelle, curatelle, institutionnalisées, ou sous mandat de protection future)
• Ataxie sévère
• Personne ayant participé à une autre recherche qui inclue un traitement dans les 3 ans précédents
• Personne présentant une contre-indication à l'IRM (i.e. porteurs d’un pacemaker ou d’un défibrillateur cardiaque, d’un matériel implanté activé par un système électrique, magnétique ou mécanique, porteurs de clips hémostatiques sur anévrysmes intracérébraux, porteurs d’implants orthopédiques, claustrophobes).
• Patients suivant un traitement psychotrope (Méthylphénidate, antidépresseurs …)

Pour les volontaires sains uniquement :

• Antécédents neurologique ou psychiatrique connus
• Antécédents de trouble de l’apprentissage ou de suivi pour trouble du neurodéveloppement

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Descriptif de l'étude

Le crizotinib est un inhibiteur des récepteurs ALK, MET et ROS1 qui s'est avéré efficace et qui a une autorisation de mise sur le marché (AMM) et est proposé chez des patients adultes ayant un carcinome pulmonaire non à petites cellules avec altérations ALK ou MET. Chez l'enfant, diverses tumeurs ont les modifications des gènes ALK/MET/ROS1 et les enfants atteints de ces tumeurs pourraient bénéficier d'un traitement par le crizotinib.

Le crizotinib utilisé en monothérapie dans une étude pédiatrique de phase I avec escalade de dose a présenté des résultats encourageants en termes de toxicité, mais des résultats variables et limités en termes d'efficacité, malgré une augmentation de dose à des niveaux plus élevés que chez les adultes. Les résultats obtenus en utilisant le crizotinib chez les patients atteints de neuroblastome avec mutations ALK, ont été moins prometteuses que prévu, cependant les études précliniques in vitro et in vivo suggèrent que la combinaison du crizotinib à un traitement par un inhibiteur TORC ½ pourrait être plus efficace.

Indication :

Patient de 1 à 21 ans atteint d’une pathologie maligne présentant une anomalie génétique de ALK, MET ou ROS 1 incluant, les lymphomes anaplasiques à grandes cellules réfractaires ou en rechute, les rhabdomyosarcomes et neuroblastomes ou tout autre pathologie maligne réfractaire ou en rechute présentant une altération génétique de ALK, MET ou ROS1.

Méthodologie : Etude interventionnelle de phase Ib

Strates 1 et 2 : étude ouverte, non randomisée, de recherche de dose suivie d’une cohorte d’expansion

Strate 3 : étude ouverte, non randomisée, exploratoire

Les patients sont considérés évaluables en vue de la prise de décision au terme de la phase de recherche de dose s’ils remplissent l’une ou l’autre des conditions suivantes :

Soit les patients arrivent au terme d’au moins un cycle de traitement (28 jours) en ayant reçu au moins 75 % de la (des) dose(s) totale(s) prévue(s)

Soit les patients font l’expérience d’une toxicité limitant la dose (DLT) au cours du 1er cycle de traitement

Les patients considérés non évaluables en vue d’une prise de décision au terme de la phase de recherche de dose correspondent aux patients ayant quitté l’essai au cours du 1er cycle de traitement pour des raisons autres qu’une intolérance ou une toxicité du traitement, ou toute autre raison étrangère à la notion de DLT. Les patients n’ayant pas reçu la totalité de la dose prescrite au cours du 1er cycle et n’ayant pas expérimenté de DLT seront également considérés comme non évaluables.

Tous les patients considérés comme non évaluables pour la prise de décision au terme de la phase de recherche de dose seront remplacés.

Tous les patients ayant reçu au moins un cycle de traitement à la dose minimale de 75 % de la dose normale au cours des deux premiers mois, ayant fait l’objet d’au moins une évaluation tumorale et dont la maladie était mesurable à l’entrée dans l’étude

seront considérés comme évaluables pour la phase d’expansion. A l’inverse, les patients seront déclarés comme non-évaluables s’ils ne remplissent pas les conditions précédentes. Dans la phase d’expansion, seuls les patients n’ayant reçu aucune dose de traitement seront remplacés.

Objectif principal :

• Strate 1 : Déterminer la dose recommandée RP2D de la vinblastine en association avec le crizotinib en cas de lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK définies comme des translocations ALK.
• Strate 2 : Déterminer la dose recommandée RP2D du crizotinib en association avec le temsirolimus chez des patients atteints de rhabdomyosarcome ou neuroblastome réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK ou MET définies comme des translocations ALK ou MET, mutations activatrices ou amplification ALK/MET.
• Strate 3 : Déterminer la sécurité d’emploi et l’activité préliminaire du crizotinib seul en cas de cancers avec des aberrations ALK/ROS1/MET définies comme soit des translocations ALK, mutations activatrices, amplification, amplification MET soit des translocations ROS1, mutations activatrices ou amplification.

Critères d'inclusion

• Age à l’inclusion ≥ 1 an et ≤ 21 ans
• Score de Lansky > 60% ou score de Karnofsky > 60%
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Tout traitement anticancéreux systémique antérieur doit être terminé au moins 2 semaines avant l'initiation du traitement à l'étude. Au moins 1 semaine pour la chimiothérapie métronomique orale (par exemple cyclophosphamide ou étoposide). Le patient aura récupéré de toute toxicité liée à ce traitement
• Maladie compatible avec :
  • Escalade de dose : maladie mesurable ou non mesurable autorisée
  • Expansion de doses : maladie mesurable requise, sauf en cas de neuroblastome pour lequel une fixation ostéomédullaire en MIBG sans maladie mesurable est autorisée.
  • Pour les rhabdomyosarcomes (RMS) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
  • Pour les neuroblastomes (NBL) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou maladie évaluable (positivité de la MIBG I123 avec ou sans métastases ostéomédullaires)
• Absence de traitement expérimental dans les 2 semaines qui précèdent le début du traitement à l’étude
• Pas d’antécédent de thérapie ciblée sur ALK, ROS1 ou MET
• Absence de chirurgie majeure dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude  (la pose de cathéter central ou une biopsie à l'aiguille ne sont pas considérées comme des traitements chirurgicaux majeurs)
• Absence de persistance d'événement indésirable de grade supérieur à 2 lié un traitement antérieur anticancéreux jugé cliniquement pertinent
• Fonction hématologique adéquate, dernière transfusion plaquettaire > 72 heures et sans facteur de stimulation des lignées :
  • Polynucléaires Neutrophiles ≥ 0,75 x 10⁹/L et plaquettes ≥ 75 x 10⁹/L pour les patients sans envahissement de moelle osseuse
  • Les patients présentant un envahissement de la moelle osseuse pourront participer avec des Polynucléaires Neutrophiles ≥ 0,5x10⁹/L et des plaquettes ≥ 50x10⁹/L mais ne seront pas pris en compte pour définir les toxicités limitant la dose (DLT) hématologiques

• Fonction rénale normale définie comme ≤1,5 x LSN ajustée à l'âge
• Fonction hépatique normale définie comme ≤ 2,5 x LSN pour les transaminases et ≤ 1,5 x LSN pour la bilirubine, mais ≤ 5 x LSN (et ≤ 2,5 x LSN pour la bilirubine) en cas d'atteinte hépatique par métastases
• Consentement éclairé signé des patients et/ou de leurs parents ou tuteurs légaux, selon la loi et les règlementations applicables en France
• Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver le respect du protocole de l'étude et son suivi

Critères de non inclusion

• Autres maladies graves ou conditions médicales
•  Infection active non contrôlée
•  Antécédents de réactions allergiques aux composés ou à leurs solvants
•   Patients ayant des métastases du SNC et/ou des tumeurs primitives du SNC et/ou un lymphome avec 
• Atteinte neuro-méningée, défini par un statut SNC3 (les patients ayant un statut SNC2 sont éligibles)
• Utilisation concomitante de médicaments ou d'aliments connus pour être des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 ainsi que des médicaments présentant un risque connu d’allongement du QT
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou antécédent de maladie gastro-intestinale pouvant altérer  l'absorption du crizotinib (par exemple, les maladies ulcératives, les nausées incontrôlées, les vomissements, la diarrhée, ou syndrome de malabsorption)

• Patient qui n’est pas en mesure de se conformer au suivi prévu et à la gestion de la toxicité
• Fraction de raccourcissement <29%
• Troubles du rythme cardiaque de grade ≥2 selon les critères NCI CTCAE, fibrillation auriculaire incontrôlée de tout grade, ou intervalle QTcF> 470 msec
• Antécédents de fibrose interstitielle de grade 3 ou 4 diffuse ou étendue ou maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonie, de pneumopathie allergique, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, et fibrose pulmonaire, mais pas d'antécédents de pneumopathie post-radique
• Réaction active du greffon contre l’hôte et datant de moins de trois mois après greffe allogénique
• Patient recevant une prophylaxie anti-rejet
• Femme enceinte ou allaitante
• Patient présentant un neuroblastome avec atteinte exclusive de la moelle osseuse

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Descriptif de l'étude

Le protocole UMBRELLA a pour but de proposer des recommandations diagnostiques : radiologie (+ relecture centralisée), hémato/biochimie, anatomopathologie (+ relecture centralisée) et des recommandations  thérapeutiques  pour la prise en charge de tous les enfants, adolescents et jeunes adultes atteints de tumeurs de Wilms (néphroblastome) et d’autres tumeurs rénales «non-Wilms» de l’enfance.

La relecture radiologique centralisée permettra de mieux identifier les patients relevant d’un traitement de « localisés » ou « métastatiques ».

L’étude intégrée dans le protocole UMBRELLA concerne l’identification de (nouveaux) bio- marqueurs moléculaires, tel que le gain du chromosome 1q au niveau tumoral. Puis l’analyse histopathologique permettra, outre la définition du stade local et sous-type histologique, de mesurer le volume blastémateux résiduel qui sans doute a un impact pronostic.

Par conséquent, ce protocole permettra d’identifier de meilleurs paramètres de stratification pour les prochains protocoles de la SIOP-RTSG.

Critères d'inclusion

• Enfants, adolescents ou jeunes adultes (jusqu’à 30 ans inclus) atteints d’une tumeur rénale primitive ou en rechute diagnostiquée dans un centre SFCE participant.
• Enfants et adolescents dont les titulaires de l’autorité parentale ont signé un consentement éclairé.
• Jeunes adultes ayant signé un consentement éclairé.

Critères de non inclusion

• Patients et/ou parents et/ou représentants légaux qui n’ont pas donné leur consentement.

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Descriptif de l'étude

CODICA (Comparison Of DLBCL In Children and Adults)

Objectif primaire :

Comparer les caractéristiques pathobiologiques de lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC) chez les enfants et les adultes inclus dans des essais prospectifs de la SFCE et du LYSA.

• Morphologie et IHC avec algorithme de Hans

• FISH

• NGS ciblé (panel de 34 gènes)

Objectif secondaire :
Comparer la survie des patients en fonction des caractéristiques pathobiologiques et des traitements.

Résultats attendus:

• Démontrer l'existence de caractéristiques pathobiologiques tumorales liées à l'âge
• Démontrer l'existence d'une corrélation entre les caractéristiques pathobiologiques tumorales liées à l'âge et la survie des patients, en tenant compte des différences de traitement chez les enfants et les adultes
• Au final, optimisation potentielle du traitement en fonction de l'âge et les caractéristiques pathobiologiques tumorales (chimiothérapie, immunothérapie et thérapie ciblée).

Critères d'inclusion

• Centres SFCE ayant inclus des patients dans les essais prospectifs LMB89, LMB96 et LMB2001

Critères de non inclusion

• Quantité insuffisante de matériel tumoral pour la réalisation des analyses.

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Descriptif de l'étude

Les lymphomes pédiatriques sont rares, avec seulement 350 nouveaux cas/an chez des patients âgés de moins de 18 ans en France. Leur distribution histologique diffère de celle des lymphomes de l’adulte: les lymphomes de Hodgkin (HL), les lymphomes B à grandes cellules (DLBCL), les lymphomes de Burkitt (BL), les lymphomes T lymphoblastique (T-LBL) et anaplasiques à grandes cellules (ALCL) représentent plus de 90% des cas. Même ces catégories diffèrent par rapport à leurs homologues adultes, bien que cela ait été insuffisamment étudié. La dispersion du matériel de diagnostic limite l'accès aux études auxiliaires moléculaires et immunologiques et à l'évaluation des biomarqueurs.

Nous proposons un réseau de quatre plates-formes de diagnostic ; relecture anatomo-pathologique et des analyses immunophénotypiques, génétiques et/ou moléculaires avec une coordination nationale centrale qui collabore étroitement avec les pathologistes, biologistes et cliniciens de tous les centres de la SFCE (Société française de lutte contre les cancers et les leucémies de l'enfant et de l’adolescent) - le REseau des LYmphomes de l'Enfant ou RELYE.

Dans le cadre du réseau RELYE, une collection de ressources biologiques des enfants atteints de lymphome est mise en place. Cette collection centralisée est associée à une base de données cliniques (Pr Elizabeth MACINTYRE, Necker). Le recueil à la fois rétrospectif depuis de 01/01/2019 et prospectif visera à collecter les données cliniques et les échantillons d’environ 350 enfants/an pris en charge pour un lymphome dans un centre SFCE. Elle est hébergée dans les CRB des centres référents, sous la responsabilité du Pr. Elizabeth MACINTYRE (Service d’oncohématologie-Necker), Pr. Thierry MOLINA (Service d’anatomie pathologique, Necker) Pr. Laurence LAMANT (Service d’anatomie pathologique, CHU de Toulouse) et Dr. Sabah BOUDJEMAA (Service d’anatomie pathologique, CHU A. Trousseau- Paris).

Nombre de patiens prévu : 350 enfants /an

Critères d'inclusion

• Patient âgé de ≤18 ans atteint de lymphome diagnostiqué ou rechuté depuis le 01/01/2019
• Prise en charge dans un centre SFCE ou travaillant avec un centre SFCE
• Patients protocolaire ou non protocolaire
• Consentement du patient et du tuteur légal à la participation à l’étude

Critères de non inclusion

•  Refus du patient et/ou de sa famille

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Descriptif de l'étude

  ⁎IMPORTANT :

Les groupes Classe 1A et la cohorte phase 2 sont closes et les groupes Classe 1B et Classe 2 sont ouverts aux inclusions.

Il s'agit d'une étude internationale de phase I/II, multicentrique, en ouvert et à un seul bras, visant à déterminer une dose recommandée d'InO, administrée par voie intraveineuse, chez des patients pédiatriques atteints d'une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) CD22 récidivante/réfractaire et exprimant, et à estimer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de la dose d'InO sélectionnée et à évaluer la pharmacocinétique et la pharmacodynamie au sein de cette population de patients. De plus, une cohorte exploratoire portant sur d'autres tumeurs malignes à cellules B exprimant le CD22 sera évaluée.

Ce protocole porte sur 2 classes de maladie :

Classe 1 : LAL à précurseurs de cellules B (LAL-B) récidivante/réfractaire (R/R) et exprimant le CD22

Dans la classe 1, c'est-à-dire la classe LAL-B, trois cohortes différentes de patients sont envisagées :

• Classe 1A : au sein de cette cohorte, nous déterminerons la dose maximale tolérée (DMT) ou la Dose Recommandée de Phase 2 (DRP2) de l'InO en monothérapie, grâce à un schéma Rolling 6.
• Cohorte de phase 2 : au sein de cette cohorte, nous évaluerons l'activité préliminaire (taux de réponse globale (TRG), défini comme le taux de patients achevant une rémission totale [RT], une rémission totale avec un rétablissement hématologique incomplet [RTi], ou une RT avec un rétablissement plaquettaire incomplet [RTp]) après l'InO en monothérapie, à l’aide d’un modèle à une étape.
• Classe 1B : au sein de cette cohorte, nous déterminerons la dose DRP2 de l'InO en association avec une chimiothérapie de réinduction, à l’aide d’un modèle Rolling 6. Cette cohorte sera ajoutée au protocole dans le cadre d'une modification de ce dernier à une étape ultérieure une fois que l’InO en monothérapie a été établi.

Classe 2 : autres tumeurs malignes à cellules B exprimant le CD22

Critères d'inclusion

Âge : Les patients doivent avoir 1 an ou plus, et moins de 18 ans, au moment du recrutement.

Critères supplémentaires pour la Classe 1A seulement :

• Les 3 premiers patients atteints d'une LAL-B recevant la posologie 1 doivent être âgés entre 6 et 17 ans.
• Puis, au moins 2 patients supplémentaires devront être recrutés (entre 1 an et 6 ans) pour recevoir la même posologie.
• Une fois cette exigence remplie, les posologies conséquentes nécessiteront le recrutement de patients âgés entre 1 et 17 ans.
• Dans le cas où 2 patients plus jeunes ne seraient pas déjà recrutés, des patients âgés entre 6 jusqu’à moins de 18 ans pourront continuer d'être recrutés pour la posologie 1, jusqu'à ce que 6 patients soient recrutés au maximum.

Classe 1A : Diagnostic

Les patients doivent présenter l'une des affections suivantes :

• LAL-B récidivante pour la première fois suite à une GCSH allogénique
• LAL-B récidivante pour la deuxième fois ou plus ou LAL-B réfractaire

• Maladie réfractaire ; le terme « réfractaire » étant utilisé pour caractériser les patients nouvellement diagnostiqués dont le traitement d'induction a échoué après au moins 2 cycles antérieurs sans atteindre de rémission, ou les patients présentant une première récidive réfractaire après 1 cycle antérieur de réinduction, sans atteindre de rémission

ET doivent satisfaire aux critères suivants :

• Les patients doivent avoir un résultat M2 ou M3 au bilan médullaire (≥ 5 % de blastes selon l'examen morphologique).
• Le clone malin doit être positif à l'antigène de surface du CD22 (soit dans la moelle osseuse, soit dans le sang périphérique) selon les normes institutionnelles, tel que cela sera déterminé par le laboratoire local responsable de l'immunophénotypage.
• Les 6 premiers patients doivent avoir un résultat M3 au bilan médullaire (≥ 25 % de blastes selon l'examen morphologique).

Cohorte de phase II : Diagnostic

Les patients doivent présenter l'une des affections suivantes :

• LAL-B récidivante pour la première fois suite à une GCSH allogénique
• LAL-B récidivante pour la deuxième fois ou plus ou LAL-B réfractaire
• Maladie réfractaire ; le terme « réfractaire » étant utilisé pour caractériser les patients nouvellement diagnostiqués dont le traitement d'induction a échoué après au moins 2 cycles antérieurs sans atteindre de rémission, ou les patients présentant une première récidive réfractaire après 1 cycle antérieur de réinduction, sans atteindre de rémission

• ET doivent satisfaire aux critères suivants :
• Les patients doivent avoir un résultat M2 ou M3 au bilan médullaire (≥ 5 % de blastes selon l'examen morphologique).
• Le clone malin doit être positif à l'antigène de surface du CD22 (soit dans la moelle osseuse, soit dans le sang périphérique) selon les normes institutionnelles, tel que cela sera déterminé par le laboratoire local responsable de l'immunophénotypage.

Classe 2 : Diagnostic

Les patients doivent présenter une tumeur maligne à cellules B exprimant le CD22, récidivante pour la deuxième fois (ou plus) ou réfractaire, y compris, sans toutefois s'y limiter, un lymphome diffus à grandes cellules B, un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B, un lymphome de Burkitt, une leucémie de Burkitt ou un lymphome lymphoblastique à précurseurs des cellules B :

• Une vérification histologique de la maladie doit être réalisée lors du diagnostic d'origine ou lors d'une récidive subséquente.
• Les patients doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable documentée par des critères radiographiques ou bien une maladie de la moelle osseuse au moment de l'inclusion à l'étude.

• Les cellules malignes doivent être positives à l'antigène de surface du CD22 (soit dans le matériel prélevé par biopsie, soit dans le sang périphérique) selon les normes institutionnelles, tel que cela sera déterminé par le laboratoire local responsable de l'immunophénotypage.

Indice de performance et espérance de vie

• Karnofsky > 60 % pour les patients âgés de moins de 16 ans et Lansky > 60 % pour les patients âgés de 16 ans ou plus (voir Annexe I pour les échelles d'évaluation de l’indice de performance)
• Le patient doit avoir une espérance de vie d'au moins 6 semaines.

Avant le traitement

Les patients doivent être entièrement rétablis et ne plus présenter aucun effet toxique aigu découlant de tout cycle antérieur de chimiothérapie, d'immunothérapie ou de radiothérapie – ce paramètre est défini par la résolution de toutes ces toxicités non hématologiques qui doivent être désormais de grade 2 ou moins (conformément à la version 4.03 de l'échelle CTCAE), avant toute participation à cette étude, hors anomalies biologiques autorisées (décrites dans les critères d'inclusion/exclusion).

• Chimiothérapie :

Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis le terme du traitement cytotoxique, à l'exception des traitements par hydroxyurée, 6-mercaptopurine et stéroïde, qui sont autorisés jusqu'à 48 heures avant d'instaurer le traitement du protocole. Les patients peuvent avoir reçu un traitement par voie intrathécale à tout moment avant l'inclusion. Les patients récidivants pendant une chimiothérapie d'entretien ne devront pas faire l'objet d'un délai d'attente avant le recrutement pour cette étude.

• Radiothérapie :

Au moins 28 jours doivent s'être écoulés depuis toute radiothérapie antérieure.

• Greffe de cellules souches hématopoïétiques :

Au moins 90 jours doivent s'être écoulés depuis une GCSH-allo antérieure. Les patients ne doivent présenter aucune réaction active du greffon contre l'hôte (GVHD). Les patients ne doivent faire l'objet d'aucune prophylaxie, ni d'aucun traitement en conséquence d'une GVHD.

• Facteurs de croissance hématopoïétique :

Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis le terme du traitement par filgrastim ou par tout autre facteur de croissance au moment du recrutement. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis le terme du traitement par pegfilgrastim (Neulasta®).

• Immunothérapie :

Au moins 42 jours doivent s'être écoulés depuis le terme de tout type d'immunothérapie (ex. : traitement par cellules T porteuses de récepteurs d'antigènes chimériques [CART]). Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur ciblant le CD22 (traitement par immunotoxine ou par CART).

• Anticorps monoclonaux :

Au moins 3 demi-vies de l'anticorps doivent s'être écoulées après la dernière administration d'un anticorps monoclonal (ex. : rituximab = 66 jours, épratuzumab = 69 jours), avec l'exclusion du blinatumomab. Les patients doivent ne pas avoir reçu de perfusion de blinatumomab pendant au moins 14 jours et toutes les toxicités attribuables au médicament doivent être désormais de grade 2 ou moins, tel que mentionné dans les critères d'inclusion et d'exclusion.

• Médicaments expérimentaux :

Au moins 7 jours ou 5 demi-vies du médicament (le plus long des deux) doivent s'être écoulé(e)s depuis un traitement antérieur à base d'un médicament expérimental (hors anticorps monoclonaux) faisant l'objet d'une enquête. Aucune toxicité résiduelle ne devrait être observée suite au traitement reçu antérieurement. Un médicament expérimental est défini comme un médicament qui n'a pas été approuvé et autorisé à la vente par la FDA (aux États-Unis), l'EMA (en Europe), Health Canada (au Canada) et par The Therapeutic Goods Administration (en Australie).

• Exposition antérieure à la calichéamicine :

Les patients n'ont pas reçu de traitement antérieur à base d'un anticorps conjugué de calichéamicine (ex. : le gemtuzumab ozogamicine).

Fonction rénale et fonction hépatique

• La créatinine sérique des patients doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de l'âge. Si la créatinine sérique est 1,5 fois LSN, les patients doivent avoir un débit de filtration glomérulaire du radio-isotope ≥ 70 ml/min/1,73 m2.
• Les taux d'ASAT et d'ALAT des patients doivent être ≤ 2,5 fois la LSN.
• La bilirubine totale des patients doit être ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté, dans ce cas les taux d'ASAT et d'ALAT doivent être  2,5 fois la LSN.

Fonction cardiaque

• Les patients doivent présenter une fraction de raccourcissement ≥ 30 % (examen : ECG) ou une fraction d'éjection > 50 % (examen : MUGA).

Fonction reproductrice

• Les patientes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse urinaire ou sérique et obtenir un résultat négatif, avant leur recrutement.
• Les patientes ayant un nourrisson doivent accepter de ne pas allaiter leur enfant pendant la durée de cette étude.
• Les patients aptes à concevoir un enfant doivent accepter d'utiliser un moyen de contraception très efficace, approuvé par l'investigateur, tout au long de l'étude, selon les recommandations du CTFG et pendant au moins 8 mois pour les femmes et au moins 5 mois pour les hommes après la dernière administration de l'InO.
• Des moyens de contraceptions très efficaces comprennent (sans s’y limiter) les moyens suivants :
• Contraceptions hormonales combinées (contenant estrogène et progestérone) et associées à l’inhibition de l’ovulation
• Contraceptions hormonales contenant progestérone seulement et associées à l’inhibition de l’ovulation
• Stérilet (DIU)
• Système intra-utérin à libération d’hormones (SIU)
• Abstinence sexuelle

Critères de non inclusion

Récidive extramédullaire isolée

• Les patients présentant une récidive extra médullaire isolée seront exclus de l'étude (cela n'est pas applicable pour les patients qui présentent un lymphome, sauf pour les patients présentant une récidive isolée au niveau du SNC).

MVO/SOS

• Les patients ayant des antécédents antérieurs ou actuels de MVO/SOS, conformément aux critères de Seattle (version modifiée), seront exclus de l'étude, tel que mentionné dans l'Annexe 3. De même pour les patients ayant présenté par le passé une insuffisance hépatique (définie comme une atteinte hépatique aiguë et sévère, accompagnée d'une encéphalopathie et d'une altération de la fonction de synthèse du foie [INR ≥ 1,5]).

Infection

Les patients seront exclus s'ils présentent une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou toute autre infection qui entraîne des signes/symptômes continus, associés à l'infection, sans qu'aucune amélioration ne soit notée, malgré la prise des antibiotiques correspondants ou de tout autre traitement approprié. Les patients ne doivent pas être dans les situations suivantes :

• Besoin de recourir à des vasopresseurs
• Hémoculture positive dans les 48 heures précédant le recrutement
• Fièvre supérieure à 38,2 degrés Celsius dans les 48 heures précédant le recrutement, accompagnée de signes cliniques d'infection. S'il est déterminé que la fièvre est due à une charge tumorale, les patients ne seront pas exclus, à condition qu'ils présentent des hémocultures négatives pendant au moins 48 heures avant le recrutement (et que celles-ci soient documentées), et qu'ils ne présentent simultanément aucun signe ou symptôme d'infection active ou d'instabilité hémodynamique.
• Culture fongique positive dans les 30 heures précédant le recrutement
• Infection fongique, virale, bactérienne ou à protozoaires active, nécessitant un traitement par voie intraveineuse ou orale. Tout traitement prophylactique chronique pour prévenir les infections est autorisé.

Autre traitement anticancéreux

• Les patients seront exclus si l'administration d'un traitement anticancéreux hors protocole est envisagée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie, pendant la durée de l'étude.
• Les patients seront exclus s’ils ont déjà reçu un traitement avec des vaccins anti tumoraux précédemment.

Réaction allergique

• Les patients ayant présenté par le passé une réaction allergique de grade 3/4 à un anticorps monoclonal seront exclus.

Maladie concomitante

• Les patients seront exclus s'ils présentent, en concomitance, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait leur sécurité ou leur respect du traitement du protocole, ou bien qui interférerait avec leur consentement, leur participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• Les enfants présentant un syndrome de Down ne pourront pas participer au sein de la classe 1A (visant à déterminer la dose du traitement), mais auront le droit de participer à la cohorte de phase II de la classe 1 en monothérapie.

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Centres

Descriptif de l'étude

Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) sont des pathologies rares de l’enfant et de l’adolescent dont certains sous-groupes restent de mauvais pronostic comme les leucémies aiguës myéloïdes dites secondaires. Ce sont des LAM qui surviennent secondairement à un syndrome myélodysplasique (SMD) et/ou aux traitements cytotoxiques administrés pour le traitement d’un premier cancer. Elles correspondent à un groupe hétérogène de pathologies.

Les LAM secondaires restent un sous-groupe de mauvais pronostic, dont les caractéristiques cytogénétiques et moléculaires ainsi que leur valeur pronostique diffèrent en partie des LAM de novo. En ce qui concerne les LAM secondaires, les données existantes sont insuffisantes pour déterminer des facteurs pronostiques propres et elles sont traitées selon les critères pronostiques des LAM de novo. Il est donc important de mettre en place un recueil prospectif de ces données afin de colliger le
maximum de cas et pouvoir avancer sur la compréhension de la physiopathologie soutenant le développement des LAM secondaires et d’évaluer de nouvelles anomalies pouvant être pronostiques dans ce sous-groupe particulier ou pouvant faire l’objet d’une thérapeutique ciblée.

Objectifs :

Objectif principal :

Évaluer l’association de facteurs pronostiques potentiels (notamment clinico-biologiques) avec la survie globale des enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans, diagnostiqués pour une LAM secondaire.

Objectifs secondaires : - Tester la faisabilité de la mise en place d'une base de données nationale française des LAM secondaires de l’enfant et de l’adolescent, comme première étape d'une mise en œuvre européenne

- Participation des centres ;

- Exhaustivité du recrutement ;

- Évaluer l’association de facteurs pronostiques potentiels avec la survie sans récidive et la survenue de toxicités liées au traitement
- Caractériser les anomalies moléculaires associées aux LAM secondaires de l’enfant et de l’adolescent

- Pour les patients inclus en prospectif, développer de nouveaux modèles expérimentaux pour l’étude des échantillons leucémiques secondaires et le drug testing dans le cadre d’une coopération avec le réseau CONECT AML

Schéma de la Recherche :

Étude pilote de la mise en place d’une base de données permettant le recueil des caractéristiques cliniques et biologiques des LAM secondaires de l’enfant. Étude de cohorte prospective et rétrospective (à partir de données déjà recueillies chez des enfants atteints) qui permettra d’estimer de façon exploratoire, l’association entre facteurs pronostiques potentiels et survie.

Retombées attendues :

Pour chaque patient présentant une leucémie aiguë myéloïde secondaire, la mise en place de l’observatoire OSCARE sera contemporaine de la proposition de traitement selon le protocole européen de traitement des LAM de novo, MyeChild avec intensification systématique par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

L’utilisation des données d’analyse moléculaires disponibles pour chaque patient ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques : la compréhension des mécanismes moléculaires sous-tendant leur développement et l’identification d’anomalies récurrentes pouvant être l’objet de traitements ciblés pourraient permettre d’élaborer de nouvelles propositions thérapeutiques dans le cadre de recommandation ou de protocoles d’évaluation afin d’améliorer le devenir des patients.
La mise en place de ce recueil de données descriptives constitue une première étape de caractérisation des LAM secondaires, et permettrait dans un second temps de réaliser une étude de plus grande envergure, européenne, permettant la mise en place d’un essai thérapeutique avec le soutien du comité leucémie et du coordonnateur national du protocole de prise en charge des LAM de novo.

Critères d'inclusion

• Patients âgés de 0 à 18 ans
• Patient ayant eu un premier cancer
• Diagnostic de LAM secondaire
• Patients traités dans un centre SFCE (Société Française des Cancers de l’Enfant)
• Pour les cas inclus en prospectif à partir de novembre 2019 : Consentement des titulaires de l’autorité parentale et assentiment de l’enfant en âge de comprendre