Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude multicentrique en ouvert de phase I/II avec escalade de dose, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance, les paramètres pharmacocinétiques et l’efficacité préliminaire du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides avec activation possible ou connue de la voie RAS/RAF/MEK/ERK contre lesquelles les traitements standards se sont montrés inefficaces (c.-à-d. tumeurs récidivantes ou réfractaires) ou non tolérés, ou contre lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement standard curatif.

Objectifs de l’étude :

• Objectif d’innocuité (principal)
  • Evaluer l’innocuité et la tolérance du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte, avec détermination de la dose maximale tolérée (DMT) ou de la dose maximale administrée (DMA) et identification des toxicités limitant la dose (TLD).
• Objectif pharmacocinétique
  • Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte.
• Objectif d’efficacité
  • Evaluer l’action anticancéreuse du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs cérébrales ou solides, mesurée par le taux de réponse objective (TRO), la survie sans progression (SSP), la durée de la réponse objective (DRO) et la survie globale (SG).
• Objectif de détermination de la dose
  • Identifier les doses recommandées en phase II pour le cobimétinib sous forme de suspension et de comprimé chez les enfants en fonction des résultats d’innocuité, de PK et d’efficacité mesurés.

Critère d’évaluation principal :

• Critères d’évaluation de l’innocuité :
  • Incidence et nature des TLD ;
  • Nature, fréquence, gravité et chronologie des événements indésirables, y compris les événements indésirables graves et les événements indésirables d’intérêt particulier ;
  • Modification des signes vitaux, signes physiques et résultats des analyses biologiques pendant et après l’administration de cobimétinib ;
  • Courbes de croissance (par rapport aux normes de taille et de poids en fonction de l’âge) en tenant compte de la croissance du patient à la visite de référence ;
  • Schéma de développement (par rapport aux normes d’apparition des premières règles [pour les patientes] et de développement pubertaire) en tenant compte du développement du patient à la visite de référence.
  • Critères d’évaluation pharmacocinétiques
  • Le critère d’évaluation PK pour cette étude est le suivant :
  • Afin de caractériser la PK du cobimétinib chez les enfants, les paramètres PK suivants seront évalués suite à l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses : valeurs plasmatiques maximales (concentration observée, temps jusqu'à la concentration maximale), exposition totale (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps de 0 à 24 heures [ASC0-24]) et clairance apparente.

• Critères d’évaluation de l’efficacité :

• le TRO, défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse partielle ou totale pour les patients dont la maladie est mesurable ou présentant un neuroblastome avec maladie évaluable à l’inclusion, ou une réponse complète chez les patients dont la maladie n’est pas mesurable, mais évaluable à l’inclusion (sauf patients présentant un neuroblastome), en deux occasions consécutives à 4 semaines d’intervalle au minimum, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG et les critères RECIST version 1.1 pour les patients ayant un autre type de tumeur ;
• la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre l’initiation du traitement à l’étude et le premier événement documenté d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG dans la phase d’expansion en plus des critères RECIST version 1.1 et les critères RECIST version 1.1 pour les patients avec un autre type de tumeur, ou le décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.

Déroulement de l’étude :

Les patients seront recrutés à l’aide d’un système interactif de réponse en ligne (IWR pour « interactive web response ») au sein de deux phases :

• Une phase d’escalade de la dose et une phase d’expansion à la dose recommandée. Au cours de la phase d’escalade de dose, des cohortes de 3 à 6 enfants (≥6 mois à < 18 ans) seront évaluées à des niveaux de dose croissants afin de déterminer la DMT ou la DMA du cobimétinib chez les enfants atteints de tumeurs solides avancées. La DMT ou la DMA de chaque forme galénique (comprimé et suspension) sera établie par escalades de dose distinctes.
• Une fois la DMT ou la DMA établie, des enfants ( 6 mois à < 18 ans) seront recrutés en phase d’expansion et seront traités à la dose recommandée, qui sera égale ou inférieure à la DMT ou à la DMA, telle que déterminée par le promoteur.

Les patients adultes de 18 ans ou plus présentant des types de tumeurs pédiatriques peuvent participer à cette étude mais uniquement pendant la phase d’expansion. Ces patients adultes recevront la dose fixe pour adultes. Il est prévu de recruter environ 70 patients dans les phases d’escalade de dose et d’expansion initiale de cette étude, dans environ 30 centres d’investigation en Europe et en Amérique du Nord.

En cas d’observation d’un signal d’efficacité au cours de la première étape d’expansion pour l’évaluation initiale de la réponse, jusqu’à 30 patients supplémentaires par cohorte pourront être recrutés dans la deuxième étape d’expansion à des fins d’évaluation complémentaire de la réponse.

Critères d'inclusion

• Signature du formulaire de consentement éclairé

• Signature de l’assentiment éclairé de l’enfant, s’il y a lieu, en fonction de l’âge du patient et des modalités nationales ou du centre investigateur
• Pour la phase d’escalade de la dose des comprimés : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans
• Pour la phase d’escalade de la dose de la suspension : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans

Les patients âgés de < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées.

• Pour la phase d’expansion : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 mois (≥ 6 ans si la suspension n’est pas disponible) à < 30 ans.

Les patients âgés de ≥ 6 mois à < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension dans la phase d’escalade de dose et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées

Dans des cas exceptionnels de récidive de tumeur pédiatrique chez des patients âgés de ≥ 30 ans, le promoteur pourra envisager de renoncer à la limite d’âge avec l’approbation du moniteur médical. Cette exception sera réservée aux patients souffrant de maladies pédiatriques (p. ex., neuroblastome) pour lesquels il est peu probable qu’il existe d’autres études cliniques, et ne s’appliquera pas aux patients souffrant de tumeurs survenant typiquement aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte (p. ex., GHG). Le promoteur pourra décider d’interrompre le recrutement des patients âgés de 18 ans ou plus à tout moment au cours de l’étude afin de garantir le recrutement d’un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans

• Être en mesure de respecter les exigences du protocole de l’étude, de l’avis de l’investigateur
• Tumeurs pour lesquelles un traitement antérieur s’est montré inefficace (c.-à-d. tumeur récidivante ou réfractaire) ou non toléré ou pour lesquelles il n’existe pas de traitement standard
• Tumeurs pour lesquelles la voie RAS/RAF/MEK/ERK joue un rôle avéré ou possible. Le diagnostic DOIT correspondre à l'un des types de tumeur suivants :

Les gliomes du système nerveux central, y compris les gliomes de haut et de bas grade et les gliomes infiltrants du tronc cérébral (DIPG) ;

Pour la phase d’expansion initiale, la preuve de l’activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK est nécessaire (d’après l’analyse locale d’un échantillon à la date du diagnostic ou à tout point dans le temps avant l’inclusion) et doit être approuvée par le moniteur médical pour l’inclusion.

Les rhabdomyosarcomes embryonnaires et autres sarcomes des tissus mous non rhabdomyosarcomes ;

Les neuroblastomes ;

Les mélanomes ;

Les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques ;

Les tumeurs rhabdoïdes, y compris les tumeurs rhabdoïdes ou tératoïdes atypiques

Les tumeurs des groupes suivants qui, de l’avis de l’investigateur, menacent le pronostic vital du patient, entraînent des symptômes sévères (dont des douleurs sévères) ou sont proches des structures vitales :

Les tumeurs associées à la neurofibromatose 1 (nf1) (dont les neurofibromes plexiformes)

Les schwannomes

Toute tumeur solide ou cérébrale apparue chez un patient souffrant d’une autre rasopathie (de type syndrome de noonan) ;

Toute tumeur solide ou cérébrale dont le profil moléculaire a montré une activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK, avec l’approbation du moniteur médical

• Le diagnostic tumoral doit être confirmé par histologie ou cytologie au moment du diagnostic ou au moment de la rechute, sauf dans le cas suivant :

Le DIPG ainsi que les gliomes des voies optiques n’exigent pas de confirmation histologique si les clichés radiographiques suffisent à formuler un diagnostic et que les normes de soins institutionnelles n’imposent pas de pratiquer une biopsie pour le diagnostic

• Stade actuel de la maladie pour lequel il n’existe pas de traitement curatif connu ou pour lequel aucun traitement n’a permis de prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Maladie mesurable selon les critères INRC modifiés, RANO pour le GHG, RANO pour le GBG, ou RECIST version 1.1 (selon le cas) ou évaluable par des examens de médecine nucléaire, l’immunocytochimie, les marqueurs tumoraux ou autres examens fiables
• Il est obligatoire de pouvoir disposer de tissu tumoral au moment du recrutement dans l’étude. Un bloc de tissu tumoral archivé ou une série de 15 lames non colorées de tissu fraîchement coupé disponibles, et/ou volonté de se soumettre à une microbiopsie ou à une biopsie-exérèse avant le recrutement sont acceptés. Les échantillons issus d’aspirations à l’aiguille fine, de biopsies par brossage ou de lavages ne sont pas acceptés. Les patients qui disposent de tissus archivés doivent disposer d’au moins 15 lames. Les patients qui disposent de moins de 15 lames pourront être éligibles à l’étude après approbation du moniteur médical
• Score fonctionnel de Lansky ou score de Karnofsky ≥ 50 %
• Espérance de vie ≥ 3 mois, de l’avis de l’investigateur
• Pour les patientes en âge de procréer : accepter de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des moyens de contraception, et accepter de ne pas faire de don d’ovocyte, tel que défini ci-dessous :

Les patientes doivent accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser une ou plusieurs méthodes contraceptives associées permettant d’obtenir un taux d’échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude. Les patientes ne doivent pas faire de don d’ovocyte pendant la même période.

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables.

Les exemples de méthodes contraceptives qui ont un taux d’échec < 1 % par an comprennent les implants hormonaux, l’utilisation établie et correcte d’une association de contraceptifs hormonaux par voie orale ou par injection et certains dispositifs intra-utérins. Sinon, deux méthodes (p. ex., deux méthodes barrières comme le préservatif et la cape cervicale) peuvent être associées pour atteindre un taux d’échec  1 % par an. Les méthodes barrière doivent toujours être associées à un spermicide.

• Pour les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer ou enceinte : accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser un préservatif pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables

• Pour les patients de sexe masculin : accepter de ne pas faire don de son sperme pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude
• Fonction hématologique et fonction des organes cibles suffisantes, définies par les analyses biologiques ci-dessous, obtenues dans les 28 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude :

• NAN ≥ 0,75 X 10⁹/l (non vérifié)
• Numération plaquettaire ≥ 0,75 X 10⁹/l (non vérifié)
• Hémoglobine ≥ 8 g/dl (transfusion acceptable pour répondre à ce critère)
• Bilirubine ≤ 1,5 X  la limite supérieure de la normale (LNS) selon l’âge
• ASAT et ALAT ≥ 2,5 X LSN selon l’âge
• Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN selon l’âge ou clairance de la créatinine (mesure radio-isotopique du débit de filtration glomérulaire) > 70 ml/min/1,73 m2

• Fraction de raccourcissement (FR) ≥ 30 % et fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à la visite de référence, déterminée par échocardiographie ou angiographie isotopique MUGA dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude

Selon les normes institutionnelles, on pourra utiliser indifféremment la FR ou la FEVG pour le recrutement lorsqu’une seule mesure est disponible ; si les deux mesures sont réalisées, alors les deux valeurs doivent répondre aux critères ci-dessus

• Poids corporel supérieur ou égal à 20 kg si la suspension n’est pas disponible

Critères de non inclusion

• Femme enceinte, allaitante, ou envisageant une grossesse pendant la durée de l’étude

Les femmes en âge de procréer doivent obtenir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude

• Traitement antérieur par cobimétinib ou autre inhibiteur de mek (l’utilisation antérieure de sorafénib est autorisée)
• Traitement par une chimiothérapie à haute dose avec sauvetage par greffe de cellules souches (transplantation autologue de cellules souches) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par une chimiothérapie (autre que la chimiothérapie à haute dose décrite ci-dessus) ou par thérapie de différenciation (à l’acide rétinoïque notamment) ou par immunothérapie (de type traitement par anticorps anti-gd2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou, si le traitement contient des nitrosourées, dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude ; l’investigateur peut déroger à cette exigence si le patient a récupéré d’une toxicité thérapeutique à un grade précisé dans le protocole, avec l’approbation du moniteur médical
• Traitement par une radiothérapie thoracique ou médiastinale dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par thérapie hormonale (sauf hormonothérapie substitutive ou contraceptifs oraux), immunothérapie, thérapie biologique ou phytothérapie anticancéreuse dans les 4 semaines ou  5 demi-vies, le plus court des deux, précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par un facteur de croissance hématopoïétique de longue durée d’action dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou par un facteur de croissance hématopoïétique de courte durée d’action dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Traitement par un traitement expérimental (à l’exception des traitements anticancéreux décrits ci-dessus) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Nécessité d’instaurer une corticothérapie ou d’augmenter la dose de corticoïdes dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Traitement par le millepertuis, par hyperforine ou par tout médicament fortement inhibiteur ou inducteur du cyp3a dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Consommation de jus de pamplemousse dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Toute toxicité (hormis l’alopécie et l’ototoxicité) due à un traitement antérieur qui n’est pas revenue à un grade inférieur ou égal à 1 (selon les critères nci ctcae version 4.0) à la sélection, sauf dans les cas autorisés dans les critères d’inclusion ou d’exclusion
• Intervention chirurgicale importante ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines qui précédent le début du traitement à l’étude ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale pendant la durée de l’étude

La mise en place d’un dispositif d’abord vasculaire ou les chirurgies mineures sont autorisées si le site d’intervention est cicatrisé avant le début du traitement à l’étude

• Infection active connue (hormis une infection fongique du lit de l’ongle) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude et qui n’a pas complètement disparu
• Antécédents d’hémorragies du snc de grade supérieur ou égale à 2
• Antécédents d’hémorragies du snc dans les 28 jours précédant l’entrée dans l’étude. Il est possible de déroger à ce critère à la demande de l’investigateur si l’hémorragie du snc était asymptomatique, avec l’approbation du moniteur médical
• Pour les patients ayant une tumeur cérébrale, l’emploi d’anticoagulants la semaine précédant l’initiation du traitement à l’étude
• Antécédents ou signes d’une pathologie rétinienne à l’examen ophtalmologique, considérée comme un facteur de risque ou comme le signe d’un décollement de la rétine neurosensorielle, d’une choriorétinopathie séreuse centrale, d’une rétinopathie néovasculaire ou d’une rétinopathie des prématurés
• Hypersensibilité connue à l’un des composants du médicament à l’étude
• Incapacité à avaler des médicaments par voie orale
• Absorption intestinale réduite
• Antécédent de greffe de moelle osseuse allogène ou de transplantation d’un organe plein
• Toute autre maladie, trouble métabolique ou psychologique, anomalie à l’examen clinique, ou anomalie des analyses biologiques faisant raisonnablement suspecter une maladie ou une pathologie contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou exposant le patient à un risque inacceptable de complications thérapeutiques
• Consommation actuelle de drogues ou d’alcool, ou dépendance qui pourraient compromettre le respect des obligations de l’étude, de l’avis de l’investigateur

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer l’incidence d’événements indésirables définie par les toxicités limitant la dose (phase I).
• Évaluer le taux de rémission complète globale (phase II).

Objectifs secondaires :

• Évaluer la durée de la rémission.
• Évaluer le taux de rémission avec une maladie résiduelle minimale négative.
• Évaluer le taux de greffes allogéniques de cellules souches.
• Évalue la survie globale.

Critère d'évaluation principal :

• Toxicités limitant la dose et taux de rémission complète globale.

Déroulement de l’essai :

Tous les patients reçoivent une chimiothérapie de conditionnement avec de la fludarabine en IV et du cyclophosphamide en IV suivie d’une seule perfusion d’axicabtagène ciloleucel (KTE C19) en IV.

Les patients sont suivis pendant 1 an.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 21 ans
• Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B, récurrente ou réfractaire définie par un des suivants : maladie primaire réfractaire, maladie récurrente ou réfractaire après une première ou dernière thérapie de rattrapage, maladie récurrente ou réfractaire après une greffe allogénique de plus de 100 jours avant l’inclusion
• Maladie morphologique dans la moelle osseuse (≥ 5% de blastes)
• Les patients ayant une maladie positive pour le chromosome Philadelphie (Ph+) sont éligibles s’ils sont intolérants aux inhibiteurs de tyrosine kinases ou s’ils ont une maladie récurrente ou réfractaire malgré le traitement avec au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinases différentes
• Pour les patients traités antérieurement avec du blinatumomab, expression de CD19 tumorale dans la moelle osseuse ou le sang périphérique
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS) et indice de Lansky
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ≥ 50%
• Fonction respiratoire : saturation en oxygène > 92% à l’air ambiant
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Leucémie ou lymphome de Burkitt selon la classification OMS ou leucémie myéloïde chronique avec une crise de blastes lymphoïde
• Présence d’une maladie CNS-3 ou CNS-2 avec des changements neurologiques
• Antécédent d’un syndrome génétique concomitant tel qu’une anémie de Fanconi, un syndrome de Kostmann, un syndrome de Shwachman-Diamond ou tout autre syndrome connu d’insuffisance médullaire
• Immunodéficience primaire
• Présence d’une infection fongique, bactérienne, virale ou autre infection non contrôlée ou qui nécessite un traitement antimicrobien intraveineux
• Syndrome du greffon contre l’hôte aigu de grade II-IV selon les critères Glucksberg ou de sévérite B-D selon l’indice IBMTR ou un syndrome du greffon contre l’hôte aigu ou chronique qui nécessite un traitement systémique dans les 4 mois avant l’inclusion
• Antécédent de tumeur maligne autre qu’un cancer de la peau non mélanome ou un carcinome in situ (ex. du col de l’utérus, de la vessie ou du sein) au moins qu’il soit en rémission pendant au moins 3 ans
• Antécédent d’infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois après l’inclusion
• Antécédent de thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire dans les 6 mois après l’inclusion
• Traitement antérieur avec une thérapie antérieure ciblant le CD19, y compris des cellules T CAR+, BiTE, un conjugué anticorps-médicament à l’exception des patients qui ont reçu le KTE-C19 dans cette étude et sont éligibles pour un retraitement, traitement avec de l’alemtuzumab dans les 6 mois avant une leucaphérèse ou traitement avec du clofarabine ou du cladribine dans les 3 mois avant une leucaphérèse, perfusion de lymphocytes de donneur dans les 28 jours avant l’inclusion, tout médicament utilisé pour une réaction du greffon contre l’hôte dans les 4 semaines avant l’inclusion
• Vaccin vivant dans les 6 semaines avant le début du traitement de conditionnement
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale, en ouvert, de phase I, de tolérance et de pharmacocinétique du vénétoclax (petite molécule inhibitrice de la famille BCL-2 (B‐Cell Lymphoma 2)), chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers en rechute ou réfractaire.

Cette étude est un essai qui comprend 2 parties, de détermination de dose et d’extension de cohorte.

Dans le cadre de la partie 1 (Détermination de Dose), les patients présentant tout type de tumeur en rechute ou réfractaire ne disposant pas d’options thérapeutiques curatives seront éligibles à participer (cette partie de détermination de dose est fermée aux inclusions). Dans la partie 1 (Escalade/Désescalade de Dose) les patients atteints de neuroblastome et d’une tumeur solide sans atteinte de la moelle osseuse seront éligibles pour être inclus.

Au cours de la partie 2 (Cohorte d’Extension), les patients seront inclus dans l’une des cinq cohortes.

• Quatre des cohortes incluront des patients présentant les cancers suivants :
  • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL),
  • Leucémie aiguë myéloïde (LAM),
  • Lymphome non hodgkinien (LNH) ou
  • Neuroblastome.
• Une cinquième cohorte exploratoire inclura des patients présentant tout autre type de tumeur exprimant BCL‐2 ou patients avec LAL TCF3‐HLF positive pendant la thérapie d’induction.

Les patients présentant des tumeurs cérébrales primaires ou des métastases cérébrales sont exclus car les données précliniques chez la souris (murine) indiquent qu’il est peu probable que le vénétoclax puisse franchir la barrière hémato‐encéphalique à maturité.

Objectifs principaux :

• Évaluer la tolérance du vénétoclax en monothérapie.
• Déterminer les toxicités dose‐limitante (Dose‐limiting toxicity, DLT) et la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du vénétoclax en monothérapie.
• Évaluer la pharmacocinétique (PK) du vénétoclax en monothérapie.

Objectifs secondaires :

• Déterminer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en monothérapie.
• Évaluer la tolérance du vénétoclax en association avec une chimiothérapie.
• Évaluer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en association avec une chimiothérapie.

Objectifs exploratoires :

• Évaluer les biomarqueurs pharmacodynamiques et prédictifs, y compris l’expression des protéines de la famille BCL‐2.
• Évaluer la maladie résiduelle minimale (MRM) dans le sang périphérique et la moelle osseuse.

Critères d'inclusion

• Consentement éclairé approuvé du patient et/ou du parent ou tuteur légal
• Patients âgés de moins de 25 ans à l’inclusion.
• Fonctions hépatique et rénale adéquates
• Lansky ≥ 50 % (patient ≤16 ans) ou Karnofsky ≥ 50 % (patient>16 ans)
• Dans la partie 1 (Détermination de Dose), patients présentant un cancer en récidive ou réfractaire sans autres traitements curatifs disponibles (fermée aux inclusions).
• Pour la partie 1, patients présentant une tumeur solide (à l’exception du neuroblastome) avec fonction médullaire adéquate

Dans la partie 2 (Extension de Cohorte) de l’étude, critères suivants, en plus de ceux énumérés ci‐dessus :

• Leucémie aiguë en rechute/réfractaire (myéloïde ou lymphoblastique)
• LAL TCF3‐HLF – positive avec fonction hépatique adéquate
• Lymphome non hodgkinien en rechute/réfractaire
• Neuroblastome en rechute ou réfractaire 
• Neuroblastome à haut risque réfractaire
• Autres tumeurs (cohorte 5) exprimant la BCL‐2

Critères de non inclusion

• Tumeur cérébrale primaire ou des métastases cérébrales.
• Leucémie avec atteinte du SNC (statut SNC 3)
• Patients ayant reçu l’un des traitements suivants : biothérapie (par ex., anticorps) à visée anticancéreuse dans les 30 jours ; cellules CAR‐T ou autre thérapie cellulaire dans les 30 jours ; thérapie anticancéreuse, y compris blinatumomab ou chimiothérapie, radiothérapie, agents sous forme de petite molécule ciblée, ou autres agents expérimentaux dans les 14 jours ou 5 demi‐vies, selon la durée la plus courte ; corticothérapie dans le cadre d’une prise en charge anticancéreuse dans les 5 jours. Hydroxyurée nécessaire en continu (autorisée jusqu’à la première administration).
• Patients ayant reçu une greffe dans les 100 jours auparavant ou 100 jours et plus mais présentant une maladie du greffon contre l'hôte active, ou ayant reçu un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude.
• Patients ayant reçu une thérapie par I‐131‐mIBG moins de 6 semaines auparavant.
• Patients ayant reçu l’un des médicaments suivants au cours des 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude : inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (partie 1 – Détermination de Dose) ; inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (parties 1 et 2) ;
• Patient ayant une hépatite active.
• Patients présentant des infections actives non contrôlées.
• Patients présentant des toxicités ou effets indésirables de grade 2 cliniquement significatifs non résolus liés au traitement précédent.
• Patients présentant un syndrome de malabsorption ou un autre trouble empêchant l’administration par voie entérale.
• Patiente enceinte ou allaitante

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II, non randomisée, à un seul bras et multicentrique.

Objectif principal :

• Phase 1 : déterminer la dose recommandée pour la phase 2.
• Phase 2 : évaluer l’efficacité du LOXO-195.

Objectif secondaire :

• Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du LOXO-195.
• Évaluer la sécurité et la tolérance du LOXO-195.
• Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1.
• Évaluer le taux de réponse objective.
• Évaluer la sécurité et la tolérance du LOXO-195 chez les patients d’un âge de 12 ans, ˂ 12 ans et > 12 ans.
• Évaluer la durée de la réponse.
• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique.

Déroulement de l’étude :

• Phase 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du LOXO-195 PO selon un schéma d’escalade de dose.
• Phase 2 : les patients reçoivent du LOXO-195 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans.

Critère d'évaluation principal :

• Phase 1 : dose maximale tolérée.
• Phase 1 : dose recommandée du LOXO-195.
• Phase 2 : taux de réponse totale ou partielle.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 1 mois
• Tumeur solide de stade avancé pour laquelle aucune thérapie standard n’offre un meilleur bénéfice selon les investigateurs
• Tumeur solide diagnostiquée avec une fusion NTRK documentée et un antécédent de récidive après une réponse à un traitement antérieur par des inhibiteurs de TRK ou n’ayant pas répondu à un traitement antérieur par des inhibiteurs de TRK ou tumeur solide avec fusion NTRK diagnostiquée chez des patients présentant un antécédent d’intolérance à un traitement par des inhibiteurs de TRK
• Tumeur solide avec une fusion des gènes NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 détectée dans un laboratoire certifié selon les normes CLIA
• Disponibilité d’échantillons tumoraux
• Pour les patients d’âge ≥ 16 ans : indice de performance ≤ 3 (OMS) ou indice de performance de Lansky ≥ 40 % pour les patients ayant une tumeur primaire du système nerveux central évaluée selon les critères RANO
• Capacité à avaler des gélules ou une solution liquide par voie orale ou à recevoir du liquide par voie entérale via une sonde naso-gastro-alimentaire, et à se conformer au traitement ambulatoire, au suivi en laboratoire et aux visites à la clinique obligatoires pendant la durée de la participation à l'étude
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les patients ayant une maladie de la moelle osseuse et pour lesquels la toxicité hématologique limitant la dose ne sera pas vérifiée : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,75 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L (transfusion sanguine autorisée) et hémoglobine ≥ 8 g/dL (transfusion sanguine autorisée)
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de métastases hépatiques ou de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/1.73 m2 (formule de Crockroft-Gault) et créatinine ≤ 2,0 mg/dL.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la dernière prise du traitement de l’étude
• Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé par le patient, son représentant légal ou ses parents

Critères de non inclusion

• Tumeur primaire du système nerveux central (SNC), métastases cérébrales, ou compression de la moelle épinière. Les patients ayant une tumeur primaire du SNC, des métastases cérébrales, ou une compression de la moelle épinière stable sont autorisés si les symptômes neurologiques et l’utilisation de stéroïdes le cas échéant sont restés stables pendant 7 jours avant la prise de la première dose du traitement de l’étude
• Infection bactérienne, virale ou fongique active ou non stabilisée
• Traitement par des inhibiteurs de kinases dans les 5 demi-vies précédant l’inclusion ou thérapie anticancéreuse dans les 7 jours précédant l’inclusion
• Traitement par un inhibiteur ou un inducteur puissant du cytochrome P3A4
• Intervention chirurgicale majeure dans les 7 jours précédant la prise du traitement de l’étude à l’exception des poses de cathéters, des endoscopies et des chirurgies dentaires
• Toxicités non résolues liées à un traitement anticancéreux antérieur à l’exception de l’alopécie et d’autres toxicités non aiguës
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras E : AZD2014 agent seul

AZD2014 comprimés PO 2 fois/jour, 2 jours par semaine, sur un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras E :

• Les patients qui choisissent de ne pas recevoir de chimiothérapie ou pour lesquels le TOTEM n’est pas considéré comme une option appropriée par leur médecin
• Les patients dont la tumeur présente une des altérations suivantes:amplification de MYCN et/ou hyperexpression de la protéine MYCN; mutations activatrices de la voie PI3K/AKT/mTOR incluant mais non limité à mutations PIK3CA, PIK3R1, AKT, TSC or mTOR FRB domain (sauf domaine kinase), gain de AKT ou perte dePTEN, ou mutations des récepteurs tyrosine kinases comme les mutations EGFR, IGF1R, PDGFR ou FGFR (parmi d’autres); surexpression de AKT, S6 ou phosphorylation à l’immunohistochimie ou immunotransfert
• Critères hématologiques (remplacent les critères précédemment mentionnés) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 750/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 75,000/μL (sans support)

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin.
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

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Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des alterations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras D : Bras D. Olaparib + Irinotecan

Olaparib comprimés PO, 2 fois/jour de J1 à J10 d’un cycle de 21 jours

Irinotecan iv,1 fois par jour de J4 à J8 d’un cycle de 21 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard.
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute.
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus.
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.).
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude.
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score.
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras D :

• Phase I et II : Patients pour lesquels l’irinotécan est considéré comme une option appropriée.
• Phase II : Cohort 1: enrichissement de la cohorte par des patients avec des tumeurs présentant des altérations potentiellement délétères (idéalement, mais non limité aux: délétions homozygotes, mutation délétères homozygotes ou mutation/délétion hétérozygote avec LOH) dans les gènes de réparation de l’ADN ou du HR repair incluant mais non limité à BRCA1, BRCA2, , ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, PPP2R2A, MRE11A, RAD51D, BRIP1, PALB2, FANCI, FANCL, BARD1, CHEK2, CHEK1, CDK12, PIN1, ATR, PTEN et amplification deC110RF30 (gène EMSY; CAD22881). De plus, les hyperméthylations du promoteur des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et induisant une diminution de l’expression de ces gènes peuvent être inclus, incluant mais non limité à l’hypermethylationdu promoteur de BRCA1, FANCF etPTEN. Si disponible, nous considèreront également le profil d’expression des ARNm
• Phase II : Cohort 2 : Sarcome d’Ewing avec translocation EWS/FLI ou EWS/ERG

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et pour la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

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Centres

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras C : AZD1775 + Carboplatin

AZD1775 capsules PO, 2 fois/jour, 3 jours par semaine

Carboplatin AUC 5, iv 1 fois/jour au J1 d’un cycle de 21 jours 

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard.
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute.
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnellement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus.
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.).
• Les patients avec une leucémie réfractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude.
• Performance statut : l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour les patients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score.
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Fonctions d’organes correctes :
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif.

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté.

• Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole.
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé).
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge.
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime.

Critères spécifiques au bras C :

• Phase I: Patients pour lesquels le carboplatine est considéré comme une option appropriée.
• Phase II : Enrichissement de la cohorte par des patients avec une tumeur présentant des altérations impliquées dans la réparation de l’ADN incluant mais non limité à : BRCA1, BRCA2, C110RF30 (EMSY gene; CAD22881), ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, PPP2R2A, MRE11A, RAD51D, BRIP1, PALB2, FANCI, FANCL, BARD1, CHEK2, CHEK1, CDK12, PIN1, et ATR.

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus.
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin.
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non controlée.
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique).
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court.
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précedant le début du médicament à l’étude.
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles.
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale.
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement.
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes.
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et pour la durée de l’étude (annexe 6).
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

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Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogénèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie devalidation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discretion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’interet et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

• Phase I: Definir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
• Phase II: Determiner l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des alterations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras A : Ribociclib + Topotecan et Temozolomide

Topotecan iv 1 fois/jour et temozolomide PO en gelules 1 fois/jour de J1 à J5

Ribociclib capsules ou solution orale PO, 1 fois/jour de J6 à J20 d’un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hemoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques:

• Creatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

• Critères spécifiques au bras A :

• Phase I: Patients pour lesquels la combinaison TOTEM est considérée comme une option appropriée
• Phase II: Enrichissement de la cohorte par des patients avec une tumeur présentant une activation de la voie cyclin D-CDK4/6 comprenant mais non limitée à : amplification CDK4/6, délétion de CDKN2A et/ou de CDKN2B, ou autres anomalies de la voie D-cyclin-CDK4/6-INK4a-Rb sans mutation du gène Rb

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude