Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

EsPhALL 2017-02 est un essai collaboratif international conjoint COG et EsPhALL dont l'objectif principal est de réduire la morbidité et la mortalité liées au traitement sans impact négatif sur l'efficacité chez les patients Ph+ ALL de Risque Standard (SR), soit ceux ayant un faible niveau de maladie résiduelle (MRD) à la 10-12ème semaine de traitement.

Les patients Ph+ ALL entreront dans l'essai au Jour 15 de l'Induction IA. Un traitement par imatinib (traitement continu quotidien) sera alors ajouté à IA. Après la phase d'induction IB (semaine 10-12), une PCR ciblant les réarrangements des chaînes lourdes des immunoglobulines évaluera la MRD, et les patients seront classés comme SR (MRD<5x10-4) ou de risque élevé (HR; MRD>5x10-4). Au besoin, la cytométrie de flux sera utilisée en recours pour la prise de décision clinique.

Les patients SR, soit environ 80 à 85% des patients pédiatriques Ph+ ALL, seront randomisés pour recevoir l'un des deux schémas de chimiothérapie, sans aucune HSCT: 1) le schéma EsPhALL (bras A) utilisé dans les précédents protocoles EsPhALL; ou 2) un régime de type COG, moins intensif, inspiré de celui administré aux patients HR non Ph+ (bras B). L'imatinib continuera à être administré quotidiennement aux patients des deux bras jusqu'à la fin du traitement (deux ans de traitement). Les survies sans maladie de chaque bras seront comparées (essai de non-infériorité). La toxicité de chaque régime thérapeutique sera directement comparée.

Pour les patients HR (environ 15 à 20% des patients), une HSCT allogénique en CR1 est toujours considérée comme le traitement requis. Les patients HR recevront le schéma standard de chimiothérapie (HSCT proposée après trois blocs de consolidation). Le traitement par imatinib sera repris du 56ème jour au 365ème post-HSCT. Du fait de la variabilité des pratiques d'utilisation des ITK après HSCT et la controverse concernant leur impact sur la toxicité, la maladie du greffon contre l'hôte et la survie sans évènement, nous testerons la faisabilité de ce traitement par imatinib après l'HSCT, et en décrirons le résultat.

Critères d'inclusion

• 1 an < âge au diagnostic ≤ 21ans ;
• LAL Ph+ non traitée antérieurement et documentée par cytogénétique, FISH et/ou RT-PCR
• Eligibilité pour les études prospectives thérapeutiques de 1ère ligne dans les LAL de l’enfant émanant des groupes nationaux
• Induction débutée comprenant de la vincristine, un corticoïde, de la PEG-L-Asparaginase, avec ou sans anthracyclines, et/ou une autre chimiothérapie standard
• Administration de moins de 15 jours d’une multichimiothérapie comptée à partir de la 1ère dose de vincristine
• Administration de moins de 15 jours d’Imatinib
• Statut de performance correspondant à un score ECOG de 0, 1 ou 2
• Fonction hépatique satisfaisante (bilirubine ≤ 2.0 mg/dl)
• Fonction rénale satisfaisante (créatinine dans la limite de la normale pour l’âge et le sexe ou clairance calculée de la créatinine ≥ 70 ml/min/1,73 m2)
• Fonction cardiaque satisfaisante

Critères de non inclusion

• Antécédent de leucémie myéloïde chronique
• LAL secondaire à une première chimiothérapie pour cancer
• Infection systémique active non contrôlée (fongique, bactérienne ou virale), ventilation mécanique ou des symptômes de choc septique nécessitant des amines vasopressines;
• Grossesse ou refus d’utilisation d’une contraception efficace chez une patiente en âge de procréer
• Allaitement
• Trisomie 21 constitutionnelle
• Syndrome du QT long congénital ou antécédent d’arythmie ventriculaire ou de bloc de branche
• Traitement antérieur par Dasatinib ou un autre inhibiteur de BCR-ABL1 autre que l’Imatinib

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude non interventionnelle, thérapeutique, française, multicentrique et prospective. Cette étude est réalisée dans tous les centres de la SFCE. Il s'agit de recommandations pour l’enfant jusqu’à 18 ans. Ces recommandations (HL 2021) sont disponibles pour les professionnels sur le site de la Société française des cancers de l'enfant (comité histiocytose) pour les membres de la SFCE et sur demande à registre : trs-registre-histiocytose@aphp.fr

Objectifs principaux :

• Réduire la mortalité chez l’enfant âgé de < 15 ans atteint d'HL à une proportion < 1 %.
• Offrir une approche la plus optimale possible pour le diagnostic des patients, en limitant la démarche diagnostique aux examens pertinents, et en distinguant les examens qui font l’objet d’un projet de recherche.
• Evaluer, chez l’adulte et l’adolescent, la tolérance et l’efficacité des recommandations proposées chez l’enfant âgé de < 15 ans.
• Constituer une base de données comportant des informations cliniques, afin d’organiser des études ancillaires, en particulier concernant la détermination de biomarqueurs. Il est recommandé de proposer l’étude HISTIOTARGET, études associées à ces recommandations, une fois cette dernière étude ouverte.

Procédure d’inclusion

Le traitement présenté ici est une recommandation thérapeutique et n’est pas un essai thérapeutique. Le recueil des informations a lieu, quelque soit les modalités de prise en charge dans une visée d’évaluation des pratiques et va être réalisé dans le cadre du registre français des histiocytoses.

L’inclusion dans le registre repose sur :

1) Diagnostic d’histiocytoses avec preuve histologique

2) l’inclusion dans le registre avec distribution d’une note d’information et signature d’un consentement du patient ou de la famille.

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Descriptif de l'étude

La survie des enfants atteints d’un néphroblastome s’est remarquablement améliorée ces dernières décennies atteignant 85 à 90% survie globale. Environ 15% des patients avec une tumeur d’histologie favorable et 50% de ceux avec une histologie défavorable connaissent une rechute.

Les résultats des 1ères études sur la chimiothérapie métronomique sont encourageants. Tout d’abord en oncologie adulte, où cette stratégie s’est révélée bénéfique dans différents cancers même dans des formes multi-métastatiques et chez des sujets fragiles.

Les patients avec un cancer du sein métastatique bénéficient de manière prolongée (> 12 mois) d’approches métronomiques.

La chimiothérapie métronomique a été étudiée à plus modeste échelle en pédiatrie, avec néanmoins des résultats encourageants.

On retient en particulier l’étude METRO-MALI-01, concernant principalement des enfants avec néphroblastomes et rétinoblastomes en 1ère rechute, dans laquelle un schéma métronomique associant vincristine, cyclophosphamide et méthotrexate, a permis l’obtention de stabilisations prolongées. Dans les TW, les voies de signalisation régulant l’angiogenèse apparaissent complexes ; ce qui nécessite une stratégie anti-angiogénique associant plusieurs médicaments possiblement actifs afin d’éviter l’émergence rapide de résistance. Ainsi, nous proposons d’étudier une combinaison de 5 agents de chimiothérapie (vincristine, irinotécan, témozolomide, étoposide et acide rétinoïque) donnée de façon métronomique et de tester la tolérance et l’efficacité de ce schéma chez des enfants et jeunes adultes porteurs d‘une TW en rechute ou réfractaire après au moins 2 lignes conventionnelles, dans le cadre d’une phase II multicentrique française en 2 étapes.

Etape1 : évaluer la sécurité et la faisabilité de la chimiothérapie métronomique

Etape2 : Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie métronomique

Polychimiothérapie métronomique associant vincristine, irinotécan, témozolomide, étoposide et acide rétinoïque.

Durée de chaque cycle = 84 jours, 12 semaines.

Programme de traitement pour 1 cycle :

• VINCRISTINE IV : J1, J22, J43 et J64.
• IRINOTECAN : per os : 5 jours pendant les semaines 1, 2, 7 et 8 (du J1 au J5; du J8 au J12; du J43 au J47 et du J50 au J54)
• TEMOZOLOMIDE per os : 3 semaines consécutives, 2 fois par cycle (du J1 au J21, puis du J43 au J63)
• ETOPOSIDE per os : 3 semaines consécutives, 2 fois par cycle (du J22 au J42, puis du J64 au J84)
• ACIDE CIS-RETINOIQUE per os : 2 semaines consécutives, 3 fois par cycle (du J15 au J28, du J43 au J56 et du J71 au J84

Le patient sera traité jusqu'à la progression de la maladie (selon les critères RECIST- 1.1). Cependant le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le médecin juge qu'il présente un bénéfice clinique.
Le traitement peut être interrompu prématurément en cas de :

• Toxicité inacceptable
• Décision du patient ou des parents
• Décision de l’investigateur (à documenter).

Critères d'inclusion

• Patient d’âge ≥18 mois et <18 ans.
• Tumeur de Wilms réfractaire ou en rechute, prouvée histologiquement au diagnostic.
• Après au moins 2 lignes de chimiothérapie (conventionnelle ou haute-dose, pouvant inclure les molécules de l’étude) ou après 1 ligne pour maladie à risque élevé de rechute pour laquelle il n’y aurait pas de traitement curatif. Si 1 ligne pour risque élevé de rechute, l’inclusion doit être confirmée par les coordonnateurs.
• Etat général selon Karnofsky (patients > 16 ans) ou Score de Lansky (patients ≤ 16 ans) ≥ 70%.
• Capacité à prendre les médicaments par voie orale ou administration par sonde nasogastrique ou par gastrostomie autorisée.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 3x LSN, bilirubine totale ≤ 2 x LSN.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60mL/min ou créatinine < 1.5 x LSN.
• Test grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début du traitement si indiqué.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer (au moins un moyen de contraception hautement efficace ou 2 méthodes de contraception complémentaires), 1 mois avant le début du traitement à l’étude et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement pour les hommes et les femmes.
• Couverture sociale valide.
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Antécédent d’un autre cancer dans les 5 ans.
• Traitement de chimiothérapie ou radiothérapie dans les 3 semaines précédant l’inclusion.
• Thérapie ciblée dans un délai < 5 demi-vie de la molécule avant l’inclusion.
• Chirurgie lourde dans les 15 jours précédant l’inclusion.
• Toxicité cardiaque, hépatique, pulmonaire ou rénale de grade ≥2 selon le NCI-CTC version 5.0.
• Myelosuppression sévère.
• Neuropathies périphériques sévères (grade ≥2).
• Intolérance au fructose.
• Maladie chronique inflammatoire de l’intestin et/ou obstruction intestinale.
• Patient présentant une forme démyélinisante de la maladie de Charcot-Marie-Tooth.
• Hépatite virale active connue, VIH ou toute autre infection non contrôlée connue.
• Hypersensibilité connue à la dacarbazine, à l’isotrétinoïne ou à l’un des médicaments de l’étude, aux classes de médicaments ou aux excipients.
• Hyperlipidémie et hypervitaminose A.
• Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans le mois précédent l’inclusion.
• Patiente enceinte ou allaitante.
• Incapacité à être suivi dans le cadre de l’essai (pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques).

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Descriptif de l'étude

Le traitement des gliomes de bas grade avec une altération de la voie des Mitogen-activated protein kinase (MAPK) a grandement évolué sur la dernière décennie avec l’introduction d’inhibiteurs spécifiques. Les inhibiteurs de BRAF ont une activité certaine dans les gliomes avec mutation BRAF V600E, seul ou en association avec un inhibiteur de MEK. La combinaison de ces deux traitements a montré une meilleure efficacité dans certains cancers, comme le mélanome avec mutation de BRAF V600E, et a surtout permis une réduction importante des toxicités des inhibiteurs de BRAF. Cette bithérapie a été évaluée dans une étude prospective, randomisée contre chimiothérapie conventionnelle, et a montré des résultats excellents.

Les gliomes de haut grade chez l’enfant sont des tumeurs agressives du système nerveux central de mauvais pronostic. L’utilisation d’inhibiteurs de BRAF dans les gliomes de haut grade avec mutation de BRAF V600E ont montré des signaux d’activité préclinique et une potentielle efficacité clinique. Malheureusement des résistances à ces traitements ont été identifiées. Alors qu’il existe un certain nombre de données permettant d’expliquer les mécanismes de résistance de certaines tumeurs avec mutations de BRAF, peu de données sont publiées dans les gliomes de haut grade pédiatriques BRAF V 600E mutés.

Ces médicaments étant de plus en plus prescrits, il est urgent de répondre à certaines questions qui restent à ce jour non résolues. Le taux de réponse dans cette population, et notamment après échec primaire des chimiothérapies ou rechutes, est à ce jour débattue avec des résultats disparates dans des séries de faible taille. Les toxicités aiguës sont plutôt bien connues et décrites dans les populations adultes et dans certaines séries rétrospectives pédiatriques. Cependant, il y a peu d'indications à ce jour pour un traitement prolongé, voire chronique. Aucune donnée n’est disponible dans la population pédiatrique à ce jour

Critères d'inclusion

Patients avec un gliome de bas grade ou de haut grade avec mutation de BRAF V600E et traités par dabrafenib combiné avec le trametinib

Critères de non inclusion

Patients ne répondant pas aux critères de l’étude SACHA :

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude.
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Dans le neuroblastome, les mutations de ALK sont observées dans environ 10 % des cas au moment du diagnostic, mais augmentent jusqu'à plus de 25 % en cas de rechute, soit en raison de l'acquisition de nouvelles mutations lors de la rechute, soit d'une évolution clonale

Alors qu'une sensibilité réduite au crizotinib, inhibiteur de l'ALK de 1ère génération, en présence de mutations ALK F1174L ou L1196M, a été observée, les inhibiteurs de l'ALK ultérieurs de 2e et 3e génération sont conçus pour contourner ces mécanismes de résistance (eg : lorlatinib). Le lorlatinib a montré efficacité en monothérapie et en association avec la chimiothérapie dans un essai clinique international chez les patients porteurs d’un neuroblastome avec une altération de ALK  Cependant, après la réponse initiale, des rechutes surviennent fréquemment et il est donc crucial de déterminer les biomarqueurs prédictifs de la réponse et d'identifier les mécanismes de résistance au traitement.

Nous souhaitons analyser en détail les caractéristiques cliniques, le traitement antérieur et la réponse, ainsi que la réponse après le lorlatinib (+/- chimiothérapie) chez les patients atteints de neuroblastome amplifié/muté ALK, pour mieux comprendre la fréquence de réponse à un agent unique et à une association de thérapies.

Critères d'inclusion

Patients porteurs d’un neuroblastome de haut risque en rechute/progression avec altération ALK (mutation ou amplification) ayant reçu un traitement par inhibiteur ALK (lorlatinib) associé ou non à la chimiothérapie 

Critères de non inclusion

Patients ne répondant pas aux critères de l’étude SACHA :

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude.
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Dans le neuroblastome, les mutations de ALK sont observées dans environ 10 % des cas au moment du diagnostic, mais augmentent jusqu'à plus de 25 % en cas de rechut, soit en raison de l'acquisition de nouvelles mutations lors de la rechute, soit d'une évolution clonale

Alors qu'une sensibilité réduite au crizotinib, inhibiteur de l'ALK de 1ère génération, en présence de mutations ALK F1174L ou L1196M, a été observée, les inhibiteurs de l'ALK ultérieurs de 2e et 3e génération sont conçus pour contourner ces mécanismes de résistance (eg : lorlatinib). Le lorlatinib a montré efficacité en monothérapie et en association avec la chimiothérapie dans un essai clinique international chez les patients porteurs d’un neuroblastome avec une altération de ALK  Cependant, après la réponse initiale, des rechutes surviennent fréquemment et il est donc crucial de déterminer les biomarqueurs prédictifs de la réponse et d'identifier les mécanismes de résistance au traitement.

Nous souhaitons analyser en détail les caractéristiques cliniques, le traitement antérieur et la réponse, ainsi que la réponse après le lorlatinib (+/- chimiothérapie) chez les patients atteints de neuroblastome amplifié/muté ALK, pour mieux comprendre la fréquence de réponse à un agent unique et à une association de thérapies

Critères d'inclusion

Patients porteurs d’un neuroblastome de haut risque en rechute/progression avec altération ALK (mutation ou amplification) ayant reçu un traitement par inhibiteur ALK (lorlatinib) associé ou non à la chimiothérapie 

Critères de non inclusion

Patients ne répondant pas aux critères de l’étude SACHA :

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude.
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Le traitement des gliomes de bas grade avec une altération de la voie des Mitogen-activated protein kinase (MAPK) a grandement évolué sur la dernière décennie avec l’introduction d’inhibiteurs spécifiques. Les inhibiteurs de BRAF ont une activité certaine dans les gliomes avec mutation BRAF V600E, seul ou en association avec un inhibiteur de MEK. La combinaison de ces deux traitements a montré une meilleure efficacité dans certains cancers, comme le mélanome avec mutation de BRAF V600E, et a surtout permis une réduction importante des toxicités des inhibiteurs de BRAF. Cette bithérapie a été évaluée dans une étude prospective, randomisée contre chimiothérapie conventionnelle, et a montré des résultats excellents.

Les gliomes de haut grade chez l’enfant sont des tumeurs agressives du système nerveux central de mauvais pronostic. L’utilisation d’inhibiteurs de BRAF dans les gliomes de haut grade avec mutation de BRAF V600E ont montré des signaux d’activité préclinique et une potentielle efficacité clinique. Malheureusement des résistances à ces traitements ont été identifiées. Alors qu’il existe un certain nombre de données permettant d’expliquer les mécanismes de résistance de certaines tumeurs avec mutations de BRAF, peu de données sont publiées dans les gliomes de haut grade pédiatriques BRAF V 600E mutés.

Ces médicaments étant de plus en plus prescrits, il est urgent de répondre à certaines questions qui restent à ce jour non résolues. Le taux de réponse dans cette population, et notamment après échec primaire des chimiothérapies ou rechutes, est à ce jour débattue avec des résultats disparates dans des séries de faible taille. Les toxicités aiguës sont plutôt bien connues et décrites dans les populations adultes et dans certaines séries rétrospectives pédiatriques. Cependant, il y a peu d'indications à ce jour pour un traitement prolongé, voire chronique. Aucune donnée n’est disponible dans la population pédiatrique à ce jour.

Critères d'inclusion

Patients avec un gliome de bas grade ou de haut grade avec mutation de BRAF V600E et traités par dabrafenib combiné avec le trametinib

Critères de non inclusion

Patients ne répondant pas aux critères de l’étude SACHA :

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Le pronostic des patients avec un neuroblastome de haut risque en récidive métastatique est très sombre. Le traitement actuel pour les patients en rechute métastatique est principalement basé sur la chimiothérapie de type témozolomide + topotécan/irinotécan avec une ORR (objective response rate) de 20% et une survie sans progression (PFS) à 1 an de 40% (Moreno et al ASCO 2019, Moreno et al ASCO 2020).

Les anticorps antiGD2 (ex. Dinutuximab béta) ont montré un bénéfice en tant que traitement d’entretien des patients avec un neuroblastome de haut risque après consolidation par chimiothérapie à haute dose (Yu et al NEJM 2010). Actuellement, le Dinutuximab béta est approuvé en Europe dans cette indication (traitement d’entretien).

La combinaison des anticorps anti-GD2 avec de la chimiothérapie (chimio-immunothérapie) a été testée de façon non-randomisée aux Etats Unis chez les patients avec un neuroblastome de haut risque en rechute/progression métastatique avec des résultats très encourageants. L’étude du Children’s Oncology Group (COG) ANBL1221 avait inclus 53 patients avec un neuroblastome de haut risque en première rechute/maladie réfractaire traitée par Dinutuximab/GM-CSF + irinotécan/témozolomide. Tous les médicaments ont été administrés à 100% des doses sans combinaison à dinutuximab, avec une ORR de 41.5% et une PFS à 1 an de 68% (Mody et al JCO, 2020). La tolérance était la toxicité attendue de la chimiothérapie avec principalement toxicités grade ≥ 3 de type fièvre (35%), neutropénie (33%), douleur (30%) et diarrhée (20%).Pour rappel cette toxicité est déjà rencontrée avec irinotécan/témozolomide seuls (35/60 patients avec toxicités grade ≥ 3 dans l’étude BEACON (1)). Les règles d’arrêt suite à une toxicité non acceptable n’étaient pas atteintes. Suite à ces résultats, la chimio-immunothérapie est devenue le « standard of care » aux Etats Unis en deuxième ligne thérapeutique.

En Europe, le groupe SIOPEN et ITCC ont exploré la chimio-immunothérapie de façon randomisée dans l’étude BEACON (topotécan/témozolomide ± Dinutuximab béta; NCT02308527). Cette étude permettait un cross-over pour les patients en rechute/progression après chimiothérapie seule (Topotécan/Témozolomide), donc assurant l’accès à la chimio-immunothérapie en Europe pour tous les enfants traités pour un neuroblastome de haut risque en rechute/progression après topotecan/témozolomide. Le recrutement dans cette étude s’est terminé en février 2021 (total 64 patients recrutés: 22 traités par topotécan/témozolomide et 42 par topotécan/témozolomide/Dinuxutimab béta). Depuis Fév. 2021, nous sommes actuellement dans une situation complexe où il n’y a plus d’option d’accès à la chimio-immunothérapie dans un essai clinique en France et le traitement n’est pas remboursé dans cette indication.

Depuis Octobre 2021, le Comité Neuroblastome de la SFCE (Société Française Cancer Enfant) a défini des recommandations de traitement des patients avec un rechute/progression d’un neuroblastome de haut risque en France. Ce comité a mis en place un systemequi permet l’accès à dinutuximab beta dans cette indication (don gracieux de EUSA Pharma/RECORDATI), en recommandant l’inclusion de ces patients dans SACHA pour suivi adéquat de la tolérance et activité antitumorale de ces traitements.

Critères d'inclusion

Patients porteurs d’un neuroblastome de haut risque en rechute/progression traités par chimiothérapie en association avec le dinutuximab beta et inclus dans SACHA

Critères de non inclusion

Patients ne répondant pas aux critères de l’étude SACHA :

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude.
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude