Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

GENE HISTION est une étude biologique, prospective, française, multicentrique.

Il s’agit d’étudier la valeur pronostique des mutations de l’oncogène B RAF et la voie d’activation de cet oncogène dans cette pathologie, pour rechercher des bio marqueurs biologiques de suivi de la maladie et pour explorer d’une façon systématique l’impact du polymorphisme génétique des récepteurs aux cytokines dans la survenue et le profil de la maladie, pour réaliser une étude génétique des familles présentant plusieurs cas de la maladie (familles multiplex) et en général dans les familles concernées.

Contexte :

L'histiocytose Iangerhansienne une maladie rare multisystémique d'étiologie inconnue à ce jour. En lien avec Ie registre national de patients et Ie centre de référence, en utilisant les ressources de collections biologiques, une étude est mise en place pour collecter des échantillons sanguins à l’occasion des prélèvements usuels de Ia maladie et pour effectuer, sur Ie tissu du diagnostic initial une étude biologique et génétique.      

La prise en charge usuelle de la maladie fait l'objet de recommandations accessibles sur le site de la société française de pédiatrie ou Société Française de Lutte contre les Cancers et Leucémies de l'Enfant et de l'Adolescent. Cette approche peut être élargie aux histiocytoses non langerhansiennes (maladie de Rosai Dorfman, maladie d’Erdheim Chester, xanthogranulomatose juvénile) et à la maladie de Gorham qui sont également des maladies dont la physiopathologie reste inconnue.   

Objectifs principaux de l’étude :

• Evaluer l'impact des mutations du gène BRAF sur la sévérité et le profil clinique de la maladie à partir d’une large série de patients, afin de définir un groupe thérapeutique candidat pour une thérapie ciblée avec un inhibiteur de BRAF.
• Rechercher des biomarqueurs sanguins, telles que les mutations de BRAF, dans les cellules mononuclées du sang, afin de surveiller l'activité de la maladie.
• Rechercher un terrain de susceptibilité génétique à l’histiocytose langerhansienne en étudiant, par puce d’haute densité SNP/CNV, les familles multiplex existantes, et en séquençant les récepteurs de cytokines impliqués dans les voies de différenciation des cellules dendritiques.
• Etudier, chez les patients avec histiocytose langerhansienne, la voie métabolique de l'axe RAS-BRAF. Cette étude comprend la mesure de l'activation du gène BRAF dans les cellules myéloïdes des patients avec histiocytose langerhansienne et le séquençage de RTK et de BRAF dans les « Langerhans cell Histiocytosis ». Ces études permettront de tester l'importance de la dérégulation cellulaire secondaire à cette voie métabolique, afin de conduire à de nouvelles cibles diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques.
• Tester le rôle de la voie RTK-Ras-Raf dans le développement de l’histiocytose langerhansienne par un certain nombre d'approches (modèles animaux).

Organisation :

L’étude GENE HISTIO est une étude globale qui comporte plusieurs modules différents qui peuvent être implémentés à des temps différents ou pour certains non réalisés par exemple si le patient est un cas ‘prévalent’, inclus après la période de traitement initial. Dans un tel cas, le patient peut participer à la partie de l’étude concernant soit les caractéristiques B RAF de sa tumeur et ou l’étude de ses caractéristiques génétiques, mais pas à la partie suivie / biomarqueurs. Cette étude prévoit :

• Pour les cas prévalents : une étude sur la biopsie initiale de l’oncogène B RAF et à l’occasion d’une consultation de suivi, le prélèvement d’un échantillon de sang et de muqueuse buccale pour étude génétique.
• Pour les cas incidents :  une étude sur la biopsie initiale de l’oncogène B RAF et à l’occasion des consultations de suivi, le prélèvement d’échantillon de sang pour recherche de biomarqueurs et à une reprise un prélèvement de sang et de muqueuse buccale pour étude génétique.
• Pour les parents et les fratries des cas : une consultation pour prélèvement sanguin et prélèvement de muqueuse buccale.

Critères d'inclusion

• Le diagnostic d’histiocytose langerhansienne doit être documenté sur le plan histologique.
• Le patient doit avoir fait l’objet d’un enregistrement au sein du registre des histiocytoses et faire l’objet d’un suivi régulier
• Une note d’information et la signature d’un consentement express par le patient ou les parents pour l’étude GENE HISTIO doit être réalisée.

Cette étude inclut les cas prévalents = les patients porteurs d’une histiocytose langerhansienne diagnostiquée avant le début de l’étude et pour lesquels la recherche de marqueurs biologiques sanguins ne peut être organisée d’une façon prospective, et les cas incidents, = les cas qui surviennent à partir du début de l’étude et pour lesquels un suivi biologique peut être organisé.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un protocole d’essai regroupant plusieurs stratégies thérapeutiques.

Les patients ayant un NB de bas risque seront traités dans le cadre de 6 essais de stratégies thérapeutiques (1 essai de phase III pour répondre à l’objectif principal, 5 essais non randomisés pour répondre aux objectifs secondaires).

Objectif principal :

Démontrer la possibilité d’une diminution de la charge totale de chimiothérapie chez les nourrissons ayant un neuroblastome (NB) de stade L2, sans signe clinique menaçant et dont la tumeur ne présente pas d’altérations chromosomiques segmentaires (ACS) en analyse pangénomique, par une randomisation entre un traitement par chimiothérapie standard et une observation simple de la régression tumorale spontanée, en maintenant la survie globale (SG) à 100% (essai 1).

Objectifs secondaires :

• Maintien de la survie sans événement (SSE) à 2 ans à 90% et une SG à 95% chez les patients avec un NB stade L2 avec signes cliniques menaçant et sans ACS (essai 2)
• Maintien de la survie sans événement (SSE) à 2 ans à 85% et une SG à 98% chez les patients avec un NB stade Ms sans ACS (essais 4 et 5)
• Améliorer la survie sans évènement (SSE) à 2 ans à 90% et maintenir une SG proche de 100% chez les patients avec un NB stade L2 avec ACS (essai 3) ; amélioration de la SSE à 2 ans à 70% chez les patients avec un NB stade Ms avec ACS (essai 6)
• Evaluer l’adhésion aux recommandations du protocole concernant la définition des signes cliniques menaçants
• Réduire la morbidité chirurgicale par l’adhésion de l’utilisation des facteurs de risques définis en imagerie (FRDI) pour déterminer si une chirurgie doit être faite.
• Définir le suivi à long terme et l’histoire naturelle des NB de stade L2 non opérés présentant toujours des FRDIs en fin de traitement (essais 1, 2 et 3)

Allocations aux essais :

Essai randomisé de phase III:

• Essai 1: Stade L2, ≤ 18 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, absence de signes cliniques menaçants.

Essais non randomisés:

• Essai 2 : Stade L2, ≤ 18 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, présence de signes cliniques menaçants.
• Essai 3 : Stage L2, ≤ 18 mois, pas d’amplification MYC, présence d’ACS, présence ou absence de signes cliniques menaçants.
• Essai 4 : Stade Ms, ≤ 12 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, absence de signes cliniques menaçants.
• Essai 5 : Stade Ms, ≤ 12 mois, pas d’amplification MYC, avec ACN, présence de signes cliniques menaçants.
• Essai 6 : Stade Ms, ≤ 12 mois, pas d’amplification MYC, présence d’ACS, présence ou absence de signes cliniques menaçants.

Critères d'inclusion

• Consentement éclairé et possibilité d’un suivi, assignement du groupe de traitement dans les 6 semaines suivant le diagnostic, pas d’antécédent de chimiothérapie ou radiothérapie
• NB prouvé par biopsie
• Diagnostic d’un NB selon les critères de l’International Neuroblastoma Risk Group -Staging System (INRG).
• Profil génomique tumoral obtenu dans un laboratoire de référence selon les procédures.
• Absence d’amplification de l’oncogène MYCN

INRG Stade L2

• Age ≤ 18 mois au diagnostic

INRG Stade Ms

• Age ≤ 12 mois

Critères de non inclusion

• Diagnostic ganglioneurome ou ganglioneuroblastome intermixé

INRG Stade L2

• Présence de métastases
• Amplification de l’oncogène MYCN
• Age > 18 mois au diagnostic

INRG Stade Ms

• Métastases osseuses détectées radiologiquement, pleurales, pulmonaires et/ou du SNC
• Amplification de l’oncogène MYCN
• Age > 12 mois

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Descriptif de l'étude

Objectif principal :

Améliorer la survie sans événement (SSE) à 70 % avec une survie globale (SG) à 90 % pour les patients ayant un neuroblastome de stade INRG L2, un âge > 18 mois et un neuroblastome non différencié ou peu différencié (critères de l’INPC – International Neuroblastoma Pathology Classification), par l’adjonction d’une radiothérapie et de l’acide 13-cis rétinoïque comparé à un traitement conventionnel historique (groupe d’étude 8)

Objectifs secondaires :

• Confirmer dans une grande cohorte de patients la SG excellent de 95 % chez les patients avec un neuroblastomes (NB) de stade M, sans amplification de l’oncogène NMYC, âgés de moins de 12 mois au diagnostic avec un traitement par chimiothérapie d’intensité modérée (groupe d’étude 10)
• Maintenir les résultats excellents d’une SSE à 3 ans de 90 % et la SG à 3 ans de 100 % pour les patients avec un NB de stade L2, âgés de plus de 18 mois, avec un NB différencié ou un ganglioneuroblastome différencié nodulaire, lors d’une diminution de traitement (groupe d’étude 7)
• Augmenter la SSE à 3 ans à 50 % et la SG à 3 ans à 80 % chez les patients avec un NB INSS stade I avec amplification de NMYC par une augmentation du traitement adjuvant (groupe d’étude 9)
• Evaluer l’impact du profil génomique tumoral sur la SSE et la SG afin de considérer son rôle dans la stratification thérapeutique de ces patients de risque intermédiaire (tous les groupes d’étude de la partie « risque intermédiaire » sauf ceux avec amplification de MYCN).

Critères d'inclusion

• Possibilité d’un suivi.
• Détermination du groupe d’étude dans les 6 semaines suivant le diagnostic
• Pas de traitement par chimiothérapie ou radiothérapie préalable
• Disponibilité de matériel tumoral pour des études biologiques selon les recommandations
• Neuroblastome prouvé par une biopsie dans un laboratoire de référence national

INRG stade L1 et INSS stade 1

• MYCN amplifié

INRG stade L2

• Histologie NB différenciée ou peu différenciée, non différenciée ou ganglioneuroblastome nodulaire
• MYCN non amplifié
• Age >18 mois

INRG stade M

• Tout type d’histologie de neuroblastome
• Mycn non amplifié
• Age ≤ 12 mois

Critères de non inclusion

INRG stade L1 et INSS stade 1

• MYNC non amplifié
• INSS stade 2, 3, 4, 4S

INRG stade L2

• Neuroblastome NOS (non spécifié)
• Amplification de MYCN
• Age ≤ 18 mois

INRG stade M

• MYCN amplifié
• Age > 12 mois

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Descriptif de l'étude

Bien que la survie des enfants porteurs d’une Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) se soit améliorée, la rechute de LAL reste une cause majeure de mortalité parmi les cancers de l’enfant. Seule une étude coopérative de grande envergure peut à l’heure actuelle recruter suffisamment de patients pour répondre aux questions cliniques et biologiques que pose cette pathologie. Sous l’égide de l’IBFM-Study Group Européen, tous les groupes coopératifs européens se sont unis pour élaborer la plus grande étude mondiale sur les rechutes de LAL appelée IntReALL 2010.

L’étude IntReALL HR 2010 porte sur les patients à haut risque, patients avec des faibles taux de réponse au traitement standard de la rechute, des taux élevés de deuxièmes rechutes et pour lesquels une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) est nécessaire.

Au cours de la dernière décennie, les membres du groupe d’étude international BFM (I-BFM-SG) ont étudié l'utilisation de différentes combinaisons d'agents cytotoxiques classiques. Même avec une allogreffe, aucune de ces approches n’a amélioré le résultat avec des taux de survie à long terme ne dépassant pas 50%. Par conséquent, pour les patients HR, il est nécessaire d'étudier le potentiel curatif de nouveaux agents combinés avec les chimiothérapies habituelles. L'inhibiteur du protéasome bortezomib a montré une activité synergique et une toxicité acceptable lorsqu'il est combiné avec des corticostéroïdes, des anthracyclines et des agents alkylants chez les patients adultes atteints de cancer, et avec la dexaméthasone, la doxorubicine, la vincristine et l’asparaginase chez les enfants atteints de LAL réfractaire ou en rechute. Dans l'étude I-BFM-SG IntReALL HR 2010, le potentiel du bortezomib combiné au protocole britannique ALL-R3 comme traitement d'induction des patients à HR  pour améliorer les taux de seconde rémission complète (CR2) sera étudié dans une étude randomisée de phase II. L’induction est suivie d'une consolidation conventionnelle intensive. Après l’arrêt de l’essai, les patients porteurs de LAL-B peuvent se voir proposer de participer à un essai testant une immunothérapie en alternative à la chimiothérapie de consolidation, avant de bénéficier d’une allo-HSCT.

Objectif principal :

Amélioration du taux de seconde rémission complète après induction avec ALL R3 avec bortezomib versus sans bortezomib dans les rechutes de LAL de l’enfant.

Schéma du traitement :

• Randomisation pour la phase d’induction : comparaison de l’activité anti-leucémique et de la toxicité du protocole ALLR3 avec bortezomib (bras B) versus sans bortezomib (bras A).

Si les patients ou leurs parents refusent la randomisation mais acceptent de participer à l’étude, les enfants seront traités selon le bras A (sans bortezomib).

• Phases de consolidation : bras conventionnel.

Les phases de consolidation consistent en :

• Une phase de consolidationHC1 (protocol ALL-AIEOP-BFM HR1 modifié) à la semaine 5;
• Une seconde phase de consolidationHC2 (protocol ALL-AIEOP-BFM HR3 modifié) à la semaine 8 ;
• Une troisième phase de consolidationHC3 (protocole AIEOP-BFMHR2 modifié) à la semaine 11.

Après la seconde phase de consolidation, il peut être proposé aux patients et aux parents de participer à une autre étude (« the investigational window »). S’ils acceptent, les patients sortent alors de l’étude IntReALL HR 2010 après le bloc HC2 et seront traités selon un autre essai thérapeutique utilisant le bloc HC3 comme comparateur. Cet essai industriel est mené par Amgen avec le Blinatumomab.

Le traitement se poursuit ensuite par une allogreffe de cellules souches à la semaine 15. Cette procédure ne fait pas partie de l’étude IntReALL HR 2010.

En cas de maladie résiduelle (MRD) persistante (≥ 10−³) à la semaine 11, le centre coordonnateur national sera contacté pour mettre en place un traitement individuel selon les recommandations.

Critères d'inclusion

• Enfants âgés de moins de 18 ans à l’inclusion
• Diagnostic d’une 1^ère rechute de LAL B ou T morphologiquement confirmée
• Respectant les critères HR
• Patient inclus dans un centre participant
• Formulaire de consentement signé
• Démarrage de traitement qui tombe à la même période que l’étude
• Aucune participation dans d’autres études 30 jours avant l’inclusion qui interfèrerait avec le protocole, sauf les études sur la LAL primaire

Critères de non inclusion

• LAL positive t(9,22) ou transcritBCR/ABL.
• Grossesse avérée ou test de grossesse positif (échantillon d’urine positif : β-HCG>10 U/l)
• Adolescents sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception effective (Index de Pearl <1) jusque 2 années après la fin de la thérapie anti-leucémique
• Allaitement au sein
• Rechute suite à une greffe de moelle
• Neuropathie de grade CTC-AE > II
• L’ensemble ou des parties essentielles du protocole sont refusés, soit par le patient lui-même/elle-même soit par un tuteur légal
• Sujet mineur, capable de s’opposer, émettant une objection sur sa participation à l’étude
• Sujets étant dépendant de l’investigateur
• Maladie concomitante grave qui ne permet pas un traitement selon le protocole, à la discrétion des investigateurs (par exemple les syndromes de malformations cardiaques, troubles du métabolisme)
• Sujets qui ne veulent ou ne peuvent se conformer aux procédures de l’étude
• Sujets privés de liberté

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, randomisée en groupes parallèles et multicentrique.

 
Objectif principal :

• Évaluer l’efficacité du mifamurtide en association à la chimiothérapie postopératoire par rapport à la chimiothérapie postopératoire seule.

Objectif secondaire :

• Évaluer l’effet sur la survie globale.
• Évaluer la faisabilité de l’administration du mifamurtide pendant et après la chimiothérapie postopératoire.
• Évaluer la tolérance.
• Évaluer l’effet du mifamurtide sur l’immunité antitumorale chez les patients ayant eu une chirurgie séquentielle des métastases pulmonaires.
• Évaluer, par le biais d’un programme de recherche translationnelle associé, les biomarqueurs qui pourraient être corrélés à l’efficacité pharmacologique du mifamurtide, les facteurs prédictifs de l’efficacité et/ou de la toxicité du mifamurtide.
• Évaluer le micro-environnement tumoral dans l’ostéosarcome.
• Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour de futures combinaisons.

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans événements.

Déroulement de l’essai :

Les patients enregistrés dans l’étude au diagnostic âgés de moins de 25 ans reçoivent une chimiothérapie néo-adjuvante de type M-EI (méthotrexate, étoposide et ifosfamide) et ceux âgés de 26 à 50 ans reçoivent une chimiothérapie de type API-AI (doxorubicine, cisplatine et ifosfamide). Puis, une chirurgie de la tumeur primitive et le cas échéant des métastases pulmonaires.

Les patients sont ensuite randomisés en 2 bras :

• Bras 1 (bras contrôle) : les patients reçoivent une chimiothérapie postopératoire seule.

• Bras 2 (bras expérimental) :
  • Les patients de moins de 25 ans reçoivent du mifamurtide en IV deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines, associé à une cure facultative de méthotrexate à forte dose puis à de la doxorubicine en IV à J1, à de l’ifosfamide en IV à J1 et J2 et à du cisplatine en IV à J2. Le traitement par chimiothérapie de type API (doxorubicine, ifosfamide et cisplatine) est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Les patients de 26 à 50 ans reçoivent du mifamurtide en IV deux fois par semaine pendant 12 semaines, puis une fois par semaine pendant 24 semaines, associé à de l’étoposide en IV à J1 et à de l’ifosfamide en IV de J1 à J4. Le traitement par chimiothérapie de type EI (étoposide et ifosfamide) est répété toutes les 3 semaines jusqu’à 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant 2 ans et jusqu’à 5 ans pour le premier patient randomisé.

Critères d'inclusion

• Âge > 2 ans et ≤ 50 ans
• Ostéosarcome de haut grade, nouvellement diagnostiqué et confirmé par biopsie
• Éligibilité pour une chimiothérapie par méthotrexate, étoposide et ifosfamide (M-EI) pour les patients de plus de 25 ans et pour une chimiothérapie par doxorubicine, cisplatine et ifosfamide (API-AI) pour les patients de 26 à 50 ans
• Fonctions hématologique, rénale, cardiaque et hépatique normales
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé
• POUR LA PARTIE RANDOMISÉE :
  • Ostéosarcome de haut grade prouvé histologiquement et confirmé par un pathologiste expert des sarcomes osseux, classé à haut risque de rechute (métastases à distance ou skip métastases au diagnostic et/ou mauvaise réponse histologique à la chimiothérapie préopératoire : >10 % de cellules résiduelles viables lors de l’analyse de la pièce opératoire)
  • Chirurgie de la tumeur primitive après une chimiothérapie préopératoire
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS (ou ≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
  • Fonction biliaire : bilirubine totale ≤ 2 x LNS (ou
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min (formule de Schwartz ou de Cockroft-Gault selon l’âge du patient)
  • Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude
  • Test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant la randomisation
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Ostéosarcome avec métastases multiples pour lequel une chirurgie complète ne semble pas envisageable, même après une chimiothérapie
• Progression pendant la chimiothérapie initiale, confirmée avant la randomisation, mais dont la résection n’a pas été totale pendant la chirurgie
• Ostéosarcome de bas grade, parostéal ou périostéal
• Maladie inflammatoire ou auto-immune, réaction allergique ou asthme nécessitant une utilisation chronique d’un traitement par stéroïdes ne pouvant être interrompu
• Antécédent de tumeur maligne différente de l’ostéosarcome
• Toute condition médicale contre-indiquant la chimiothérapie postopératoire du protocole
• Traitement concomitant par immunosuppresseurs, tels que la ciclosporine, le tacrolimus ou d’autres inhibiteurs de la calcineurine
• Traitement concomitant par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, inhibiteurs de la cyclooxygénase) à forte dose
• Hypersensibilité (allergie) connue au principe actif ou à l’un de ses excipients
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Toute condition médicale pouvant interférer avec la participation du patient à l’étude
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Etude Française, prospective, multicentrique, en ouvert, stratifiée sur le type de leucémie aigüe (B ou T), les caractéristiques cytogénétiques et moléculaires, et les critères de réponse au traitement (corticosensibilité, maladie résiduelle) afin d'évaluer l'efficacité et la tolérance de différents schémas d'injection d’asparaginase pégylée (Peg-ASPA) chez des patients entre 12 mois et 18 ans nouvellement diagnostiqués pour une leucémie aigüe lymphoblastique (LAL). Pour les patients traités dans les groupes de risque standard ou intermédiaire, l’administration de la Peg-ASPA est randomisée selon deux modalités (Peg-ASPA 1250UI/m² en deux injections versus une dose unique de 2500UI/m²). Dans le groupe haut risque/très haut risque, une intensification du schéma de l'administration de la Peg-ASPA est proposée et évaluée pendant l'induction du traitement.

Objectifs principaux :

• Evaluer l'incidence d’une activité adéquate de la Peg-ASPA administrée durant l'induction :
  • Selon deux schémas d’administration pour les patients de risque standard et intermédiaire : Peg-ASPA 1250UI/m² en deux injections versus une dose unique de 2500UI/m².
  • Selon le schéma de deux injections de 2500 UI/m² pour les patients de haut risque.
• Evaluer l'incidence des toxicités sévères directement liées à la Peg-ASPA.

Objectifs secondaires :

Pharmacocinétique, pharmacodynamique, immunogénicité

• Mesure de la déplétion et de l’activité asparaginase aux différents points de contrôle définis dans le protocole.
• Incidence des anticorps anti-asparaginase.
• Taux de réaction allergique en induction, consolidation et durant la (les) intensification(s).
• Pourcentage de patients traités par Erwiniase.
• Pourcentage de patients ayant reçu plus de 95% de la dose de Peg-ASPA.

Efficacité

• Taux de rémission complète, maladie résiduelle (fin d’induction et points tardifs) par PCR quantitative IgH/TCR.
• Incidence cumulée de rechute.
• Survie sans événement à 5 ans pour la comparaison des deux types d’asparaginase dans les LAL B de risque standard et risque intermédiaire ; dans les LAL T de risque standard.
• Proportion de sujets avec détection de la maladie résiduelle négative dans la population des LAL à très haut risque B ou T.
• Pourcentage de sujets avec un niveau détectable d’asparagine 9 jours après l’administration de la dernière dose.

Toxicité

• Evènements indésirables liés à l’administration de Peg-ASPA (hyperglycémie, diabète, coagulopathie, thromboses autres que la thrombophlébite cérébrale ; pancréatite ; hyperbilirubinémie ; allergie).
• Incidence de tous les grades 3 et 4.

Déroulement de l’essai :

6 groupes de traitements stratifiés sur le type de leucémie (T ou B) et les marqueurs associés (standard, intermédiaire ou haut risque)

• Les patients atteints d’une LAL de la lignée B sont stratifiés en 4 groupes :

• Très faible risque (B1)
• Risque standard (B2)
• Haut risque (B3)
• Très haut risque (B4)

• Les patients atteints d’une LAL T sont stratifiés en 2 groupes :

• Risque standard (T1)
• Haut/très haut risque (T2)

Critères d'inclusion

• Age : de 1 an à 18 ans
• Leucémie aigüe lymphoblastique (LAL)
• Lignée B ou T

Critères de non inclusion

• Leucémie de Burkitt
• Leucémie aigüe  biphénotypique
• Leucémie aigüe secondaire
• Leucémie à Ph1 ou à transcrit de fusion BCR-ABL
• Allergie à la Peg-ASPA
• Grossesse
• Infection au VIH

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Descriptif de l'étude

Avec une survie globale supérieure à 95% avec un traitement associant chimiothérapie et radiothérapie l’objectif actuel des stratégies thérapeutiques pour les enfants et adolescents atteints de lymphome de Hodgkin classique (cHL) est de limiter le risque de séquelles liées au traitement responsables d’une morbi-mortalité tardive tout en maintenant un niveau élevé de guérison. Il s’agit principalement d’infertilité masculine, d’insuffisance ovarienne, de pathologies cardiovasculaires, d’insuffisance thyroïdienne, et de cancers secondaires radio induits.

La première étude européenne, EuroNet-PHL-C1 (2007-2013), a inclut 2110 enfants et adolescents présentant un cLH. Tous les patients avaient une évaluation précoce de la réponse (ERA) par FDG-TEP/CT après 2 cycles d’OEPA (vincristine, adriamycine, étoposide, prednisone). Une rémission métabolique complète associée à une rémission radiologique au moins partielle définissait une réponse adéquate (AR). Les patients AR ne recevaient pas de radiothérapie. Pour les patients de stades intermédiaires ou avancés, la chimiothérapie par COPP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine) était randomisée versus COPDAC (la procarbazine étant remplacée par la dacarbazine) 2 à 4 cycles au décours des 2 OEPA. Après un suivi médian de 48 mois, l’analyse intermédiaire (novembre 2014) estimait la survie globale à 98% et la survie sans événement (EFS) à 88%. Cette analyse a montré que : (i) l’indication de la radiothérapie était restreinte à 50% de l’ensemble des patients et ne s’accompagnait pas d’un taux d'échec supérieur à celui des études antérieures et que l’EFS des patients ayant reçu de la radiothérapie etait superposable à celle des patients non-irradiés ; (ii) la randomisation COPP versus COPDAC montre une efficacité comparable des 2 schémas de traitement avec une toxicité gonadique moindre après COPDAC. « OEPA-COPDAC »- est donc actuellement considéré en Europe comme la chimiothérapie de référence des enfants et adolescents atteints de cHL.

Les résultats des traitements des jeunes adultes (18-25ans) présentant un cLH sont actuellement comparables au résultats des adolescents traités dans les protocoles pédiatriques toutefois le recours à des doses cumulatives plus élevées d’anthracyclines, de bléomycine, ainsi que l’usage de la radiothérapie systématique dans les stades localisés et intermédiaires ont conduit à proposer d’harmoniser les traitements jusque 25 ans dans le cadre du protocole Euronet- PHL- C2 dans le but de limiter les risques de morbidité tardive dans cette population.

Le protocole EuroNet-PHL-C2 a pour objectif principal est d’optimiser les résultats en termes d’efficacité et de risques de toxicité à long terme.

Objectif principal :

• Patients TL-2 et TL-3 - randomisation de la chimiothérapie DECOPDAC-21 VERSUS COPDAC-28 :

• Amélioration de la survie sans évènement (EFS) chez les patients TL-2 et TL-3 ayant une réponse précoce PET-négative avec une chimiothérapie intensifiée (DECOPDAC-21) sans radiothérapie.
• Démontrer que la combinaison d’une chimiothérapie intensifiée de consolidation (DECOPDAC-21) associée à une radiothérapie ciblée sur les sites FDG-PET positifs à la fin de la chimiothérapie est comparable à une chimiothérapie de consolidation standard (COPDAC-28) associée à une radiothérapie ganglionnaire standard chez les patients TL-2 et TL-3 ayant une réponse précoce PET-positive.

• Patients TL-1 (pas de randomisation) :

• Restriction des indications de la radiothérapie aux patients TL-1 (stade I-IIA avec VS<30 et masse ganglionnaire< 200 ml) avec TEP-FDG score (après 2 cycles de chimiothérapie par OEPA) ≥ Deauville 4 tout en maintenant la survie sans évènement à 5 ans à 90% ou plus.

Critère d’évaluation principal :

Survie sans évènement définie par le temps depuis le début du traitement jusqu’à la survenue du 1er évènement parmi :

• progression/rechute
• second cancer
• décès toute cause confondue.

Objectifs secondaires :

• Evaluation de la toxicité hématologique pendant les cycles de chimiothérapie OEPA, COPDAC-28 et DECOPDAC-21 et comparaison entre COPDAC-28 versus DECOPDAC-21.
• Pour les patients ayant une réponse précoce PET-positive patients : comparaison des taux de réponse PET après chimiothérapie de consolidation avec COPDAC-28 ou DECOPDAC-21.

Critères d’évaluations secondaires :

• Efficacité : Survie globale (OS), Survie sans progression (PFS)
• Sécurité : selon CTC (common toxicity criteria) pendant toutes les phases de traitement
• Qualité
• Délai entre le PET/TDM décision AR/IR

• Nombre de jours entre le dernier jour de la chimiothérapie et le 1er jour de la radiothérapie
• Nombre de jours entre la dernière dose de prednisone/prednisolone de l’OEPA jusqu’au début du 1er cycle de consolidation
• Durée de la chimiothérapie
• Taux d’arrêt et de remplacement de chaque traitement
• Proportion de patient ayant un hypermétabolisme FDG dans la graisse brune sous beta bloquants
• Moyenne de hypermétabolisme FDG dans le foie lors du bilan initial, lors de la réponse précoce et tardive(reproductibilité)
• FDG-dose utilisée selon les recommandations de l’EANM en pédiatrie
• Dose de radiation utilisée dans le PET-CT faible dose
• Durée de la radiothérapie, taux d’arrêt de la radiothérapie
• Taux de patients ayant reçu le traitement par radiothérapie selon les recommandations du protocole (cf manuel de radiothérapie).

Déroulement pratique de l’essai :

Au diagnostic les patients sont inclus après signature du consentement éclairé. Ils sont alors classés en 3 catégories de traitement (TL) :

• TL1 =stade IA/IB/IIA avec VS < 30 et dont le volume tumoral est inférieur à 200 ml
• TL2 =stade IA/IB/IIA dont la VS n’est pas disponible ou est ≥ 30 ou avec un volume tumoral supérieur ou égal à 200 ml ; stade IAE/IBE/IIAE/IIB/IIIA
• TL3 =stade IIBE, stade IIIAE, stade IIIBou stade IV

Les patients reçoivent un 1ere chimiothérapie d’induction (OEPA).

Le traitement post induction est adapté selon la réponse précoce au traitement (évaluée après 2 cycles OEPA) :

• Patients répondeurs (PET négative = Deauville Score 1, 2 or 3) : pas de radiothérapie, la chimiothérapie de consolidation sera fonction du TL :

• TL-1 recevront 1 cycle COPDAC-28
• Les patients TL-2 seront randomisés pour recevoir soit 2 COPDAC-28 (standard) ou 2 DECOPDAC-21 (intensifiée)
• Les patients TL-3 seront randomisés pour recevoir soit 4 COPDAC-28 (standard) ou 4 DECOPDAC-21 (intensifiée)
• Patients non répondeurs (PET positive = Deauville Score 4 or 5) –recevront une radio chimiothérapie de consolidation
• TL-1 recevront radiothérapiestandard(20 Gy) après 2 cycles OEPA
• TL-2 and TL-3 :l’indication de la radiothérapie dépend du bras de randomisation

Pour les patients du bras standard

• TL-2 :2 COPDAC-28
• TL-3 : 4 COPDAC-28

Associé à une radiothérapie standard de 20 gy sur les ganglions atteints. Un boost de 10 Gy sera délivré aux patients PET positif au LRA.

Pour les patients du bras avec chimiothérapie intensive

• TL-2: 2 DECOPDAC-21
• TL-3 :4 DECOPDAC-21

SI les patients sont PET positif au LRA, une radiothérapie de 30 Gy sera effectuée sur les sites positifs. Si le PET scan au LRA est négatif, aucune radiothérapie ne sera effectuée.

Critères d'inclusion

• Lymphome de Hodgkin (cHL) classique confirmé histologiquement
• Enfants et jeunes adultes âgés de moins de 25 ans révolus
• Signature d’un consentement éclairé par le patient et/ou les titulaires de l’autorité parentale (selon l’âge du patient)
• Négativité du test de grossesse dans les 2 semaines précédant le début du traitement chez les patients en âge de procréer
• Affiliation à un régime de sécurité sociale ou être bénéficiaire d’un tel régime

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie ou radiothérapie pour un autre cancer
• Prétraitement du lymphome de Hodgkin (excepté un traitement par corticoïde pendant 7 à 10 jours pour les tumeurs médiastinales volumineuses ou compressives).
• Diagnostic d’un lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
• Autres tumeurs malignes concomitantes
• Contre-indication ou allergie connue à l’un de traitement de l’étude
• Pathologie concomitantes sévères (eg : déficit immunitaire syndromique)
• Séropositivité HIV connue
• Résidence en dehors des pays participants dans lesquels le suivi à long terme ne peut être assuré
• Grossesse ou lactation
• Patients sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace pendant le traitement jusqu’à après la fin des traitements à l’étude
• Participation à un essai interventionnel ou traitement par un médicament à l’essai en cours ou récent (ie dans les 30 jours précédant la date de signature du consentement éclairé)

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Centres

Descriptif de l'étude

C’est un enregistrement national, prospectif et rétrospectif des enfants avec une association tumeur maligne et anomalie du développement sur la base de données : https://imagine-plateforme-bdd.fr/ted/

L’organisation de ce recensement repose sur l’expertise des spécialistes suivants : chirurgien pédiatre, oncopédiatre, généticien clinicien, oncogénéticien, anatomopathologiste et foetopathologiste.

L’Analyses semestrielles des données agrégées par un comité de pilotage permettent d’identifier les associations informatives justifiant d’études complémentaires cliniques, ou biologiques.

Une identification et une localisation des échantillons biologiques constitutionnels et tumoraux à travers le lien avec la biothèque virtuelle BIOCAP et les études biologiques complémentaires sur les échantillons biologiques conservés, sera réalisée  en relation avec les investigateurs locaux et les responsables de biothèques locales, et en coordination avec le fonctionnement de BIOCAP.

De même, un croisement avec la base RNCE sera effectué pour contrôle de la qualité et quantité des données.

Critères d'inclusion

• Patient de 0 à 17 ans révolus ou 18 ans stricts.
• Patient ayant développé une pathologie cancéreuse (tumeur solide ou hémopathie)
• Patientprésentant une ou plusieurs anomalie(s) du développement parmi :
  • Une malformation d’organe, familiale ou non
  • Un déficit neuro-sensoriel, familial ou non
  • Un retard des acquisitions psychomotrices
  • Une épilepsie non séquéllaire de la tumeur
  • Un trouble pathologique de la croissance staturale et/ou pondérale et/ou du périmètre crânien
  • Une maladie métabolique ou endocrinologique congénitale, sporadique et/ou familiale
  • Un déficit de l’immunitéfamilial ou non
  • Des signes de dysmorphologie
  • Tache café au lait

• Patient ou parents informés de l’étude

Critères de non inclusion

• Patient au-delà de 18 ans au moment du diagnostic de la tumeur
• Patient ne présentant pas de tumeur
• Patient ne présentant pas d’anomalie du développement (sauf cas particulier mentionné ci-dessous,
• Anomalie du développement d’origine secondaire (retard de croissance ou des acquisitions d’origine toxique, traumatologique, etc …)
• Patient ou parents s’opposant à la participation à l’étude

Les agrégations familiales de cancer sans pathologie du développement ne sont pas incluses dans cette étude dans la mesure où ces situations familiales relèvent déjà des services d’oncogénétique.

Publications

F.Bourdeaut, S.Sarnacki. Tumeur et développement (TED) : un enregistrement national des associations de cancers pédiatriques et de pathologies malformatives. Revue d'Oncologie Hématologie Pédiatrique, Vol 2, Issue 2, June 2014, 70-77.