Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C'est une étude de phase Phase Ib/II/III 

Le rhabdomyosarcome (RMS) est le sarcome pédiatrique des tissus mous le plus fréquent. Le traitement multimodal combinant une chimiothérapie multi-agents avec un contrôle local (chirurgie et/ou radiothérapie (RT) est la norme de soins actuelle. Le traitement dans les essais en cours est stratifié en fonction des facteurs de risque cliniques, mais en introduisant l'utilisation du statut du gène de fusion FOXO1 cela devrait permettre une meilleure précision des groupes de risque.

Cette étude est un programme de recherche clinique et évaluera plusieurs thérapies en terme d’efficacité et de sécurité chez les enfants, les adolescents et les adultes atteints de RMS. Son objectif est d'explorer si les résultats peuvent être améliorés pour les personnes atteintes de RMS, par l'optimisation des modalités de radiothérapie et de chimiothérapie d'entretien et l'ajout de nouveaux médicaments de chimiothérapie ou biologiquement ciblés dans les maladies en première ligne ou en rechute.

Cette étude de la phase IB à III ; permettant de tester plusieurs hypothèses en continu sans perdre de temps avec des hypothèses statistiques adaptatives. Il s’agit d’un programme de recherche évolutif avec l’introduction de nouveaux groupes de traitement en fonction des données émergentes et de l’innovation, à condition que cela relève du domaine de recherche prédéfini de l’essai.

TRAITEMENTS

Phase 1b

-Déterminer la dose recommandée de la partie 2 du nouveau traitement de chimiothérapie d’induction initial.

Chimiothérapie d’induction initiale (randomisation CT1A et CT1B)

-CT1A : Comparer les chimiothérapies chez les patients avec une maladie de très haut-risque (VHR) au diagnostic.

- CT1B : Comparer les chimiothérapies chez les patients avec une maladie de haut-risque (HR) au diagnostic

Radiothérapie (randomisations RT1A, RT1B/C)

-RT1A : Evaluer si la radiothérapie pré vs post opératoire est plus efficace chez les patients avec une maladie opérable

- RT1B/C : Evaluer si une augmentation des doses de radiothérapie peut améliorer la réponse au traitement chez les patients qui ont un risque plus élevé de récidive locale

- RT2 : Evaluer si une radiothérapie délivrée sur tous les sites de la maladie (y compris sur les métastases) en comparaison avec une radiothérapie délivrée uniquement sur le site primaire de la tumeur peut améliorer la réponse au traitement des patients avec des métastases à localisation défavorable

Chimiothérapie d’entretien (randomisation CT2A et CT2B)

- CT2A: Evaluer si l’ajout de 12 cycles supplémentaires de vinorelbine et cyclophosphamide (VnC) aux 12 cycles standard de chimiothérapie (au total 24 cycles) améliore la réponse au traitement des patients avec une maladie de très haut risque (VHR) au diagnostic

- CT2B: Evaluer si l’ajout de 6 cycles supplémentaires de VnC (vinorelbine i.v, cyclophosphamide voie orale) aux 6 cycles de chimiothérapie (au total 12 cycles) améliore la réponse au traitement des patients avec une maladie de haut risque (HR) au diagnostic

Rechute (CT3)

Evaluer si une nouvelle combinaison de chimiothérapie peut améliorer la réponse au traitement des patients en rechute de leur RMS comparée à la thérapie standard VIT.

Critères d'inclusion

Phase 1b (détermination de dose –IRIVA)

CT1A (randomisation de la chimiothérapie de première ligne - VHR)

CT1B (randomisation de la chimiothérapie de première ligne – HR)

CT2A

CT2B

Radiothérapie en première ligne

Radiothérapie Inclusion – pour toutes les randomisations en radiothérapie

RT1a Inclusion Spécifique

RT1b Inclusion Spécifique

Inclusion Spécifique RT1c

RT2

CT3 (rechute)

Critères de non inclusion

Phase 1b (détermination de dose –IRIVA)

CT1A (randomisation de la chimiothérapie de première ligne - VHR)

CT1B (randomisation de la chimiothérapie de première ligne – HR)

CT2A

CT2B

CT3 (rechute)

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Descriptif de l'étude

L’objectifs principal de l’étude est de mesurer le score calcique coronaire chez les adultes traités pendant l’enfance ou l’adolescence pour un cancer par irradiation sur l’aire cardiaque et/ou par anthracyclines et les comparer pour déterminer si l’irradiation de l’aire cardiaque est associée à une augmentation du score calcique, après ajustement pour les autres facteurs de risque cardio-vasculaires (âge, sexe, tabagisme, dyslipidémie, obésité, diabète, hypertension artérielle et insuffisance rénale). L’objectif secondaire est de corréler les résultats du score calcique avec les résultats des autres explorations cardiaques (ECG de repos, épreuve d'effort, échocardiographie, explorations fonctionnelles respiratoires) de façon à déterminer l’apport du score calcique dans la stratégie usuelle de dépistage des complications coronariennes après irradiation sur

l’aire cardiaque pendant l’enfance ou l’adolescence. In fine, cette étude devrait permettre de créer un score de risque prédictif des événements coronariens utilisant comme variables les facteurs classiques d’évènements cardio-vasculaires (âge, sexe, tabagisme, dyslipidémie, obésité, diabète et hypertension artérielle), le score calcique et les facteurs liés au traitement, et de proposer une prise en charge cardiologique précoce et personnalisée selon les résultats des explorations cardiologiques dont le score calcique.

Critères d'inclusion

• Patients âgés de 18 ans ou plus
• Traités pour un cancer pendant l’enfance, l’adolescence ou à un âge adulte jeune (≤25 ans),
• Traités par une irradiation de l’aire cardiaque (≥20% du volume cardiaque ayant reçu une dose ≥5Gy) et/ou par anthracyclines (dose cumulée d’équivalent doxorubicine ≥300mg/m²)
• En rémission complète de leur cancer pédiatrique depuis au moins 10 ans,
• Patient affilié à un régime de la Sécurité Sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
• Information du patient et signature du consentement éclairé.

Critères de non inclusion

• Recul inférieur à 10 ans,
• Personnes privées de liberté ou sous tutelle (y compris la curatelle),
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques,
• Femmes enceintes

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Descriptif de l'étude

Attention : fermeture du groupe A2, du groupe C et D du PHITT, recommandations en cours de validation

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée et multicentrique.

 
Objectif principal :

• GROUPES A, B, D avec une résorption de la métastase et pour le groupe E : établir une banque d'échantillons biologiques pour les études biologiques et de toxicité.
• GROUPE B1 : évaluer si le traitement par 4 cures est aussi efficace que celui par 6 cures.
• GROUPES C et D sans résorption de la métastase : comparer les bénéfices et la toxicité des différents régimes de chimiothérapie utilisées.
• GROUPE F : déterminer le bénéfice des molécules ajoutées aux cures GEMOX et PLADO.

Objectif secondaire :

• Évaluer la survie sans événement, la survie sans échec, la survie globale et les résultats de toxicité et de chirurgie.
• Déterminer une nouvelle stratification des risques globaux.
• Évaluer les biomarqueurs diagnostiques et pronostiques.
• Comparer le plan biologique du carcinome hépatocellulaire chez l’enfant avec celui chez l’adulte.
• Développer une analyse génomique et/ou de biomarqueurs permettant de prédire les enfants ayant un risque augmenté de développer une toxicité en lien avec la chimiothérapie.
• Établir une banque d'échantillons biologiques pourvue d’annotations pathologiques et cliniques.
• Évaluer un outil de planification chirurgicale visant à impacter les procédés de prise de décision en POST-TEXT III et IV HB.

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans événement, survie sans échec, survie globale, toxicités, toxicités cardiaques, rénales et auditives de la chimiothérapie, réponse dans la prise en charge du CHC, meilleure réponse, résécabilité chirurgicale, respect des recommandations chirurgicales et perte auditive.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 6 groupes selon leur pathologie (hépatoblastome ou carcinome hépatocellulaire) et leur niveau de risque.

Groupe A (hépatoblastome à très bas risque) : une chirurgie résectrice est effectuée puis les patients sont répartis en 2 cohortes selon le statut histologique de leur pathologie.

• Cohorte A1 : les patients sont suivis sans être traités.
• Cohorte A2 : les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, répété toutes les 3 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe B (hépatoblastome à bas risque) : tous les patients reçoivent 2 cures de cisplatine en IV espacées de 2 semaines puis ils sont répartis en 2 cohortes selon leur statut chirurgical.

• Cohorte B1 : les patients sont randomisés en 2 bras.
  • Bras B1a : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras B1b : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte B2 : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Le statut chirurgical des patients est à nouveau évalué après ces 2 cures : les patients dont le cancer reste non résécable sont traités selon les recommandations locales et les patients dont le statut chirurgical évolue vers résécable reçoivent 2 cures supplémentaires de cisplatine en IV espacées de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe C (hépatoblastome de risque intermédiaire) : les patients sont randomisés en 3 cohortes.

• Cohorte C1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type SIOPEL-3HR avec du cisplatine en IV à J1, du carboplatine en IV à J15 et de la doxorubicine en IV à J15 et J16. Le traitement est répété toutes les 4 semaines pendant 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.
• Cohorte C2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type C5VD avec du cisplatine en IV à J1, du 5-fluorouracine en IV à J2, de la doxorubicine en IV à J1 et J2 et de la vincristine en IV à J2, J9 et J16. Le traitement est répété toutes les 3 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.
• Cohorte C3 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type CDDP-M avec du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.

Groupe D (hépatoblastome de haut risque) : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, J8 et J15, J29, J36, J43, J57 et J64 et de la doxorubicine en IV à J8, J9, J36, J37, J64 et J65 puis une chirurgie est réalisée et les patients sont répartis en 2 cohortes en fonction de l’évolution des métastases pulmonaires après la chimiothérapie et l’intervention chirurgicale.

• Cohorte D1 : les patients n’ayant plus de métastases pulmonaires reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 répété toutes les 3 semaines pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte D2 : les patients dont les métastases pulmonaires persistent sont randomisés en 2 bras.
  • Bras D2a : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et du carboplatine en IV en association avec de l’étoposide à J1 et J2 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras D2b : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et de la vincristine en IV à J1 en association avec de l’irinotécan en IV de J1 à J5 et de la vincristine en IV à J8 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe E (carcinome hépatocellulaire) : tous les patients sont traités chirurgicalement pour ablation du tissu cancéreux et sont répartis en 2 cohortes en fonction du type de tumeur.

• Cohorte E1 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire secondaire sont suivis et ne reçoivent aucun traitement.
• Cohorte E2 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire de novo reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2, répété toutes les 3 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe F : les patients peuvent avoir une greffe et sont randomisés en 2 cohortes.

• Cohorte F1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J21. Le traitement est répété pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte F2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J14 pendant les première et troisième cures de 2 semaines et une chimiothérapie de type GEMOX avec de la gemcitabine en IV et de l’oxaliplatine en IV à J1 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J2 à J14 pendant les deuxième et quatrième cures de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Tous les patients sont revus tous les 3 mois pendant un minimum de 2 ans pour une évaluation tumorale puis sont suivis jusqu’à progression de la maladie.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 30 ans
• Hépatoblastome clinique et hépatoblastome et carcinome hépatocellulaire confirmés histologiquement. Les patients n’ayant pas eu de confirmation histologique à cause d’une contre-indication chirurgicale sont autorisés
• Indice de Lansky ou de Karnofky ≥ 50 %
• Pour les patients du groupe A : hépatoblastome de très bas risque
• Pour les patients du groupe B : hépatoblastome de bas risque
• Pour les patients du groupe C : hépatoblastome de risque intermédiaire
• Pour les patients du groupe D : hépatoblastome de haut risque, maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale et traitement concomitant par millepertuis
• Pour les patients du groupe E : carcinome hépatocellulaire de novo
• Pour les patients du groupe F : carcinome hépatocellulaire non résécable ou métastatique, neuropathie sensorielle périphérique accompagnée d’une insuffisance fonctionnelle
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 0,75 x 10⁹/L, plaquettes > 75 x 10⁹/L, taux de prothrombine
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d’éjection ≥ 47 %
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Maladie en rechute
• Infection mal maîtrisée
• Tumeur maligne secondaire
• Traitement antérieur par chimiothérapie ou tout agent anti-cancéreux
• Vaccin vivant atténué administré pendant l’étude
• Greffe récente d’organe solide (les patients ayant eu une transplantation orthotopique du foie sont autorisés)
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

L’objectif principal de la première partie de l’étude est l’évaluation de la tolérance et de la sécurité d’administration de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, ainsi que la détermination de la dose recommandée.

Les objectifs secondaires sont de déterminer l’efficacité (réponse, PFS, OS) de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, la PK des deux médicaments en association, l’immunogénicité de l’AVELUMAB dans ce contexte, la corrélation de la réponse avec des biomarqueurs tumoraux (expression de PDL1, population T, B et NK), l’évaluation des effets du traitement sur les taux circulants d’anticorps vaccinaux, et d’éventuelles autres études biologiques ancillaires.

Il est très peu probable que des patients français participent à la deuxième partie de l’étude consacrée aux patients atteints de gliomes infiltrant diffus du tronc cérébral. L’inclusion dans cette étude pourra se discuter pour les patients non éligibles dans BIOMEDE2 ou dont les parents ne souhaitent pas la participation de leur enfant à l’étude BIOMEDE2.

Critères d'inclusion

• Age entre 2 et 18 ans
• Diagnostic confirmé histologiquement de la tumeur maligne du SNC
• Lansky /PS > 50
• Patient antérieurement par radiothérapie
• La maladie doit être mesurable et évaluable comme défini par les critères RANO
• Tissu tumoral disponible pour envoi au promoteur
• Fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquates
• ECG, Echocardiogramme normaux
• En cas de comitialité, nécessité d’un bon contrôle sous traitement

Critères de non inclusion

• Gliomes de bas grade
• Détérioration neurologique dans la semaine précédant le traitement
• Volume tumoral élevé (déviation de la ligne médiane, diamètre supérieur à 4 cm, effet de masse significatif)
• Chirurgie ou hémorragie intra-lésionnelle dans les 4 semaines précédant le traitement
• Indication d’un traitement anticoagulant
• Toute hémorragie récente dans le système nerveux central ou autres organes
• Protéinurie de grade ≥ 1
• Malabsorption intestinale
• Pathologie cardiovasculaire ou vasculo-cérébrale
• Hémoptysie dans les 3 semaine précédant le traitement
• Infection par les virus de l’hépatite B ou C ou le virus de l’immunodéficience humaine
• Plaie, ulcère ou fracture récente
• Maladie auto-immune nécessitant une corticothérapie ou tout traitement immuno- modulateur
• Traitement antérieur par anti-PD1, -PDL1, -CTLA4 ou –CD137
• Traitement par chimiothérapie, agent différentiant ou immunothérapie datant de moins de 3 semaines

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer l’incidence d’événements indésirables définie par les toxicités limitant la dose (phase I).
• Évaluer le taux de rémission complète globale (phase II).

Objectifs secondaires :

• Évaluer la durée de la rémission.
• Évaluer le taux de rémission avec une maladie résiduelle minimale négative.
• Évaluer le taux de greffes allogéniques de cellules souches.
• Évalue la survie globale.

Critère d'évaluation principal :

• Toxicités limitant la dose et taux de rémission complète globale.

Déroulement de l’essai :

Tous les patients reçoivent une chimiothérapie de conditionnement avec de la fludarabine en IV et du cyclophosphamide en IV suivie d’une seule perfusion d’axicabtagène ciloleucel (KTE C19) en IV.

Les patients sont suivis pendant 1 an.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 21 ans
• Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B, récurrente ou réfractaire définie par un des suivants : maladie primaire réfractaire, maladie récurrente ou réfractaire après une première ou dernière thérapie de rattrapage, maladie récurrente ou réfractaire après une greffe allogénique de plus de 100 jours avant l’inclusion
• Maladie morphologique dans la moelle osseuse (≥ 5% de blastes)
• Les patients ayant une maladie positive pour le chromosome Philadelphie (Ph+) sont éligibles s’ils sont intolérants aux inhibiteurs de tyrosine kinases ou s’ils ont une maladie récurrente ou réfractaire malgré le traitement avec au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinases différentes
• Pour les patients traités antérieurement avec du blinatumomab, expression de CD19 tumorale dans la moelle osseuse ou le sang périphérique
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS) et indice de Lansky
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ≥ 50%
• Fonction respiratoire : saturation en oxygène > 92% à l’air ambiant
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Leucémie ou lymphome de Burkitt selon la classification OMS ou leucémie myéloïde chronique avec une crise de blastes lymphoïde
• Présence d’une maladie CNS-3 ou CNS-2 avec des changements neurologiques
• Antécédent d’un syndrome génétique concomitant tel qu’une anémie de Fanconi, un syndrome de Kostmann, un syndrome de Shwachman-Diamond ou tout autre syndrome connu d’insuffisance médullaire
• Immunodéficience primaire
• Présence d’une infection fongique, bactérienne, virale ou autre infection non contrôlée ou qui nécessite un traitement antimicrobien intraveineux
• Syndrome du greffon contre l’hôte aigu de grade II-IV selon les critères Glucksberg ou de sévérite B-D selon l’indice IBMTR ou un syndrome du greffon contre l’hôte aigu ou chronique qui nécessite un traitement systémique dans les 4 mois avant l’inclusion
• Antécédent de tumeur maligne autre qu’un cancer de la peau non mélanome ou un carcinome in situ (ex. du col de l’utérus, de la vessie ou du sein) au moins qu’il soit en rémission pendant au moins 3 ans
• Antécédent d’infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois après l’inclusion
• Antécédent de thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire dans les 6 mois après l’inclusion
• Traitement antérieur avec une thérapie antérieure ciblant le CD19, y compris des cellules T CAR+, BiTE, un conjugué anticorps-médicament à l’exception des patients qui ont reçu le KTE-C19 dans cette étude et sont éligibles pour un retraitement, traitement avec de l’alemtuzumab dans les 6 mois avant une leucaphérèse ou traitement avec du clofarabine ou du cladribine dans les 3 mois avant une leucaphérèse, perfusion de lymphocytes de donneur dans les 28 jours avant l’inclusion, tout médicament utilisé pour une réaction du greffon contre l’hôte dans les 4 semaines avant l’inclusion
• Vaccin vivant dans les 6 semaines avant le début du traitement de conditionnement
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

TEMOkids est une étude qui a pour objectif de valider une nouvelle formulation, adaptée aux enfants, d’un médicament important dans le traitement des cancers des enfants, le temozolomide. Jusqu’à ce jour, le témozolomide n’était disponible que par voie intraveineuse ou en gélule, difficile et même impossible à avaler pour des enfants. Ce médicament est déjà utilisé pour le traitement des enfants, des adolescents et des adultes atteints d’une tumeur cancéreuse cérébrale nommée gliome malin. En outre, il est couramment utilisé dans le traitement de plusieurs types de tumeurs pédiatriques, tels que le neuroblastome, le médulloblastome, le rhabdomyosarcome et le sarcome d’Ewing, entre autres. Kimozo est une nouvelle formulation du témozolomide sous forme liquide. Cette formulation a été initialement imaginée et développé par les pharmaciens de Gustave Roussy à la demande des pédiatres pour mieux soigner les enfants. Contrairement aux formes existantes du témozolomide, Kimozo est une suspension orale particulièrement adaptée aux jeunes enfants, en particulier les enfants qui ne parviennent pas à avaler de gélules. Prête à l’emploi et au goût masqué, elle permet une administration facile et précise. De plus, Kimozo a bon goût et est donc plus facile a accepté pour les jeunes patients. Il s’agit d’une étude multicentrique, internationale et non randomisée (c’est-à-dire que tous les patients de l’étude recevront le même traitement). Un total de 40 patients (enfants de 1 à 17 ans) sera inclus au sein d’un maximum de 15 centres participants en Europe. Son principal objectif consiste à recueillir des données pharmacocinétiques. Ces données permettent d’évaluer ce que devient un médicament dans le corps, depuis l’instant où il est administré jusqu’au moment où l’organisme l’élimine. Ces analyses serviront à optimiser les conditions d’administration du médicament afin de potentiellement accroître son efficacité et réduire sa toxicité chez les patients, en particulier chez les jeunes enfants. De surcroît, cette étude vise à collecter des données relatives à la sécurité d’emploi, à l’acceptabilité et à l’activité de Kimozo.

Critères d'inclusion

1.Patients pédiatriques traités par témozolomide (toute indication nécessitant un cycle de 21 ou 28 jours avec cure de traitement de 5 jours).

2.Patients de sexe masculin ou féminin, âgés de plus d’1 an et de moins de 18 ans.

3.Patients et/ou leurs représentants légaux ayant reçu des informations relatives à l’étude et ayant signé et daté un formulaire de consentement éclairé.

4.Patients affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d’un tel régime.

5.Espérance de vie de de 3 mois minimum.

6.Fonction hématologique adéquate : -hémoglobines ≥ 80 g/L (recours à la transfusion autorisé) - neutrophiles ≥ 1.0 x 109 /L - plaquettes ≥ 100 x 109 /L (sans recours à la transfusion) - en cas d’atteinte de la moelle osseuse: neutrophiles ≥ 0.5 x 109 /L and plaquettes ≥75 x 109 /L.

7. Fonction rénale adéquate : - Clearance de la créatinine ≥ 60 mL/min.1.73m² selon la formule de Schwartz [1] ou sa forme modifiée [2].

8.Fonction hépatique adéquate : -bilirubine ≤1.5 x ULN -ASAT et ALAT ≤ 2.5 x ULN (ASAT, ALAT 5xULN en cas de métastases hépatiques).

9.Score de Lansky ≥ 70%.

Critères de non inclusion

1.Patients ayant reçu du valproate de sodium dans les deux semaines précédant le traitement par Kimozo ou patients recevant une co-administration de valproate de sodium lors du premier jour de traitement pouvant entrainer une baisse de la clairance du témozolomide.

2. Administration de Kimozo par sonde (naso)gastrique pendant le premier cycle de traitement.

3. Participation en cours à d’autres études investiguant le témozolomide ou tout nouveau médicament expérimental.

4. Femmes en âge de procréer présentant un test de grossesse sanguin ou urinaire positif à l’inclusion.

5. Contre-indication ou hypersensibilité connue au témozolomide ou à toute autre molécule chimiquement proche.

6. Personnes vivant dans un établissement par décision de justice ou d’une autorité administrative.

7. Patients infectés par un variant du SARS-CoV-2

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Descriptif de l'étude

Il s'agit d'un essai clinique séquentiel de phase III, à deux bras et en groupes parallèles, randomisé (dans un rapport de 1:1), en double aveugle, multicentrique et de non-infériorité, de LLLT appliquée tous les deux jours par rapport à la LLLT appliquée quotidiennement dans l'analgésie de la MO chimio-induite de grade 2 ou supérieur selon l'OMS chez les enfants de 3 ans ou plus.

Critères d'inclusion

• Enfants de sexe masculin ou féminin âgés de ≥ 3 ans et < 18 ans
• Hospitalisation dans un service d'oncologie ou d'hématologie dans les centres participants
• Patients souffrant de mucite oropharyngée de grade 2 ou supérieur (système de classification de l'OMS) liée à la chimiothérapie anticancéreuse, y compris le conditionnement pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT)
• Consentement éclairé écrit des détenteurs de l'autorité parentale du patient, et assentiment du patient le cas échéant
• Les patients affiliés à un régime de sécurité sociale français ou à une protection sociale équivalente
• Absence de tout handicap physique ou psychologique susceptible d'interférer avec l'application de la LLLT

Critères de non inclusion

• Patients présentant une lésion cancéreuse solide dans la zone d'application du laser à faible énergie
• Antécédents de radiothérapie cervicofaciale
• Application d'une thérapie laser de faible intensité pour une mucite buccale dans les deux semaines précédant la randomisation
• Hyperthyroïdie définie par une TSH < 0,4 UI/mL à l'inclusion
• Patients susceptibles de faire des crises d'épilepsie
• Patients porteurs d'un stimulateur cardiaque
• Patients qui refusent de porter des lunettes de protection rétinienne pendant les séances de thérapie laser à faible intensité; de même pour les parents/représentants légaux s'ils sont présents pendant les séances de thérapie laser à faible intensité (application LLLT)
• Les patients protégés par la loi (tutelle et protection de la justice)
• Les patientes enceintes, déterminé par un test de grossesse sérique positif lors du dépistage
• Les patientes en lactation qui allaitent activement
• Participation à un autre essai clinique portant sur les soins bucco-dentaires

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Descriptif de l'étude

EsPhALL 2017-02 est un essai collaboratif international conjoint COG et EsPhALL dont l'objectif principal est de réduire la morbidité et la mortalité liées au traitement sans impact négatif sur l'efficacité chez les patients Ph+ ALL de Risque Standard (SR), soit ceux ayant un faible niveau de maladie résiduelle (MRD) à la 10-12ème semaine de traitement.

Les patients Ph+ ALL entreront dans l'essai au Jour 15 de l'Induction IA. Un traitement par imatinib (traitement continu quotidien) sera alors ajouté à IA. Après la phase d'induction IB (semaine 10-12), une PCR ciblant les réarrangements des chaînes lourdes des immunoglobulines évaluera la MRD, et les patients seront classés comme SR (MRD<5x10-4) ou de risque élevé (HR; MRD>5x10-4). Au besoin, la cytométrie de flux sera utilisée en recours pour la prise de décision clinique.

Les patients SR, soit environ 80 à 85% des patients pédiatriques Ph+ ALL, seront randomisés pour recevoir l'un des deux schémas de chimiothérapie, sans aucune HSCT: 1) le schéma EsPhALL (bras A) utilisé dans les précédents protocoles EsPhALL; ou 2) un régime de type COG, moins intensif, inspiré de celui administré aux patients HR non Ph+ (bras B). L'imatinib continuera à être administré quotidiennement aux patients des deux bras jusqu'à la fin du traitement (deux ans de traitement). Les survies sans maladie de chaque bras seront comparées (essai de non-infériorité). La toxicité de chaque régime thérapeutique sera directement comparée.

Pour les patients HR (environ 15 à 20% des patients), une HSCT allogénique en CR1 est toujours considérée comme le traitement requis. Les patients HR recevront le schéma standard de chimiothérapie (HSCT proposée après trois blocs de consolidation). Le traitement par imatinib sera repris du 56ème jour au 365ème post-HSCT. Du fait de la variabilité des pratiques d'utilisation des ITK après HSCT et la controverse concernant leur impact sur la toxicité, la maladie du greffon contre l'hôte et la survie sans évènement, nous testerons la faisabilité de ce traitement par imatinib après l'HSCT, et en décrirons le résultat.

Critères d'inclusion

• 1 an < âge au diagnostic ≤ 21ans ;
• LAL Ph+ non traitée antérieurement et documentée par cytogénétique, FISH et/ou RT-PCR
• Eligibilité pour les études prospectives thérapeutiques de 1ère ligne dans les LAL de l’enfant émanant des groupes nationaux
• Induction débutée comprenant de la vincristine, un corticoïde, de la PEG-L-Asparaginase, avec ou sans anthracyclines, et/ou une autre chimiothérapie standard
• Administration de moins de 15 jours d’une multichimiothérapie comptée à partir de la 1ère dose de vincristine
• Administration de moins de 15 jours d’Imatinib
• Statut de performance correspondant à un score ECOG de 0, 1 ou 2
• Fonction hépatique satisfaisante (bilirubine ≤ 2.0 mg/dl)
• Fonction rénale satisfaisante (créatinine dans la limite de la normale pour l’âge et le sexe ou clairance calculée de la créatinine ≥ 70 ml/min/1,73 m2)
• Fonction cardiaque satisfaisante

Critères de non inclusion

• Antécédent de leucémie myéloïde chronique
• LAL secondaire à une première chimiothérapie pour cancer
• Infection systémique active non contrôlée (fongique, bactérienne ou virale), ventilation mécanique ou des symptômes de choc septique nécessitant des amines vasopressines;
• Grossesse ou refus d’utilisation d’une contraception efficace chez une patiente en âge de procréer
• Allaitement
• Trisomie 21 constitutionnelle
• Syndrome du QT long congénital ou antécédent d’arythmie ventriculaire ou de bloc de branche
• Traitement antérieur par Dasatinib ou un autre inhibiteur de BCR-ABL1 autre que l’Imatinib