Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

IMPORTANT - Précisions :

* à l’exception des patients présentant un variant pathogène de causalité établie pour les cancers pédiatriques  qui eux n’ont pas de limite d’âge pour l’enregistrement dans cet observatoire.

** Nombre d'inclusions attendues : 200 à 500 patients en rétrospectif puis 100 à 200 nouveaux patients par an.

Contexte :

Chaque année, 1800 à 2000 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués chez l’enfant et l’adolescent en France. On estime aujourd’hui qu’environ 7-10% d’entre eux sont associés à une anomalie génétique prédisposante. Plus de 60 syndromes de prédisposition au cancer et leucémies de l’enfant ont été identifiés, correspondant tous à des pathologies rares et qui n’expliquent la survenue que d’une faible proportion de toutes les pathologies malignes de l’enfant.

Les programmes de séquençage tumoral qui se développent rapidement et nécessitent le séquençage de l’ADN germinal en parallèle de l’ADN tumoral conduisent à la découverte de nouveaux variants dans des gènes pouvant être associés à une augmentation du risque de cancer.

Le risque de cancer associé à ces mutations reste souvent mal connu en raison de biais dans l’analyse des risques :  la prise en compte du cancer de l’enfant qui a conduit à découvrir la mutation induit une surestimation du risque de cancer pédiatrique associé à ces mutations et rend les conclusions cliniques et le conseil génétique très difficiles dans les soins de routine.

Afin de pouvoir constituer une base de données permettant d’établir des corrélations entre le génotype et les données cliniques notamment le risque de cancer et la réponse au traitement, il est nécessaire de mettre en place un enregistrement prospectif des données cliniques et génétiques concernant les cancers de l’enfant associés à une anomalie génétique prédisposante. Afin de faciliter les travaux de recherche biologique sur ces pathologies rares, cette base de données sera associée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins et/ou d’ADN constitutionnel.

La Société Française des Cancers et Leucémies de l’Enfant a accompagné le lancement de l’Observatoire des syndromes de prédisposition génétique aux tumeurs des enfants et des adolescents, la base de données PREDCAP.

Ce projet a été construit et mis en place dans le cadre d’un accord de consortium avec comme centres fondateurs, Gustave Roussy, Curie et le CHU de Rouen, pour sa mise en œuvre.

Descriptif :

L’observatoire PREDCAP est un projet multicentrique, national dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque multi-site de matériel biologique à partir de reliquat, pour tous les patients avec un syndrome de prédisposition génétique avéré ou probable et une tumeur survenue avant 19 ans.

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est d’améliorer nos connaissances sur les syndromes de prédisposition aux cancers pour lesquels le sur-risque de cancer commence à l’âge pédiatrique ; à cette fin, créer une base pérenne de données cliniques, génétiques et familiales adossée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins ou d’ADN constitutionnel, des patients porteurs d’une tumeur associée à une anomalie génétique prédisposant au cancer, avérée ou probable.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des tumeurs associées aux syndromes de prédisposition au cancer ; corréler au génotype ;
• Décrire la sensibilité aux traitements conventionnels ou innovants des tumeurs survenant dans un contexte de prédisposition, dans leur ensemble et par sous-groupes ;
• Collecter les informations cliniques et familiales permettant d’établir la pathogénicité des variants de signification inconnue ;
• Contribuer à l’évaluation du risque de cancer chez les porteurs de mutations de gènes de prédisposition aux cancers de l’enfant (en lien avec les autres consortiums internationaux spécialisés dans ce domaine le cas échéant) ;
• Permettre la réalisation d’études visant à identifier d’éventuels facteurs modificateurs modulant le risque de cancer chez les porteurs de mutations ;
• Participer à l’évaluation des recommandations de suivi pour les patients porteurs de syndromes de prédisposition en lien avec d’autres consortiums nationaux ou internationaux ;
• Mettre en lien les bases de données cliniques et les bases de données moléculaires notamment les données de séquençage constitutionnel et/ou tumoral effectué pour les patients inclus dans la base de données.

Méthodologie :

1 – Identification des patients

2- Proposition d’enregistrement : Note d’information et formulaire de consentement spécifique à l’observatoire (incluant les projets biologiques associés) pour les patients ou leurs apparentés (dérogation à l’information pour les patients décédés ou perdus de vue)

3- Enregistrement des données cliniques, biologiques et génétiques des patients porteurs d’une anomalie d’un gène de prédisposition au cancer.

A – une partie obligatoire visant à collecter un jeu de données minimal comportant :

• Les données cliniques du patient
• Caractéristiques de chaque tumeur
• Grandes lignes du traitement, réponse et toxicité inhabituelle
• Anomalies de développement et malformations associées
• Autres antécédents médicaux significatifs
• Analyse génétique : résultats et modalités
• Les dernières nouvelles
• Histoire familiale

Arbre généalogique, résultats des tests génétiques chez les apparentés, notion de pathologie tumorale associée

• Le matériel biologique disponible pour la recherche

B – des sections optionnelles adaptées à chaque type de prédisposition génétique

C – une actualisation annuelle des données avec informations sur l’histoire de cancer personnelle, familiale et les données du screening (suivi des recommandations, résultats des examens).

4 – Etat des lieux des échantillons biologiques disponibles pour la recherche =  d’une banque

5 – Les données sont collectées sur un eCRF, et stockées dans un centre hébergeur de données de santé. Les responsables scientifiques définis à l’initiation du projet pour chaque syndrome, auront un plein accès aux données des patients correspondants à la pathologie dont ils sont responsables.

6 - Une analyse des données est préparée chaque année par le comité de pilotage de l’étude et présentée au conseil scientifique et aux membres du comité génétique SFCE.

7- L’accès aux données enregistrées dans la base pourra être accordé aux porteurs de nouveaux projets après validation par le conseil scientifique.

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques, biologiques, familiales et génétiques (à partir des données issues du dossier médical) sur un eCRF avec :

• Caractéristiques de chaque tumeur si applicable:
• Les anomalies de développement et malformations associées ;
• Les autres antécédents médicaux significatifs ;
• Les résultats des analyses génétiques constitutionnelles et tumorales et leurs modalités d’analyse.
• Histoire familiale de cancer et investigation génétique
• Matériel biologique disponible
• Données spécifiques à chaque syndrome
• Mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi

Responsables scientifiques de syndromes :

De nombreuses équipes travaillant dans le domaine des prédispositions génétiques aux tumeurs pédiatriques ont été sollicitées pour participer à ce projet. Un ou plusieurs responsables scientifiques de chacun des principaux syndromes ou pathologies a été défini de façon à permettre aux équipes déjà engagées sur l’analyse de ces thèmes d’avoir accès aux données et de poursuivre leurs travaux. Les données déjà collectées dans leurs bases de données préexistantes pourront être centralisées au sein de cet outil commun si les responsables scientifiques le souhaitent.

Liste des collaborations en cours et projets associés

Critères d'inclusion

Groupe 1 :

Variant pathogène, de causalité établie pour les cancers pédiatriques (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant développé un cancer ou tumeur bénigne rare:

• Chez lequel est identifié un variant pathogène ou probablement pathogène (classe 4 et 5) d’un gène connu pour augmenter le risque du cancer (hémopathies malignes comprises) dont l’enfant/l’adolescent est atteint
• Identifié avant ou après l’initiation de la base de données;
• Dans le cadre du soin courant, ou d’un séquençage de la tumeur à visée thérapeutique ou dans un cadre de recherche

Cette base concernera avant tout l’enregistrement des patients ayant présenté une tumeur avant l’âge de 19 ans. L’inclusion des patients adultes restera rare. Elle sera limitée aux situations dans lesquelles il n’y a pas d’en²registrement des cas survenant à l’âge adulte. La décision d’enregistrer les patients ayant déclaré une tumeur à l’âge adulte sera prise en concertation avec les experts scientifiques de chaque cohorte, le comité de pilotage de PREDCAP et GGC. Elle ne concernera pas les anomalies génétiques associées préférablement aux tumeurs de l’adulte telles que BRCA, MMR ou NF1.

Groupe 2 :

Variant pathogène de causalité incertaine (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant présenté un cancer                                        

• avant l’âge de 19 ans et
• porteur d’un variant de classe 4 et 5 dans un gène de prédisposition aux cancers dont le spectre connu ne comprend pas, au jour de l’inclusion, le cancer dont est atteint le patient

Groupe 3 :

Variant de pathogénicité inconnue (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge  de 19 ans dans contexte évoquant une prédisposition (élément fort évocateur d’une prédisposition tel qu’une histoire familiale ou personnelle) ET
• porteur d’un variant de pathogénicité inconnue dans un gène de prédisposition aux cancers, dans le spectre connu ou suspecté. Une discussion lors de la RCP nationale RCPOP pourra être effectuée en cas de doute sur l’éligibilité d’un patient

Groupe 4 :

Patient, ne rentrant pas dans un des critères précédents, ayant présenté un cancer      

Relais des enregistrements du registre TED

Groupe 5 :  Les enregistrements dans ce groupe ne sont effectifs à l’initiation du projet que pour certaines cohortes, il sera cependant possible d’ouvrir les autres de ces critères dès la mise en place de projets de recherches associés

Phénotypes extrêmes, pas de variant identifié 

Patient de moins de 19 ans ayant présenté une pathologie cancéreuse et

1. Une deuxième tumeur avant l’âge de 25 ans, ou
2. Un apparenté du premier ou du deuxième degré avec une pathologie cancéreuse avant 25 ans, ou une pathologie identique à celle du proposant quel que soit l’âge de survenue
3. Un type de tumeur strictement réservé à l’âge adulte (cancer digestif, cancer du sein, mélanome…) ou une tumeur pédiatrique à un âge inhabituellement jeune, ou
4. Des tumeurs multifocales, ou
5. Une intolérance majeure et inattendue aux traitements (chimiothérapie ou radiothérapie).

Groupe 6 :

1. Porteurs sains, variant pathogène*, de causalité établie pour les cancers pédiatriques

   Patients n’ayant pas développé de tumeur et porteurs d’une anomalie génétique associée à un risque élevé de tumeur pédiatrique, justifiant une surveillance spécifique.

   Les inclusions dans ce groupe seront limitées aux pathologies pour lesquelles il n’existe pas de registre permettant l’évaluation de l’efficacité du suivi. La liste* des syndromes pour lesquels l’enregistrement dans ce groupe est pertinent est définie par le comité de pilotage et peut évoluer au cours du temps. Avant chaque enregistrement, une validation par le data manager est requise.

    

   *Liste des gènes concernés à l’initiation du projet :

   11p15	DICER1	MC1R	POT1	SMARCE1
   ACD	DIS3L2	MDM2	PPMD1	SMO
   AKT1	DNMT3A	MEN1	PRKAR1A	SOS1
   ALK	ELP1	MET	PTCH1	SOS2
   ANAPC1	EPCAM	MITF	PTEN	STK11
   APC	ERCC1	MLH1	PTERT	SUFU
   ATM	ERCC2	MRE11A	PTPN11	TERF2P
   ATRX	ERCC3	MSH2	RAD51B	TERT
   BUB1	ERCC4	MSH6	RAD51C	TP53
   BAP1	ERCC5	MUTYH	RAD51D	TRIM28
   BARD1	ETV6	NBN	RB1	TMEM127
   BLM	FANC	NF1	RECQL4	TSC1
   BMPR1A	FBXW7	NF2	REST	TSC2
   BRCA1	FH	NOTCH1	RET	VHL
   BRCA2	FHFLC	NOTCH3	RUNX1	WRN
   BRIP1	FLCN	NRAS	SDH6	WT1
   BRK1	GATA2	NSD1	SDHA	XPA
   CBL	GPR161	PALB2	SDHAF2	XPC
   CDH1	IDH1	PDGFRbeta	SDHB	XPD
   CDK4	IDH2HIF2A	PHOX2B	SDHC	XPV
   CDKN2A	KCNQ1OT1	PIK3CA	SDHD	XRCC2
   CHEK2	KRAS	PMS2	SLC25A11	XRCC4
   CLCN5	LZTR1	POLD1	SMARCA4
   CTR9	MAX	POLE	SMARCB1

    

   La liste des gènes dont les variants conduisent à l’inclusion dans le groupe 1, 2, 3 et 6 sera régulièrement mise à jour dans l’eCRF.

Critères de non inclusion

NA

Publications

Communications :

Assises de génétiques 2022 : Poster

Meeting SFCE 03-2022: oral « PREDCAP, observatoire national des syndromes de prédisposition génétique aux cancers des enfants et des adolescents »

Predisposition to Pediatric Malignant Diseases 11-2023: Oral “Tracking syndromes and how recommendations are followed: expectations and pitfalls of a national registry”

Assises de génétiques 01-2024 : Oral Flash « Base de données nationale des syndromes de prédisposition génétique aux cancers des enfants et des adolescents »

Meeting C4CMMRD et SIOPEHGWG Bern 01-2025: oral « Registry of the European Consortium Care for CMMRD (C4CMMRD)”

Assises de génétiques 01-2026 : Poster « PREDCAP, l’observatoire français des syndromes de prédisposition génétique au cancer des enfants et des adolescents. Etat des lieux en 2025 et perspectives »

Meeting SFCE 03-2026 oral « PREDCAP, observatoire national des syndromes de prédisposition génétique aux cancers des enfants et des adolescents »

Publications :

Guerrini-Rousseau L, Masliah-Planchon J, Filser M, Tauziède-Espariat A, Entz-Werle N, Maugard CM, Hopman SMJ, Torrejon J, Gauthier-Villars M, Simaga F, Blauwblomme T, Beccaria K, Rouleau E, Dimaria M, Grill J, Abbou S, Claret B, Brugières L, Doz F, Bouchoucha Y, Faure-Conter C, Bonadona V, Mansuy L, de Carli E, Ingster O, Legrand C, Pagnier A, Berthet P, Bodet D, Julia S, Bertozzi AI, Wilems M, Maurage CA, Delattre O, Ayrault O, Dufour C, Bourdeaut F. Medulloblastomas with ELP1 pathogenic variants: A weakly penetrant syndrome with a restricted spectrum in a limited age window. Neurooncol Adv. 2024 May 15;6(1):vdae075. doi: 10.1093/noajnl/vdae075. PMID: 38962751; PMCID: PMC11221071.

Guerrini-Rousseau L, Gallon R, Pineda M, Brugières L, Baert-Desurmont S, Corsini C, Dangouloff-Ros V, Gorris MAJ, Haberler C, Hoarau P, Jongmans MC, Kloor M, Loeffen J, Rigaud C, Robbe J, Vibert R, Weijers D, Wimmer K, Colas C; On behalf of the “Care For CMMRD” consortium. Report of the sixth meeting of the European Consortium 'Care for CMMRD' (C₄CMMRD), Paris, France, November 16th 2022. Fam Cancer. 2024 Nov;23(4):447-457. doi: 10.1007/s10689-024-00403-1. Epub 2024 Jul 20. PMID: 39031223; PMCID: PMC11512820.

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Centres

Descriptif de l'étude

Pour consulter les la liste des études ancillaires de SACHA, cliquez ici  

Malgré une forte dynamique d’élargissement du panel des essais de nouveaux médicaments en France, l’offre thérapeutique reste insuffisante et les pédiatres oncologues et hématologues prescrivent des médicaments innovants soit dans le cadre d’une ATU, soit hors AMM pour les médicaments déjà autorisés chez l’adulte. Depuis 2015, le panel des nouveaux médicaments anticancéreux s’est significativement élargi et ce sont 68 spécialités qui ont été prescrites en ATU nominatives chez l’adulte comme chez l’enfant avant leur première AMM. Pour toutes ces prescriptions en ATU, les données de sécurité et d’efficacité sont rares avec une sous-déclaration notoire en pharmacovigilance.

L’objectif du projet SACHA, développé par le Comité Nouveaux Médicaments de la SFCE, est d’encadrer et de sécuriser chez l’enfant, l’adolescent et jeune adulte la prescription off label d’une molécule innovante, disposant d'une AMM ou sur le point de l’obtenir (en ATU).

Il s’agit de colliger des données de sécurité et d’efficacité, dans les conditions réelles d’utilisation des médicaments chez l’enfant et l’adolescent, en utilisant un outil validé (VIGINOM) et en s’appuyant sur le réseau des organisations hospitalières interrégionales de recours en oncologie pédiatriques (OIR) identifiés par l’INCa depuis 2010 et responsables de l’organisation des Réunions de Concertation Pluridisciplinaires Pédiatriques Interrégionales (RCPPI) et nationales qui discutent chaque cas de rechute afin de définir les meilleures options thérapeutiques.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 25 ans au moment de l’inclusion dans l’étude
• Patient porteur d’une tumeur pédiatrique ou d’une leucémie en échec thérapeutique ou en rechute sans options thérapeutiques standards. Exceptionnellement, des patients en première ligne de traitement sans options thérapeutiques standards, peuvent aussi être inclus (e. g: neurofibrome plexiforme inopérable et inhibiteurs de MEK, fibrosarcome infantile et inhibiteurs de NTRK).
• Patient non éligible dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français ou refus d’inclusion
• Patient traité par un nouveau médicament discuté à une RCPPI dans le cadre d’une ATU (nominative ou de cohorte) délivrée par l’ANSM ou d’une prescription hors AMM d’un médicament d’intérêt déjà autorisé chez l’adulte.
• Patients pris en charge dans l’un des centres de la SFCE autorisés à prescrire la chimiothérapie
• Patient n’ayant pas formulé d’opposition à participer après avoir été informé de l’étude. Le patient doit pouvoir et être enclin à coopérer à l’étude.

Critères de non inclusion

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Centres

Descriptif de l'étude

Le SIOPEN BIOPORTAL est un registre international prospectif, non thérapeutique, couplé à une biobanque virtuelle. Il vise à créer un pont entre la pratique clinique et la recherche translationnelle pour tous les patients atteints de tumeurs neuroblastiques périphériques (TNP), incluant le neuroblastome, le ganglioneuroblastome et le ganglioneurome.

Objectif principal :Établir une base de données exhaustive, conforme au RGPD, regroupant des annotations cliniques essentielles (Common Data Elements alignés sur l'INRG) pour chaque patient du réseau SIOPEN, au diagnostic ou à la rechute.

Biobanque virtuelle : Le projet assure la traçabilité des échantillons biologiques (tissu tumoral, moelle osseuse, sang, biopsie liquide) collectés lors des soins standards, sans centralisation physique systématique mais avec un suivi rigoureux des données de stockage.

Utilité clinique : En corrélant l'évolution clinique avec les caractéristiques biologiques et génétiques (statut MYCN, ALK, etc.), le registre permet d'affiner la stratification des risques et d'optimiser les protocoles de traitement.

Interface avec les essais : Il sert de portail pour identifier et sélectionner les candidats éligibles aux essais cliniques interventionnels du SIOPEN.

Gestion des données : Utilisation d'un identifiant européen pseudonymisé (EUPID) pour garantir la protection de la vie privée tout en facilitant l'utilisation secondaire des données à l'échelle internationale.

Critères d'inclusion

• Patients présentant une tumeur neuroblastique périphérique : ganglioneuroma ou ganglioneuroblastome ou neuroblastome.
• Patients pas encore enregistrés au moment du diagnostic initial de la tumeur neuroblastique, ou lors de la rechute/progression.
• Consentement éclairé écrit des parents ou du représentant légal et assentiment de l'enfant et de l'adolescent.

Critères de non inclusion

• Patients adultes atteints de neuroblastome olfactif
• Neuroblastome du SNC (selon la classification de l'OMS)
• Refus de participation des parents ou du représentant légal du patient, de l'enfant, de l'adolescent à l’étude.

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Centres

Descriptif de l'étude

Etude translationnelle, ouverte, multicentrique, rétrospective et prospective sur 250 sujets dont l’objectif est d’identifier des paramètres prédictifs d’évolution clonale dans une population de sujets porteurs de la mutation germinale GATA2.

L’essai sera mené chez des sujets :

• Soit précédemment diagnostiqués avec une mutation germinale GATA2 ;
• Ou nouvellement diagnostiqués avec une mutation germinale GATA2.

DESCRIPTION DE L’ETUDE

Cohorte prospective (N = 150 patients présentant une mutation germinale GATA2, précédemment diagnostiqués et identifiés dans le Registre National des Neutropénies, ou nouvellement diagnostiqués)

Après signature du consentement, les patients considérés comme éligibles à l’étude GATA2 par l’investigateur seront inclus dans la cohorte prospective (cf. critères d’éligibilité dans la section « Population à l’étude »).

Pour chaque patient, adulte ou enfant, des échantillons de sang et de moelle osseuse seront recueillis (prélèvement d’un volume supplémentaire au décours de prélèvements réalisés pour le soin courant) aux temps suivants :

• A la visite de baseline, qui sera programmée à l’occasion d’une visite effectuée dans le cadre de la prise en charge standard ;
• Puis lors des visites de suivies planifiées lors des venues du patient dans le centre investigateur dans le cadre de sa prise en charge standard, et jusqu’à 5 ans post-baseline.

La quantité de sang et de moelle osseuse recueillie à chaque prélèvement est décrite dans le « Calendrier des évaluations » ci-après.

Des échantillons de sang et de moelle osseuse archivés (précédemment prélevés dans le cadre sanitaire) seront également transmis au promoteur pour analyse (cf. section 7 du protocole).

Les données cliniques et biologiques du patient nécessaires pour cette recherche seront collectées tout au long de l’étude.

Après la période de suivi, seules les données de survie seront collectées jusqu’à récidive ou décès du patient.

Cohorte rétrospective (N = 100 patients décédés ou perdus de vue présentant une mutation germinale

GATA2 identifiés dans le Registre National des Neutropénies)

Chaque cas rétrospectif sera identifié par les centres participants à partir du Registre National des Neutropénie. Les cas des patients décédés ou perdus de vue seront enregistrés dans la cohorte et leurs données utilisées pour l’essai à condition que le patient ne s'y soit pas opposé de son vivant par écrit.

Pour chaque patient (i.e. cas rétrospectif), des échantillons de sang et de moelle osseuse (prélevés dans le cadre sanitaire) seront transmis au promoteur pour analyse (cf. section 7 du protocole). Les données cliniques et biologiques provenant du Registre National des Neutropénies et des dossiers médicaux des patients seront collectées dans le CRF électronique de l’étude

Critères d'inclusion

COHORTE PROSPECTIVE

CRITERES D’INCLUSION

1. Tout sujet, quel que soit son âge, présentant une mutation germinale GATA2.

2. Patient suivi dans le centre dans le cadre d’une prise en charge standard ou d’un essai clinique.

3. Signature du consentement éclairé par le patient avant l’inclusion dans l’étude et avant toute procédure spécifique pour l’étude. Pour les patients mineurs : signature du consentement éclairé par le(s) titulaire(s) de l’autorité parentale et recueil de l’assentiment du patient avant l’inclusion dans l’étude et avant toute procédure spécifique pour l’étude.

4. Pour les patients français : patient affilié à un régime de Sécurité Sociale.

COHORTE RETROSPECTIVE

POPULATION CIBLE POUR L’IDENTIFICATION DES CAS RETROSPECTIFS

1. Patients décédés ou perdus de vue précédemment identifies avec une mutation germinale GATA2 par la “base de données neutropénie” existante.

Critères de non inclusion

• Mutation GATA2 somatique.
• Toute condition psychologique, familiale, géographique ou sociologique ne permettant pas de respecter le suivi médical et/ou les procédures prévues dans le protocole de l'étude.
• Patient privé de liberté ou sous régime de protection juridique, à l’exception des personnes sous curatelle qui pourront être incluses dans l’essai.

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Centres

Descriptif de l'étude

Etude parapluie pour tout enfant de 0-18 ans atteint d'ATRT.

• Bras B: enfants atteints d'ATRT localisée entre 12-36 mois et irradiable ;

Phase II randomisée de non infériorité, comparant  "chimiothérapie hautes doses" vs "irradiation focale", après démonstration de la non-progression au décours de l'induction; l'objectif secondaire est l'analyse des effets neurocognitifs dans les 2 bras

• Bras A: enfants atteints d'ATRT de moins de 12 mois: traitement par chimiothérapie d'induction et consolidation par chimiothérapie hautes-doses triple, après démonstration de la non-progression au décours de l'induction
• Bras C: enfant atteints d'ATRT de plus de 36 mois : traitement par chimiothérapie d'induction et irradiation focale en cas de maladie localise, irradiation cranio-spinale en cas de maladie disséminée

Critères d'inclusion

• Enfant de 0 à 18 ans atteint d'une ATRT
• Bras A: enfant de 0 à 11 mois avec maladie localisée ou de 0 à 36 mois avec maladie métastatique
• Bras B: enfant de 12 à 36 mois avec ATRT
• Bras C: enfant de plus de 36 mois

Critères de non inclusion

• Tumeur rhabdoide extra-cranienne

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Centres

Descriptif de l'étude

Etude rétrospective concernant les patients traités par le Tazemetostat hors protocole, enregistrés dans SACHA, en France, pour une tumeur SMARCB1-déficiente.

Le tazemetostat est un inhibiteur d’EZH2 qui a le potentiel de restaurer l'expression des gènes suppresseurs de tumeurs et d'inhiber la prolifération des cellules cancéreuses dans un contexte d’altération de SMARCB1/SMARCA4. Notre étude se base sur les données rétrospectives de l’étude non interventionnelle multicentrique SACHA.

Les données suivantes seront collectées de manière rétrospective :

• Données démographiques
• Caractéristiques histologiques et moléculaires des tumeurs
• Détails du traitement et sa tolérance
• Réponse au traitement
• Devenir

Des études biologiques complémentaires pourront être réalisées sur les échantillons tumoraux pour identifier d’éventuels marqueurs prédictifs de réponse : NGS (sans étude constitutionnelle) et groupage par méthylation.

Objectif principal : décrire le taux de réponse au tazemetostat (inhibiteur d’EZH2) des tumeurs solides pédiatriques avec altération de SMARCA4 de SMARCB1

Objectifs secondaires :

• décrire les caractéristiques cliniques des patients ayant été traités par tazemetostat
• décrire les caractéristiques moléculaires des tumeurs solides ayant justifié d’un traitement par tazemetostat
• identifier des marqueurs biologiques prédictifs de réponse
• décrire la tolérance du traitement
• décrire les analyses moléculaires réalisées sur les ATRT permettant d'identifier d'éventuels facteurs prédictifs de la réponse

Critères d'inclusion

• Tumeur SMARCB1 déficiente (immunohistochimie ou biologie moléculaire), toute histologie confondue
• Traitement par Tazemetostat hors du protocole EZH-102
• Enregistré dans SACHA

Critères de non inclusion

• Non inclus dans SACHA
• Tumeur non SMARCB1-déficiente
• Traitement dans un essai prospectif

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Centres

Descriptif de l'étude

L’essai INTER-EWING-1 est un programme de recherche complet pour l’amélioration du devenir des patients nouvellement diagnostiqués d’un sarcome d’Ewing quel que soit le stade du diagnostic.

L’essai INTER-EWING-1 est un essai de phase III comprenant de multiples questions de randomisations à tous les stades de la prise en charge thérapeutique des patients. Cet essai a quatre objectifs principaux pour évaluer :

1-L’introduction du Regorafenib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, dans le traitement standard actuel des patients nouvellement diagnostiqués d’un Sarcome d’Ewing métastatique d’emblée (Randomisation A).

2-Augmentation de dose de la radiothérapie radicale définitive en thérapie locale de la tumeur primitive afin d’améliorer la survie sans rechute et la survie globale en réduisant les rechutes locales et métastatiques (Randomisation B1).

3-La dose optimale de radiothérapie post-opératoire du site tumoral primitif nécessaire au contrôle optimal de la tumeur en local, de l’absence d’évènements et de la survie globale (Randomisation B2).

4-L’addition d’un traitement de chimiothérapie de maintenance après la fin de la thérapie de consolidation dans le but de réduire la survenue d’évènements et d’améliorer la survie globale (Randomisation C).

 De plus, des études ancillaires permettront de :

- Etudier les biomarqueurs tumoraux en tant qu'outils pronostiques au diagnostic pour la stratification du risque de rechute.

- Evaluer la valeur pronostique des acides nucléiques circulants, incluant les ARNmi circulants, les ARNm et l’ADN.

- Etudier l'application des acides nucléiques circulants, y compris les ARNmi, les ARNm et l'ADN, dans la surveillance des patients durant les traitements d'induction, de consolidation et de maintenance.

- Identifier des biomarqueurs prédictifs sur l'évolution des patients atteints de sarcome d'Ewing et traités par Regorafenib.         

- Définir les mécanismes biologiques de résistance et de réponse au Regorafenib.

- Evaluer l'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion (IRM-DW) et la tomographie par émission de positrons au 18F-fluoro-2-désoxy-glucose ([18F]FDG)/imagerie par résonance magnétique (FDG-PET-CT/IRM) en tant que moyen d’évaluation de la réponse pendant la chimiothérapie d'induction et en tant que biomarqueur pronostique de l'échec local et/ou de la survie.

- Evaluer la précision de l'imagerie par résonance magnétique du corps entier (IRM-BW) dans la stadification de la maladie des patients atteints de sarcome d'Ewing. 

Les questions de randomisation de l’essai ne seront pas nécessairement toutes ouvertes au recrutement à  même moment donné.

-Evaluer l'impact de ces nouvelles interventions sur la qualité de vie (QoL).

-Déterminer si le FDG-PET-CT/IRM au moment du diagnostic peut remplacer les ponctions de la moelle osseuse.

Tous les patients doivent suivre le processus d'enregistrement dans l’essai. Les patients nouvellement diagnostiqués, dans la mesure du possible, doivent, entrer dans INTER-EWING-1 au moment du premier diagnostic, et ce avant toute chimiothérapie. Cependant, il est possible que les patients entrent dans l'essai à n’importe quelle étape de randomisation.

Au moment de l’enregistrement dans l’essai, il est impératif de recueillir le consentement de tous les patients pour les prélèvements et l’utilisation de leurs échantillons biologiques, de leurs données d'imageries, de leurs données cliniques (incluant les évènements durant la période de suivi) et des détails de leur traitement.

Les patients peuvent participer à plusieurs randomisations après leur enregistrement dans l'essai. Pour chaque randomisation un consentement distinct sera proposé.

Critères d'inclusion

Critères d'inclusion pour l’enregistrement à l’essai - Premier point d'entrée obligatoire pour tous les patients :

1. Tout sarcome d'Ewing des os ou des tissus mous confirmé, histologiquement et génétiquement, ou sarcome à cellules rondes de type Ewing mais négatif pour le réarrangement du gène EWSR1-Fli (Annexe 1 du protocole).
2. Âge > 2 ans.
3. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal.

Randomisation A – Randomisation pour la chimiothérapie d’induction (VDC/IE + regorafenib vs VDC/IE), Critères d’inclusion

1. Être enregistré dans l’essai INTER-EWING-1.
2. Maladie métastatique (y compris les métastases pulmonaires ou pleural uniquement)
3. Patient acceptant d’utiliser une contraception pendant la thérapie et jusqu’à 12 mois après la fin de traitement pour les femmes et 6 mois après la fin de traitement pour les hommes, si applicable (se référer à la section 5 du protocole)
4. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal.

Ces critères seront mis à jour après que l’étude de la phase 1b, promue par un organisme extérieur, soit terminée.

Les données de cette phase caractériseront les patients sélectionnés et le calendrier des visites. Un amendement substantiel sera soumis aux autorités compétentes et au(x) comité(s) éthique(s) pour inclure ces détails avant le début de la randomisation A.

Critères d’inclusion--Randomisations pour la radiothérapie – B1 et B2

1. Etre enregistré dans l’essai INTER-EWING-1.
2. Avoir reçu une chimiothérapie d’induction ou de consolidation avec schéma à base de VDC/IE/VC/VAI/BuMel.
3. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir de la radiothérapie.
4. Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer.
5. Les patients sexuellement actifs acceptent l’utilisation une contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 12 mois après le dernier traitement pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
6. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal.

Critères d’inclusion--Randomisation B1 – Randomisation de recherche de la dose de radiothérapie définitive :

1. Patients nécessitant une radiothérapie radicale au niveau de la tumeur primitive comme seul traitement local proposé après concertation pluridisciplinaire locale (se référer aux lignes directrices INTER-EWING-1 QUARTET RTQA sur les facteurs à prendre en compte pour la radiothérapie définitive). Cela inclut les patients ayant subi une résection chirurgicale R2 de la tumeur primitive (résidu macroscopique de la tumeur), nécessitant une radiothérapie définitive radicale.

Critères d’inclusion--Randomisation B2 – Randomisation nécessaire pour définir la dose post-opératoire de radiothérapie :

1. Patients nécessitant une radiothérapie post-opératoire proposée après concertation pluridisciplinaire locale (se référer aux lignes directrices INTER-EWING-1 Quartet RTQA sur les facteurs à prendre en compte pour la radiothérapie post-opératoire).

Critères d’inclusion--Randomisation C – Randomisation pour la chimiothérapie de maintenance (vinorelbine et cyclophosphamide vs aucune) :

1. Etre enregistré dans l’essai INTER-EWING-1.
2. Avoir reçu une chimiothérapie d’induction ou de consolidation avec schéma à base de VDC/IE/VC/VAI/BuMel.
3. Avoir répondu au traitement d'induction et ne pas avoir progressé.
4. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir le traitement.
5. Absence de neuropathie sévère à la vincristine (nécessitant l'arrêt de vincristine).
6. Fonction hépatique adéquate : bilirubine inférieur <3 x LNS et ALAT ou AST < 5 x LNS .
7. Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer.
8. Les patients sexuellement actifs acceptent l’utilisation une contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 12 mois après le dernier traitement pour les femmes et 6 mois pour les hommes (voir section 5 du protocole).
9. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal

Critères de non inclusion

1. Antécédents de tumeur maligne.

Critères de non inclusion -- Randomisation A

1. Tumeur localisée
2. Femmes enceintes ou allaitantes

Ces critères seront mis à jour après que l’étude de la phase 1b, promue par un organisme extérieur, soit terminée.

Les données de cette phase caractériseront les patients sélectionnés et le calendrier des visites. Un amendement substantiel sera soumis aux autorités compétentes et au(x) comité(s) éthique(s) pour inclure ces détails avant le début de la randomisation A.

Critères de non inclusion--Randomisations pour la radiothérapie – B1 et B2

1. Radiothérapie antécédente sur le même site de tumeur.
2. Femmes enceintes ou allaitantes.
3. Chimiothérapie BuMel à haute dose reçue dans les 10 semaines précédant la randomisation.

Critères de non inclusion--Randomisation B1 – Randomisation de recherche de la dose de radiothérapie définitive :

1. Patients ayant subi une résection chirurgicale R1 ou R0 de leur tumeur.
2. Chimiothérapie antérieure à forte dose incluant le busulfan lorsque les contraintes de doses spécifiques pour les organes critiques ne peuvent être respectées. (Se référer aux lignes directrices INTER-EWING-1 QUARTET RTQA pour plus de détails).

Critères de non-inclusion Randomisation B2 – Randomisation nécessaire pour définir la dose post-opératoire de radiothérapie :

1. Résection R2 (tumeur résiduelle macroscopique)
2. Patients traités par résection chirurgicale large (R0 et tous les tissus concernés par le volume tumoral pré-chimiothérapie ont été complètement réséqués), avec une bonne réponse histologique (< 10 % de cellules viables) et un petit volume tumoral (< 200 ml au moment du diagnostic) du membre.

Critères de non-inclusion--Randomisation C – Randomisation pour la chimiothérapie de maintenance (vinorelbine et cyclophosphamide vs aucune) : 

1. Obstruction de l'écoulement urinaire qui ne peut être résolue avant le début du traitement.
2. Présence de maladie intercurrente significative non contrôlée ou infection active.
3. Inflammation active de la vessie (cystite).
4. Contre-indication ou hypersensibilité connue à l'un des traitements ou de leurs excipients.
5. Femmes enceintes ou allaitantes.

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Centres

Descriptif de l'étude

Rationnel

Les nourrissons de moins d’un an atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) associée à un réarrangement du gène KMT2A présentent un pronostic défavorable, caractérisé par un risque élevé de rechute et une survie très limitée après celle-ci. Cette population pédiatrique nécessite donc le développement et l’introduction de stratégies thérapeutiques innovantes afin d’améliorer les résultats cliniques.

À l’heure actuelle, ces patients sont pris en charge selon le protocole Interfant-21. Par rapport au protocole antérieur Interfant-06, ce schéma thérapeutique intègre le blinatumomab, un traitement d’immunothérapie, en complément de la chimiothérapie conventionnelle. Le blinatumomab est associé à une toxicité nettement moindre que celle de la chimiothérapie classique, et les résultats issus d’une étude de petite taille suggèrent une efficacité très encourageante.

Dans le cadre de l’étude Interfant-21, les informations relatives à la maladie et aux traitements seront recueillies dans une base de données dédiée, afin d’analyser de manière approfondie les bénéfices thérapeutiques et les effets indésirables des médicaments administrés. Des échantillons biologiques (sang, moelle osseuse et liquide céphalo-rachidien) seront également exploités à des fins de recherche.

Objectif principal

L’objectif principal de cette étude est d’améliorer les résultats cliniques par rapport aux données historiques de l’essai Interfant-06 chez les nourrissons atteints de LAL avec réarrangement KMT2A.

Objectifs secondaires

• Analyser la réponse au traitement à chaque phase thérapeutique, évaluée par les niveaux de maladie résiduelle minimale (MRD)
• Décrire le profil de toxicité associé à chacune des phases du traitement
• Évaluer la cardiotoxicité à long terme
• Étudier la survie après survenue d’une rechute

Critère d’évaluation principal

Le critère principal d’évaluation correspond à la variation en pourcentage du taux d’événements observés au cours de l’étude, comparée aux données historiques. Les événements pris en compte incluent la résistance au traitement, la rechute, le décès ou l’apparition d’une seconde tumeur maligne.

Critères d’évaluation secondaires

• Réponse MRD après chaque étape du traitement
• Fréquence des événements indésirables durant les phases de traitement par blinatumomab et les autres phases thérapeutiques
• Incidence des complications cardiaques à 2 et 5 ans après le diagnostic
• Issue clinique après la première rechute

Conception de l’étude

Il s’agit d’un essai clinique international, multicentrique, de phase III, ouvert et non randomisé. Les participants suivront un traitement d’une durée totale de deux ans, puis feront l’objet d’un suivi d’au moins trois ans. Certaines sous-études ne seront menées que dans un nombre limité de pays et de centres, selon les contraintes pratiques et l’intérêt scientifique.

Interventions

Tous les patients recevront un cycle de blinatumomab administré par perfusion continue pendant quatre semaines, après la phase d’induction par chimiothérapie. L’administration du blinatumomab pourra être réalisée à domicile. Un sous-groupe de patients sélectionnés bénéficiera d’un second cycle de blinatumomab, sous réserve d’une réponse favorable au premier cycle. Les prélèvements nécessaires à l’évaluation de la réponse thérapeutique et au suivi des résultats correspondent aux examens réalisés dans le cadre de la prise en charge standard.

Critères d'inclusion

• Nourrissons atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B, nouvellement diagnostiquée, avec réarrangement du gène KMT2A
• Âge inférieur à un an au moment du diagnostic