Essais cliniques en France

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

IMPORTANT - Précisions :

* à l’exception des patients présentant un variant pathogène de causalité établie pour les cancers pédiatriques  qui eux n’ont pas de limite d’âge pour l’enregistrement dans cet observatoire.

** Nombre d'inclusions attendues : 200 à 500 patients en rétrospectif puis 100 à 200 nouveaux patients par an.

Contexte :

Chaque année, 1800 à 2000 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués chez l’enfant et l’adolescent en France. On estime aujourd’hui qu’environ 7-10% d’entre eux sont associés à une anomalie génétique prédisposante. Plus de 60 syndromes de prédisposition au cancer et leucémies de l’enfant ont été identifiés, correspondant tous à des pathologies rares et qui n’expliquent la survenue que d’une faible proportion de toutes les pathologies malignes de l’enfant.

Les programmes de séquençage tumoral qui se développent rapidement et nécessitent le séquençage de l’ADN germinal en parallèle de l’ADN tumoral conduisent à la découverte de nouveaux variants dans des gènes pouvant être associés à une augmentation du risque de cancer.

Le risque de cancer associé à ces mutations reste souvent mal connu en raison de biais dans l’analyse des risques :  la prise en compte du cancer de l’enfant qui a conduit à découvrir la mutation induit une surestimation du risque de cancer pédiatrique associé à ces mutations et rend les conclusions cliniques et le conseil génétique très difficiles dans les soins de routine.

Afin de pouvoir constituer une base de données permettant d’établir des corrélations entre le génotype et les données cliniques notamment le risque de cancer et la réponse au traitement, il est nécessaire de mettre en place un enregistrement prospectif des données cliniques et génétiques concernant les cancers de l’enfant associés à une anomalie génétique prédisposante. Afin de faciliter les travaux de recherche biologique sur ces pathologies rares, cette base de données sera associée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins et/ou d’ADN constitutionnel.

Descriptif :

L’observatoire PREDCAP est un projet multicentrique, national dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque multi-site de matériel biologique à partir de reliquat, pour tous les patients avec un syndrome de prédisposition génétique avéré ou probable et une tumeur survenue avant 19 ans.

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est d’améliorer nos connaissances sur les syndromes de prédisposition aux cancers pour lesquels le sur-risque de cancer commence à l’âge pédiatrique ; à cette fin, créer une base pérenne de données cliniques, génétiques et familiales adossée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins ou d’ADN constitutionnel, des patients porteurs d’une tumeur associée à une anomalie génétique prédisposant au cancer, avérée ou probable.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des tumeurs associées aux syndromes de prédisposition au cancer ; corréler au génotype ;
• Décrire la sensibilité aux traitements conventionnels ou innovants des tumeurs survenant dans un contexte de prédisposition, dans leur ensemble et par sous-groupes ;
• Collecter les informations cliniques et familiales permettant d’établir la pathogénicité des variants de signification inconnue ;
• Contribuer à l’évaluation du risque de cancer chez les porteurs de mutations de gènes de prédisposition aux cancers de l’enfant (en lien avec les autres consortiums internationaux spécialisés dans ce domaine le cas échéant) ;
• Permettre la réalisation d’études visant à identifier d’éventuels facteurs modificateurs modulant le risque de cancer chez les porteurs de mutations ;
• Participer à l’évaluation des recommandations de suivi pour les patients porteurs de syndromes de prédisposition en lien avec d’autres consortiums nationaux ou internationaux ;
• Mettre en lien les bases de données cliniques et les bases de données moléculaires notamment les données de séquençage constitutionnel et/ou tumoral effectué pour les patients inclus dans la base de données.

Méthodologie :

1 – Identification des patients

2- Proposition d’enregistrement : Note d’information et formulaire de consentement spécifique à l’observatoire (incluant les projets biologiques associés) pour les patients ou leurs apparentés (dérogation à l’information pour les patients décédés ou perdus de vue)

3- Enregistrement des données cliniques, biologiques et génétiques des patients porteurs d’une anomalie d’un gène de prédisposition au cancer.

A – une partie obligatoire visant à collecter un jeu de données minimal comportant :

• Les données cliniques du patient
• Caractéristiques de chaque tumeur
• Grandes lignes du traitement, réponse et toxicité inhabituelle
• Anomalies de développement et malformations associées
• Autres antécédents médicaux significatifs
• Analyse génétique : résultats et modalités
• Les dernières nouvelles
• Histoire familiale

Arbre généalogique, résultats des tests génétiques chez les apparentés, notion de pathologie tumorale associée

• Le matériel biologique disponible pour la recherche

B – des sections optionnelles adaptées à chaque type de prédisposition génétique

C – une actualisation annuelle des données avec informations sur l’histoire de cancer personnelle, familiale et les données du screening (suivi des recommandations, résultats des examens).

4 – Etat des lieux des échantillons biologiques disponibles pour la recherche =  d’une banque

5 – Les données sont collectées sur un eCRF, et stockées dans un centre hébergeur de données de santé. Les responsables scientifiques définis à l’initiation du projet pour chaque syndrome, auront un plein accès aux données des patients correspondants à la pathologie dont ils sont responsables.

6 - Une analyse des données est préparée chaque année par le comité de pilotage de l’étude et présentée au conseil scientifique et aux membres du comité génétique SFCE.

7- L’accès aux données enregistrées dans la base pourra être accordé aux porteurs de nouveaux projets après validation par le conseil scientifique.

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques, biologiques, familiales et génétiques (à partir des données issues du dossier médical) sur un eCRF avec :

• Caractéristiques de chaque tumeur si applicable:
• Les anomalies de développement et malformations associées ;
• Les autres antécédents médicaux significatifs ;
• Les résultats des analyses génétiques constitutionnelles et tumorales et leurs modalités d’analyse.
• Histoire familiale de cancer et investigation génétique
• Matériel biologique disponible
• Données spécifiques à chaque syndrome
• Mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi

Responsables scientifiques de syndromes :

De nombreuses équipes travaillant dans le domaine des prédispositions génétiques aux tumeurs pédiatriques ont été sollicitées pour participer à ce projet. Un ou plusieurs responsables scientifiques de chacun des principaux syndromes ou pathologies a été défini de façon à permettre aux équipes déjà engagées sur l’analyse de ces thèmes d’avoir accès aux données et de poursuivre leurs travaux. Les données déjà collectées dans leurs bases de données préexistantes pourront être centralisées au sein de cet outil commun si les responsables scientifiques le souhaitent.

Liste des collaborations en cours et projets associés

Critères d'inclusion

Groupe 1 :

Variant pathogène, de causalité établie pour les cancers pédiatriques (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant développé un cancer ou tumeur bénigne rare:

• Chez lequel est identifié un variant pathogène ou probablement pathogène (classe 4 et 5) d’un gène connu pour augmenter le risque du cancer (hémopathies malignes comprises) dont l’enfant/l’adolescent est atteint
• Identifié avant ou après l’initiation de la base de données;
• Dans le cadre du soin courant, ou d’un séquençage de la tumeur à visée thérapeutique ou dans un cadre de recherche

Cette base concernera avant tout l’enregistrement des patients ayant présenté une tumeur avant l’âge de 19 ans. L’inclusion des patients adultes restera rare. Elle sera limitée aux situations dans lesquelles il n’y a pas d’en²registrement des cas survenant à l’âge adulte. La décision d’enregistrer les patients ayant déclaré une tumeur à l’âge adulte sera prise en concertation avec les experts scientifiques de chaque cohorte, le comité de pilotage de PREDCAP et GGC. Elle ne concernera pas les anomalies génétiques associées préférablement aux tumeurs de l’adulte telles que BRCA, MMR ou NF1.

Groupe 2 :

Variant pathogène de causalité incertaine (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant présenté un cancer                                        

• avant l’âge de 19 ans et
• porteur d’un variant de classe 4 et 5 dans un gène de prédisposition aux cancers dont le spectre connu ne comprend pas, au jour de l’inclusion, le cancer dont est atteint le patient

Groupe 3 :

Variant de pathogénicité inconnue (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge  de 19 ans dans contexte évoquant une prédisposition (élément fort évocateur d’une prédisposition tel qu’une histoire familiale ou personnelle) ET
• porteur d’un variant de pathogénicité inconnue dans un gène de prédisposition aux cancers, dans le spectre connu ou suspecté. Une discussion lors de la RCP nationale RCPOP pourra être effectuée en cas de doute sur l’éligibilité d’un patient

Groupe 4 :

Patient, ne rentrant pas dans un des critères précédents, ayant présenté un cancer      

Relais des enregistrements du registre TED

Groupe 5 :  Les enregistrements dans ce groupe ne sont effectifs à l’initiation du projet que pour certaines cohortes, il sera cependant possible d’ouvrir les autres de ces critères dès la mise en place de projets de recherches associés

Phénotypes extrêmes, pas de variant identifié 

Patient de moins de 19 ans ayant présenté une pathologie cancéreuse et

1. Une deuxième tumeur avant l’âge de 25 ans, ou
2. Un apparenté du premier ou du deuxième degré avec une pathologie cancéreuse avant 25 ans, ou une pathologie identique à celle du proposant quel que soit l’âge de survenue
3. Un type de tumeur strictement réservé à l’âge adulte (cancer digestif, cancer du sein, mélanome…) ou une tumeur pédiatrique à un âge inhabituellement jeune, ou
4. Des tumeurs multifocales, ou
5. Une intolérance majeure et inattendue aux traitements (chimiothérapie ou radiothérapie).

Groupe 6 :

1. Porteurs sains, variant pathogène*, de causalité établie pour les cancers pédiatriques

   Patients n’ayant pas développé de tumeur et porteurs d’une anomalie génétique associée à un risque élevé de tumeur pédiatrique, justifiant une surveillance spécifique.

   Les inclusions dans ce groupe seront limitées aux pathologies pour lesquelles il n’existe pas de registre permettant l’évaluation de l’efficacité du suivi. La liste* des syndromes pour lesquels l’enregistrement dans ce groupe est pertinent est définie par le comité de pilotage et peut évoluer au cours du temps. Avant chaque enregistrement, une validation par le data manager est requise.

    

   *Liste des gènes concernés à l’initiation du projet :

   ACD	CDKN2A	GPR161	NRAS	RB1	STK11
   ALK	CHEK2	IDH1	NSD1	RECQL4	SUFU
   ANAPC1	CTR9	IDH2HIF2A	PALB2	REST	TERF2
   AKT1	DICER1	KRAS	PDGFRB	RET	TERT
   APC	DIS3L2	LZTR1	PIK3CA	RUNX1	TP53
   ATM	EPCAM	MAX	PMS2	SDH6	TRIM28
   ATRX	ELP1	MC1R	POLD1	SDHA	TMEM127
   BAP1	ERCC1	MDM2	POLE	SDHAF2	TSC1
   BARD1	ERCC2	MET	POLH	SDHB	TSC2
   BMPRA1	ERCC3	MITF	POT1	SDHC	VHL
   BLM	ERCC4	MLH1	PPMD1	SDHD	WRN
   BRCA1	ERCC5	MRE11	PRKAR1A	SLC25A11	WT1
   BRCA2	ETV6	MSH2	PTCH1	SMARCA4	XRCC2
   BRIP1	FH	MSH6	PTEN	SMARCB1	XPA
   BRK1	FANC?	MUTYH	PTERT	SMARCE1	XPC
   BUB1B	FHFLC	NBN	PTPN11	SMO	XPD
   CBL	FLCN	NF1	RAD51B	SOS1	XPV
   CDH1	GATA2	NF2	RAD51C	SOS2
   CDK4	GPC3	NOTCH1	RAD51D	SPRED1

    

    

   La liste des gènes dont les variants conduisent à l’inclusion dans le groupe 1, 2, 3 et 6 sera régulièrement mise à jour dans l’eCRF.

Critères de non inclusion

NA

Publications

Guerrini-Rousseau L, Masliah-Planchon J, Filser M, Tauziède-Espariat A, Entz-Werle N, Maugard CM, Hopman SMJ, Torrejon J, Gauthier-Villars M, Simaga F, Blauwblomme T, Beccaria K, Rouleau E, Dimaria M, Grill J, Abbou S, Claret B, Brugières L, Doz F, Bouchoucha Y, Faure-Conter C, Bonadona V, Mansuy L, de Carli E, Ingster O, Legrand C, Pagnier A, Berthet P, Bodet D, Julia S, Bertozzi AI, Wilems M, Maurage CA, Delattre O, Ayrault O, Dufour C, Bourdeaut F. Medulloblastomas with ELP1 pathogenic variants: A weakly penetrant syndrome with a restricted spectrum in a limited age window. Neurooncol Adv. 2024 May 15;6(1):vdae075. doi: 10.1093/noajnl/vdae075. PMID: 38962751; PMCID: PMC11221071.

Guerrini-Rousseau L, Gallon R, Pineda M, Brugières L, Baert-Desurmont S, Corsini C, Dangouloff-Ros V, Gorris MAJ, Haberler C, Hoarau P, Jongmans MC, Kloor M, Loeffen J, Rigaud C, Robbe J, Vibert R, Weijers D, Wimmer K, Colas C; On behalf of the “Care For CMMRD” consortium. Report of the sixth meeting of the European Consortium 'Care for CMMRD' (C₄CMMRD), Paris, France, November 16th 2022. Fam Cancer. 2024 Nov;23(4):447-457. doi: 10.1007/s10689-024-00403-1. Epub 2024 Jul 20. PMID: 39031223; PMCID: PMC11512820.

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, non randomisée et multicentrique.

 
Objectif principal :

• Évaluer l’effet anti-tumoral de cette stratégie de traitement, mesuré sur la survie sans évènements à 18 mois.

Objectif secondaire :

• Évaluer l'effet anti-tumoral de la chimiothérapie d'induction dose-intensifiée, mesuré par le taux de réponse après la chimiothérapie d'induction dose-intensifiée, et le nombre de patients éligibles à la chimiothérapie de consolidation à haute dose avec greffe de cellules souches périphériques (CSP).
• Évaluer le devenir à 3 ans des patients, mesuré par la survie globale et la survie sans évènement à 3 ans.
• Évaluer le profil de tolérance des différentes phases de cette stratégie de traitement.
• Évaluer l’intérêt de la 18F-FDG TEP dans le bilan initial d’extension des sarcomes d’Ewing combinée aux autres examens habituels d’imagerie radiologique conventionnels (RMN ou scanner), ou avec les résultats de l’histologie/cytologie médullaire.
• Évaluer l’intérêt de la 18F-FDG TEP dans l’évaluation de la réponse au traitement
• Mesurer la corrélation entre l’évaluation de la maladie résiduelle (dans le sang et dans la moëlle osseuse) et le devenir du patient (étude ancillaire).
• Comparer les profils transcriptomiques de la tumeur primitive et des cellules des métastases médullaires (étude ancillaire).

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans évènement à 18 mois (EFS).

Déroulement de l’essai :

Les patients reçoivent un traitement combinant une chimiothérapie d’induction, une chimiothérapie de consolidation suivie d’une réinjection de cellules souches périphériques (CSP), un traitement local et une chimiothérapie d’entretien métronomique.

• Lors de la chimiothérapie d’induction : les patients reçoivent 2 cures de VDC (vincristine IV à J1 + doxorubicine IV à J1 et J2 + cyclophosphamide IV à J1) et 2 cures d’IE (ifosfamide IV + étoposide IV de J15 à J19) suivies d’une 1ère évaluation de la réponse (RE1). Les patients reçoivent ensuite 2 cures de VDC et 2 cures d’IE ou 4 cures de TEMIRI (témozolomide PO + irinotécan IV de J1 à J5) suivies d’une RE2. Ce traitement dure 4 à 5 mois environ. Un traitement local par chirurgie et/ou radiothérapie est effectué suivi d’une RE3.

• Lors de la chimiothérapie de consolidation : les patients reçoivent du busulfan IV de J-5 à J-2 avant la greffe de CSP et du melphalan IV à J-1. La greffe de CSP est réalisée suivie d’une RE4. Un traitement local par chirurgie et/ou radiothérapie est effectué suivi d’une RE5.

• Lors de la chimiothérapie d’entretien :
  • La 1ère année, les patients reçoivent de la vinblastine IV une fois par semaine (excepté pendant la radiothérapie : 3 fois par semaine à moindre dose) et du cyclophosphamide PO quotidiennement.
  • La 2ème année, les patients reçoivent du cyclophosphamide PO quotidiennement.

L’évaluation de la réponse de fin d’étude est réalisée à la fin de la chimiothérapie d’entretien.

Une étude ancillaire est aussi menée pour mieux comprendre certains mécanismes de cette maladie et son extension.

Les patients sont suivis selon les procédures habituelles du centre.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 50 ans
• Tumeur d’Ewing confirmée histologiquement ou cytologiquement, comportant le transcrit spécifique de ces tumeurs, et présentant des métastases extra-pulmonaires d’emblée
• Tumeur d’Ewing non encore traitée
• Maladie mesurable dans au moins une de ses dimensions (RECIST 1.1) ou maladie évaluable en TEP métabolique ou par d’autres méthodes (ex., cytologie / histologie médullaire)
• Indice de performance ECOG ≤ 2
• Espérance de vie ≥ 2 mois
• Score de Karnofsky ≥ 50 %, score de Lansky >= 50 %
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL, INR
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 5 x LNS, bilirubine
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x N ou clairance de la créatinine > 60 mL/min/1.73 m²
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection du ventricule gauche > 50 % et/ou fraction de raccourcissement > 28 %
• Absence de contre-indication absolue au Busulfan-Melphalan si la radiothérapie de la tumeur primitive est indispensable
• Absence de pathologie sous-jacente contre-indiquant les traitements de l’essai
• Patient pouvant être suivi selon les procédures prévues pour l’essai pendant et après les traitements
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer, jusqu’à 12 mois après la fin du traitement pour les femmes et jusqu’à 6 mois pour les hommes
• Test sérique de grossesse (dosage des β-HCG) négatif dans les 10 jours précédant l’inclusion dans l’étude, et/ou un test urinaire négatif dans 48 heures précédant la 1ère administration de traitement de l’essai
• Affiliation à un régime d’assurance maladie
• Consentement éclairé signé par le patient majeur ou le représentant légal pour le patient mineur

Critères de non inclusion

• Tumeur d’Ewing localisée, ou avec des métastases exclusivement pleurales et/ou pulmonaires
• Tumeur primitive localisée au rachis
• Pathologie concomitante, en particulier pathologie infectieuse susceptible d’interférer avec la mise en oeuvre du traitement à l’étude
• Antécédent de pathologie cancéreuse (critère d’exclusion laissé à l’appréciation de l’investigateur)
• Patient déjà inclus dans un autre essai clinique avec un médicament expérimental
• Personne privée de liberté ou sous tutelle
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

C'est une étude de phase Phase Ib/II/III 

Le rhabdomyosarcome (RMS) est le sarcome pédiatrique des tissus mous le plus fréquent. Le traitement multimodal combinant une chimiothérapie multi-agents avec un contrôle local (chirurgie et/ou radiothérapie (RT) est la norme de soins actuelle. Le traitement dans les essais en cours est stratifié en fonction des facteurs de risque cliniques, mais en introduisant l'utilisation du statut du gène de fusion FOXO1 cela devrait permettre une meilleure précision des groupes de risque.

Cette étude est un programme de recherche clinique et évaluera plusieurs thérapies en terme d’efficacité et de sécurité chez les enfants, les adolescents et les adultes atteints de RMS. Son objectif est d'explorer si les résultats peuvent être améliorés pour les personnes atteintes de RMS, par l'optimisation des modalités de radiothérapie et de chimiothérapie d'entretien et l'ajout de nouveaux médicaments de chimiothérapie ou biologiquement ciblés dans les maladies en première ligne ou en rechute.

Cette étude de la phase IB à III ; permettant de tester plusieurs hypothèses en continu sans perdre de temps avec des hypothèses statistiques adaptatives. Il s’agit d’un programme de recherche évolutif avec l’introduction de nouveaux groupes de traitement en fonction des données émergentes et de l’innovation, à condition que cela relève du domaine de recherche prédéfini de l’essai.

TRAITEMENTS

Phase 1b

-Déterminer la dose recommandée de la partie 2 du nouveau traitement de chimiothérapie d’induction initial.

Chimiothérapie d’induction initiale (randomisation CT1A et CT1B)

-CT1A : Comparer les chimiothérapies chez les patients avec une maladie de très haut-risque (VHR) au diagnostic.

- CT1B : Comparer les chimiothérapies chez les patients avec une maladie de haut-risque (HR) au diagnostic

Radiothérapie (randomisations RT1A, RT1B/C)

-RT1A : Evaluer si la radiothérapie pré vs post opératoire est plus efficace chez les patients avec une maladie opérable

- RT1B/C : Evaluer si une augmentation des doses de radiothérapie peut améliorer la réponse au traitement chez les patients qui ont un risque plus élevé de récidive locale

- RT2 : Evaluer si une radiothérapie délivrée sur tous les sites de la maladie (y compris sur les métastases) en comparaison avec une radiothérapie délivrée uniquement sur le site primaire de la tumeur peut améliorer la réponse au traitement des patients avec des métastases à localisation défavorable

Chimiothérapie d’entretien (randomisation CT2A et CT2B)

- CT2A: Evaluer si l’ajout de 12 cycles supplémentaires de vinorelbine et cyclophosphamide (VnC) aux 12 cycles standard de chimiothérapie (au total 24 cycles) améliore la réponse au traitement des patients avec une maladie de très haut risque (VHR) au diagnostic

- CT2B: Evaluer si l’ajout de 6 cycles supplémentaires de VnC (vinorelbine i.v, cyclophosphamide voie orale) aux 6 cycles de chimiothérapie (au total 12 cycles) améliore la réponse au traitement des patients avec une maladie de haut risque (HR) au diagnostic

Rechute (CT3)

Evaluer si une nouvelle combinaison de chimiothérapie peut améliorer la réponse au traitement des patients en rechute de leur RMS comparée à la thérapie standard VIT.

Critères d'inclusion

Phase 1b (détermination de dose –IRIVA)

CT1A (randomisation de la chimiothérapie de première ligne - VHR)

CT1B (randomisation de la chimiothérapie de première ligne – HR)

CT2A

CT2B

Radiothérapie en première ligne

Radiothérapie Inclusion – pour toutes les randomisations en radiothérapie

RT1a Inclusion Spécifique

RT1b Inclusion Spécifique

Inclusion Spécifique RT1c

RT2

CT3 (rechute)

Critères de non inclusion

Phase 1b (détermination de dose –IRIVA)

CT1A (randomisation de la chimiothérapie de première ligne - VHR)

CT1B (randomisation de la chimiothérapie de première ligne – HR)

CT2A

CT2B

CT3 (rechute)

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

L’objectifs principal de l’étude est de mesurer le score calcique coronaire chez les adultes traités pendant l’enfance ou l’adolescence pour un cancer par irradiation sur l’aire cardiaque et/ou par anthracyclines et les comparer pour déterminer si l’irradiation de l’aire cardiaque est associée à une augmentation du score calcique, après ajustement pour les autres facteurs de risque cardio-vasculaires (âge, sexe, tabagisme, dyslipidémie, obésité, diabète, hypertension artérielle et insuffisance rénale). L’objectif secondaire est de corréler les résultats du score calcique avec les résultats des autres explorations cardiaques (ECG de repos, épreuve d'effort, échocardiographie, explorations fonctionnelles respiratoires) de façon à déterminer l’apport du score calcique dans la stratégie usuelle de dépistage des complications coronariennes après irradiation sur

l’aire cardiaque pendant l’enfance ou l’adolescence. In fine, cette étude devrait permettre de créer un score de risque prédictif des événements coronariens utilisant comme variables les facteurs classiques d’évènements cardio-vasculaires (âge, sexe, tabagisme, dyslipidémie, obésité, diabète et hypertension artérielle), le score calcique et les facteurs liés au traitement, et de proposer une prise en charge cardiologique précoce et personnalisée selon les résultats des explorations cardiologiques dont le score calcique.

Critères d'inclusion

• Patients âgés de 18 ans ou plus
• Traités pour un cancer pendant l’enfance, l’adolescence ou à un âge adulte jeune (≤25 ans),
• Traités par une irradiation de l’aire cardiaque (≥20% du volume cardiaque ayant reçu une dose ≥5Gy) et/ou par anthracyclines (dose cumulée d’équivalent doxorubicine ≥300mg/m²)
• En rémission complète de leur cancer pédiatrique depuis au moins 10 ans,
• Patient affilié à un régime de la Sécurité Sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
• Information du patient et signature du consentement éclairé.

Critères de non inclusion

• Recul inférieur à 10 ans,
• Personnes privées de liberté ou sous tutelle (y compris la curatelle),
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l'essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques,
• Femmes enceintes

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Attention : fermeture du groupe A2, du groupe C et D du PHITT, recommandations en cours de validation

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée et multicentrique.

 
Objectif principal :

• GROUPES A, B, D avec une résorption de la métastase et pour le groupe E : établir une banque d'échantillons biologiques pour les études biologiques et de toxicité.
• GROUPE B1 : évaluer si le traitement par 4 cures est aussi efficace que celui par 6 cures.
• GROUPES C et D sans résorption de la métastase : comparer les bénéfices et la toxicité des différents régimes de chimiothérapie utilisées.
• GROUPE F : déterminer le bénéfice des molécules ajoutées aux cures GEMOX et PLADO.

Objectif secondaire :

• Évaluer la survie sans événement, la survie sans échec, la survie globale et les résultats de toxicité et de chirurgie.
• Déterminer une nouvelle stratification des risques globaux.
• Évaluer les biomarqueurs diagnostiques et pronostiques.
• Comparer le plan biologique du carcinome hépatocellulaire chez l’enfant avec celui chez l’adulte.
• Développer une analyse génomique et/ou de biomarqueurs permettant de prédire les enfants ayant un risque augmenté de développer une toxicité en lien avec la chimiothérapie.
• Établir une banque d'échantillons biologiques pourvue d’annotations pathologiques et cliniques.
• Évaluer un outil de planification chirurgicale visant à impacter les procédés de prise de décision en POST-TEXT III et IV HB.

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans événement, survie sans échec, survie globale, toxicités, toxicités cardiaques, rénales et auditives de la chimiothérapie, réponse dans la prise en charge du CHC, meilleure réponse, résécabilité chirurgicale, respect des recommandations chirurgicales et perte auditive.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 6 groupes selon leur pathologie (hépatoblastome ou carcinome hépatocellulaire) et leur niveau de risque.

Groupe A (hépatoblastome à très bas risque) : une chirurgie résectrice est effectuée puis les patients sont répartis en 2 cohortes selon le statut histologique de leur pathologie.

• Cohorte A1 : les patients sont suivis sans être traités.
• Cohorte A2 : les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, répété toutes les 3 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe B (hépatoblastome à bas risque) : tous les patients reçoivent 2 cures de cisplatine en IV espacées de 2 semaines puis ils sont répartis en 2 cohortes selon leur statut chirurgical.

• Cohorte B1 : les patients sont randomisés en 2 bras.
  • Bras B1a : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras B1b : les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte B2 : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 2 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Le statut chirurgical des patients est à nouveau évalué après ces 2 cures : les patients dont le cancer reste non résécable sont traités selon les recommandations locales et les patients dont le statut chirurgical évolue vers résécable reçoivent 2 cures supplémentaires de cisplatine en IV espacées de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe C (hépatoblastome de risque intermédiaire) : les patients sont randomisés en 3 cohortes.

• Cohorte C1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type SIOPEL-3HR avec du cisplatine en IV à J1, du carboplatine en IV à J15 et de la doxorubicine en IV à J15 et J16. Le traitement est répété toutes les 4 semaines pendant 5 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.
• Cohorte C2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type C5VD avec du cisplatine en IV à J1, du 5-fluorouracine en IV à J2, de la doxorubicine en IV à J1 et J2 et de la vincristine en IV à J2, J9 et J16. Le traitement est répété toutes les 3 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.
• Cohorte C3 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type CDDP-M avec du cisplatine en IV toutes les 2 semaines pendant 6 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Une ablation chirurgicale de la tumeur est également effectuée avant le début de la cinquième cure et en dehors des jours de perfusion.

Groupe D (hépatoblastome de haut risque) : tous les patients reçoivent du cisplatine en IV à J1, J8 et J15, J29, J36, J43, J57 et J64 et de la doxorubicine en IV à J8, J9, J36, J37, J64 et J65 puis une chirurgie est réalisée et les patients sont répartis en 2 cohortes en fonction de l’évolution des métastases pulmonaires après la chimiothérapie et l’intervention chirurgicale.

• Cohorte D1 : les patients n’ayant plus de métastases pulmonaires reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 répété toutes les 3 semaines pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte D2 : les patients dont les métastases pulmonaires persistent sont randomisés en 2 bras.
  • Bras D2a : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et du carboplatine en IV en association avec de l’étoposide à J1 et J2 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras D2b : les patients reçoivent du carboplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2 pendant la première, troisième et cinquième cure de 3 semaines et de la vincristine en IV à J1 en association avec de l’irinotécan en IV de J1 à J5 et de la vincristine en IV à J8 pendant la deuxième, quatrième et sixième cure de 3 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe E (carcinome hépatocellulaire) : tous les patients sont traités chirurgicalement pour ablation du tissu cancéreux et sont répartis en 2 cohortes en fonction du type de tumeur.

• Cohorte E1 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire secondaire sont suivis et ne reçoivent aucun traitement.
• Cohorte E2 : les patients ayant un carcinome hépatocellulaire de novo reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 en association avec de la doxorubicine en IV à J1 et J2, répété toutes les 3 semaines pendant 4 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Groupe F : les patients peuvent avoir une greffe et sont randomisés en 2 cohortes.

• Cohorte F1 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J21. Le traitement est répété pendant 3 cures en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
• Cohorte F2 : les patients reçoivent une chimiothérapie de type PLADO avec du cisplatine en IV à J1 et de la doxorubicine en IV à J1 et J2 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J3 à J14 pendant les première et troisième cures de 2 semaines et une chimiothérapie de type GEMOX avec de la gemcitabine en IV et de l’oxaliplatine en IV à J1 en association avec du sorafénib PO 2 fois par jour de J2 à J14 pendant les deuxième et quatrième cures de 2 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Tous les patients sont revus tous les 3 mois pendant un minimum de 2 ans pour une évaluation tumorale puis sont suivis jusqu’à progression de la maladie.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 30 ans
• Hépatoblastome clinique et hépatoblastome et carcinome hépatocellulaire confirmés histologiquement. Les patients n’ayant pas eu de confirmation histologique à cause d’une contre-indication chirurgicale sont autorisés
• Indice de Lansky ou de Karnofky ≥ 50 %
• Pour les patients du groupe A : hépatoblastome de très bas risque
• Pour les patients du groupe B : hépatoblastome de bas risque
• Pour les patients du groupe C : hépatoblastome de risque intermédiaire
• Pour les patients du groupe D : hépatoblastome de haut risque, maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou occlusion intestinale et traitement concomitant par millepertuis
• Pour les patients du groupe E : carcinome hépatocellulaire de novo
• Pour les patients du groupe F : carcinome hépatocellulaire non résécable ou métastatique, neuropathie sensorielle périphérique accompagnée d’une insuffisance fonctionnelle
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles > 0,75 x 10⁹/L, plaquettes > 75 x 10⁹/L, taux de prothrombine
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 28 % ou fraction d’éjection ≥ 47 %
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Maladie en rechute
• Infection mal maîtrisée
• Tumeur maligne secondaire
• Traitement antérieur par chimiothérapie ou tout agent anti-cancéreux
• Vaccin vivant atténué administré pendant l’étude
• Greffe récente d’organe solide (les patients ayant eu une transplantation orthotopique du foie sont autorisés)
• Toute condition pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

L’objectif principal de la première partie de l’étude est l’évaluation de la tolérance et de la sécurité d’administration de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, ainsi que la détermination de la dose recommandée.

Les objectifs secondaires sont de déterminer l’efficacité (réponse, PFS, OS) de la combinaison AVELUMAB et LENVATINIB dans les tumeurs cérébrales malignes réfractaires ou en rechute de l’enfant, la PK des deux médicaments en association, l’immunogénicité de l’AVELUMAB dans ce contexte, la corrélation de la réponse avec des biomarqueurs tumoraux (expression de PDL1, population T, B et NK), l’évaluation des effets du traitement sur les taux circulants d’anticorps vaccinaux, et d’éventuelles autres études biologiques ancillaires.

Il est très peu probable que des patients français participent à la deuxième partie de l’étude consacrée aux patients atteints de gliomes infiltrant diffus du tronc cérébral. L’inclusion dans cette étude pourra se discuter pour les patients non éligibles dans BIOMEDE2 ou dont les parents ne souhaitent pas la participation de leur enfant à l’étude BIOMEDE2.

Critères d'inclusion

• Age entre 2 et 18 ans
• Diagnostic confirmé histologiquement de la tumeur maligne du SNC
• Lansky /PS > 50
• Patient antérieurement par radiothérapie
• La maladie doit être mesurable et évaluable comme défini par les critères RANO
• Tissu tumoral disponible pour envoi au promoteur
• Fonctions hématologiques, hépatiques et rénales adéquates
• ECG, Echocardiogramme normaux
• En cas de comitialité, nécessité d’un bon contrôle sous traitement

Critères de non inclusion

• Gliomes de bas grade
• Détérioration neurologique dans la semaine précédant le traitement
• Volume tumoral élevé (déviation de la ligne médiane, diamètre supérieur à 4 cm, effet de masse significatif)
• Chirurgie ou hémorragie intra-lésionnelle dans les 4 semaines précédant le traitement
• Indication d’un traitement anticoagulant
• Toute hémorragie récente dans le système nerveux central ou autres organes
• Protéinurie de grade ≥ 1
• Malabsorption intestinale
• Pathologie cardiovasculaire ou vasculo-cérébrale
• Hémoptysie dans les 3 semaine précédant le traitement
• Infection par les virus de l’hépatite B ou C ou le virus de l’immunodéficience humaine
• Plaie, ulcère ou fracture récente
• Maladie auto-immune nécessitant une corticothérapie ou tout traitement immuno- modulateur
• Traitement antérieur par anti-PD1, -PDL1, -CTLA4 ou –CD137
• Traitement par chimiothérapie, agent différentiant ou immunothérapie datant de moins de 3 semaines

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer l’incidence d’événements indésirables définie par les toxicités limitant la dose (phase I).
• Évaluer le taux de rémission complète globale (phase II).

Objectifs secondaires :

• Évaluer la durée de la rémission.
• Évaluer le taux de rémission avec une maladie résiduelle minimale négative.
• Évaluer le taux de greffes allogéniques de cellules souches.
• Évalue la survie globale.

Critère d'évaluation principal :

• Toxicités limitant la dose et taux de rémission complète globale.

Déroulement de l’essai :

Tous les patients reçoivent une chimiothérapie de conditionnement avec de la fludarabine en IV et du cyclophosphamide en IV suivie d’une seule perfusion d’axicabtagène ciloleucel (KTE C19) en IV.

Les patients sont suivis pendant 1 an.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 21 ans
• Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B, récurrente ou réfractaire définie par un des suivants : maladie primaire réfractaire, maladie récurrente ou réfractaire après une première ou dernière thérapie de rattrapage, maladie récurrente ou réfractaire après une greffe allogénique de plus de 100 jours avant l’inclusion
• Maladie morphologique dans la moelle osseuse (≥ 5% de blastes)
• Les patients ayant une maladie positive pour le chromosome Philadelphie (Ph+) sont éligibles s’ils sont intolérants aux inhibiteurs de tyrosine kinases ou s’ils ont une maladie récurrente ou réfractaire malgré le traitement avec au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinases différentes
• Pour les patients traités antérieurement avec du blinatumomab, expression de CD19 tumorale dans la moelle osseuse ou le sang périphérique
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS) et indice de Lansky
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ≥ 50%
• Fonction respiratoire : saturation en oxygène > 92% à l’air ambiant
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Leucémie ou lymphome de Burkitt selon la classification OMS ou leucémie myéloïde chronique avec une crise de blastes lymphoïde
• Présence d’une maladie CNS-3 ou CNS-2 avec des changements neurologiques
• Antécédent d’un syndrome génétique concomitant tel qu’une anémie de Fanconi, un syndrome de Kostmann, un syndrome de Shwachman-Diamond ou tout autre syndrome connu d’insuffisance médullaire
• Immunodéficience primaire
• Présence d’une infection fongique, bactérienne, virale ou autre infection non contrôlée ou qui nécessite un traitement antimicrobien intraveineux
• Syndrome du greffon contre l’hôte aigu de grade II-IV selon les critères Glucksberg ou de sévérite B-D selon l’indice IBMTR ou un syndrome du greffon contre l’hôte aigu ou chronique qui nécessite un traitement systémique dans les 4 mois avant l’inclusion
• Antécédent de tumeur maligne autre qu’un cancer de la peau non mélanome ou un carcinome in situ (ex. du col de l’utérus, de la vessie ou du sein) au moins qu’il soit en rémission pendant au moins 3 ans
• Antécédent d’infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois après l’inclusion
• Antécédent de thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire dans les 6 mois après l’inclusion
• Traitement antérieur avec une thérapie antérieure ciblant le CD19, y compris des cellules T CAR+, BiTE, un conjugué anticorps-médicament à l’exception des patients qui ont reçu le KTE-C19 dans cette étude et sont éligibles pour un retraitement, traitement avec de l’alemtuzumab dans les 6 mois avant une leucaphérèse ou traitement avec du clofarabine ou du cladribine dans les 3 mois avant une leucaphérèse, perfusion de lymphocytes de donneur dans les 28 jours avant l’inclusion, tout médicament utilisé pour une réaction du greffon contre l’hôte dans les 4 semaines avant l’inclusion
• Vaccin vivant dans les 6 semaines avant le début du traitement de conditionnement
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

Ouvrir la version "Familles" de cette fiche

Centres

Descriptif de l'étude

TEMOkids est une étude qui a pour objectif de valider une nouvelle formulation, adaptée aux enfants, d’un médicament important dans le traitement des cancers des enfants, le temozolomide. Jusqu’à ce jour, le témozolomide n’était disponible que par voie intraveineuse ou en gélule, difficile et même impossible à avaler pour des enfants. Ce médicament est déjà utilisé pour le traitement des enfants, des adolescents et des adultes atteints d’une tumeur cancéreuse cérébrale nommée gliome malin. En outre, il est couramment utilisé dans le traitement de plusieurs types de tumeurs pédiatriques, tels que le neuroblastome, le médulloblastome, le rhabdomyosarcome et le sarcome d’Ewing, entre autres. Kimozo est une nouvelle formulation du témozolomide sous forme liquide. Cette formulation a été initialement imaginée et développé par les pharmaciens de Gustave Roussy à la demande des pédiatres pour mieux soigner les enfants. Contrairement aux formes existantes du témozolomide, Kimozo est une suspension orale particulièrement adaptée aux jeunes enfants, en particulier les enfants qui ne parviennent pas à avaler de gélules. Prête à l’emploi et au goût masqué, elle permet une administration facile et précise. De plus, Kimozo a bon goût et est donc plus facile a accepté pour les jeunes patients. Il s’agit d’une étude multicentrique, internationale et non randomisée (c’est-à-dire que tous les patients de l’étude recevront le même traitement). Un total de 40 patients (enfants de 1 à 17 ans) sera inclus au sein d’un maximum de 15 centres participants en Europe. Son principal objectif consiste à recueillir des données pharmacocinétiques. Ces données permettent d’évaluer ce que devient un médicament dans le corps, depuis l’instant où il est administré jusqu’au moment où l’organisme l’élimine. Ces analyses serviront à optimiser les conditions d’administration du médicament afin de potentiellement accroître son efficacité et réduire sa toxicité chez les patients, en particulier chez les jeunes enfants. De surcroît, cette étude vise à collecter des données relatives à la sécurité d’emploi, à l’acceptabilité et à l’activité de Kimozo.

Critères d'inclusion

1.Patients pédiatriques traités par témozolomide (toute indication nécessitant un cycle de 21 ou 28 jours avec cure de traitement de 5 jours).

2.Patients de sexe masculin ou féminin, âgés de plus d’1 an et de moins de 18 ans.

3.Patients et/ou leurs représentants légaux ayant reçu des informations relatives à l’étude et ayant signé et daté un formulaire de consentement éclairé.

4.Patients affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaires d’un tel régime.

5.Espérance de vie de de 3 mois minimum.

6.Fonction hématologique adéquate : -hémoglobines ≥ 80 g/L (recours à la transfusion autorisé) - neutrophiles ≥ 1.0 x 109 /L - plaquettes ≥ 100 x 109 /L (sans recours à la transfusion) - en cas d’atteinte de la moelle osseuse: neutrophiles ≥ 0.5 x 109 /L and plaquettes ≥75 x 109 /L.

7. Fonction rénale adéquate : - Clearance de la créatinine ≥ 60 mL/min.1.73m² selon la formule de Schwartz [1] ou sa forme modifiée [2].

8.Fonction hépatique adéquate : -bilirubine ≤1.5 x ULN -ASAT et ALAT ≤ 2.5 x ULN (ASAT, ALAT 5xULN en cas de métastases hépatiques).

9.Score de Lansky ≥ 70%.

Critères de non inclusion

1.Patients ayant reçu du valproate de sodium dans les deux semaines précédant le traitement par Kimozo ou patients recevant une co-administration de valproate de sodium lors du premier jour de traitement pouvant entrainer une baisse de la clairance du témozolomide.

2. Administration de Kimozo par sonde (naso)gastrique pendant le premier cycle de traitement.

3. Participation en cours à d’autres études investiguant le témozolomide ou tout nouveau médicament expérimental.

4. Femmes en âge de procréer présentant un test de grossesse sanguin ou urinaire positif à l’inclusion.

5. Contre-indication ou hypersensibilité connue au témozolomide ou à toute autre molécule chimiquement proche.

6. Personnes vivant dans un établissement par décision de justice ou d’une autorité administrative.

7. Patients infectés par un variant du SARS-CoV-2