Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

L’essai INTER-EWING-1 est un programme de recherche complet pour l’amélioration du devenir des patients nouvellement diagnostiqués d’un sarcome d’Ewing quel que soit le stade du diagnostic.

L’essai INTER-EWING-1 est un essai de phase III comprenant de multiples questions de randomisations à tous les stades de la prise en charge thérapeutique des patients. Cet essai a quatre objectifs principaux pour évaluer :

1-L’introduction du Regorafenib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, dans le traitement standard actuel des patients nouvellement diagnostiqués d’un Sarcome d’Ewing métastatique d’emblée (Randomisation A).

2-Augmentation de dose de la radiothérapie radicale définitive en thérapie locale de la tumeur primitive afin d’améliorer la survie sans rechute et la survie globale en réduisant les rechutes locales et métastatiques (Randomisation B1).

3-La dose optimale de radiothérapie post-opératoire du site tumoral primitif nécessaire au contrôle optimal de la tumeur en local, de l’absence d’évènements et de la survie globale (Randomisation B2).

4-L’addition d’un traitement de chimiothérapie de maintenance après la fin de la thérapie de consolidation dans le but de réduire la survenue d’évènements et d’améliorer la survie globale (Randomisation C).

 De plus, des études ancillaires permettront de :

- Etudier les biomarqueurs tumoraux en tant qu'outils pronostiques au diagnostic pour la stratification du risque de rechute.

- Evaluer la valeur pronostique des acides nucléiques circulants, incluant les ARNmi circulants, les ARNm et l’ADN.

- Etudier l'application des acides nucléiques circulants, y compris les ARNmi, les ARNm et l'ADN, dans la surveillance des patients durant les traitements d'induction, de consolidation et de maintenance.

- Identifier des biomarqueurs prédictifs sur l'évolution des patients atteints de sarcome d'Ewing et traités par Regorafenib.         

- Définir les mécanismes biologiques de résistance et de réponse au Regorafenib.

- Evaluer l'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion (IRM-DW) et la tomographie par émission de positrons au 18F-fluoro-2-désoxy-glucose ([18F]FDG)/imagerie par résonance magnétique (FDG-PET-CT/IRM) en tant que moyen d’évaluation de la réponse pendant la chimiothérapie d'induction et en tant que biomarqueur pronostique de l'échec local et/ou de la survie.

- Evaluer la précision de l'imagerie par résonance magnétique du corps entier (IRM-BW) dans la stadification de la maladie des patients atteints de sarcome d'Ewing. 

Les questions de randomisation de l’essai ne seront pas nécessairement toutes ouvertes au recrutement à  même moment donné.

-Evaluer l'impact de ces nouvelles interventions sur la qualité de vie (QoL).

-Déterminer si le FDG-PET-CT/IRM au moment du diagnostic peut remplacer les ponctions de la moelle osseuse.

Tous les patients doivent suivre le processus d'enregistrement dans l’essai. Les patients nouvellement diagnostiqués, dans la mesure du possible, doivent, entrer dans INTER-EWING-1 au moment du premier diagnostic, et ce avant toute chimiothérapie. Cependant, il est possible que les patients entrent dans l'essai à n’importe quelle étape de randomisation.

Au moment de l’enregistrement dans l’essai, il est impératif de recueillir le consentement de tous les patients pour les prélèvements et l’utilisation de leurs échantillons biologiques, de leurs données d'imageries, de leurs données cliniques (incluant les évènements durant la période de suivi) et des détails de leur traitement.

Les patients peuvent participer à plusieurs randomisations après leur enregistrement dans l'essai. Pour chaque randomisation un consentement distinct sera proposé.

Critères d'inclusion

Critères d'inclusion pour l’enregistrement à l’essai - Premier point d'entrée obligatoire pour tous les patients :

1. Tout sarcome d'Ewing des os ou des tissus mous confirmé, histologiquement et génétiquement, ou sarcome à cellules rondes de type Ewing mais négatif pour le réarrangement du gène EWSR1-Fli (Annexe 1 du protocole).
2. Âge > 2 ans.
3. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal.

Randomisation A – Randomisation pour la chimiothérapie d’induction (VDC/IE + regorafenib vs VDC/IE), Critères d’inclusion

1. Être enregistré dans l’essai INTER-EWING-1.
2. Maladie métastatique (y compris les métastases pulmonaires ou pleural uniquement)
3. Patient acceptant d’utiliser une contraception pendant la thérapie et jusqu’à 12 mois après la fin de traitement pour les femmes et 6 mois après la fin de traitement pour les hommes, si applicable (se référer à la section 5 du protocole)
4. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal.

Ces critères seront mis à jour après que l’étude de la phase 1b, promue par un organisme extérieur, soit terminée.

Les données de cette phase caractériseront les patients sélectionnés et le calendrier des visites. Un amendement substantiel sera soumis aux autorités compétentes et au(x) comité(s) éthique(s) pour inclure ces détails avant le début de la randomisation A.

Critères d’inclusion--Randomisations pour la radiothérapie – B1 et B2

1. Etre enregistré dans l’essai INTER-EWING-1.
2. Avoir reçu une chimiothérapie d’induction ou de consolidation avec schéma à base de VDC/IE/VC/VAI/BuMel.
3. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir de la radiothérapie.
4. Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer.
5. Les patients sexuellement actifs acceptent l’utilisation une contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 12 mois après le dernier traitement pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
6. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal.

Critères d’inclusion--Randomisation B1 – Randomisation de recherche de la dose de radiothérapie définitive :

1. Patients nécessitant une radiothérapie radicale au niveau de la tumeur primitive comme seul traitement local proposé après concertation pluridisciplinaire locale (se référer aux lignes directrices INTER-EWING-1 QUARTET RTQA sur les facteurs à prendre en compte pour la radiothérapie définitive). Cela inclut les patients ayant subi une résection chirurgicale R2 de la tumeur primitive (résidu macroscopique de la tumeur), nécessitant une radiothérapie définitive radicale.

Critères d’inclusion--Randomisation B2 – Randomisation nécessaire pour définir la dose post-opératoire de radiothérapie :

1. Patients nécessitant une radiothérapie post-opératoire proposée après concertation pluridisciplinaire locale (se référer aux lignes directrices INTER-EWING-1 Quartet RTQA sur les facteurs à prendre en compte pour la radiothérapie post-opératoire).

Critères d’inclusion--Randomisation C – Randomisation pour la chimiothérapie de maintenance (vinorelbine et cyclophosphamide vs aucune) :

1. Etre enregistré dans l’essai INTER-EWING-1.
2. Avoir reçu une chimiothérapie d’induction ou de consolidation avec schéma à base de VDC/IE/VC/VAI/BuMel.
3. Avoir répondu au traitement d'induction et ne pas avoir progressé.
4. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir le traitement.
5. Absence de neuropathie sévère à la vincristine (nécessitant l'arrêt de vincristine).
6. Fonction hépatique adéquate : bilirubine inférieur <3 x LNS et ALAT ou AST < 5 x LNS .
7. Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer.
8. Les patients sexuellement actifs acceptent l’utilisation une contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 12 mois après le dernier traitement pour les femmes et 6 mois pour les hommes (voir section 5 du protocole).
9. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal

Critères de non inclusion

1. Antécédents de tumeur maligne.

Critères de non inclusion -- Randomisation A

1. Tumeur localisée
2. Femmes enceintes ou allaitantes

Ces critères seront mis à jour après que l’étude de la phase 1b, promue par un organisme extérieur, soit terminée.

Les données de cette phase caractériseront les patients sélectionnés et le calendrier des visites. Un amendement substantiel sera soumis aux autorités compétentes et au(x) comité(s) éthique(s) pour inclure ces détails avant le début de la randomisation A.

Critères de non inclusion--Randomisations pour la radiothérapie – B1 et B2

1. Radiothérapie antécédente sur le même site de tumeur.
2. Femmes enceintes ou allaitantes.
3. Chimiothérapie BuMel à haute dose reçue dans les 10 semaines précédant la randomisation.

Critères de non inclusion--Randomisation B1 – Randomisation de recherche de la dose de radiothérapie définitive :

1. Patients ayant subi une résection chirurgicale R1 ou R0 de leur tumeur.
2. Chimiothérapie antérieure à forte dose incluant le busulfan lorsque les contraintes de doses spécifiques pour les organes critiques ne peuvent être respectées. (Se référer aux lignes directrices INTER-EWING-1 QUARTET RTQA pour plus de détails).

Critères de non-inclusion Randomisation B2 – Randomisation nécessaire pour définir la dose post-opératoire de radiothérapie :

1. Résection R2 (tumeur résiduelle macroscopique)
2. Patients traités par résection chirurgicale large (R0 et tous les tissus concernés par le volume tumoral pré-chimiothérapie ont été complètement réséqués), avec une bonne réponse histologique (< 10 % de cellules viables) et un petit volume tumoral (< 200 ml au moment du diagnostic) du membre.

Critères de non-inclusion--Randomisation C – Randomisation pour la chimiothérapie de maintenance (vinorelbine et cyclophosphamide vs aucune) : 

1. Obstruction de l'écoulement urinaire qui ne peut être résolue avant le début du traitement.
2. Présence de maladie intercurrente significative non contrôlée ou infection active.
3. Inflammation active de la vessie (cystite).
4. Contre-indication ou hypersensibilité connue à l'un des traitements ou de leurs excipients.
5. Femmes enceintes ou allaitantes.

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Descriptif de l'étude

Rationnel

Les nourrissons de moins d’un an atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) associée à un réarrangement du gène KMT2A présentent un pronostic défavorable, caractérisé par un risque élevé de rechute et une survie très limitée après celle-ci. Cette population pédiatrique nécessite donc le développement et l’introduction de stratégies thérapeutiques innovantes afin d’améliorer les résultats cliniques.

À l’heure actuelle, ces patients sont pris en charge selon le protocole Interfant-21. Par rapport au protocole antérieur Interfant-06, ce schéma thérapeutique intègre le blinatumomab, un traitement d’immunothérapie, en complément de la chimiothérapie conventionnelle. Le blinatumomab est associé à une toxicité nettement moindre que celle de la chimiothérapie classique, et les résultats issus d’une étude de petite taille suggèrent une efficacité très encourageante.

Dans le cadre de l’étude Interfant-21, les informations relatives à la maladie et aux traitements seront recueillies dans une base de données dédiée, afin d’analyser de manière approfondie les bénéfices thérapeutiques et les effets indésirables des médicaments administrés. Des échantillons biologiques (sang, moelle osseuse et liquide céphalo-rachidien) seront également exploités à des fins de recherche.

Objectif principal

L’objectif principal de cette étude est d’améliorer les résultats cliniques par rapport aux données historiques de l’essai Interfant-06 chez les nourrissons atteints de LAL avec réarrangement KMT2A.

Objectifs secondaires

• Analyser la réponse au traitement à chaque phase thérapeutique, évaluée par les niveaux de maladie résiduelle minimale (MRD)
• Décrire le profil de toxicité associé à chacune des phases du traitement
• Évaluer la cardiotoxicité à long terme
• Étudier la survie après survenue d’une rechute

Critère d’évaluation principal

Le critère principal d’évaluation correspond à la variation en pourcentage du taux d’événements observés au cours de l’étude, comparée aux données historiques. Les événements pris en compte incluent la résistance au traitement, la rechute, le décès ou l’apparition d’une seconde tumeur maligne.

Critères d’évaluation secondaires

• Réponse MRD après chaque étape du traitement
• Fréquence des événements indésirables durant les phases de traitement par blinatumomab et les autres phases thérapeutiques
• Incidence des complications cardiaques à 2 et 5 ans après le diagnostic
• Issue clinique après la première rechute

Conception de l’étude

Il s’agit d’un essai clinique international, multicentrique, de phase III, ouvert et non randomisé. Les participants suivront un traitement d’une durée totale de deux ans, puis feront l’objet d’un suivi d’au moins trois ans. Certaines sous-études ne seront menées que dans un nombre limité de pays et de centres, selon les contraintes pratiques et l’intérêt scientifique.

Interventions

Tous les patients recevront un cycle de blinatumomab administré par perfusion continue pendant quatre semaines, après la phase d’induction par chimiothérapie. L’administration du blinatumomab pourra être réalisée à domicile. Un sous-groupe de patients sélectionnés bénéficiera d’un second cycle de blinatumomab, sous réserve d’une réponse favorable au premier cycle. Les prélèvements nécessaires à l’évaluation de la réponse thérapeutique et au suivi des résultats correspondent aux examens réalisés dans le cadre de la prise en charge standard.

Critères d'inclusion

• Nourrissons atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B, nouvellement diagnostiquée, avec réarrangement du gène KMT2A
• Âge inférieur à un an au moment du diagnostic

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un master trial avec pour l’instant 3 sous-études dont (les sous-études sont des protocoles indépendants). La sous-étude 01A s’inscrit dans le cadre d’une étude de type plateforme. Elle vise à analyser le profil d’efficacité et de tolérance du zilovertamab vedotin chez des patients pédiatriques présentant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) en situation de rechute ou réfractaire, un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) ou un lymphome de Burkitt, ainsi qu’un neuroblastome. Elle inclut également des patients pédiatriques et de jeunes adultes atteints d’un sarcome d’Ewing.

Objectifs principaux

Partie 1 :

• Déterminer l’incidence des toxicités limitant la dose (TLD) chez les participants âgés de 1 à < 18 ans
• Évaluer la survenue d’un ou plusieurs événements indésirables (EI)
• Mesurer le taux d’arrêt du traitement lié aux effets indésirables
• Analyser la fréquence des adaptations posologiques induites par des effets indésirables

Parties 1 et 2 :

• Évaluer la réponse objective (RO) chez les patients atteints de LAL-B
• Évaluer la réponse objective chez les patients présentant un LDGCB, un lymphome de Burkitt, un neuroblastome ou un sarcome d’Ewing

Critères d'inclusion

• Hémopathies malignes : diagnostic confirmé de LAL-B à précurseurs B ou de LDGCB / lymphome de Burkitt, conformément à la classification OMS des néoplasmes des tissus lymphoïdes
• Tumeurs solides : diagnostic histologique confirmé de neuroblastome ou de sarcome d’Ewing
• Âge requis : de 6 mois à 25 ans

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Descriptif de l'étude

L’objectif de l’étude PRO-SACHA est de décrire les symptômes rapportés par les patients dans le cadre de l’utilisation de thérapies innovantes en cancérologie pédiatrique et d’étudier la corrélation entre les symptômes rapportés par les patients et les événements indésirables (AE) symptomatiques signalés par les investigateurs.

Critères d'inclusion

• Âgés de 2 ans à 18 ans inclus
• Participants inclus dans l’étude SACHA avant de débuter le traitement
• Patient porteur d’une tumeur pédiatrique ou d’une leucémie en échec thérapeutique ou en rechute sans options thérapeutiques standards
• OU patient en première ligne de traitement sans options thérapeutiques standards (e.g.: neurofibrome plexiforme inopérable et inhibiteurs de MEK, fibrosarcome infantile et inhibiteurs de NTRK).
• ET non éligible dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français ou refus d’inclusion.
• ET traité par un nouveau médicament innovant et discuté à une RCCPI dans le cadre d’une autorisation d’accès précoce ou d’une autorisation d’accès compassionnel délivrée par l’ANSM ou d’une prescription hors AMM d’un médicament déjà autorisé chez l’adulte.
• ET Patients pris en charge dans l’un des centres de la SFCE autorisés à prescrire la chimiothérapie
• Ayant exprimé sa non-opposition. Pour les mineurs non émancipés, la non-opposition sera exprimée par les titulaires de l’autorité parentale. Les mineurs recevront l’information prévue adaptée à leur capacité de compréhension.

Critères de non inclusion

• Patient ayant déjà débuté le traitement innovant
• Les patients âgés de 8 ans et plus ne sachant pas lire
• Patients dont l’état clinique ne permet pas de rapporter ses symptômes (i.e. patient non communicant, jugement laissé à la discrétion de l’investigateur)
• Patients actuellement inclus dans un essai de phase précoce
• Refus de participation du patient ou de ses représentants légaux à l’étude.
• Patient dans l’impossibilité de manifester son consentement à participer à l’étude.

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Descriptif de l'étude

L’étude GSK219451 (POPSTAR) évalue dans un essai de phase 1/2 la tolérance et l’efficacité préliminaire d’une combinaison d’inhibiteurs de points de contrôle de l’immunité, le Cobolimab et le Dostarlimab. Les patients sont inclus en phase 1 par cohorte d’âge s’ils présentent un mélanome, lymphome de Hodgkin, gliome de haut et bas grade, ostéosarcome, tumeurs malignes hématiques ou rhabdomyosarcomes, en rechute ou réfractaire après un traitement de première ligne. En phase 2, deux cohortes d’expansions sont prévues : mélanome en première ligne de traitement si indication à un traitement systémique et lymphome de Hodgkin en 3^ème ligne. D’autres cohortes d’expansion seront envisagées selon signal d’activité identifié en phase 1. Les patients sont traités par Cobolimab et Dostarlimab toutes les 3 semaines jusqu’à progression, toxicité inacceptable ou pour un maximum de 24 mois.

Critères d'inclusion

• Age entre 0 et 18 ans (1^ère partie) ou 21 ans (2^ème partie)
• Cancer en récidive ou réfractaire de type mélanome, lymphome de Hodgkin, gliome de haut et bas grade, ostéosarcome, tumeurs malignes hématiques ou rhabdomyosarcome (1^ère partie) OU
  • Mélanome en 1^ère ligne et lymphome de Hodgkin en 3^ème ligne (2^ème partie)
• Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou FDG avide pour les lymphomes.
• Lansky/Karnofsky > ou = 60%, espérance de vie > 3 mois.
• Absence de déficit d’organe ou d’insuffisance médullaire

Critères de non inclusion

• Atteinte non contrôlée du système nerveux central
• Allongement du QTcF
• Atteinte cardiovasculaire
• Insuffisance respiratoire
• Infection systémique non contrôlée
• Immunodéficience acquise ou congénitale
• Antécédent de maladie auto-immune avec traitement par stéroïdes.

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Descriptif de l'étude

IMPORTANT - Précisions :

* à l’exception des patients présentant un variant pathogène de causalité établie pour les cancers pédiatriques  qui eux n’ont pas de limite d’âge pour l’enregistrement dans cet observatoire.

** Nombre d'inclusions attendues : 200 à 500 patients en rétrospectif puis 100 à 200 nouveaux patients par an.

Contexte :

Chaque année, 1800 à 2000 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués chez l’enfant et l’adolescent en France. On estime aujourd’hui qu’environ 7-10% d’entre eux sont associés à une anomalie génétique prédisposante. Plus de 60 syndromes de prédisposition au cancer et leucémies de l’enfant ont été identifiés, correspondant tous à des pathologies rares et qui n’expliquent la survenue que d’une faible proportion de toutes les pathologies malignes de l’enfant.

Les programmes de séquençage tumoral qui se développent rapidement et nécessitent le séquençage de l’ADN germinal en parallèle de l’ADN tumoral conduisent à la découverte de nouveaux variants dans des gènes pouvant être associés à une augmentation du risque de cancer.

Le risque de cancer associé à ces mutations reste souvent mal connu en raison de biais dans l’analyse des risques :  la prise en compte du cancer de l’enfant qui a conduit à découvrir la mutation induit une surestimation du risque de cancer pédiatrique associé à ces mutations et rend les conclusions cliniques et le conseil génétique très difficiles dans les soins de routine.

Afin de pouvoir constituer une base de données permettant d’établir des corrélations entre le génotype et les données cliniques notamment le risque de cancer et la réponse au traitement, il est nécessaire de mettre en place un enregistrement prospectif des données cliniques et génétiques concernant les cancers de l’enfant associés à une anomalie génétique prédisposante. Afin de faciliter les travaux de recherche biologique sur ces pathologies rares, cette base de données sera associée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins et/ou d’ADN constitutionnel.

Descriptif :

L’observatoire PREDCAP est un projet multicentrique, national dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque multi-site de matériel biologique à partir de reliquat, pour tous les patients avec un syndrome de prédisposition génétique avéré ou probable et une tumeur survenue avant 19 ans.

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est d’améliorer nos connaissances sur les syndromes de prédisposition aux cancers pour lesquels le sur-risque de cancer commence à l’âge pédiatrique ; à cette fin, créer une base pérenne de données cliniques, génétiques et familiales adossée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins ou d’ADN constitutionnel, des patients porteurs d’une tumeur associée à une anomalie génétique prédisposant au cancer, avérée ou probable.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des tumeurs associées aux syndromes de prédisposition au cancer ; corréler au génotype ;
• Décrire la sensibilité aux traitements conventionnels ou innovants des tumeurs survenant dans un contexte de prédisposition, dans leur ensemble et par sous-groupes ;
• Collecter les informations cliniques et familiales permettant d’établir la pathogénicité des variants de signification inconnue ;
• Contribuer à l’évaluation du risque de cancer chez les porteurs de mutations de gènes de prédisposition aux cancers de l’enfant (en lien avec les autres consortiums internationaux spécialisés dans ce domaine le cas échéant) ;
• Permettre la réalisation d’études visant à identifier d’éventuels facteurs modificateurs modulant le risque de cancer chez les porteurs de mutations ;
• Participer à l’évaluation des recommandations de suivi pour les patients porteurs de syndromes de prédisposition en lien avec d’autres consortiums nationaux ou internationaux ;
• Mettre en lien les bases de données cliniques et les bases de données moléculaires notamment les données de séquençage constitutionnel et/ou tumoral effectué pour les patients inclus dans la base de données.

Méthodologie :

1 – Identification des patients

2- Proposition d’enregistrement : Note d’information et formulaire de consentement spécifique à l’observatoire (incluant les projets biologiques associés) pour les patients ou leurs apparentés (dérogation à l’information pour les patients décédés ou perdus de vue)

3- Enregistrement des données cliniques, biologiques et génétiques des patients porteurs d’une anomalie d’un gène de prédisposition au cancer.

A – une partie obligatoire visant à collecter un jeu de données minimal comportant :

• Les données cliniques du patient
• Caractéristiques de chaque tumeur
• Grandes lignes du traitement, réponse et toxicité inhabituelle
• Anomalies de développement et malformations associées
• Autres antécédents médicaux significatifs
• Analyse génétique : résultats et modalités
• Les dernières nouvelles
• Histoire familiale

Arbre généalogique, résultats des tests génétiques chez les apparentés, notion de pathologie tumorale associée

• Le matériel biologique disponible pour la recherche

B – des sections optionnelles adaptées à chaque type de prédisposition génétique

C – une actualisation annuelle des données avec informations sur l’histoire de cancer personnelle, familiale et les données du screening (suivi des recommandations, résultats des examens).

4 – Etat des lieux des échantillons biologiques disponibles pour la recherche =  d’une banque

5 – Les données sont collectées sur un eCRF, et stockées dans un centre hébergeur de données de santé. Les responsables scientifiques définis à l’initiation du projet pour chaque syndrome, auront un plein accès aux données des patients correspondants à la pathologie dont ils sont responsables.

6 - Une analyse des données est préparée chaque année par le comité de pilotage de l’étude et présentée au conseil scientifique et aux membres du comité génétique SFCE.

7- L’accès aux données enregistrées dans la base pourra être accordé aux porteurs de nouveaux projets après validation par le conseil scientifique.

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques, biologiques, familiales et génétiques (à partir des données issues du dossier médical) sur un eCRF avec :

• Caractéristiques de chaque tumeur si applicable:
• Les anomalies de développement et malformations associées ;
• Les autres antécédents médicaux significatifs ;
• Les résultats des analyses génétiques constitutionnelles et tumorales et leurs modalités d’analyse.
• Histoire familiale de cancer et investigation génétique
• Matériel biologique disponible
• Données spécifiques à chaque syndrome
• Mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi

Responsables scientifiques de syndromes :

De nombreuses équipes travaillant dans le domaine des prédispositions génétiques aux tumeurs pédiatriques ont été sollicitées pour participer à ce projet. Un ou plusieurs responsables scientifiques de chacun des principaux syndromes ou pathologies a été défini de façon à permettre aux équipes déjà engagées sur l’analyse de ces thèmes d’avoir accès aux données et de poursuivre leurs travaux. Les données déjà collectées dans leurs bases de données préexistantes pourront être centralisées au sein de cet outil commun si les responsables scientifiques le souhaitent.

Liste des collaborations en cours et projets associés

Critères d'inclusion

Groupe 1 :

Variant pathogène, de causalité établie pour les cancers pédiatriques (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant développé un cancer ou tumeur bénigne rare:

• Chez lequel est identifié un variant pathogène ou probablement pathogène (classe 4 et 5) d’un gène connu pour augmenter le risque du cancer (hémopathies malignes comprises) dont l’enfant/l’adolescent est atteint
• Identifié avant ou après l’initiation de la base de données;
• Dans le cadre du soin courant, ou d’un séquençage de la tumeur à visée thérapeutique ou dans un cadre de recherche

Cette base concernera avant tout l’enregistrement des patients ayant présenté une tumeur avant l’âge de 19 ans. L’inclusion des patients adultes restera rare. Elle sera limitée aux situations dans lesquelles il n’y a pas d’en²registrement des cas survenant à l’âge adulte. La décision d’enregistrer les patients ayant déclaré une tumeur à l’âge adulte sera prise en concertation avec les experts scientifiques de chaque cohorte, le comité de pilotage de PREDCAP et GGC. Elle ne concernera pas les anomalies génétiques associées préférablement aux tumeurs de l’adulte telles que BRCA, MMR ou NF1.

Groupe 2 :

Variant pathogène de causalité incertaine (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant présenté un cancer                                        

• avant l’âge de 19 ans et
• porteur d’un variant de classe 4 et 5 dans un gène de prédisposition aux cancers dont le spectre connu ne comprend pas, au jour de l’inclusion, le cancer dont est atteint le patient

Groupe 3 :

Variant de pathogénicité inconnue (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge  de 19 ans dans contexte évoquant une prédisposition (élément fort évocateur d’une prédisposition tel qu’une histoire familiale ou personnelle) ET
• porteur d’un variant de pathogénicité inconnue dans un gène de prédisposition aux cancers, dans le spectre connu ou suspecté. Une discussion lors de la RCP nationale RCPOP pourra être effectuée en cas de doute sur l’éligibilité d’un patient

Groupe 4 :

Patient, ne rentrant pas dans un des critères précédents, ayant présenté un cancer      

Relais des enregistrements du registre TED

Groupe 5 :  Les enregistrements dans ce groupe ne sont effectifs à l’initiation du projet que pour certaines cohortes, il sera cependant possible d’ouvrir les autres de ces critères dès la mise en place de projets de recherches associés

Phénotypes extrêmes, pas de variant identifié 

Patient de moins de 19 ans ayant présenté une pathologie cancéreuse et

1. Une deuxième tumeur avant l’âge de 25 ans, ou
2. Un apparenté du premier ou du deuxième degré avec une pathologie cancéreuse avant 25 ans, ou une pathologie identique à celle du proposant quel que soit l’âge de survenue
3. Un type de tumeur strictement réservé à l’âge adulte (cancer digestif, cancer du sein, mélanome…) ou une tumeur pédiatrique à un âge inhabituellement jeune, ou
4. Des tumeurs multifocales, ou
5. Une intolérance majeure et inattendue aux traitements (chimiothérapie ou radiothérapie).

Groupe 6 :

1. Porteurs sains, variant pathogène*, de causalité établie pour les cancers pédiatriques

   Patients n’ayant pas développé de tumeur et porteurs d’une anomalie génétique associée à un risque élevé de tumeur pédiatrique, justifiant une surveillance spécifique.

   Les inclusions dans ce groupe seront limitées aux pathologies pour lesquelles il n’existe pas de registre permettant l’évaluation de l’efficacité du suivi. La liste* des syndromes pour lesquels l’enregistrement dans ce groupe est pertinent est définie par le comité de pilotage et peut évoluer au cours du temps. Avant chaque enregistrement, une validation par le data manager est requise.

    

   *Liste des gènes concernés à l’initiation du projet :

   ACD	CDKN2A	GPR161	NRAS	RB1	STK11
   ALK	CHEK2	IDH1	NSD1	RECQL4	SUFU
   ANAPC1	CTR9	IDH2HIF2A	PALB2	REST	TERF2
   AKT1	DICER1	KRAS	PDGFRB	RET	TERT
   APC	DIS3L2	LZTR1	PIK3CA	RUNX1	TP53
   ATM	EPCAM	MAX	PMS2	SDH6	TRIM28
   ATRX	ELP1	MC1R	POLD1	SDHA	TMEM127
   BAP1	ERCC1	MDM2	POLE	SDHAF2	TSC1
   BARD1	ERCC2	MET	POLH	SDHB	TSC2
   BMPRA1	ERCC3	MITF	POT1	SDHC	VHL
   BLM	ERCC4	MLH1	PPMD1	SDHD	WRN
   BRCA1	ERCC5	MRE11	PRKAR1A	SLC25A11	WT1
   BRCA2	ETV6	MSH2	PTCH1	SMARCA4	XRCC2
   BRIP1	FH	MSH6	PTEN	SMARCB1	XPA
   BRK1	FANC?	MUTYH	PTERT	SMARCE1	XPC
   BUB1B	FHFLC	NBN	PTPN11	SMO	XPD
   CBL	FLCN	NF1	RAD51B	SOS1	XPV
   CDH1	GATA2	NF2	RAD51C	SOS2
   CDK4	GPC3	NOTCH1	RAD51D	SPRED1

    

    

   La liste des gènes dont les variants conduisent à l’inclusion dans le groupe 1, 2, 3 et 6 sera régulièrement mise à jour dans l’eCRF.

Critères de non inclusion

NA

Publications

Guerrini-Rousseau L, Masliah-Planchon J, Filser M, Tauziède-Espariat A, Entz-Werle N, Maugard CM, Hopman SMJ, Torrejon J, Gauthier-Villars M, Simaga F, Blauwblomme T, Beccaria K, Rouleau E, Dimaria M, Grill J, Abbou S, Claret B, Brugières L, Doz F, Bouchoucha Y, Faure-Conter C, Bonadona V, Mansuy L, de Carli E, Ingster O, Legrand C, Pagnier A, Berthet P, Bodet D, Julia S, Bertozzi AI, Wilems M, Maurage CA, Delattre O, Ayrault O, Dufour C, Bourdeaut F. Medulloblastomas with ELP1 pathogenic variants: A weakly penetrant syndrome with a restricted spectrum in a limited age window. Neurooncol Adv. 2024 May 15;6(1):vdae075. doi: 10.1093/noajnl/vdae075. PMID: 38962751; PMCID: PMC11221071.

Guerrini-Rousseau L, Gallon R, Pineda M, Brugières L, Baert-Desurmont S, Corsini C, Dangouloff-Ros V, Gorris MAJ, Haberler C, Hoarau P, Jongmans MC, Kloor M, Loeffen J, Rigaud C, Robbe J, Vibert R, Weijers D, Wimmer K, Colas C; On behalf of the “Care For CMMRD” consortium. Report of the sixth meeting of the European Consortium 'Care for CMMRD' (C₄CMMRD), Paris, France, November 16th 2022. Fam Cancer. 2024 Nov;23(4):447-457. doi: 10.1007/s10689-024-00403-1. Epub 2024 Jul 20. PMID: 39031223; PMCID: PMC11512820.

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, non randomisée et multicentrique.

 
Objectif principal :

• Évaluer l’effet anti-tumoral de cette stratégie de traitement, mesuré sur la survie sans évènements à 18 mois.

Objectif secondaire :

• Évaluer l'effet anti-tumoral de la chimiothérapie d'induction dose-intensifiée, mesuré par le taux de réponse après la chimiothérapie d'induction dose-intensifiée, et le nombre de patients éligibles à la chimiothérapie de consolidation à haute dose avec greffe de cellules souches périphériques (CSP).
• Évaluer le devenir à 3 ans des patients, mesuré par la survie globale et la survie sans évènement à 3 ans.
• Évaluer le profil de tolérance des différentes phases de cette stratégie de traitement.
• Évaluer l’intérêt de la 18F-FDG TEP dans le bilan initial d’extension des sarcomes d’Ewing combinée aux autres examens habituels d’imagerie radiologique conventionnels (RMN ou scanner), ou avec les résultats de l’histologie/cytologie médullaire.
• Évaluer l’intérêt de la 18F-FDG TEP dans l’évaluation de la réponse au traitement
• Mesurer la corrélation entre l’évaluation de la maladie résiduelle (dans le sang et dans la moëlle osseuse) et le devenir du patient (étude ancillaire).
• Comparer les profils transcriptomiques de la tumeur primitive et des cellules des métastases médullaires (étude ancillaire).

Critères d'évaluation principaux :

Survie sans évènement à 18 mois (EFS).

Déroulement de l’essai :

Les patients reçoivent un traitement combinant une chimiothérapie d’induction, une chimiothérapie de consolidation suivie d’une réinjection de cellules souches périphériques (CSP), un traitement local et une chimiothérapie d’entretien métronomique.

• Lors de la chimiothérapie d’induction : les patients reçoivent 2 cures de VDC (vincristine IV à J1 + doxorubicine IV à J1 et J2 + cyclophosphamide IV à J1) et 2 cures d’IE (ifosfamide IV + étoposide IV de J15 à J19) suivies d’une 1ère évaluation de la réponse (RE1). Les patients reçoivent ensuite 2 cures de VDC et 2 cures d’IE ou 4 cures de TEMIRI (témozolomide PO + irinotécan IV de J1 à J5) suivies d’une RE2. Ce traitement dure 4 à 5 mois environ. Un traitement local par chirurgie et/ou radiothérapie est effectué suivi d’une RE3.

• Lors de la chimiothérapie de consolidation : les patients reçoivent du busulfan IV de J-5 à J-2 avant la greffe de CSP et du melphalan IV à J-1. La greffe de CSP est réalisée suivie d’une RE4. Un traitement local par chirurgie et/ou radiothérapie est effectué suivi d’une RE5.

• Lors de la chimiothérapie d’entretien :
  • La 1ère année, les patients reçoivent de la vinblastine IV une fois par semaine (excepté pendant la radiothérapie : 3 fois par semaine à moindre dose) et du cyclophosphamide PO quotidiennement.
  • La 2ème année, les patients reçoivent du cyclophosphamide PO quotidiennement.

L’évaluation de la réponse de fin d’étude est réalisée à la fin de la chimiothérapie d’entretien.

Une étude ancillaire est aussi menée pour mieux comprendre certains mécanismes de cette maladie et son extension.

Les patients sont suivis selon les procédures habituelles du centre.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 50 ans
• Tumeur d’Ewing confirmée histologiquement ou cytologiquement, comportant le transcrit spécifique de ces tumeurs, et présentant des métastases extra-pulmonaires d’emblée
• Tumeur d’Ewing non encore traitée
• Maladie mesurable dans au moins une de ses dimensions (RECIST 1.1) ou maladie évaluable en TEP métabolique ou par d’autres méthodes (ex., cytologie / histologie médullaire)
• Indice de performance ECOG ≤ 2
• Espérance de vie ≥ 2 mois
• Score de Karnofsky ≥ 50 %, score de Lansky >= 50 %
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL, INR
• Fonction hépatique : transaminases ≤ 5 x LNS, bilirubine
• Fonction rénale : créatinine ≤ 1,5 x N ou clairance de la créatinine > 60 mL/min/1.73 m²
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection du ventricule gauche > 50 % et/ou fraction de raccourcissement > 28 %
• Absence de contre-indication absolue au Busulfan-Melphalan si la radiothérapie de la tumeur primitive est indispensable
• Absence de pathologie sous-jacente contre-indiquant les traitements de l’essai
• Patient pouvant être suivi selon les procédures prévues pour l’essai pendant et après les traitements
• Contraception efficace pour les femmes et les hommes en âge de procréer, jusqu’à 12 mois après la fin du traitement pour les femmes et jusqu’à 6 mois pour les hommes
• Test sérique de grossesse (dosage des β-HCG) négatif dans les 10 jours précédant l’inclusion dans l’étude, et/ou un test urinaire négatif dans 48 heures précédant la 1ère administration de traitement de l’essai
• Affiliation à un régime d’assurance maladie
• Consentement éclairé signé par le patient majeur ou le représentant légal pour le patient mineur

Critères de non inclusion

• Tumeur d’Ewing localisée, ou avec des métastases exclusivement pleurales et/ou pulmonaires
• Tumeur primitive localisée au rachis
• Pathologie concomitante, en particulier pathologie infectieuse susceptible d’interférer avec la mise en oeuvre du traitement à l’étude
• Antécédent de pathologie cancéreuse (critère d’exclusion laissé à l’appréciation de l’investigateur)
• Patient déjà inclus dans un autre essai clinique avec un médicament expérimental
• Personne privée de liberté ou sous tutelle
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Centres

Descriptif de l'étude

C'est une étude de phase Phase Ib/II/III 

Le rhabdomyosarcome (RMS) est le sarcome pédiatrique des tissus mous le plus fréquent. Le traitement multimodal combinant une chimiothérapie multi-agents avec un contrôle local (chirurgie et/ou radiothérapie (RT) est la norme de soins actuelle. Le traitement dans les essais en cours est stratifié en fonction des facteurs de risque cliniques, mais en introduisant l'utilisation du statut du gène de fusion FOXO1 cela devrait permettre une meilleure précision des groupes de risque.

Cette étude est un programme de recherche clinique et évaluera plusieurs thérapies en terme d’efficacité et de sécurité chez les enfants, les adolescents et les adultes atteints de RMS. Son objectif est d'explorer si les résultats peuvent être améliorés pour les personnes atteintes de RMS, par l'optimisation des modalités de radiothérapie et de chimiothérapie d'entretien et l'ajout de nouveaux médicaments de chimiothérapie ou biologiquement ciblés dans les maladies en première ligne ou en rechute.

Cette étude de la phase IB à III ; permettant de tester plusieurs hypothèses en continu sans perdre de temps avec des hypothèses statistiques adaptatives. Il s’agit d’un programme de recherche évolutif avec l’introduction de nouveaux groupes de traitement en fonction des données émergentes et de l’innovation, à condition que cela relève du domaine de recherche prédéfini de l’essai.

TRAITEMENTS

Phase 1b

-Déterminer la dose recommandée de la partie 2 du nouveau traitement de chimiothérapie d’induction initial.

Chimiothérapie d’induction initiale (randomisation CT1A et CT1B)

-CT1A : Comparer les chimiothérapies chez les patients avec une maladie de très haut-risque (VHR) au diagnostic.

- CT1B : Comparer les chimiothérapies chez les patients avec une maladie de haut-risque (HR) au diagnostic

Radiothérapie (randomisations RT1A, RT1B/C)

-RT1A : Evaluer si la radiothérapie pré vs post opératoire est plus efficace chez les patients avec une maladie opérable

- RT1B/C : Evaluer si une augmentation des doses de radiothérapie peut améliorer la réponse au traitement chez les patients qui ont un risque plus élevé de récidive locale

- RT2 : Evaluer si une radiothérapie délivrée sur tous les sites de la maladie (y compris sur les métastases) en comparaison avec une radiothérapie délivrée uniquement sur le site primaire de la tumeur peut améliorer la réponse au traitement des patients avec des métastases à localisation défavorable

Chimiothérapie d’entretien (randomisation CT2A et CT2B)

- CT2A: Evaluer si l’ajout de 12 cycles supplémentaires de vinorelbine et cyclophosphamide (VnC) aux 12 cycles standard de chimiothérapie (au total 24 cycles) améliore la réponse au traitement des patients avec une maladie de très haut risque (VHR) au diagnostic

- CT2B: Evaluer si l’ajout de 6 cycles supplémentaires de VnC (vinorelbine i.v, cyclophosphamide voie orale) aux 6 cycles de chimiothérapie (au total 12 cycles) améliore la réponse au traitement des patients avec une maladie de haut risque (HR) au diagnostic

Rechute (CT3)

Evaluer si une nouvelle combinaison de chimiothérapie peut améliorer la réponse au traitement des patients en rechute de leur RMS comparée à la thérapie standard VIT.

Critères d'inclusion

Phase 1b (détermination de dose –IRIVA)

CT1A (randomisation de la chimiothérapie de première ligne - VHR)

CT1B (randomisation de la chimiothérapie de première ligne – HR)

CT2A

CT2B

Radiothérapie en première ligne

Radiothérapie Inclusion – pour toutes les randomisations en radiothérapie

RT1a Inclusion Spécifique

RT1b Inclusion Spécifique

Inclusion Spécifique RT1c

RT2

CT3 (rechute)

Critères de non inclusion

Phase 1b (détermination de dose –IRIVA)

CT1A (randomisation de la chimiothérapie de première ligne - VHR)

CT1B (randomisation de la chimiothérapie de première ligne – HR)

CT2A

CT2B

CT3 (rechute)