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Titre
Statut

 

SIOP EPENDYMOME II - Programme clinique international pour le diagnostic et le traitement d’enfants, adolescents et jeunes adultes présentant un épendymome

Ouvert aux inclusions

SIOP EPENDYMOME II - Programme clinique international pour le diagnostic et le traitement d’enfants, adolescents et jeunes adultes présentant un épendymome

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PathologieEpendymomeStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII/III
AgeMoins de 22 ansRandomisationNON
Type du traitementDiagnostic, Traitement exclusifNombre d'inclusions attendues en France 480
Voie(s) d'administration du traitementNA
Fin prévisionnelle des inclusions2027-06-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-30
Durée de participationPerfusion intraveineuse
N° EUDRACT2013-002766-39N° ClinicalTrials.govNCT02265770
Promoteur international
Centre Léon Bérard - Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Lyon
Promoteur Français
Centre Léon Bérard - Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Lyon
Investigateur principal
Dr Pierre Leblond
Centres
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre

Dr Catherine DEVOLDERE

Secrétariat :  

Tél. : 03 22 08 76 44 Fax : 03 22 08 96 79

Assistantes sociales

Madame

Emilie Poillion

Poillion.Emilie@chu-amiens.fr

Attaché(e) de Recherche Clinique

 

Alicia PLAYE

03 22 08 76 49

playe.alicia@chu-amiens.fr

Responsable du centre
Dr Véronique LAITHIER
Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 03 81 21 81 38 / Mail : pediatrie-hemato@chu-besancon.fr  
Assistantes sociales
Frédérique POYART
Tél : 03 81 21 81 12 / Mail : fpoyart@chu-besancon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Stéphanie CLERC-GUAY
Tél : 03 81 21 91 62 / Mail : sclercguay@chu-besancon.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Liana CARAUSU
Département de Pédiatrie et Génétique Médicale
Tél : 02 98 22 33 81 / Mail : helene.bellec@chu-brest.fr
Assistantes sociales
Sonia DE BAKER
Tel : 02 98 22 38 34 / M  ail : sonia.debacker@chu-brest.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BIHANNIC
Tel : 02 98 22 37 70 / Mail : nathalie.bihannic@chu-brest.fr
Responsable du centre
Pr Justyna KANOLD
Centre Régional de Cancérologie et de Thérapie Cellulaire Pédiatrique
Tél : 04 73 75 00 09
Assistantes sociales
Charlotte MORTIER
Tel : 04 73 75 03 00 (poste 61441) / Mail : cmortier@chu-clermontferrand.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Aurélie CHAUSSET
Tel : 04 73 75 51 77 / Mail : achausset@chu-clermontferrand.fr
Responsable du centre
Dr Claire briandet
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 80 29 34 14 / Mail : nadira.mareghnia@chu-dijon.fr
Assistantes sociales
Chloé ARNOULT
Tel : 03 80 29 33 09 / Mail : chloe.arnoult@chu-dijon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Frédérique DEBOMY
Tel : 03 80 29 50 78 / Mail : frederique.debomy@chu-dijon.fr  
Responsable du centre
 Pr Dominique PLANTAZ
Tél : 04 76 76 69 95
 
Assistantes sociales
Valérie GOITRE
Tel : 04 76 76 79 39 / Mail : VGoitre@chu-grenoble.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine BILLET
Tel : 04 76 76 65 61 / Mail : SBillet@chu-grenoble.fr  
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe PIGUET
Service de Pédiatrie Médicale
Tél : 05 55 05 68 01 / Mail : SecretariatPediatrieHemato@chu-limoges.fr
Assistantes sociales
Valérie PINOT
Tel : 05 55 05 60 12 / Mail : Valerie.Pinot@chu-limoges.fr
Sophie MARTEAU
Tel : 05 55 05 61 04 / Mail : Sophie.Marteau@chu-limoges.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Julie GRENIER
Tel : 05 55 05 55 55 (poste 51510) / Mail : julie.grenier@chu-limoges.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Pr Nicolas SIRVENT
Service Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 04 67 33 65 19 / Mail : hemato-pediatrie@chu-montpellier.fr
Assistantes sociales
Christine VIOLET
Tel : 04 67 33 58 28 / c-violet@chu-montpellier.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Karine LOPEZ-PERRIN
Tel : 04 67 33 65 97 / k-lopezperrin@chu-montpellier.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Pr Pierre ROHRLICH
Service Unité d’Hémato-oncologiePédiatrique
Tél : 04 92 03 60 64 / Mail : rohrlich.ps@chu-nice.fr
Assistantes sociales
Priscille SCHATZKINE
Tel : 04 92 03 61 92 ou 61 94 / Mail : Schatzkine.p@chu-nice.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle CHAMPENOIS
Tel : 04 92 03 93 44 / Mail : champenois.i@chu-nice.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Frédéric MILLOT
Unité d’Oncologie Pédiatrique
Tél : 05 49 44 42 / Mail : onco.pediatrie@chu-poitiers.fr
Assistantes sociales
Maud GIRAUD
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : maud.giraud@chu-poitiers.fr
Emmanuelle GONNORD
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : emmanuelle.gonnord@chu-poitiers.fr
Hélène MOINOT
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : helene.moinot@chu-poitiers.fr
Isabelle VALON
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : isabelle.valon@chu-poitiers.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Violaine GOYEAU
Tel : 05 49 44 30 57 / Mail : Violaine.GOYEAU@chu-poitiers.fr
Responsable du centre
Dr Claire PLUCHART
Unité d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tel : 03 26 78 35 53 / Mail : corinnemaitre@chu-reims.fr  et clampson@chu-reims.fr    
Assistantes sociales
Cécile LELEU
Tel : 03 26 78 75 06  / Mail : cecile.leleu@chu-reims.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Elmire SANTINI
Tel : 03 26 83 27 61 / Mail : esantini@chu-reims.fr
Responsable du centre
Pr Virginie GANDEMER
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 02 99 26 58 35 / Mail : stephanie.dandin@chu-rennes.fr
Assistantes sociales
Chloé CASTEL
Mail : chloe.castel@chu-rennes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle DEBROISE
Tel : 02 99 26 58 35 / Mail : isabelle.debroise@chu-rennes.fr
Responsable du centre
Pr Pascale SCHNEIDER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 02 32 88 81 91 / Mail : carole.masson@chu-rouen.fr
 
Assistantes sociales
Stéphanie STERIN
Tel : 02 32 88 86 96 / Mail : Stephanie.sterin@chu-rouen.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Solenn LE GALLIC-CATHERINE
Tel : 02 32 88 01 06 / Poste : 60-106 / Mail : solenn.le-gallic@chu-rouen.fr
Responsable du centre
Pr Jean-Louis STEPHAN
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 04 77 82 88 08 / Mail : oncoped.secretariat@chu-st-etienne.fr
Assistantes sociales
Odile KARASZEWSKI
Tel : 04 77 82 80 39 / Mail : odile.karaszewski@chu-st-etienne.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Catherine Soler
Tel : 04 77 82 91 72 / Mail : catherine.soler@chu-st-etienne.fr
Responsable du centre
Pr Catherine PAILLARD
Service hémato-onco-immunologie pédiatrique
Tél : 03 88 12 80 91 / Mail : aurelie.martin2@chru-strasbourg.fr
Assistantes sociales
Simone VOLLE
Tel : 03 88 12 80 08 / Mail : Simone.volle@chru-strasbourg.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Olivia RICK
Tel : 03 88 12 80 72 / Mail : olivia.rick@chru-strasbourg.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Pr Philippe COLOMBAT
Service d’Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 47 47 47 51
 
Assistantes sociales
Ismeri LEBLANC
Tel : 02 34 38 94 48 / Mail : i.leblanc@chu-tours.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Christine COLOMBAT
Tel : 02 47 47 47 47 poste 76793 / Mail : c.colombat@chu-tours.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Contexte :

Les épendymomes sont parmi les tumeurs cérébrales malignes les plus fréquentes chez les enfants et adolescents. Toutefois, leur pronostic reste mauvais et leur traitement ardu, la moitié des cas étant diagnostiqués chez des enfants de moins de 5 ans. Ce programme de recherche vise donc à améliorer le pronostic des enfants, adolescents et jeunes adultes atteints d’un épendymome en améliorant et harmonisant l’évaluation initiale de la maladie et sa prise en charge thérapeutique. Pour ce faire, il met en avant de nouvelles stratégies diagnostiques (revues centralisées d’anatomo-pathologie et d’imagerie) mais aussi thérapeutiques. Le but est de proposer in fine de nouvelles recommandations pour le traitement de ces patients.

SIOP Ependymoma II est un essai multicentrique international destiné aux patients présentant un épendymome nouvellement diagnostiqué de grade I, II ou III selon la classification proposée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Il s’agit d’un programme exhaustif visant à améliorer la justesse du diagnostic initial et d’explorer en conséquence différentes stratégies thérapeutiques chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte de moins de 22 ans.  Ce programme comprend une première étape (phase de « staging ») une revue centralisée de l’imagerie pré et post chirurgicale afin d’évaluer la qualité de la résection. Une revue centralisée des données d’anatomo-pathologie sera également réalisée pour confirmer le diagnostic histologique du patient. Après chirurgie et revues centralisées d’imagerie et anatomo-pathologie, une seconde opération pourra être proposée aux patients, si envisageable. Les patients seront inclus dans l’une des trois strates interventionnelles de l’étude en fonction des résultats obtenus à l’issue de la chirurgie initiale (présence ou non de résidus tumoraux), de l’âge du patient ainsi que de son éligibilité à la radiothérapie.

Les patients inclus dans ce programme de recherche seront stratifiés selon leur âge, la localisation de leur tumeur et les résultats de leur chirurgie. Chaque sous-groupe sera étudié dans le cadre d’une étude randomisée afin d’évaluer la stratégie thérapeutique proposée :

 

Strate 1 :

Patients âgés de 12 mois et plus et sans tumeur résiduelle Chez les patients avec une résection complète de la tumeur après chirurgie et radiothérapie, la survie sans progression à 5 ans est de seulement 60%. La survie après rechute est généralement très faible et nécessite donc d’améliorer le contrôle de la tumeur afin de retarder toute rechute de la maladie. Compte tenu des données disponibles, le rôle d’une chimiothérapie de maintenance dans le contrôle tumoral est encore discuté chez les patients de plus de 12 mois avec résection totale de la tumeur après chirurgie et radiothérapie. Le but de cette strate est d’étudier l’impact clinique de 16 semaines de chimiothérapie de maintenance sur la survie sans progression chez ces patients. La chimiothérapie proposée associe VEC et CDDP. Il s’agit donc de molécules largement utilisées et connues actuellement pour fournir les meilleurs taux de réponse.

Strate 2 :

Patients âgés de 12 mois et plus et présentant des résidus inopérables Cette strate vise à évaluer l'activité éventuelle du Méthotrexate à haute dose (HD-MTX) en comparant l’efficacité d’une chimiothérapie VEC seule avec celle d’une chimiothérapie VEC administrée en combinaison avec le HD-MTX chez les patients présentant des résidus tumoraux après chirurgie. Le but de cette strate est de générer des données cliniques aidant à juger de la pertinence de l’utilisation du HD-MTX dans le cadre de futurs essais de phase III. Un résultat négatif sera aussi utile qu'un résultat positif puisque cela permettra d’appuyer les décisions de réduire l'utilisation du HD-MTX dans la population infantile et de soutenir le développement de thérapies alternatives. Tous les patients recevront de la radiothérapie conformationnelle (cRT) à l’issue de leur chimiothérapie d’induction suivant la pratique courante. Pour les patients dont les résidus tumoraux persistent à l’issue de la chimiothérapie d’induction et de la cRT, une augmentation de la dose de radiation de 8 Gy (sur 2 séances supplémentaires) sera immédiatement appliquée sur ces résidus, dans l’espoir de garder le contrôle local de la tumeur et de prolonger la survie globale du patient tout en maintenant sa qualité de vie. La sécurité et la tolérance relatives à cette augmentation de dose seront également évaluées.

Strate 3 :

Patients âgés de moins de 12 mois ou non éligibles à la radiothérapie de par l’âge du patient au moment du diagnostic, la localisation de la tumeur, la décision des parents ou du clinicien et selon les critères nationaux du pays concerné. Cette strate cherche à évaluer le bénéfice d’une chimiothérapie post chirurgicale administrée seule ou en combinaison avec du valproate. Le but est de minimiser le risque de développer une résistance au traitement tout en optimisant l’intensité des traitements chez les enfants de moins de 12 mois ou non éligibles à la radiothérapie. Les données collectées apporteront de précieuses informations quant à la pertinence de l’utilisation du valproate dans le cadre d’essais internationaux.

 

 

Objectif global : 

Déterminer dans quelle mesure l’évaluation de la maladie résiduelle et le taux de résection complète peuvent être améliorés par des revues centralisées systématiques post chirurgicales des images IRM et des données d’anatomo-pathologie (en comparaison avec des contrôles historiques).

 

Critère de jugement principal :

Taux de résection complète (analyse descriptive).

Critères d'inclusion

Critères d’inclusion au programme global (phase de staging) :

  • Résidant au sein de l’un des pays participant à l’étude
  • Agé de moins de 22 ans au moment du diagnostic
  • Diagnostic histologique d’épendymome confirmé par un pathologiste local, localisé ou métastatique, intracrânien ou spinal (quel que soit le grade mesuré selon la classification définie par l’OMS) incluant les variants : épendymome myxopapillaire, épendymome (à cellules claires, papillaire, tanycytique), épendymome RELA-fusion positif ou anaplasique
  • Patient acceptant de faire don au centre national de référence d’anatomo-pathologie d’un bloc de tissus tumoraux fixés au formol et inclus dans la paraffine (au minimum 20 sections de 5 µm sur lames chargées avec suffisamment de matériel interprétable et au moins dix curls de 10 µm en tube Eppendorf)
  • Consentement écrit du patient et/ou de ses parents ou tuteurs légaux pour la participation à l’étude proposée et acceptant de se conformer aux procédures du protocole
  • Consentement écrit (spécifique au staging) pour la collecte et le transfert des données cliniques et des échantillons biologiques de l’étude
  • Affilié à un régime de sécurité social lorsque cela est requis dans le pays concerné ou bénéficiaire d’un tel régime.

 

Critères d’inclusion aux études interventionnelles :

  • Agé de moins de 22 ans au moment du diagnostic
  • Nouvellement diagnostiqué avec un épendymome de grade II et III selon la classification de l’OMS incluant les variants : cellulaire, papillaire, à cellules claires, les épendymomes tanicityque ou anaplasique
  • Femme en âge de procréer non enceinte ou allaitante (test de grossesse négatif à l’entrée dans l’étude).
  • Hommes ou femmes en âge de procréer et acceptant l’utilisation d’un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et 6 mois après la fin de celui-ci.
  • Patient et/ou leurs parents ou tuteurs légaux acceptant de respecter le calendrier des visites, le plan de traitement, les analyses de laboratoires et les procédures de l’étude.
  • Pas de radiothérapie antérieure
  • Pas de chimiothérapie antérieure (sauf stéroïdes pour strates 2 et 3)
  • Pas de maladie coexistente non liée au moment de l’entrée dans l’étude
  • Pas de signe d’infection
  • Fonction médullaire satisfaisante (cf. protocole)
  • Fonction hépatique satisfaisante (cf. protocole)
  • Fonction rénale satisfaisante (cf. protocole)
  • Pas de contre-indication à la radiothérapie et la chimiothérapie

Strate 1 :

  • Agé de 12 mois et plus au moment du diagnostic
  • Pas de résidus tumoraux mesurable d’après la revue centralisée neuroradiologique de l’étude
  • Absence de métastases d’après l’IRM spinal et l’analyse du LCR lors du staging.

Strate 2 :

  • Agé de 12 mois et plus au moment de l’entrée dans l’étude
  • Présence de résidus mesurables et non opérables d’emblée d’après la revue centralisée neuroradiologique de l’étude
  • Absence de métastases d’après l’IRM spinal et l’analyse du LCR lors du staging

Strate 3 :

  • Enfant de moins de 12 mois au moment de l’entrée dans l’étude ou non éligible à la radiothérapie de par l’âge du patient au moment du diagnostic, la localisation de la tumeur, la décision des parents ou du clinicien et selon les critères nationaux

 

Après la phase de staging, les patients ne remplissant pas tous les critères d’inclusion de l’une des strates interventionnelles pourront être inclus et suivis dans l’étude observationnelle. 

Critères de non inclusion

Critères de non inclusion au programme global :

  • Diagnostic initial antérieur à la date d’ouverture de l’étude SIOP Ependymome II (29 avril 2015)
  • Patients présentant un épendymome de type Subépendymome ou épendymoblastome
  • Age ≥ 22 ans  

 

Critères de non inclusion aux études interventionnelles :

  • Tumeur d’une tout autre nature qu’un épendymome intracrânien
  • Date du diagnostic initial antérieure à la date d’ouverture de l’étude SIOP Ependymome II
  • Ependymome de grade I incluant les variants de types myxopapillaires et subépendymomes
  • Tumeur primaire située au niveau de la moelle épinière
  • Participant à un autre essai médicamenteux pour le traitement de l’épendymome
  • Agé ≥ 22 ans au moment de l’inclusion
  • Contre-indication à l’administration de l’un des IMP proposés
  • Sous quelque autre traitement pouvant concurrencer l’activité anti-tumorale des traitements à l’étude
  • Intolérance à la chimiothérapie
  • Intolérance à l’hydratation par voie intraveineuse
  • Mucosites, ulcère gastroduodénal, maladie inflammatoire de l’intestin, ascite, ou épanchement pleural

 

Strates 1 et 2 :

  • Enceinte ou allaitante 
  • Non éligibles à la radiothérapie 
  • Présentant toute autre condition médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique sévère ou anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à sa participation à l’étude, à l’administration des traitements à l’étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l’opinion de l'investigateur
  • Imagerie reste RX malgré tout effort pour clarifier la conclusion IRM

 

Strate 3 :

  • Atteinte rénale et /ou hépatique sévère et pré-existante,
  • Antécédents familiaux d'épilepsie sévère
  • Présence de maladie mitochondriale non diagnostiquée auparavant et détectée lors du dépistage réalisé dans le cadre de l’essai
  • Taux d’ammonium sanguin ≥ 1,5 fois la limite supérieure du taux normal
  • Taux de lactate sanguin ≥ 1,5 fois la limite supérieure du taux normal
  • Présentant toute autre condition médicale aiguë ou chronique sévère ou anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à sa   participation à l’étude, à l'administration des traitements à l’étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l’opinion de l'investigateur

REGORAFENIB 15906 - Etude multicentrique, en ouvert, non contrôlée de phase I, d'escalade de dose du Régorafénib (BAY 73-4506) chez des enfants ayant une tumeur solide maligne récurrente ou réfractaire aux thérapies standards

Ouvert aux inclusions

REGORAFENIB 15906 - Etude multicentrique, en ouvert, non contrôlée de phase I, d'escalade de dose du Régorafénib (BAY 73-4506) chez des enfants ayant une tumeur solide maligne récurrente ou réfractaire aux thérapies standards

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PathologieTumeur solide réfractaire ou en rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeDe 6 mois à 18 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 62
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2022-04-11Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-29
Durée de participationN/A
N° EUDRACT2013-003579-36N° ClinicalTrials.govNCT02085148
Promoteur international
Bayer
Promoteur Français
Bayer
Investigateur principal
Dr Birgit Georger
Centres
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale, interventionnelle, de phase I, multicentrique, en ouvert, non randomisée et prospective.

Objectifs principaux :

Les objectifs principaux de la phase d’escalade de dose étaient les suivants :

  • Définir le profil de tolérance, la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du régorafénib administré par voie orale en monothérapie selon un schéma thérapeutique de 3 semaines sous traitement : 1 semaine sans traitement, en cycles répétés de 28 jours chez des enfants présentant des tumeurs malignes solides en récidive ou réfractaires au traitement standard.
  • Caractériser la pharmacocinétique du régorafénib

L’objectif principal de la phase d’expansion est de définir le profil de tolérance, la DMT et la DRP2 du régorafénib administré par voie orale en association avec une chimiothérapie à base de vincristine et irinotécan (VI) chez des enfants présentant un rhabdomyosarcome (RMS) ou une autre tumeur solide maligne listée dans les critères d’inclusion, en récidive ou réfractaire aux traitements standards.

 

Objectifs secondaires :

Les objectifs secondaires de la phase d’escalade de dose étaient les suivants :

  • Evaluation exploratoire de l'activité anti-tumorale du régorafénib
  • Evaluation des paramètres pharmacodynamiques du régorafénib
  • Evaluation de l’acceptabilité et de l’appréciation du goût des formulations, comprimés et granulés

Les objectifs secondaires de la phase d’expansion sont les suivants :

  • Caractériser les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib administré en association avec la chimiothérapie VI
  • Evaluer l'activité anti-tumorale du régorafénib en administré association avec la chimiothérapie VI
  • Caractériser les paramètres pharmacocinétiques de l’irinotécan administré en association avec le régorafénib
  • Evaluer les paramètres pharmacodynamiques du régorafénib en association avec la chimiothérapie VI
  • Evaluer l’acceptabilité et de l’appréciation du goût par les patients des formulations du régorafénib : comprimés et granulés
Critères d'inclusion
  • Enfant âgé de 6 mois à moins de 18 ans
  • Formulaire de consentement éclairé signé par les sujets et/ou les parents/tuteurs légaux des sujets et formulaire d'assentiment approprié pour l'âge obtenu avant toute procédure spécifique de l'étude
  • Diagnostic : les sujets doivent présenter un RMS ou l’une des tumeurs malignes suivantes : sarcome d’Ewing, hépatoblastome, neuroblastome ou tumeur de Wilms en récidive ou réfractaire, pour lesquels l’association vinvcristine/irinotécan est considérée comme un traitement de référence et un rationnel scientifique existe pour associer cette chimiothérapie au régorafénib
  • Les adolescentes sexuellement actives en âge de procréer et les adolescents sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant d'entrer dans l’étude et jusqu'au moins 3 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. L'abstinence est considérée comme une méthode de contraception adéquate. Pour les adolescentes sexuellement actives, 2 méthodes de contraception efficaces sont obligatoires. L'investigateur ou un associé désigné par lui devra conseiller le patient sur l'obtention d'une contraception adéquate. Une contraception adéquate est définie dans cette étude comme une méthode quelconque recommandée médicalement (ou une association de méthodes) conformément aux soins standards. Il devra être conseillé aux patients de sexe masculin après le début de leur puberté de ne pas concevoir d’enfants pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement par la vincristine; tous les patients de sexe masculin après le début de leur puberté devront, avant le traitement de l’étude, être informés sur la conservation de leur sperme à cause du risque d’infertilité irréversible dû au traitement par la vincristine
  • Les adolescentes sexuellement actives en âge d'avoir des enfants devront faire un test de grossesse au maximum 7 jours avant le début du traitement à l'étude et un résultat négatif à ce test doit être documenté avant le début du traitement
  • Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable ou évaluable suivant les critères RECIST (Critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides) V1.1. Pour les patients présentant un neuroblastome avec atteinte ostéomédullaire, le score SIOPEN sera utilisé. Une scintigraphie osseuse (si cliniquement indiquée) doit être effectuée dans les 12 semaines avant le début du traitement à l’étude
  • Espérance de vie d'au moins 12 semaines à compter de la signature du consentement éclairé/assentiment
  • Score de performance : Karnofsky >= 70 % pour les patients de plus de 12 ans et Lansky >= 70 % pour les patients de 12 ans et moins. Les parésies ou paralysies motrices dues au cancer ne seront pas prises en compte dans l’évaluation du score de performance. Les déficits neurologiques du patient doivent avoir été stables pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude
  • Fonction hématologique adéquate évaluée par les valeurs biologiques suivantes dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude :
    • Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles : >= 1,0 x 109/l
    • Numération plaquettaire : >= 100 x 109/l (indépendamment de transfusion)
    • Hémoglobine : >= 8,0 g/dl
  • Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine basée sur l'estimation de Schwartz >= 70 ml/min/1,73m²
  • Rapport normalisé international (INR) <= 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) et temps de céphaline- activée (TCA) <= 1,5 x LSN
  • Lipase <= 1,5 x LSN
  • Fonction hépatique adéquate définie comme :
  • Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase (ASAT/ALAT) <= 3,0 x LSN
  • Bilirubine totale (somme de la bilirubine conjuguée et non conjuguée) <= 1,5 x LSN
  • Phosphatases alcalines <= 2,5 x LSN pour l'âge (<= 5 x LSN pour les sujets atteints de tumeurs osseuses)
Critères de non inclusion
  • Traitement antérieur par régorafénib. Les patients définitivement sortis de l'étude ne pourront pas y être à nouveau inclus
  • Sujets avec tumeurs du SNC ou avec métastases du SNC connues
  • Infection active ou non maîtrisée (grade NCI-CTCAE V4.0 > 2 lors de la sélection)
  • Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique exigeant un ttt antiviral
  • Antécédent connu infection par VIH
  • Procédure chirurgicale majeure ou blessure traumatique significative dans les 28j avant début de l’étude. Biopsie de moelle osseuse et pose de voies centrales non considérées comme des procédures chirurgicales majeures
  • Plaie, ulcère ou fracture osseuse ne cicatrisant pas
  • Troubles convulsifs exigeant ttt par carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, éthosuximide, acide valproïque, tiagabine, felbamate, zomisamide ou lamotrigine. Patients avec atcd d'épilepsie contrôlée par lévétiracétam ou gabapentine autorisés à participer à l'étude
  • Hypertension non contrôlée et de grade NCICTCAE v.4.0 > 1 (pression artérielle > LSN de manière récurrente ou persistante [>= 24 heures] : PA > 95e percentile pour l'âge, la taille et le sexe)
  • Hémorragie cliniquement significative (NCI-CTCAE v.4.0 grade >= 3) dans les 30j avant le début étude
  • Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux du type thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois avant le début de l’étude (sauf si thrombose veineuse liée à un cathéter et traitée de manière adéquate survenue plus de 1 mois avant le début de l’étude)
  • Troubles de la coagulation ou thrombose actuelle ou antérieure
  • Anomalies cardiaques, par ex insuffisance cardiaque congestive (classification de l'insuffisance cardiaque de Rosse modifiée pour les enfants, classe >= 2) et arythmies cardiaques exigeant ttt anti-arythmique (bêtabloquants ou digoxine autorisés)
  • Antécédent allogreffe (y compris greffe moelle osseuse allogénique)
  • Toxicité non résolue de grade NCI-CTCAE v.4.0 >1 attribuée à un ttt/une procédure antérieur(e) (sauf alopécie, ototoxicité induite par la chimiothérapie, et, conformément aux critères d'éligibilité ci-dessus, anémie avec hémoglobine >= 8 mg/dl et NAN >= 1,0 x 109/l)
  • Épanchement pleural ou ascite avec retentissement respiratoire (dyspnée de grade 2 selon les critères NCI-CTCAE v. 4.0)
  • Toute autre pathologie maligne traitée avant l’entrée dans l’étude
  • Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou à des excipients de la formulation
  • Grossesse ou allaitement
  • Affections gastro-intestinales significatives dont le symptôme majeur est une diarrhée, p. ex. maladie de Crohn ou malabsorption
  • Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes présents au moment de la sélection
  • Toute autre affection grave ou instable ou toute autre maladie, condition
  • psychologique ou sociale susceptible de compromettre la sécurité du sujet et/ou son observance des procédures de l'étude ou susceptible d'interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
  • Affiliation étroite avec le site d'étude, par exemple personne proche de l'investigateur ou d'une personne dépendante (par exemple employé ou étudiant du site d'étude)

CASSIOPEIA - Etude de phase II évaluant l’efficacité et la sécurité du tisagenlecleucel, chez des enfants ou jeunes adultes ayant une leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B à haut risque, qui ont reçu un traitement de première ligne et ont une maladie résiduelle minime à la fin d’une thérapie de consolidation

Ouvert aux inclusions

CASSIOPEIA - Etude de phase II évaluant l’efficacité et la sécurité du tisagenlecleucel, chez des enfants ou jeunes adultes ayant une leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B à haut risque, qui ont reçu un traitement de première ligne et ont une maladie résiduelle minime à la fin d’une thérapie de consolidation

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PathologieLeucémie aigüe lymphoblastique à cellules B à haut risqueStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
AgeEntre 1 an et 25 ansRandomisationNON
Type du traitementAutres (CAR T-cells)Nombre d'inclusions attendues en France 140
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2027-08-19Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-28
Durée de participationN/A
N° EUDRACT2017-002116-14N° ClinicalTrials.govNCT03876769
Promoteur international
Novartis
Promoteur Français
Novartis
Investigateur principal
Pr André Baruchel
Centres
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr

 

 

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase II, à un seul bras et multicentrique. Tous les patients reçoivent une injection de tisagenlecleucel à des doses adaptées selon leur poids.

 

Objectif principal :

Evaluer le taux de survie sans progression.

 

Objectifs secondaires :

  • Déterminer le pourcentage de patients en rémission sans avoir eu de transplantation de cellules souches allogéniques.
  • Evaluer la survie globale.
  • Déterminer le pourcentage de patients avec une maladie résiduelle négative.
  • Déterminer le pourcentage de patients ayant une rémission complète ou une rémission complétée sans avoir une numération formule sanguine normale et avec une aplasie de cellules B persistante au-delà du délai de transfusion du tisagenlecleucel.
  • Déterminer le pourcentage de patients pour lesquels des cellules viables positives pour le CAR T anti-CD19 ont été fabriquées avec succès.
  • Evaluer la qualité de vie (PedsQL & EQ-5D-3L & EQ-5D-Y).
  • Evaluer les effets du tisagenlecleucel sur les fonctions cognitives.
  • Déterminer le pourcentage de patients avec des anticorps préexistants.
  • Déterminer le pourcentage de patients avec des anticorps anti-mCAR19 après administration du tisagenlecleucel et le pourcentage de patients sans anticorps anti-mCAR19 mesurable.
  • Evaluer la concentration en transgène de tisagenlecleucel.
  • Evaluer l’expression génétique de tisagenlecleucel.
  • Evaluer la persistance du récepteur antigénique chimérique selon le délai de récupération des cellules B.
  • Evaluer les paramètres cinétiques cellulaires du tisagenlecleucel.

 

Critère d'évaluation principal :

Taux de survie sans progression.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 1 an et ≤ 25 ans
  • Leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B exprimant CD19
  • Patient de leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B à haut risque qui a déjà reçu un traitement de première ligne et qui a une maladie résiduelle minimale ≥ 0,01% à la fin du traitement de consolidation (évaluée par cytométrie en flux au laboratoire central)
  • Induction préalable et chimiothérapie de consolidation autorisées : patient de 1ère ligne : ≤ 3 blocs de chimiothérapie standard pour la leucémie lymphoblastique aigüe à cellules B, définie comme une induction à 4 médicaments, une consolidation de Berlin-Frankfurt-Münster et une maintenance à haute dose de méthotrexate
  • Indice de performance ≥ 60% selon Lansky
  • Fonction rénale : transaminases ≤ 5 LNS, bilirubine totale
  • Fonction pulmonaire : absence ou dyspnée faible (≤ grade 1), saturation d’oxygène > 90%
  • Fonction cardiaque correcte définie par LVSF ≥ 28% confirmée par échocardiogramme ou LVEF ≥ 45% confirmée par échocardiogramme ou MUGA dans les 6 semaines avant le screening
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Leucémie aigüe lymphoblastique à cellules B avec chromosome de Philadelphie positif
  • Plus de 25% de lymphoblastes à la fin du traitement d’induction de première ligne
  • Entre 5% et 25% ou plus de 25% de lymphoblastes ou maladie extra médullaire persistante à la fin du traitement de consolidation de première ligne
  • Hypodiploïdie : moins de 44 chromosomes et/ou index ADN
  • Patient ayant des syndromes génétiques concomitants associés à des troubles de la moelle épinière tels qu’anémie de Fanconi, syndrome de Kostmann, syndrome de Shwachman, ou tout autre syndrome de la moelle épinière, à l’exception du syndrome de Down
  • Patient ayant une leucémie ou lymphome de Burkitt (patient avec une leucémie lymphoblastique aigüe à cellules B matures, leucémie à cellules B, avec morphologie FAB L3 et/ou translocation MYC)
  • Traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase.
  • Traitement antérieur par un anti-CD19
  • Traitement antérieur avec une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

LIBRETTO-001 - Étude de phase I-II portant sur LOXO-292 administré par voie orale chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, comprenant tumeurs solides exprimant le gène de fusion RET, cancer médullaire de la thyroïde et autres tumeurs présentant une activation du RET

Ouvert aux inclusions

LIBRETTO-001 - Étude de phase I-II portant sur LOXO-292 administré par voie orale chez des patients atteints de tumeurs solides avancées, comprenant tumeurs solides exprimant le gène de fusion RET, cancer médullaire de la thyroïde et autres tumeurs présentant une activation du RET

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PathologieTumeurs solides avancées Statut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeSupérieur ou égal à 12 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 970
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2022-03-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-28
Durée de participationN/A
N° EUDRACT2017-000800-59N° ClinicalTrials.govNCT03157128
Promoteur international
Loxo Oncology
Promoteur Français
Loxo Oncology
Investigateur principal
Dr Benjamin Besse
Co-IP : Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II a pour but d’étudier la sécurité d’un médicament expérimental appelé LOXO-101. Elle comprend 2 phases :

  • Phase I (escalade de dose) : les patients reçoivent du selpercatinib PO selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de maladie ou de toxicités.
  • Phase II (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 5 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du selpercatinib PO à la dose recommandée établie lors de la phase I. Le traitement est répété en l’absence de progression de maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans après le début de l’étude.

 

Objectif principal :

Phase I : Évaluer la dose maximale tolérée à 28 jours et la dose recommandée pour la phase 2 jusqu’à 1 an.

Phase II : Évaluer le taux de réponse objective par un comité indépendant, selon les critères RECIST v1.1 ou RANO, en fonction du type de tumeur jusqu’à 2 ans.

 

Objectifs secondaires :

Phase I et II :

  • Évaluer la fréquence, la gravité des événements indésirables liés au traitement et des événements indésirables graves.
  • Évaluer les paramètres pharmacocinétiques
  • Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.

Phase II :

  • Évaluer le meilleur changement de la taille de la tumeur par rapport au départ.
  • Évaluer la durée de la réponse.
  • Évaluer la durée de la réponse et le taux de réponse objective du système nerveux central.
  • Évaluer le délai avant réponse et la meilleure réponse.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique.
  • Évaluer la survie sans progression.
  • Évaluer la survie générale.
  • Évaluer la fréquence, la gravité des événements indésirables liés au traitement et des événements indésirables graves.

 

Critère d'évaluation principal :

Phase I : Dose maximale tolérée et Dose recommandée pour la phase 2.

Phase II : Taux de réponse objective.

Critères d'inclusion
  • Âge supérieur ou égal à 12 ans
  • Tumeur solide localement avancée ou métastatique, en progression, intolérante, non éligible au traitement standard ou refus du traitement standard
  • Une altération du gène RET n'est pas nécessaire à l’inclusion. Une fois qu'une exposition pharmacocinétique adéquate est atteinte, il est nécessaire de prouver l'altération du gène RET dans la tumeur et/ou le sang
  • Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS) ou indice de performance de Lansky ≥ 40%
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Fonction hématologique, hépatique et rénale normales
  • Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 470 msec (facteur de correction de Fredericia)
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé

Phase II :

  • Signes d'altération du gène RET dans la tumeur. Cependant, un test ADN germinal positif pour une mutation du gène RET est acceptable en l'absence de test du tissu tumoral chez les patients ayant un cancer médullaire de la thyroïde
  • Au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST v1.1 ou RANO, selon le type de tumeur et non irradiée auparavant
  • Cohorte 1 et 3 : Traitement standard antérieur adapté à leur type de tumeur et au stade de la maladie, ou intolérance au traitement standard
  • Cohorte 4 : Progression radiographique de la maladie au cours des 14 derniers mois
  • Signes d'altération du gène RET dans la tumeur. Cependant, un test ADN germinal positif pour une mutation du gène RET est acceptable en l'absence de test du tissu tumoral chez les patients ayant un cancer médullaire de la thyroïde
  • Cancer médullaire de la thyroïde ne répondant pas aux exigences cohortes 3 ou 4. Une mutation RET connue n’est pas requise
  • Un cancer de la thyroïde médullaire avec syndrome du spectre de cancer ou des cancers de la thyroïde peu différenciés avec une autre altération/activation RET peut être autorisé avec l'approbation préalable du promoteur
  • ADN libre circulant positif pour une altération du gène RET non présent dans un échantillon de tumeur
  • Maladie non mesurable selon critères RECIST v1.1 ou RANO
Critères de non inclusion
  • Tumeur primaire du système nerveux central symptomatique, métastases, carcinomatose leptoméningée ou compression de la moelle épinière non traitée. Les patients ayant des symptômes neurologiques et une imagerie du système nerveux central stables et que la dose de stéroïdes est stable 14 jours avant le début de l’étude et qu'aucune intervention chirurgicale ni radiothérapie sur le système nerveux central n'a été réalisée pendant 28 jours (14 jours si radiochirurgie stéréotaxique) sont autorisés
  • Cardiopathie active cliniquement significative ou antécédent d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début de l’étude
  • Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4
  • Traitement antérieur par un ou plusieurs inhibiteurs sélectifs de RET. Un traitement antérieur par un inhibiteur de multikinase avec une activité anti-RET est autorisé.
  • Traitement par un agent expérimental ou un anticancéreux dans les 5 demi-vies ou 2 semaines (selon la durée la plus courte) avant le début du traitement à l’étude
  • Radiothérapie palliative avec un champ de radiation limité dans la semaine qui précède le début de l’étude, à l'exception des patients recevant une radiothérapie ≥ 30% sur moelle osseuse ou avec un champ de radiation large, qui doit être complété au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude
  • Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patients ayant une alopécie ou une neuropathie antérieure de grade 2 liée au traitement par le platine sont autorisés)
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

LOXO-TRK-15003 - SCOUT - Étude de phase I/II portant sur l'inhibiteur de TRK LOXO-101 (Larotrectinib) administré par voie orale chez des enfants atteints de tumeurs solides avancées ou primitives du système nerveux central

Ouvert aux inclusions

LOXO-TRK-15003 - SCOUT - Étude de phase I/II portant sur l'inhibiteur de TRK LOXO-101 (Larotrectinib) administré par voie orale chez des enfants atteints de tumeurs solides avancées ou primitives du système nerveux central

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PathologieTumeurs solides avancées ou primitives du système nerveux centralStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeInférieur ou égal à 21 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 172
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2026-09-22Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-28
Durée de participationLe traitement sera répété en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.
N° EUDRACT2016-003498-16N° ClinicalTrials.govNCT02637687
Promoteur international
Bayer
Promoteur Français
Bayer
Investigateur principal
Dr Birgit Georger
Centres
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II a pour but d’étudier la sécurité d’un médicament expérimental appelé LOXO-101. Elle comprend 2 phases :

  • Phase I (escalade de dose) : les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Phase II (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour à la dose recommandée établie lors de la phase 1. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.

 

Objectif principal :

Phase I : Évaluer la sécurité du larotrectinib selon la fréquence et la gravité des événements indésirables selon la classification CTCAE v4.0.

Phase II : Évaluer le taux de réponse globale par un comité indépendant selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.

 

Objectifs secondaires :

Phase I :

  • Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du larotrectinib.
  • Évaluer la dose maximale tolérée.
  • Évaluer la dose recommandée pour l’étape 2.
  • Évaluer le taux de réponse global.
  • Évaluer le niveau de douleur à l’aide de l’échelle de Wong-Baker.
  • Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire PedsQL-Core.
  • PHASE 2 :
  • Évaluer le taux de réponse global selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.
  • Évaluer la durée de la réponse par un comité indépendant et par l’investigateur.
  • Évaluer la proportion de patient ayant une régression tumorale en guise de meilleure réponse.
  • Évaluer la survie sans progression.
  • Évaluer la durée de survie globale.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique par un comité indépendant et par l’investigateur.
  • Évaluer la tolérance selon la fréquence et la gravité des évènements indésirables.
  • Évaluer le coefficient de concordance entre le profilage moléculaire antérieur et le test de l’investigateur.
  • Évaluer l’état de la marge chirurgicale, l’état post-opératoire des patients après traitement de l’étude
  • Évaluer les analyses descriptives du plan chirurgical de prétraitement et des plans post-traitement.

 

Critère d'évaluation principal :

Phase I : Toxicité limitant la dose.

Phase II : Taux de réponse global.

Critères d'inclusion
  • Âge inférieur ou égal à 21 ans
  • Tumeurs primitives du système nerveux centrales ou métastases cérébrales
  • Score de Karnofsky (pour les patients âgés de 16 ans et plus) ou Lansky (pour les moins de 16 ans) ≥ 50
  • Fonction hématologique normale
  • Fonction hépatique normale
  • Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 480 msec
  • Fonction rénale normale
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé.

Phase I (escalade de dose) :

  • Tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux central qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif systémique standard ou disponible
  • Ou nourrissons et diagnostic confirmé de malignité avec une fusion de NTRK documentée, qui a progressé ou qui ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif standard ou disponible
  • Ou diagnostic de fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, auraient besoin d'une intervention chirurgicale défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète. Les cohortes d’escalade de dose de phase 1 sont fermées à l’inscription

Phase I (expansion de dose) :

  • En plus des critères de la phase 1 – escalade de dose, les patientes doivent présenter une malignité associée à une fusion documentée du gène NTRK. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire sont autorisés. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire peuvent s'inscrire dans cette cohorte avec la documentation d'un réarrangement ETV6 par FISH ou RT-PCR ou d'une fusion documentée de NTRK par séquençage de nouvelle génération

Phase II :

  • Nourrissons âgés de moins de 1 an ayant un fibrosarcome infantile localement avancé ou métastatique, ou un fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, aurait besoin d'une chirurgie défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète
  • Ou âge ≤ 21 ans et diagnostic confirmé de tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux centrale qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle aucun traitement curatif systémique standard ou disponible n’existe et qui présente une fusion documentée du gène NTRK (ou dans le cas d'un fibrosarcome infantile, d'un néphrome congénital mésoblastique ou d'un cancer du sein sécrétoire avec réarrangement documenté de l'ETV6 par FISH ou RT-PCR ou une fusion documentée de NTRK par séquençage de prochaine génération). Les patients ayant une tumeur bénigne présentant une fusion NTRK sont également autorisés
  • Ou patients potentiels âgés de plus de 21 ans présentant un diagnostic de tumeur avec une histologie typique d'un patient pédiatrique et une fusion NTRK suite à une discussion entre l’investigateur du site et le sponsor
Critères de non inclusion
  • Infection bactérienne, virale ou fongique systémique non contrôlée active
  • Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion ou cardiomyopathie en cours
  • Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4. Les antiépileptiques inducteurs d'enzymes et la dexaméthasone pour les tumeurs ou métastases du système nerveux central, à une dose stable, sont autorisées.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

Phase II : Patient ayant progressé lors d’un traitement par des inhibiteurs approuvés ou en cours d’investigation de la tyrosine kinase ciblant la TRK, y compris l’entrectinib, le crizotinib et le lestaurtanib. Les patients qui ont reçu un inhibiteur de la TRK pendant moins de 28 jours de traitement et qui ont été interrompus en raison d’une intolérance sont autorisés

GSK1120212 (MEK 116540) - Etude de phase I-II, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité du trametinib, chez des enfants et adolescents ayant un cancer ou un neurofibrome plexiforme, et d’un traitement associant le trametinib et le dabrafenib, chez des enfants et adolescents ayant un cancer présentant une mutation de BRAF

Ouvert aux inclusions

GSK1120212 (MEK 116540) - Etude de phase I-II, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité du trametinib, chez des enfants et adolescents ayant un cancer ou un neurofibrome plexiforme, et d’un traitement associant le trametinib et le dabrafenib, chez des enfants et adolescents ayant un cancer présentant une mutation de BRAF

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PathologieCancer ou un neurofibrome plexiforme et un cancer présentant une mutation de BRAFStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeDe 1 mois à 18 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 139
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2020-12-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-24
Durée de participationAprès la fin du traitement, les patients sont suivis pendant environ 5 ans
N° EUDRACT2013-003596-35N° ClinicalTrials.govNCT02124772
Promoteur international
Novartis
Promoteur Français
Novartis
Investigateur principal
Dr Isabelle Aerts
Centres
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II non randomisée, multicentrique. Elle comprend 4 parties :

  • Partie A : les patients reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun en escalade de dose.
  • Partie B : les patients sont classés dans 4 cohortes selon leur maladie et reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun jusqu’à progression de la maladie.
  • Partie C : les patients reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la partie A et du dabrafénib PO deux fois par jour.
  • Partie D : les patients sont classés dans 2 cohortes et reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun et du dabrafénib PO 2 fois par jour aux doses recommandées établies à la partie C.

Les patients sont suivis pendant environ 5 ans.

 

Objectif principal :

Évaluer la sécurité d’emploi du tramétinib par des événements indésirables, des changements à l’électrocardiogramme, des changements à l’échocardiogramme, des changements des valeurs de laboratoire et des changements des signes vitaux à 2 ans.

Déterminer la dose de tramétinib qui permet d’atteindre le même plateau de concentration que la dose recommandée pour les adultes.

 

Objectifs secondaires :

  • Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du tramétinib.
  • Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tramétinib selon les événements indésirables, les changements à l’électrocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire et les changements des signes vitaux jusqu’à 63 mois.
  • Évaluer la réponse tumorale au tramétinib.
  • Évaluer l’effet de l’âge et du poids sur la pharmacocinétique du tramétinib.
  • Évaluer la pharmacocinétique du tramétinib et du dabrafénib quand ils sont administrés en association.
  • Évaluer la palatabilité du tramétinib et /ou du dabrafénib chez des patients pédiatriques par des questionnaires de palatabilité.
  • Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tramétinib associé à du dabrafénib selon les événements indésirables, les changements à l’électrocardiogramme, les changements à l’échocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire et les changements des signes vitaux jusqu’à 63 mois.
  • Évaluation des doses sûres et tolérables de dabrafénib associé au tramétinib pour un dosage quotidien chez des patients pédiatriques selon les événements indésirables, les changements à l’ECG, les changements à l’échocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire, les changements des signes vitaux, le plateau de concentration du tramétinib et l’aire sous la courbe au stade d’équilibre du dabrafénib.
  • Évaluer la réponse tumorale au tramétinib en association au dabrafénib selon les critères RECIST et RANO.

 

Critères d’évaluation principal :

Sécurité d’emploi et dose de tramétinib qui permet d’atteindre le même plateau de concentration que la dose recommandée pour les adultes.

Critères d'inclusion
  • Âge ≥ 1 mois et ≤ 18 ans. Pour la partie A, âge ≥ 2 ans et ≤ 18 ans. Pour les parties C et D, âge ≥ 12 mois et ≤ 18 ans
  • Maladie récurrente ou réfractaire à tous les traitements standards potentiellement curatifs ou maladie en cours pour laquelle il n’y a pas un traitement curatif ou un traitement permettant de prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
  • Cancer, neurofibromatose de type 1 avec un neurofibrome plexiforme ou histiocytose à cellules de Langerhans qui a rechuté après ou a eu un échec à un traitement curatif de première ligne ou pour lequel il n’y a pas d’autres options de traitement curatif disponible
  • Pour la partie A, tumeurs solides y compris mais pas limité à un rhabdomyosarcome et d’autres sarcomes des tissus mous, une tumeur de la famille de sarcomes d’Ewing, un ostéosarcome, un neuroblastome, une tumeur de Wilm, des tumeurs hépatiques, des tumeurs de la ligne germinale, des tumeurs cérébrales primaires, un neurofibrome plexiforme associé à une neurofibromatose de type 1 et une histiocytose à cellules de Langerhans
  • Pour la partie A, maladie mesurable ou tumeurs évaluables. Les patients ayant un neuroblastome détectable seulement par un scanner à la méta-iodobenzylguanidine sont éligibles. Les patients ayant un neuroblastome détectable seulement par une aspiration de la moelle osseuse ou une biopsie ou par l’acide homovanillique élevé ne sont pas éligibles.
  • Pour la partie B, tissu tumoral frais ou archivé disponible pour être envoyé à GSK ou à un laboratoire spécifique du site.
  • Pour la cohorte B1, neuroblastome réfractaire ou récurrent
  • Pour la cohorte B2, gliome de bas grade récurrent ou non résécable avec une duplication en tandem de BRAF avec fusion
  • Pour la cohorte B3, neurofibromatose de type 1 associée à un neurofibrome plexiforme non résécable et médicalement significatif
  • Pour la cohorte B4 et la partie C : tumeurs ayant la mutation BRAF V600
  • Pour les parties C et D, maladie mesurable ou évaluable
  • Pour la partie D, gliome de bas grade ou histiocytose à cellules de Langerhans récurrents ou réfractaires ayant la mutation BRAF V600
  • Indice de Karnofsky / Lansky ≥ 50%
  • Fonction hématologique : pour la partie A, polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les parties C et D, fonction hématologique adéquate
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ LNS, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
  • Capacité d’avaler et de garder au niveau entérale le traitement administré
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et 4 mois après la fin du traitement de l’étude
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé et assentiment de l’enfant, selon l’âge du patient, pour les enfants mineurs consentement éclairé signé par les deux parents ou le tuteur légal
Critères de non inclusion
  • Patients ayant une neurofibromatose de type 1 sous traitement actif pour une tumeur de la voie optique
  • Pour la partie B, patients ayant une neurofibromatose de type 1 et seulement des lésions de neurofibrome plexiforme qui ne peuvent pas être évaluées par une analyse volumétrique
  • Les patients ayant des tumeurs solides qui ne sont pas des tumeurs primaires du système nerveux central, des neurofibromes plexiformes associés à des neurofibromatoses de type 1, des métastases leptoméningéales ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou une compression de la moelle épinière sont exclus. Les patients traités antérieurement pour ces conditions qui ont une maladie stable du système nerveux central pendant plus de 3 mois, qui sont asymptomatiques et qui ne nécessitent pas un traitement par des corticostéroïdes ou sont sous une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l’inclusion peuvent être inclus
  • Antécédent d’hépatite B ou C. Les patients ayant des évidences d’infection éliminée peuvent être inclus
  • Anomalie gastrointestinale cliniquement significative qui peut altérer l’absorption du traitement de l’étude telle qu’un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l’estomac ou de l’intestin
  • Antécédent d’anomalie cérébrovasculaire liée à une neurofibromatose de type 1 (tel qu’une moyamoya)
  • Maladie hépatique ou biliaire active (sauf un syndrome de Gilbert, des calculs biliaires ou des métastases hépatiques)
  • Antécédent de syndrome d’obstruction sinusoïdale hépatique (maladie veino-occlusive) dans les 3 derniers mois
  • Antécédent de thrombocytopénie induite par l’héparine
  • Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite
  • Antécédent ou évidence actuelle d’occlusion veineuse rétinienne
  • Maladie gastrointestinale active ou autre condition qui peut interférer significativement avec l’absorption des médicaments
  • Antécédent de tumeur maligne y compris un cancer de la peau non mélanome réséqué
  • Hypertension artérielle non contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Antécédent ou évidence de risque cardiovasculaire, y compris un intervalle QT corrigé ≥ 480 msec, une fraction d’éjection ventriculaire gauche
  • Traitement en cours pour une tumeur de la voie optique ou qui n’est pas conforme avec les critères d’inclusion pour un neurofibrome plexiforme ou une tumeur solide maligne
  • Toxicités de grade > 1 (NCI CTCAE v 4.0) liées à un traitement antérieur par une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie, sauf une alopécie
  • Traitement concomitant ou prévu d’être utilisé non autorisé à l’étude
  • Traitement concomitant pour un disfonctionnement systolique ventriculaire gauche
  • Pour les parties B, C et D : traitement antérieur avec du dabrafénib ou tout inhibiteur de BRAF, du tramétinib ou tout inhibiteur de MEK ou un inhibiteur d’ERK. Les patients traités antérieurement par du dabrafénib ou un autre inhibiteur de BRAF peuvent être inclus dans la cohorte B4. Les patients peuvent être inclus dans les cohortes C ou D s’ils ont eu un bénéfice après une monothérapie par du dabrafénib ou un inhibiteur de BRAF
  • Traitement concomitant avec un médicament expérimental dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude.
  • Hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie aux médicaments reliés chimiquement au traitement de l’étude ou aux excipients qui peuvent contre-indiquer la participation à l’étude
  • Toute condition médicale préexistante sévère et/ou instable, trouble psychiatrique ou toute autre condition qui peut interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou la conformité aux contraintes du protocole
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

BRF116013 - Dabrafenib - Etude de phase I-II évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance et la pharmacocinétique du dabrafenib oral, chez des patients âgés de 1 mois à moins de 18 ans, ayant une tumeur solide avec une mutation BRAF V600 à un stade avancé

Ouvert aux inclusions

BRF116013 - Dabrafenib - Etude de phase I-II évaluant la sécurité d’emploi, la tolérance et la pharmacocinétique du dabrafenib oral, chez des patients âgés de 1 mois à moins de 18 ans, ayant une tumeur solide avec une mutation BRAF V600 à un stade avancé

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PathologieTumeur solide avec une mutation BRAF V600 à un stade avancéStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 1 mois et 18 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 86
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2020-12-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-24
Durée de participationTraitement : jusqu’à progression ou toxicité
N° EUDRACT2012-001499-12N° ClinicalTrials.govNCT01677741
Promoteur international
Novartis
Promoteur Français
Novartis
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II non randomisée, multicentrique. Elle comprend 2 parties :

  • Partie 1 (évaluation de la dose maximale tolérée) : les patients reçoivent des doses croissantes de dabrafenib PO, 2 fois par jour.

En cas de TDL, une cohorte recevra une dose inférieure de dabrafenib.

Le dabrafenib est administré selon un schéma d’escalade/désescalade de doses, avec 6 paliers de doses et 6 patients par pallier.

  • Partie 2 (évaluation la sécurité d’emploi, la tolérance et les paramètres de pharmacocinétiques) : les patients sont répartis en 4 cohortes :
    • Cohorte A : gliomes de bas grade avec mutation BRAF V600.
    • Cohorte B : gliomes de haut grade avec mutation BRAF V600.
    • Cohorte C : histiocytose à cellules de Langerhans avec mutation BRAF V600.
    • Cohorte D : tumeurs solides diverses avec mutation BRAF V600 comme le cancer papillaire de la thyroïde, ou le mélanome.

Les patients reçoivent du dabrafenib à la dose recommandée déterminée en partie 1, administré 2 fois par jour jusqu’à progression ou toxicité.

Les patients sont revus une fois par semaine pendant le traitement, puis toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l’étude. Le bilan de suivi comprend un examen clinique, un examen biologique (prélèvement de sang) et un examen radiologique (scanner et/ou IRM).

 

Objectif principal :

Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib lors d’administrations de doses répétées.

 

Objectifs secondaires :

  • Déterminer les paramètres pharmacocinétique du dabrafenib et de ses métabolites.
  • Caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib à long terme.
  • Evaluer la relation entre l’exposition au dabrafenib et les données de tolérance et/ou l’activité clinique si existante.
  • Déterminer l’acceptabilité du dabrafenib chez patients pédiatriques.
  • Evaluer toute activité préliminaire anti-tumorale du dabrafenib.
  • Déterminer la corrélation entre le poids, l’âge et les paramètres pharmacocinétiques du dabrafenib, en utilisant une approche d’analyse de pharmacocinétique de population.
  • Mieux caractériser la population de patients au travers des analyses de l’ADN tumoral, de l’ARN, des protéines ou de toute autre aberration du tissu tumoral, et déterminer s’il existe un lien entre les résultats observés et la réponse au traitement, et analyser les cibles pharmacodynamiques.

 

Critères d’évaluation principal :

Partie 1 : dose maximale tolérée ou toxicité dose limitante (TDL).

Partie 2 : incidence d’événements indésirables.

Critères d'inclusion
  • Age >= 1 mois et 18 ans
  • Tumeur présentant une mutation BRAF V600 confirmée par un laboratoire agrée « CLIA » ou équivalent
  • Patient en rechute, en progression ou réfractaire, ayant reçu au moins une thérapie selon les pratiques standards pour leur maladie, y compris un mélanome métastatique non résécable, ou mélanome avec des métastases cérébrales
  • Présence d’au moins une lésion cible évaluable
  • Indice de performance >= 50 % (Karnofsky)
  • Fonction hématologique : neutrophiles >= 1,0 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL, plaquettes >= 75 x 109/L
  • Fonction hépatique : bilirubine totale
  • Fonction rénale : créatinine sérique = 90 mL/min/1,73 m2
  • Fonction cardiaque : FEVG >= 50 % par échocardiographie, ou > LNI, QT corrigé (QTc)
  • Contraception efficace pour les filles en âge de procréer
  • Pour les filles en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis dans les 7 jours avant d’initier le traitement de l’étude
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Traitement antérieur par du dabrafenib, par un autre inhibiteur RAF, ou par un inhibiteur de MEK, excepté un traitement antérieur par sorafenib
  • Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 3 semaines, ou dans les 6 semaines dans le cas d’un traitement par nitrosurée ou par mitomycine C, avant d’initier le traitement de l’étude
  • Patient recevant un traitement interdit, ou utilisant des préparations d’herbes ou pouvant avoir besoin de ces traitements ou préparations pendant la durée de l’étude
  • Patient ayant reçu une greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
  • Maladie maligne autre qu’avec mutation BRAF
  • Autre maladie maligne excepté une maladie traitée avec succès et en rémission depuis 3 ans, un cancer de la peau autre que le mélanome avec une résection complète, un carcinome in situ traité avec succès, une leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rémission stable
  • Toxicité en cours de grade 2 ou plus (selon NCI CTCAE v4.0), suite à une chimiothérapie antérieure, à l’exception de celle jugée par l’investigateur cliniquement non pertinente par rapport au profil de sécurité et de toxicité du dabrafenib, telle qu’une alopécie et/ou neuropathie périphérique suite à une chimiothérapie à base de platine ou d’alcaloïdes
  • Leucémie en cours
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés chimiquement ou biologiquement similaires au dabrafenib ou ses excipients
  • Greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
  • Maladie active du greffon contre l’hôte
  • Antécédents d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine sévère ou instable, de pathologies vasculaires périphériques ou d’un QTc prolongé héréditaire
  • Malformation des valves cardiaques de grade >= 2 confirmée par échocardiographie, ou épaississement modéré des valves cardiaques, ou une arythmie cardiaque non contrôlée dans les 24 dernières semaines, exceptée l’arythmie sinusale.
  • Maladie non contrôlée : diabète sucré, hypertension, maladie hépatique ou infection non contrôlée
  • Maladie gastro-intestinale active ou autres conditions pouvant interférer sur l’absorption des médicaments (résection de l’intestin grêle ou du gros intestin)
  • Déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD)
  • Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C non contrôlée
  • Conditions psychologiques, familiales, sociales ou géographiques ne permettant pas de suivre l’étude conformément au protocole, ou patient réticent ou incapable de suivre les procédures requises par le protocole
  • Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 28 jours ou dans la période de temps équivalent à 5 demi-vies, ou pendant la période de temps équivalente au double de la durée des effets biologiques du produit à l’étude
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

NIVOGLIO - Etude de phase I-II portant sur l’utilisation du Nivolumab en combinaison avec le Temozolomide et la Radiothérapie chez les enfants et adolescents atteints d’un gliome de haut-grade nouvellement diagnostiqué

à venir

NIVOGLIO - Etude de phase I-II portant sur l’utilisation du Nivolumab en combinaison avec le Temozolomide et la Radiothérapie chez les enfants et adolescents atteints d’un gliome de haut-grade nouvellement diagnostiqué

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PathologieGliome de haut-grade nouvellement diagnostiquéStatut de l'essaià venir
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 3 et 18 ansRandomisationNON
Type du traitementAutres (Chimiothérpie - Immunothérapie - Radiothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 40
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse et prise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2024-01-01Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-22
Durée de participationTraitement : 6 semaines de radio-chimiothérapie + 12 mois Suivi : 12 mois après la fin du traitement
N° EUDRACT2018-002688-24N° ClinicalTrials.govNCT04267146
Promoteur international
Gustave Roussy (GR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Promoteur Français
Gustave Roussy (GR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Investigateur principal
Dr Jacques Grill
Centres

Aucun centre rattaché

 

 

Descriptif de l'étude

C’est une étude prospective en ouvert, multicentrique, de Phase I puis II Phase

  • Phase I : Etude de tolérance en ouvert, non randomisée sur 1 dose chez 9 patients. En cas de problème de tolérance alors une dose -1 sera testée
  • Phase II : Etude d’efficacité en ouvert, non randomisée du nivolumab en complément de la radiothérapie et du temozolomide.

 

Objectif principal :

  • Phase I : Evaluer la faisabilité de l’administration de nivolumab en association avec la radiothérapie postopératoire en combinaison avec le témozolomide adjuvant.
  • Phase II: Déterminer si l’ajout du nivolumab lors de la prise en charge initiale des patients pédiatriques atteints d’un gliome supratentoriel de haut grade récemment diagnostiqué montre un signal de bénéfice clinique.

 

Objectifs secondaires :

  • Évaluer le bénéfice clinique avec des critères d’évaluation de l’efficacité alternatifs
  • Évaluer la réponse au traitement

 

Critères d’évaluation principal :

  • Phase I : proportion de toxicités dose limitante (DLT)
  • Phase II : Survie sans évènement à 1 an (EFS)
Critères d'inclusion
  • Consentement éclairé écrit des parents / des représentants légaux, et accord du patient adapté à son âge avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit débutée conformément aux directives réglementaires locales, régionales ou nationales
  •  Age à l’inclusion : entre 3 et 18 ans
  •  Les patients doivent accepter de se conformer au planning des visites et aux procédures du protocole
  • Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
  • Les jeunes filles sexuellement actives en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les jeunes filles sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une contraception acceptable et appropriée pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Les patients sexuellement actifs (et leur partenaire) doivent accepter d'utiliser le préservatif pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
  • Gliome de haut grade III et IV et tumeurs de la neuroglie récemment diagnostiqué non localisé dans le tronc cérébral ; gliomatose cérébrale ou gliome diffus, tumeurs gliales malignes métastatiques, gliomes multifocaux et gliomes bithalamiques sont éligibles à l'étude. Les gliomes médullaires diffus avec mutation H3K27M ne sont pas éligibles. Le gangliogliome anaplasique et l'astrocytome pléiomorphe anaplasique seront éligibles.
  • Diagnostic histologique a été confirmé après biopsie stéréotaxique ou intervention chirurgicale par une relecture centralisée par un neuropathologiste référent local
  • Capable de commencer le traitement à l’étude dans les 6 semaines après la dernière chirurgie
  • Fonction hématologique acceptable : Hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL, numération des neutrophiles supérieure ou égale à 10 x 109/l, numération des plaquettes supérieure ou égale à 100 x 109/L
  • Pas de troubles de la coagulation
  • Fonction hépatique acceptable : AST inférieure ou égale 2.5 x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), ALT AST inférieure ou égale 2.5 x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), Bilirubine totale AST inférieure ou égale 1.5x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge)
  • Fonction rénale acceptable : Créatinine sérique AST inférieure ou égale 1.5x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), absence de signe clinique de protéinurie, bandelette urinaire prélevée sur les urines du matin AST inférieure ou égale 2
Critères de non inclusion
  • Toute maladie qui contre indique l’utilisation des médicaments à l’étude ou tout état de santé qui peut entrainer chez le patient des complications cliniques inacceptables
  • Les patients ne doivent pas être sous stéroïdes à haute dose (ie supérieur à 1mg/kg) avant l’entrée dans l’étude ; les doses doivent être stabilisées depuis au moins 2 semaines ou en cours de diminution
  • Forte probabilité que le patient ne soit pas adhérent au protocole
  • Preuve radiologique d'hémorragie intracrânienne liée à la chirurgie (à l'exclusion des hémorragies asymptomatiques associées à une chirurgie récente et des hémorragies ponctuées dans la tumeur)
  • Les sujets avec un second cancer sont exclus sauf si la rémission est complète
  • Irradiation du crane antérieure à l’entrée dans l’étude
  • Maladie auto-immune connue, antérieure ou en cours
  • Maladie chronique inflammatoire du système digestif antérieure ou en cours
  • Asthme chronique traité par corticothérapie même si par inhalation
  • Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précèdent l’administration de la première dose du médicament à l’étude
  • Jeune fille enceinte ou allaitante
  • Hypersensibilité connue à l’un des composés ou ingrédients qui entrent dans la composition du médicament à l’étude
  • Maladie cardiaque non contrôlée (antécédents d’arythmie, ventriculaire, supra ventriculaire, nodale, ou anomalie de conduction dans les 12 mois précédent le screening)
  • Patients recevant d’autres médicaments à l’étude ou médicaments anti cancéreux
  • Patients avec une infection non contrôlée
  • Infection VIH ou SIDA et hépatite chronique B ou C connue