Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C’est une étude randomisée et multicentrique. Les patients déclarant un événement négatif ou un décès durant les traitements reçoivent une évaluation quantitative tous les 3 mois à l’aide des questionnaires BDI, STAI-Y, Brief Cope, RSQ, SSQ6, BFI-Fr, ITG, SEC et qualitative à l’aide de questionnaire de l’entourage social et d’entretien de recherche.

La durée maximale de suivi est de 2 ans.

Objectif principal :

Comparer le soutien social perçu et ses effets sur l’ajustement psychologique dans les 2 groupes.

Objectif secondaire :

• Comparer l’ajustement psychologique dans les 2 groupes et la qualité de celui-ci en fonction des évènements importants (positifs ou négatifs) qui touchent les pairs malades.
• Décrire le phénomène de deuil des pairs malades et observer s’il existe des manifestations de deuil quand le pair n’a jamais été rencontré physiquement.
• Définir s’il existe des prédicteurs de la qualité du deuil : personnalité ? attachement ? autres évènements de vie ? dépression ? nature du lien avec le pair décédé

Critère d'évaluation principal :

Soutien social perçu et ses effets sur l’ajustement psychologique dans les 2 groupes, ajustement psychologique, phénomène de deuil des pairs malades, prédicteurs de la qualité du deuil.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 15 ans et ≤ 27 ans
• Diagnostic de cancer ou de récidive de cancer
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Toute condition géographique, sociale ou psychique pouvant empêcher le patient de se conformer au calendrier de l'étude
• Incapacité à maîtriser le français
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle

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Descriptif de l'étude

Il s'agit d'une étude internationale de Phase 1-2, multicentrique, en ouvert et à un seul bras visant à déterminer la dose recommandée de bosutinib administrée par voie orale une fois par jour chez des patients pédiatriques atteints de LMC qui sont résistants ou intolérants à au moins une première ligne d’ITK, à estimer de façon préliminaire l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de la dose de bosutinib sélectionnée et à évaluer la PK dans cette population de patients.

Prochainement, les patients nouvellement diagnostiqués pourront également être inclus dans la phase II.

Critères d'inclusion

• Diagnostic cytogénétique et moléculaire de la LMC chromosome Philadelphie

• La cytogénétique doit être réalisée par une analyse du marquage en bandes des chromosomes des métaphases des cellules de la moelle osseuse et requiert au moins 20 métaphases ;
• L'analyse du marquage en bandes des chromosomes peut être substituée par une hybridation in situ par fluorescence sur cellules en interphase (I-FISH) de la moelle osseuse ou du sang périphérique, à l'aide de sondes double couleur double fusion qui permettent la détection du noyau de BCR-ABL+, uniquement si la division des cellules de moelle osseuse ne peut être obtenue ou en cas de nombre insuffisant de métaphases. Au moins 200 noyaux doivent être comptabilisés ;
• Une RT-PCR qualitative doit être effectuée sur l'ARN extrait de cellules de moelle osseuse ou de sang périphérique fraîchement prélevées. Elle identifie le type de transcription, e14a2 ou 13a2 (également appelés b3a2 et b2a2), ou beaucoup plus rarement e19a2 ou e1a2, indiquant le poids des protéines BCR-ABL (P210, rarement P230 ou P190).

• Résistance (réponse sous-optimale ou échec, tels que définis par l’European Leukemia Net 2013) ou intolérance (avec ou sans réponse sous-optimale ou échec) à au moins un précédent traitement par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).
  • Critères de l’European Leukemia Net 2013 seront utilisés pour définir la réponse sous-optimale et l'échec à un précédent traitement par ITK.

• L'intolérance à un précédent traitement par ITK sera déterminée par l'investigateur traitant, mais s'applique généralement aux patients qui ne peuvent recevoir des doses standard ou réduites d'un ITK en raison d'une toxicité médicamenteuse significative et/ou quand la toxicité médicamenteuse ne répond pas à une prise en charge médicale appropriée. Les patients enrôlés à la suite d'une intolérance à un précédent traitement par ITK peuvent présenter tous les niveaux de réponse à leur précédent traitement et tout de même être admissibles.

• Âge ≥ 1 et < 18 ans au jour de la réalisation du consentement éclairé.
• Statut de performance de Lansky ≥ 50 % pour les patients ≤ 16 ans ou échelle de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans.
• Statut hématologique correct :
  • Pour patients atteints de LMC en phase chronique en deuxième et troisième lignes :
  • Nombre absolu de neutrophiles > 1000/mm3 (> 1,0 x 109/l) ;
  • ≥ 75 000 plaquettes/mm3 (≥ 75 x 109/l), sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours qui précèdent.
• Pour les patients atteints de LMC en phase chronique de quatrième ligne et tous les patients atteints de LMC en phase aigüe ou blastique :
  • Nombre absolu de neutrophiles > 500/mm3 (> 0,5 x 109/l) ;
  • ≥ 50 000 plaquettes/mm3 (≥ 50 x 109/l), sans transfusion de plaquettes au cours des 7 jours qui précèdent.
• Fonction rénale adéquate : Les sujets doivent présenter une clairance de la créatinine calculée (ClCr) ≥ 60 ml/min./1,73 m2, à l'aide de la formule de Schwartz pour estimer le DFG.
• Fonction hépatique adéquate :

• AST/ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 x LSN si imputable à l'évolution pathologique du foie ;
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient présente un syndrome de Gilbert documenté.

Critères de non inclusion

• Diagnostic de leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ primaire
• Les patients atteints d'une LMC en PA/CB : leucémie leptoméningée, définie comme une cytologie positive sur ponction lombaire (y compris les statuts SCN2 et CNS3) ou symptômes ou signes cliniques présents. Cette évaluation n'est pas requise pour l'inclusion de patients atteints de LMC en PC
• Maladie extramédullaire uniquement
• Antécédents documentés de mutations T315I ou V299L du gène BCR-ABL1 (remarque : le test de mutation du gène BCR-ABL1 sera effectué au dépistage pour une évaluation de base, mais les résultats ne sont pas utilisés pour déterminer l'éligibilité. Ce critère d'exclusion s'appuie sur l'existence d'antécédents connus de ces mutations au moment de l'admission à l'étude. Si ces mutations se manifestent au cours de l'étude, le patient devra en être exclu)

• Tout traitement par un TKI dans les 7 jours précédant l'admission à l'étude, ou tout autre traitement antitumoral ou antileucémique (à l'exception d'une hydroxyurée et/ou d'un anagrélide) dans les 14 jours précédant l'admission à l'étude
• Facteurs de croissance ou agents biologiques dans les 7 jours précédant l'admission à l'étude
• Utilisation concomitante d'inducteurs/inhibiteurs du CYP3A modérés ou puissants
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à proton
• Radiothérapie dans les 3 mois précédant l'admission à l'étude
• Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois précédant l'admission à l'étude
• Transfusion de lymphocytes de donneur (DLI) dans le mois précédant l'admission à l'étude
• Syndrome héréditaire de défaillance de la moelle osseuse
• Réaction du greffon contre l'hôte (GVH) dans les 60 jours précédant l'admission à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'admission à l'étude (la récupération de toute intervention chirurgicale antérieure doit être terminée avant le Jour 1)
• Antécédents d'une maladie cardiaque cliniquement significative ou incontrôlée, y compris :
• Antécédents d'Insuffisance cardiaque congestive active
• Arythmie ventriculaire cliniquement significative (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
• Syndrome du QT long acquis ou congénital diagnostiqué ou soupçonné
• Antécédents de QTc long
• QTc long (> 450 msec, moyenne d'ECG tripliqués)
• Besoin de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT
• Hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées dues à des effets potentiels sur l'intervalle QT
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % ou fraction de raccourcissement < 28 %
• Troubles gastro-intestinaux cliniquement significatifs récents ou actuels qui peuvent interférer avec la prise ou l'absorption du médicament
• Preuves d'une infection virale, fongique ou bactérienne grave, active ou incontrôlée
• Antécédents connus d'hépatite B (VHB), d'hépatite C (VHC) ou d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• Autre condition psychiatrique ou médicale grave, aiguë ou chronique, ou anomalie de laboratoire qui peut accroître le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament expérimental ou qui peut interférer dans l'interprétation des résultats de l'étude et qui, de l'avis de l'Investigateur, rendrait le patient inéligible à l'admission à l'étude

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases :

Phase 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 2 groupes selon leur poids. Tous les patients reçoivent du durvalumab IV à J1, selon un schéma d’escalade de dose, associé à du trémélimumab IV à J1 lors des cures 2 à 5. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Phase 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 7 groupes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du durvalumab IV àJ1, à la dose recommandée établie lors de la phase 1, associé à du trémélimumab IV à J1 lors des cures 2 à 5. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 24 mois..

Objectif principal :

• Phase 1 : Évaluer la dose maximale tolérée, la sécurité et tolérance du durvalumab en monothérapie ou associé à du trémélimumab.
• Phase 2 : Évaluer l’activité antitumorale préliminaire selon le taux de réponse objective déterminé par l’investigateur, évalué selon les critères RECIST v1.1.

Objectif secondaire :

• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du durvalumab seul et associé à du trémélimumab.
• Évaluer l’immunogénicité du durvalumab seul et associé à du trémélimumab selon le taux d’anticorps anti-médicament.
• Évaluer les effets sur l’inhibition des points de contrôle immunitaires en réponse aux immunisations de routine.
• Évaluer l’activation immunitaire et le nombre de cellules NK, B et T.

Critère d'évaluation principal :

• Phase 1 : Dose maximale tolérée et nombre d’événements indésirables.
• Phase 2 : Taux de réponse objective.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 17 ans
• Tumeur solide confirmée histologiquement, en progression ou réfractaires aux thérapies standard et pour qui aucun traitement standard n'existe
• Tumeurs malignes des tissus hématopoïétique et lymphoïde et syndrome myélodysplasique, notamment des tumeurs malignes hématologiques avancées récurrentes ou réfractaires confirmées histologiquement, y compris le lymphome et la leucémie aiguë
• Échantillon tumoral disponible
• Fonction adéquate des organes et de la moelle
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Tumeurs malignes primitives du système nerveux central
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires déjà documentés ou actifs
• Maladie intercurrente non contrôlée
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Tuberculose active
• Traitement antérieur à médiation immunitaire
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide. Les patients ayant une leucémie aigüe myéloïde, leucémie aigüe lymphoblastique, lymphome de hodgkin, lymphome non hodgkinien, ainsi que des antécédents de greffe de moelle osseuse autologue peuvent être autorisés après discussion avec le promoteur
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE), sauf exceptions.
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Contexte :

Les sarcomes des tissus mous (STM) constituent un groupe de tumeurs rares d'origine mésenchymateuse, qui représentent 1% de tous les cancers chez l'adulte et jusqu'à 10% des cas de cancers chez l'enfant. Malgré la chirurgie initiale associée à la radiothérapie et/ou chimiothérapie, des métastases se développent chez 25 à 50% des patients. La chimiothérapie n’a qu’une efficacité limitée en phase métastatique avec une médiane de survie de 12 à 18 mois (Blay J-Y, 2003 ; Van Glabbeke M, 1999; Judson I. 2014). Il existe donc un besoin urgent de thérapies plus efficaces pour ces patients.

La combinaison des immunothérapies avec d’autres thérapies telles que la radiothérapie, la chimiothérapie, des thérapies ciblées ou d’autres agents immunomodulateurs, a permis d’améliorer l’efficacité des immunothérapies dans certains types histologiques.

L’hypothèse de la combinaison proposée est la suivante : le cobimetinib via l’inhibition de MEK1/2 pourrait modifier le microenvironnement tumoral et

améliorer la réponse des cellules T contre les cellules tumorales. Par conséquent, l'ajout de cobimetinib à l’atezolizumab pourrait améliorer la reconnaissance immunitaire et se traduire par une meilleure activité anti tumorale.

Déroulement de l’étude :

Il s’agit d’une étude multicentrique, menée en ouvert, de phase I/II avec 2 parties :

• Safety run in : 9 à 36 patients pédiatriques âgés de 6mois à 12 ans
• Phase II : 80 patients dont au moins 20 patients pédiatriques (les patients pédiatriques de l’étape de safety run traité au palier de dose de cobimetinib sélectionné pour la phase II sont inclus dans cet effectif de la Phase II).

Objectif principal :

• Safety run in : Confirmer la tolérance du cobimetinib en combinaison avec l’atezolizumab chez des patients pédiatriques (≥ 6 mois à <12 ans) atteints de STM en phase avancée/métastatique.
• Phase II : Evaluer l’activité clinque du cobimetinib en association avec l’atezolizumab chez des patients atteints de STM en phase avancée/métastatique dans 4 cohortes histologiques :

1) Rhabdomyosarcomes (RMS),

2) Tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique (MPNST),

3) Sarcomes à génomique complexe,

4) Sarcomes à génomique simple

Objectifs secondaires :

• Définir le profil de tolérance de la combinaison thérapeutique évaluée.
• Documenter l‘activité clinique de la combinaison thérapeutique évaluée

Critère de jugement principal :

• Safety run in : Incidence des toxicités sévères au cours du 1er cycle de traitement (voir définition en section statistique).
• Phase II : Taux de non progression après 16 semaines de traitement (PFR16w).

Critères d'inclusion

• Patients de sexe masculin ou féminin âgés d’au moins :
  • Cohorte adulte et adolescents-jeunes adultes : 12 ans le jour de la signature du consentement.
  • Cohorte pédiatrique: 6 mois et au maximum 11 ans le jour de la signature du consentement.
• Diagnostic histologique de sarcome des tissus mous, confirmé par un pathologiste du réseau RRePS, parmi les 4 cohortes ci-dessous :
  • Rhabdomyosarcomes,
  • Tumeurs malignes de la gaine du nerf périphérique,
  • Sarcome à génomique complexe
  • Sarcome à génomique simple

• Disponibilité de matériel tumoral représentatif fixé en formaline et inclus en paraffine (FFIP) de la tumeur primitive ou de métastases accompagné d’un CR histologique pour l’étape de pré-screening moléculaire (si un screening moléculaire a déjà été réalisé pour ce patient selon le panel FOneHEME, ce screening moléculaire peut ne pas etre obligatoire après validation par le promoteur).
• Documentation du statut de la voie des MAPK et de la charge mutationnelle avant le C1J1.
  • Ce pré-screening moléculaire sera centralisé et réalisé par Foundation medicine (Test FOne HEME). Les résultats de ce pré-screening doivent être disponibles avant le C1J1.
  • Tous les types moléculaires sont éligibles.
  • Idéalement ce pré-screening devra être initié au cours d’une ligne de chimiothérapie pour la maladie avancée/métastatique (c-à-d en amont d’une potentielle progression de la maladie) afin de permettre le début des traitements de l’étude au cours de la prochaine ligne thérapeutique. Les traitements de l’étude ne pourront pas être initiés avant la documentation d’une progression de la maladie selon RECIST V1.1.

• Traitement antérieur par chimiothérapie à base d’anthracycline (en situation néoadjuvante, adjuvante ou métastatique). (Note : critère non obligatoire pour les rhabdomyosarcomes).
• Traitement antérieur par au moins une ligne de chimiothérapie en phase avancée/métastatique avant le C1J1.
• Documentation radiologique de progression de la maladie selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
• Présence d’au moins une lésion mesurable selon RECIST V1.1 avant le C1J1.
• Obligatoire pour les patients adultes seulement : Présence d'au moins une lésion tumorale visible par imagerie médicale et accessible pour une biopsie de novo par voie percutanée sans risque inacceptable et permettant le prélèvement d'au minimum 4 cores à l'aide d'une aiguille de biopsie d'au moins 16-gauge.
• Statut de performance :

• Selon le score de Lansky pour les patients <12 ans ≥ 70%;
• Selon le score de Karnofsky pour les patients ≥12 ans ≥ 70%;
• Selon l’échelle ECOG pour les patients adultes : 0 ou 1.

• Espérance de vie d’au moins 16 semaines.
• Fonction normale des principaux organes.
• Résolution de toute toxicité liée aux traitements anti-cancéreux antérieurs (c-à-d ≤ Grade 1 à l’exception de l’alopécie (tous grade) ou neuropathie de Grade 2, des valeurs biologiques du critère I12).
• Les femmes en âge de procréer doivent justifier d’un test de grossesse sérique négatif avant le C1J1 et accepter l’utilisation de contraception efficace à compter du test de grossesse négatif et jusqu’à 6 mois après la dernière administration des traitements de l’étude.
• Les hommes fertiles et sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant toute la durée de l’étude et jusqu'à 5 mois après la dernière administration des traitements de l’étude.
• Signature du consentement éclairé par le patient, et ses parents/ représentant légal selon l’âge du patient, avant le début de toute procédure du protocole et accord du patient, et de ses parents/représentant légal selon l’âge du patient, de se conformer aux visites/procédures du protocole.
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.

Critères de non inclusion

• Sarcome des tissus mous considéré comme curable par chirurgie ou radiothérapie.
• Traitement antérieur par cobimetinib ou tout autre inhibiteur de MEK.
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle du système immunitaire incluant anti−CTLA-4, anti−PD-1, ou anti−PD-L1.
• Patients présentant des antécédents de réactions allergiques sévères ou toute réaction d’hypersensibilité :

• A des anticorps chimériques ou humanisés ou à des protéines de fusion,
• A des composés biopharmaceutiques produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO),
• A l’un des composants de la formulation de l’atezolizumab.
• A l’un des composants de la formulation du cobimetinib.

• Antécédent de syndrome de malabsorption ou toute autre condition qui pourrait altérer l’absorption de traitements oraux.

• Présence de métastases au niveau du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active.

Note : les patients présentant des métastases du SNC traitées et asymptomatiques sont éligibles à condition que tous les critères ci-dessous soient satisfaits :

• Présence d’une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 en dehors du SNC.
• Absence d’antécédent d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie de la moëlle épinière.
• Métastases limitées au cervelet ou à la région sus-tentorielle (c’est-à-dire absence de métastases au niveau du mésencéphale, de la protubérance annulaire, du bulbe rachidien ou de la moëlle épinière).
• Absence de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant l’initiation des traitements de l’étude ou de radiothérapie cérébrale totale dans les 14 jours précédant l’initiation des traitements de l’étude, ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours avant l’initiation des traitements de l’étude.
• Absence de progression intermédiaire entre la fin du traitement ciblant le SNC et l’initiation des traitements de l’étude.
• Pas de prise de corticostéroïdes pour le traitement des métastases cérébrales. La prise d’un traitement anticonvulsivant à dose stable est acceptable.

Note : Les patients asymptomatiques avec des métastases du SNC diagnostiquées au cours du screening peuvent être inclus après un traitement par radiothérapie ou chirurgical, sans nécessité de réaliser à nouveau l’imagerie cérébrale de sélection.

• Antécédent ou évidence de rétinopathie d’après consultation ophtalmologique, considéré comme facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine, choriorétinopathie séreuse centrale, occlusion de la veine rétinienne (OVR) ou dégénérescence maculaire néovasculaire.

• Fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) < limite institutionnelle inférieure (selon l’âge) ou 50%.
• Antécédent de syndrome congénital du QT long ou valeur de QTc > 450ms avant C1J1.
• Patients utilisant ou devant utiliser pendant l’étude, ou ne respectant la période minimale de « wash-out » des traitements listés.
• Patients ayant présenté un autre type de cancer qu’un STS dans les 5 ans précédant le C1J1 à l’exception de cancers présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et traités par un traitement à visée curative (comme par exemple les carcinomes in situ du col utérin, les carcinomes cutanés basocellulaires ou épidermoïdes, les cancers localisés de la prostate ou les carcinomes canalaires in situ traités par chirurgie à visée curative).
• Antécédents de maladie auto-immune incluant mais n’étant pas limité aux maladies suivantes : myasthénie auto-immune, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l’intestin, thrombose vasculaire associée à un syndrome des anti-phospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren’s, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, ou glomérulonéphrite, avec les exceptions suivantes :
  • Les patients avec un antécédent d’hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d’un traitement par hormones thyroïdiennes de substitution.
  • Les patients avec un diabète de type I contrôlé.
  • Les patients souffrant d’eczéma, de psoriasis, de névrodermite circonscrite ou de vitiligo avec uniquement des symptômes cutanés (les patients avec une arthrite psoriasique ne sont pas éligibles) pourront être inclus s’ils répondent aux critères ci-dessous :

• Rash couvrant moins de 10% de la surface corporelle,
• Maladie bien contrôlée et ne nécessitant l’usage que de stéroïdes topiques peu puissants,
• Pas d’aggravation aigue de la maladie dans les 12 derniers mois ayant nécessité un recours aux traitements suivants : PUVA [psoralènes et rayons ultraviolets A], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs oraux de la calcineurine, stéroïdes puissants ou oraux).

• Patient positif pour le VIH, ou présentant une hépatite B ou C active, ou toute autre infection active.
• Tuberculose active.
• Antécédent d’allogreffe de moelle osseuse ou de transplantation d’organe pour un précédent cancer.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumopathie), de pneumopathie médicamenteuse, de pneumonie organisée (c’est-à-dire, bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou mise en évidence d’une pneumopathie évolutive sur imagerie médicale (TDM thoracique) lors du screening.
• Patient présentant un risque élevé d’hémorragie ou un antécédent de coagulopathie.
• Patiente enceinte ou allaitante.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II à un seul bras et multicentrique.

Tous les patients reçoivent 1 seule fois du tisagenlecleucel IV. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 4 ans.

Objectif principal :

• Évaluer l’efficacité selon le taux de réponse global.

Objectif secondaire :

• Évaluer la durée de réponse.
• Évaluer la survie sans évènement (décès, progression, début d’un nouveau traitement anticancéreux).
• Évaluer la survie sans rechute, la survie sans progression et la survie globale.
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques.
• Évaluer les niveaux d'immunogénicité humoral préexistante et induite par le traitement ainsi que l’immunogénicité cellulaire contre la cinétique cellulaire tisagenlecleucel.
• Évaluer le nombre de patients ayant recours à la greffe de cellules souches après avoir reçu du tisagenlecleucel jusqu'à la fin d'étude.
• Évaluer les niveaux de cytokines dans prédiction précoce du syndrome de libération de cytokine à l’aide des données cliniques et des données sur les biomarqueurs.

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse global.

Critères d'inclusion

• Âge ≤ 18 ans
• Poids > 6 kg au moment de l’inclusion
• Lymphome non hodgkinien à cellules B matures confirmé histologiquement incluant les sous-types suivants ; lymphome de Burkitt, lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome à cellules B de médiation primaire, lymphome de zone grise et lymphome folliculaire. Les patients ayant un lymphome non hodgkinien à cellules avec un syndrome de rupture de Nimègue seront autorisés
• Patient ayant rechuté après une ou plusieurs thérapies antérieures (pouvant inclure des greffes de cellules souches hématopoïétiques autologues) ou sont réfractaires primaires (n'ont pas réponse complète ou partiel réponse après la première ligne de thérapie)
• Maladie mesurable radiographiquement au moment de l’inclusion
• Matériau de leucaphérèse de cellules non mobilisées disponible et acceptable pour la fabrication du traitement.
• Indice de performance ≥ 60 [Karnofsky (âge ≥ 16 ans) ou Lansky
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10⁹/L, lymphocyte ≥ 0,3 x 10⁹/L, cellules T CD3+ ≥ 0,15 x 10⁹/L ; plaquettes ≥ 50 x 10⁹/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 2x LNS (≤ 4 mg/dL dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 5 x LNS selon l’âge
• Fonction rénale adéquate selon l’âge
• Fonction pulmonaire : saturation oxygène > 91 % en air ambiant, dyspnée nulle ou légère (≤Grade 1)
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Malignité du système nerveux central
• Patients ayant un lymphome non hodgkinien à cellules B dans le contexte de troubles lymphoproliférative post-greffe lymphomes associés
• Patients présentant une atteinte médullaire > 25% des cellules du lymphome par évaluation d’une biopsie de la moelle osseuse / aspiration
• Troubles neurologiques actifs auto-immuns ou inflammatoires non liés au lymphome non hodgkinien à cellules B (ex : syndrome de Guillain-Barré, sclérose latérale amyotrophique)
• Patients présentant une infection incontrôlée malgré un traitement au moment du screening
• Tumeur maligne autre que l’indication étudiée et non indemne de maladie depuis 5 ans
• Thérapie génique antérieure ou thérapie par cellules T
• Traitement antérieur par n’importe quelle thérapie anti-CD19
• Greffe de cellule souche hématopoïétique allogéniques
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude ouverte prospective non randomisée multicentrique.

Objectif principal :

Déterminer sur primo culture fibroblastique la capacité discriminante de biomarqueurs de radiosensibilité à prédire la survenue de toxicités précoces cutanées, muqueuses ou hématologiques qualifiées d’inhabituelles chez les enfants et adolescents traités par RT avec ou sans chimiothérapie préalable pour un cancer.

Objectifs secondaires :

A court terme :

• Identifier des seuils pour chaque biomarqueur permettant de prédire la survenue de toxicités aigues cutanéo-muqueuses qualifiées d’inhabituelles afin de définir des groupes de radiosensibilité individuelle.
• Comparer la capacité discriminante des biomarqueurs en IFI (ATM, H2AX d’une part et micronoyaux)
• Développer un modèle pronostique multivarié combinant les biomarqueurs

A long terme :

• Identifier le pouvoir discriminant des biomarqueurs à prédire la survenue de toxicités tardives de grade 3-4 chez les enfants et adolescents traités par RT pour un cancer ainsi que des seuils de prédiction pour chaque biomarqueur.
• Décrire les biomarqueurs de radiosensibilité dans le sous-groupe de patients développant des tumeurs secondaires
• Étudier la corrélation entre le degré de sévérité d’une toxicité précoce et l’apparition d’une toxicité tardive ou d’une séquelle grave (incluant les tumeurs secondaires).

Critère de jugement principal :

La radiosensibilité des fibroblastes est étudiée par Immunofluorescence indirecte en comptabilisant sur lames et par microscopie à fluorescence le nombre (et écart-type) de CDB résiduelles à 24h (nombre de foci gH2AX à24 h) après une dose unique de 2 Gy.

Critères d'inclusion

• Enfant ou adolescents < 18 ans
• Patient ayant une indication de radiothérapie dans le cadre de la stratégie de contrôle local de la tumeur primitive
• Indication théorique de radiothérapie en fractionnement standard (1,8 Gy à 2,2 Gy / fraction : 5 fr/semaine) quelles que soient la technique et la particule utilisées
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale
• Patient et/ou parents ou détenteurs de l’autorité parentale ayant daté et signé un consentement éclairé

Critères de non inclusion

• Contre-indication à la biopsie cutanée
• Contre-indication à la radiothérapie
• Radiothérapie à visée palliative
• Traitement antérieur par RT dans la même zone (réirradiation)
• Indication de RT hypofractionnée
• Suivi du patient impossible
• Personnes privées de liberté ou sous tutelle (y compris la curatelle)

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II a pour but d’étudier la sécurité d’un médicament expérimental appelé LOXO-101. Elle comprend 2 phases :

• Phase I (escalade de dose) : les patients reçoivent du selpercatinib PO selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de maladie ou de toxicités.
• Phase II (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 5 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du selpercatinib PO à la dose recommandée établie lors de la phase I. Le traitement est répété en l’absence de progression de maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans après le début de l’étude.

Objectif principal :

Phase I : Évaluer la dose maximale tolérée à 28 jours et la dose recommandée pour la phase 2 jusqu’à 1 an.

Phase II : Évaluer le taux de réponse objective par un comité indépendant, selon les critères RECIST v1.1 ou RANO, en fonction du type de tumeur jusqu’à 2 ans.

Objectifs secondaires :

Phase I et II :

• Évaluer la fréquence, la gravité des événements indésirables liés au traitement et des événements indésirables graves.
• Évaluer les paramètres pharmacocinétiques
• Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.

Phase II :

• Évaluer le meilleur changement de la taille de la tumeur par rapport au départ.
• Évaluer la durée de la réponse.
• Évaluer la durée de la réponse et le taux de réponse objective du système nerveux central.
• Évaluer le délai avant réponse et la meilleure réponse.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique.
• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer la survie générale.
• Évaluer la fréquence, la gravité des événements indésirables liés au traitement et des événements indésirables graves.

Critère d'évaluation principal :

Phase I : Dose maximale tolérée et Dose recommandée pour la phase 2.

Phase II : Taux de réponse objective.

Critères d'inclusion

• Âge supérieur ou égal à 12 ans
• Tumeur solide localement avancée ou métastatique, en progression, intolérante, non éligible au traitement standard ou refus du traitement standard
• Une altération du gène RET n'est pas nécessaire à l’inclusion. Une fois qu'une exposition pharmacocinétique adéquate est atteinte, il est nécessaire de prouver l'altération du gène RET dans la tumeur et/ou le sang
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur
• Indice de performance ≤ 2 (OMS) ou indice de performance de Lansky ≥ 40%
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Fonction hématologique, hépatique et rénale normales
• Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 470 msec (facteur de correction de Fredericia)
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Phase II :

• Signes d'altération du gène RET dans la tumeur. Cependant, un test ADN germinal positif pour une mutation du gène RET est acceptable en l'absence de test du tissu tumoral chez les patients ayant un cancer médullaire de la thyroïde
• Au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST v1.1 ou RANO, selon le type de tumeur et non irradiée auparavant
• Cohorte 1 et 3 : Traitement standard antérieur adapté à leur type de tumeur et au stade de la maladie, ou intolérance au traitement standard
• Cohorte 4 : Progression radiographique de la maladie au cours des 14 derniers mois
• Signes d'altération du gène RET dans la tumeur. Cependant, un test ADN germinal positif pour une mutation du gène RET est acceptable en l'absence de test du tissu tumoral chez les patients ayant un cancer médullaire de la thyroïde
• Cancer médullaire de la thyroïde ne répondant pas aux exigences cohortes 3 ou 4. Une mutation RET connue n’est pas requise
• Un cancer de la thyroïde médullaire avec syndrome du spectre de cancer ou des cancers de la thyroïde peu différenciés avec une autre altération/activation RET peut être autorisé avec l'approbation préalable du promoteur
• ADN libre circulant positif pour une altération du gène RET non présent dans un échantillon de tumeur
• Maladie non mesurable selon critères RECIST v1.1 ou RANO

Critères de non inclusion

• Tumeur primaire du système nerveux central symptomatique, métastases, carcinomatose leptoméningée ou compression de la moelle épinière non traitée. Les patients ayant des symptômes neurologiques et une imagerie du système nerveux central stables et que la dose de stéroïdes est stable 14 jours avant le début de l’étude et qu'aucune intervention chirurgicale ni radiothérapie sur le système nerveux central n'a été réalisée pendant 28 jours (14 jours si radiochirurgie stéréotaxique) sont autorisés
• Cardiopathie active cliniquement significative ou antécédent d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début de l’étude
• Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4
• Traitement antérieur par un ou plusieurs inhibiteurs sélectifs de RET. Un traitement antérieur par un inhibiteur de multikinase avec une activité anti-RET est autorisé.
• Traitement par un agent expérimental ou un anticancéreux dans les 5 demi-vies ou 2 semaines (selon la durée la plus courte) avant le début du traitement à l’étude
• Radiothérapie palliative avec un champ de radiation limité dans la semaine qui précède le début de l’étude, à l'exception des patients recevant une radiothérapie ≥ 30% sur moelle osseuse ou avec un champ de radiation large, qui doit être complété au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 1 (CTCAE) (les patients ayant une alopécie ou une neuropathie antérieure de grade 2 liée au traitement par le platine sont autorisés)
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale, interventionnelle, de phase I, multicentrique, en ouvert, non randomisée et prospective.

Objectifs principaux :

Les objectifs principaux de la phase d’escalade de dose étaient les suivants :

• Définir le profil de tolérance, la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du régorafénib administré par voie orale en monothérapie selon un schéma thérapeutique de 3 semaines sous traitement : 1 semaine sans traitement, en cycles répétés de 28 jours chez des enfants présentant des tumeurs malignes solides en récidive ou réfractaires au traitement standard.
• Caractériser la pharmacocinétique du régorafénib

L’objectif principal de la phase d’expansion est de définir le profil de tolérance, la DMT et la DRP2 du régorafénib administré par voie orale en association avec une chimiothérapie à base de vincristine et irinotécan (VI) chez des enfants présentant un rhabdomyosarcome (RMS) ou une autre tumeur solide maligne listée dans les critères d’inclusion, en récidive ou réfractaire aux traitements standards.

Objectifs secondaires :

Les objectifs secondaires de la phase d’escalade de dose étaient les suivants :

• Evaluation exploratoire de l'activité anti-tumorale du régorafénib
• Evaluation des paramètres pharmacodynamiques du régorafénib
• Evaluation de l’acceptabilité et de l’appréciation du goût des formulations, comprimés et granulés

Les objectifs secondaires de la phase d’expansion sont les suivants :

• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques du régorafénib administré en association avec la chimiothérapie VI
• Evaluer l'activité anti-tumorale du régorafénib en administré association avec la chimiothérapie VI
• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques de l’irinotécan administré en association avec le régorafénib
• Evaluer les paramètres pharmacodynamiques du régorafénib en association avec la chimiothérapie VI
• Evaluer l’acceptabilité et de l’appréciation du goût par les patients des formulations du régorafénib : comprimés et granulés

Critères d'inclusion

• Enfant âgé de 6 mois à moins de 18 ans
• Formulaire de consentement éclairé signé par les sujets et/ou les parents/tuteurs légaux des sujets et formulaire d'assentiment approprié pour l'âge obtenu avant toute procédure spécifique de l'étude
• Diagnostic : les sujets doivent présenter un RMS ou l’une des tumeurs malignes suivantes : sarcome d’Ewing, hépatoblastome, neuroblastome ou tumeur de Wilms en récidive ou réfractaire, pour lesquels l’association vinvcristine/irinotécan est considérée comme un traitement de référence et un rationnel scientifique existe pour associer cette chimiothérapie au régorafénib
• Les adolescentes sexuellement actives en âge de procréer et les adolescents sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant d'entrer dans l’étude et jusqu'au moins 3 mois après la dernière administration du traitement de l'étude. L'abstinence est considérée comme une méthode de contraception adéquate. Pour les adolescentes sexuellement actives, 2 méthodes de contraception efficaces sont obligatoires. L'investigateur ou un associé désigné par lui devra conseiller le patient sur l'obtention d'une contraception adéquate. Une contraception adéquate est définie dans cette étude comme une méthode quelconque recommandée médicalement (ou une association de méthodes) conformément aux soins standards. Il devra être conseillé aux patients de sexe masculin après le début de leur puberté de ne pas concevoir d’enfants pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement par la vincristine; tous les patients de sexe masculin après le début de leur puberté devront, avant le traitement de l’étude, être informés sur la conservation de leur sperme à cause du risque d’infertilité irréversible dû au traitement par la vincristine
• Les adolescentes sexuellement actives en âge d'avoir des enfants devront faire un test de grossesse au maximum 7 jours avant le début du traitement à l'étude et un résultat négatif à ce test doit être documenté avant le début du traitement
• Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable ou évaluable suivant les critères RECIST (Critères d'évaluation de la réponse thérapeutique dans les tumeurs solides) V1.1. Pour les patients présentant un neuroblastome avec atteinte ostéomédullaire, le score SIOPEN sera utilisé. Une scintigraphie osseuse (si cliniquement indiquée) doit être effectuée dans les 12 semaines avant le début du traitement à l’étude
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines à compter de la signature du consentement éclairé/assentiment
• Score de performance : Karnofsky >= 70 % pour les patients de plus de 12 ans et Lansky >= 70 % pour les patients de 12 ans et moins. Les parésies ou paralysies motrices dues au cancer ne seront pas prises en compte dans l’évaluation du score de performance. Les déficits neurologiques du patient doivent avoir été stables pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude
• Fonction hématologique adéquate évaluée par les valeurs biologiques suivantes dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude :
  • Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles : >= 1,0 x 109/l
  • Numération plaquettaire : >= 100 x 109/l (indépendamment de transfusion)
  • Hémoglobine : >= 8,0 g/dl
• Fonction rénale adéquate définie par une clairance de la créatinine basée sur l'estimation de Schwartz >= 70 ml/min/1,73m²
• Rapport normalisé international (INR) <= 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) et temps de céphaline- activée (TCA) <= 1,5 x LSN
• Lipase <= 1,5 x LSN
• Fonction hépatique adéquate définie comme :
• Aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase (ASAT/ALAT) <= 3,0 x LSN
• Bilirubine totale (somme de la bilirubine conjuguée et non conjuguée) <= 1,5 x LSN
• Phosphatases alcalines <= 2,5 x LSN pour l'âge (<= 5 x LSN pour les sujets atteints de tumeurs osseuses)

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par régorafénib. Les patients définitivement sortis de l'étude ne pourront pas y être à nouveau inclus
• Sujets avec tumeurs du SNC ou avec métastases du SNC connues
• Infection active ou non maîtrisée (grade NCI-CTCAE V4.0 > 2 lors de la sélection)
• Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique exigeant un ttt antiviral
• Antécédent connu infection par VIH
• Procédure chirurgicale majeure ou blessure traumatique significative dans les 28j avant début de l’étude. Biopsie de moelle osseuse et pose de voies centrales non considérées comme des procédures chirurgicales majeures
• Plaie, ulcère ou fracture osseuse ne cicatrisant pas
• Troubles convulsifs exigeant ttt par carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, éthosuximide, acide valproïque, tiagabine, felbamate, zomisamide ou lamotrigine. Patients avec atcd d'épilepsie contrôlée par lévétiracétam ou gabapentine autorisés à participer à l'étude
• Hypertension non contrôlée et de grade NCICTCAE v.4.0 > 1 (pression artérielle > LSN de manière récurrente ou persistante [>= 24 heures] : PA > 95e percentile pour l'âge, la taille et le sexe)
• Hémorragie cliniquement significative (NCI-CTCAE v.4.0 grade >= 3) dans les 30j avant le début étude
• Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux du type thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois avant le début de l’étude (sauf si thrombose veineuse liée à un cathéter et traitée de manière adéquate survenue plus de 1 mois avant le début de l’étude)
• Troubles de la coagulation ou thrombose actuelle ou antérieure
• Anomalies cardiaques, par ex insuffisance cardiaque congestive (classification de l'insuffisance cardiaque de Rosse modifiée pour les enfants, classe >= 2) et arythmies cardiaques exigeant ttt anti-arythmique (bêtabloquants ou digoxine autorisés)
• Antécédent allogreffe (y compris greffe moelle osseuse allogénique)
• Toxicité non résolue de grade NCI-CTCAE v.4.0 >1 attribuée à un ttt/une procédure antérieur(e) (sauf alopécie, ototoxicité induite par la chimiothérapie, et, conformément aux critères d'éligibilité ci-dessus, anémie avec hémoglobine >= 8 mg/dl et NAN >= 1,0 x 109/l)
• Épanchement pleural ou ascite avec retentissement respiratoire (dyspnée de grade 2 selon les critères NCI-CTCAE v. 4.0)
• Toute autre pathologie maligne traitée avant l’entrée dans l’étude
• Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou à des excipients de la formulation
• Grossesse ou allaitement
• Affections gastro-intestinales significatives dont le symptôme majeur est une diarrhée, p. ex. maladie de Crohn ou malabsorption
• Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes présents au moment de la sélection
• Toute autre affection grave ou instable ou toute autre maladie, condition
• psychologique ou sociale susceptible de compromettre la sécurité du sujet et/ou son observance des procédures de l'étude ou susceptible d'interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
• Affiliation étroite avec le site d'étude, par exemple personne proche de l'investigateur ou d'une personne dépendante (par exemple employé ou étudiant du site d'étude)