Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II non randomisée, multicentrique. Elle comprend 2 parties :

• Partie 1 (évaluation de la dose maximale tolérée) : les patients reçoivent des doses croissantes de dabrafenib PO, 2 fois par jour.

En cas de TDL, une cohorte recevra une dose inférieure de dabrafenib.

Le dabrafenib est administré selon un schéma d’escalade/désescalade de doses, avec 6 paliers de doses et 6 patients par pallier.

• Partie 2 (évaluation la sécurité d’emploi, la tolérance et les paramètres de pharmacocinétiques) : les patients sont répartis en 4 cohortes :
  • Cohorte A : gliomes de bas grade avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte B : gliomes de haut grade avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte C : histiocytose à cellules de Langerhans avec mutation BRAF V600.
  • Cohorte D : tumeurs solides diverses avec mutation BRAF V600 comme le cancer papillaire de la thyroïde, ou le mélanome.

Les patients reçoivent du dabrafenib à la dose recommandée déterminée en partie 1, administré 2 fois par jour jusqu’à progression ou toxicité.

Les patients sont revus une fois par semaine pendant le traitement, puis toutes les 4 semaines jusqu’à la fin de l’étude. Le bilan de suivi comprend un examen clinique, un examen biologique (prélèvement de sang) et un examen radiologique (scanner et/ou IRM).

Objectif principal :

Déterminer la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib lors d’administrations de doses répétées.

Objectifs secondaires :

• Déterminer les paramètres pharmacocinétique du dabrafenib et de ses métabolites.
• Caractériser la sécurité d’emploi et la tolérance du dabrafenib à long terme.
• Evaluer la relation entre l’exposition au dabrafenib et les données de tolérance et/ou l’activité clinique si existante.
• Déterminer l’acceptabilité du dabrafenib chez patients pédiatriques.
• Evaluer toute activité préliminaire anti-tumorale du dabrafenib.
• Déterminer la corrélation entre le poids, l’âge et les paramètres pharmacocinétiques du dabrafenib, en utilisant une approche d’analyse de pharmacocinétique de population.
• Mieux caractériser la population de patients au travers des analyses de l’ADN tumoral, de l’ARN, des protéines ou de toute autre aberration du tissu tumoral, et déterminer s’il existe un lien entre les résultats observés et la réponse au traitement, et analyser les cibles pharmacodynamiques.

Critères d’évaluation principal :

Partie 1 : dose maximale tolérée ou toxicité dose limitante (TDL).

Partie 2 : incidence d’événements indésirables.

Critères d'inclusion

• Age >= 1 mois et 18 ans
• Tumeur présentant une mutation BRAF V600 confirmée par un laboratoire agrée « CLIA » ou équivalent
• Patient en rechute, en progression ou réfractaire, ayant reçu au moins une thérapie selon les pratiques standards pour leur maladie, y compris un mélanome métastatique non résécable, ou mélanome avec des métastases cérébrales
• Présence d’au moins une lésion cible évaluable
• Indice de performance >= 50 % (Karnofsky)
• Fonction hématologique : neutrophiles >= 1,0 x 10⁹/L, hémoglobine >= 8 g/dL, plaquettes >= 75 x 10⁹/L
• Fonction hépatique : bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine sérique = 90 mL/min/1,73 m2
• Fonction cardiaque : FEVG >= 50 % par échocardiographie, ou > LNI, QT corrigé (QTc)
• Contraception efficace pour les filles en âge de procréer
• Pour les filles en âge de procréer : un test de grossesse négatif est requis dans les 7 jours avant d’initier le traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par du dabrafenib, par un autre inhibiteur RAF, ou par un inhibiteur de MEK, excepté un traitement antérieur par sorafenib
• Chimiothérapie ou radiothérapie dans les 3 semaines, ou dans les 6 semaines dans le cas d’un traitement par nitrosurée ou par mitomycine C, avant d’initier le traitement de l’étude
• Patient recevant un traitement interdit, ou utilisant des préparations d’herbes ou pouvant avoir besoin de ces traitements ou préparations pendant la durée de l’étude
• Patient ayant reçu une greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
• Maladie maligne autre qu’avec mutation BRAF
• Autre maladie maligne excepté une maladie traitée avec succès et en rémission depuis 3 ans, un cancer de la peau autre que le mélanome avec une résection complète, un carcinome in situ traité avec succès, une leucémie lymphoïde chronique (LLC) en rémission stable
• Toxicité en cours de grade 2 ou plus (selon NCI CTCAE v4.0), suite à une chimiothérapie antérieure, à l’exception de celle jugée par l’investigateur cliniquement non pertinente par rapport au profil de sécurité et de toxicité du dabrafenib, telle qu’une alopécie et/ou neuropathie périphérique suite à une chimiothérapie à base de platine ou d’alcaloïdes
• Leucémie en cours
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés chimiquement ou biologiquement similaires au dabrafenib ou ses excipients
• Greffe autologue ou allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant l’inclusion dans l’étude.
• Maladie active du greffon contre l’hôte
• Antécédents d’infarctus du myocarde, d’angine de poitrine sévère ou instable, de pathologies vasculaires périphériques ou d’un QTc prolongé héréditaire
• Malformation des valves cardiaques de grade >= 2 confirmée par échocardiographie, ou épaississement modéré des valves cardiaques, ou une arythmie cardiaque non contrôlée dans les 24 dernières semaines, exceptée l’arythmie sinusale.
• Maladie non contrôlée : diabète sucré, hypertension, maladie hépatique ou infection non contrôlée
• Maladie gastro-intestinale active ou autres conditions pouvant interférer sur l’absorption des médicaments (résection de l’intestin grêle ou du gros intestin)
• Déficit en glucose 6 phosphate déshydrogénase (G6PD)
• Sérologie VIH positive ou infection par le virus de l’hépatite B ou C non contrôlée
• Conditions psychologiques, familiales, sociales ou géographiques ne permettant pas de suivre l’étude conformément au protocole, ou patient réticent ou incapable de suivre les procédures requises par le protocole
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 28 jours ou dans la période de temps équivalent à 5 demi-vies, ou pendant la période de temps équivalente au double de la durée des effets biologiques du produit à l’étude
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

C’est une étude prospective en ouvert, multicentrique, de Phase I puis II Phase

• Phase I : Etude de tolérance en ouvert, non randomisée sur 1 dose chez 9 patients. En cas de problème de tolérance alors une dose -1 sera testée
• Phase II : Etude d’efficacité en ouvert, non randomisée du nivolumab en complément de la radiothérapie et du temozolomide.

Objectif principal :

• Phase I : Evaluer la faisabilité de l’administration de nivolumab en association avec la radiothérapie postopératoire en combinaison avec le témozolomide adjuvant.
• Phase II: Déterminer si l’ajout du nivolumab lors de la prise en charge initiale des patients pédiatriques atteints d’un gliome supratentoriel de haut grade récemment diagnostiqué montre un signal de bénéfice clinique.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le bénéfice clinique avec des critères d’évaluation de l’efficacité alternatifs
• Évaluer la réponse au traitement

Critères d’évaluation principal :

• Phase I : proportion de toxicités dose limitante (DLT)
• Phase II : Survie sans évènement à 1 an (EFS)

Critères d'inclusion

• Consentement éclairé écrit des parents / des représentants légaux, et accord du patient adapté à son âge avant que toute procédure spécifique à l'étude ne soit débutée conformément aux directives réglementaires locales, régionales ou nationales
•  Age à l’inclusion : entre 3 et 18 ans
•  Les patients doivent accepter de se conformer au planning des visites et aux procédures du protocole
• Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime
• Les jeunes filles sexuellement actives en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les jeunes filles sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une contraception acceptable et appropriée pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du traitement à l'étude. Les patients sexuellement actifs (et leur partenaire) doivent accepter d'utiliser le préservatif pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du traitement à l'étude
• Gliome de haut grade III et IV et tumeurs de la neuroglie récemment diagnostiqué non localisé dans le tronc cérébral ; gliomatose cérébrale ou gliome diffus, tumeurs gliales malignes métastatiques, gliomes multifocaux et gliomes bithalamiques sont éligibles à l'étude. Les gliomes médullaires diffus avec mutation H3K27M ne sont pas éligibles. Le gangliogliome anaplasique et l'astrocytome pléiomorphe anaplasique seront éligibles.
• Diagnostic histologique a été confirmé après biopsie stéréotaxique ou intervention chirurgicale par une relecture centralisée par un neuropathologiste référent local
• Capable de commencer le traitement à l’étude dans les 6 semaines après la dernière chirurgie
• Fonction hématologique acceptable : Hémoglobine supérieure ou égale à 10 g/dL, numération des neutrophiles supérieure ou égale à 10 x 10⁹/l, numération des plaquettes supérieure ou égale à 100 x 10⁹/L
• Pas de troubles de la coagulation
• Fonction hépatique acceptable : AST inférieure ou égale 2.5 x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), ALT AST inférieure ou égale 2.5 x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), Bilirubine totale AST inférieure ou égale 1.5x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge)
• Fonction rénale acceptable : Créatinine sérique AST inférieure ou égale 1.5x LSN (limite supérieur normalisée en fonction de l’âge), absence de signe clinique de protéinurie, bandelette urinaire prélevée sur les urines du matin AST inférieure ou égale 2

Critères de non inclusion

• Toute maladie qui contre indique l’utilisation des médicaments à l’étude ou tout état de santé qui peut entrainer chez le patient des complications cliniques inacceptables
• Les patients ne doivent pas être sous stéroïdes à haute dose (ie supérieur à 1mg/kg) avant l’entrée dans l’étude ; les doses doivent être stabilisées depuis au moins 2 semaines ou en cours de diminution
• Forte probabilité que le patient ne soit pas adhérent au protocole
• Preuve radiologique d'hémorragie intracrânienne liée à la chirurgie (à l'exclusion des hémorragies asymptomatiques associées à une chirurgie récente et des hémorragies ponctuées dans la tumeur)
• Les sujets avec un second cancer sont exclus sauf si la rémission est complète
• Irradiation du crane antérieure à l’entrée dans l’étude
• Maladie auto-immune connue, antérieure ou en cours
• Maladie chronique inflammatoire du système digestif antérieure ou en cours
• Asthme chronique traité par corticothérapie même si par inhalation
• Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précèdent l’administration de la première dose du médicament à l’étude
• Jeune fille enceinte ou allaitante
• Hypersensibilité connue à l’un des composés ou ingrédients qui entrent dans la composition du médicament à l’étude
• Maladie cardiaque non contrôlée (antécédents d’arythmie, ventriculaire, supra ventriculaire, nodale, ou anomalie de conduction dans les 12 mois précédent le screening)
• Patients recevant d’autres médicaments à l’étude ou médicaments anti cancéreux
• Patients avec une infection non contrôlée
• Infection VIH ou SIDA et hépatite chronique B ou C connue

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Descriptif de l'étude

Objectif principal :

L’objectif est de conduire une étude de l’impact du conditionnement à la greffe de CSH (Cellules Souches Hématopoïétiques) sur l’utérus et sur la fonction reproductrice, en fonction du type de conditionnement à la greffe et du statut pubertaire au moment de la greffe chez les femmes traitées pour une LA (Leucémie Aigüe) de l’enfance ou de l’adolescence issues de la cohorte L.E.A.

Résumé / Schéma de l'étude :

Parmi les patients de la cohorte L.E.A., 212 sont des femmes qui ont bénéficié d’une greffe de CSH dans le traitement de leur leucémie, et sont à ce jour en âge de procréer (âgées de plus de 18 ans).

Ce sont à ces femmes que l’étude FERTILEA sera proposée.

Quatre groupes de patientes incluses dans FERTILEA seront étudiés de manière prospective en fonction :

• du régime de conditionnement reçu avant greffe (agents alkylants ou irradiation corporelle totale).
• du statut pubertaire au moment de la greffe.

L’impact sur l’utérus sera évalué sur le plan morphologique grâce à la réalisation d’une IRM pelvienne.

Les résultats seront comparés à des données normatives déjà connues issues du centre d’imagerie de la femme du CHU de La Timone à Marseille.

La fonction reproductrice sera évaluée par un interrogatoire et un bilan hormonal de réserve ovarienne.

Critères d'inclusion

• Âge : plus de 18 ans
• Femmes issues de la cohorte L.E.A traitées par allogreffe de cellules souches hématopoïétiques pour une leucémie aigüe de l'enfance

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II non randomisée et multicentrique, en ouvert.

Objectif principal :

• Etape 1 : Déterminer la dose recommandée du pembrolizumab chez les enfants.
• Etape 2 : Evaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de ce médicament chez l’enfant à la dose retenue à l’issue de l’étape 1.

Déroulement de l’essai :

Les patients inclus participent soit à l’étape 1, soit à l’étape 2 de l’étude. Dans les deux cas, ils reçoivent le pembrolizumab par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines.

• Au cours de l’étape 1, la dose administrée est différente en fonction du moment de l’inclusion.
• Au cours de l’étape 2, tous les patients reçoivent la même dose.

Le traitement est poursuivi tant qu’il est bénéfique, jusqu’à 2 ans.

L’étude est réalisée en ouvert ; les participants et les médecins savent quel traitement est administré et à quelle dose.

Critères d'inclusion

• Age entre 6 mois et 17 ans
• Tumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancé
• Tumeur mesurable selon RECIST 1.1
• Absence de traitement conventionnel efficace
• Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement à l’étude
• Test de grossesse négatif
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par immunothérapie
• Autre traitement anticancéreux expérimental dans le cadre d’une autre étude au cours des 4 dernières semaines
• Présence d’un déficit immunitaire ou un traitement immunosuppresseur reçu au cours des 7 derniers jours
• Autre traitement par un anticorps monoclonal au cours des 4 dernières semaines et persistance des effets indésirables associés à la prise d’un anticorps monoclonal pris pour la dernière fois depuis plus de 4 semaines.
• Traitement antérieur par chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie au cours des 2 dernières semaines
• Autre cancer que le lymphome en cours d’évolution ou nécessitant un traitement, à l’exception d’un carcinome de la peau basocellulaire ou épidermoïde en cours de traitement potentiellement curatif, ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus.
• Métastases cérébrales ou méningées
• Une ou plusieurs tumeurs au niveau du tronc cérébral
• Maladie auto-immune au cours des deux dernières années qui a nécessité un traitement par voie générale
• Antécédent de pneumonie non infectieuse ou de pneumonie actuelle nécessitant un traitement par stéroïdes
• Infection active qui nécessite un traitement intraveineux
• Infection par VIH ou les virus des hépatites B ou C
• Vaccin vivant au cours des 30 derniers jours
• Antécédent de transplantation d’organe solide ou, au cours des 5 dernières années, une allogreffe de cellules souches. Les patients avec une allogreffe depuis plus de 5 ans sont éligibles si absence de symptômes d’une réaction du greffon contre l’hôte
• Grossesse ou allaitement

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Descriptif de l'étude

Les principaux objectifs de l'essai sont les suivants :

• Explorer la non-infériorité (en termes d’efficacité) de la chimiothérapie néoadjuvante VCE (bras expérimental) par rapport à VAD (bras standard).
• Analyser l’influence de la chimiothérapie néoadjuvante VCE par rapport à VAD sur le stade local de la tumeur, le sous-type histologique et le sous-type biologique.
• Comparer la proportion de patients traités par VCE versus VAD, nécessitant une radiothérapie abdominale ou pulmonaire.

L'objectif principal de l’essai thérapeutique est d’évaluer le taux de réponse complète métastatique (MetCR, incluant les très bonnes réponses partielles (VGPR)) après 6 semaines de chimiothérapie néoadjuvante chez les patients atteints de tumeurs rénales métastatiques, en comparant VAD versus VCE, et en utilisant une relecture radiologique centralisée. Plusieurs études internationales ont démontré que le taux de réponse métastatique reflète bien le pronostic suite au traitement.

Critères d'inclusion

• Âge <18 ans> 3 mois
• Patient souffrant d'une tumeur rénale métastatique au diagnostic initial ayant au moins un circonscrit, non calcifié (pulmonaire) nodule (ou autre lésion hautement suspecte de métastases selon aux critères de la maladie métastatique) ≥3 mm tel que déterminé par la poitrine Tomodensitométrie et tomodensitométrie abdominale / IRM. La maladie métastatique doit être confirmée par un examen central.
• Aucune maladie de dysfonctionnement cardiaque préexistante et en cours

Critères de non inclusion

• Patient et / ou parent / représentant légal refusé la randomisation
• Néphrectomie primaire
• Autre chimiothérapie avant l'inclusion
• Autre histologie que néphroblastome au moment du diagnostic
• Grossesse ou allaitement
• Traité par tout agent expérimental dans une étude clinique au cours des 4 semaines précédentes

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Descriptif de l'étude

Les effets secondaires aigus et tardifs de l’irradiation corporelle totale en association avec d'autres agents thérapeutiques sont multiples pour l'organisme en croissance et peuvent entrainer un dysfonctionnement ou une défaillance d'un organe. Bien que la mortalité liée aux transplantations ait été réduite après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) au cours de la dernière décennie en raison d'un meilleur appariement HLA, d’une meilleure prévention et du contrôle des infections, les complications tardives sont toujours préoccupantes. Le retard de croissance, les dysfonctions hormonales, la stérilité et le risque de développer un second cancer peuvent être des conséquences de la greffe en général et de l’irradiation corporelle totale dans le conditionnement de greffe. Cependant, jusqu'à présent, aucune étude prospective n'a démontré des résultats similaires en particulier

`Seule une minorité d'enfants atteints de LAL sont éligible à une allo-CSH car la plupart des patients sont guéris avec les approches actuelles de chimiothérapie. Ceux qui ont un mauvais pronostic au diagnostic initial et ceux qui rechutent sont traités d’abord par chimiothérapie puis reçoivent une allogreffe lorsqu’ils sont en rémission. Cette allogreffe doit être effectuée dans un des centres accrédités cette activité. Compte-tenu de la relative rareté des patients pédiatriques devant recevoir une allogreffe pour LAL, il est compliqué de répondre à ces questions portant sur le conditionnement de la greffe dans un centre unique ou même dans un pays unique. La coopération internationale est essentielle pour permettre une recherche prospective randomisée dans des cohortes de patients comparables. Cette étude vise deux objectifs principaux :

• Montrer que l’absence d’irradiation corporelle totale dans le conditionnement de greffe (Flu/Thio/ivBu ou Flu/Thio/Treo) conduit à une survie non inférieure, par rapport au conditionnement par irradiation corporelle totale associée à de l’etoposide, chez les enfants de plus de 4 ans, après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) à partir d’un donneur géno-identique ou d’un donneur non apparenté HLA compatible 9 ou 10/10 ou à partir d’une unité de sang placentaire HLA compatible 6,7 ou 8/8.

• Explorer la survie sans événement (SSE) après allo-CSH à partir de donneurs HLA non compatibles définis comme donneurs non apparentés < 9/10, sang placentaire < 5/6 ou < à 6/8 ou avec un parent HLA haplo-identique après un conditionnement sans irradiation corporelle totale.

Critères d'inclusion

Patients atteints de LAL (sauf les patients atteints de LAL B mature) qui répondent aux critères suivants :

• Diagnostic ≤ 18 ans et âge inférieur à 21 ans au moment du conditionnement (greffe)
• Indications d’allogreffe de CSH
• Rémission complète (RC) avant allo-CSH
• Consentement écrit des parents (ou tuteurs légaux) et, le cas échéant, du patient mineur via un « Formulaire de Consentement Éclairé »
• Absence de grossesse
• Absence d’affection maligne secondaire
• Absence d'allo-CSH antérieure
• Allo-CSH pratiquée dans un centre clinique participant à l’étude

Critères de non inclusion

• Patients qui ne répondent pas aux critères d’inclusion
• Lymphome non hodgkinien
• Refus de participation par le patient lui-même ou par son tuteur légal
• Absence de consentement à l’enregistrement ou la diffusion des données médicales anonymes de l'étude
• Comorbidité sévère concomitante ne permettant pas le traitement conformément au protocole à la discrétion du clinicien (p. ex. syndromes de malformation, malformations cardiaques, troubles métaboliques)
• Indice de Karnofsky / Lansky < 50%
• Patient non affilié à un régime de sécurité social (bénéficiaire ou ayant droit)

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Descriptif de l'étude

IMPORTANT : Les inclusions dans le cadre de ce registre ne sont pas limitées aux centres SFCE.

Contexte :

Un consortium européen nommé C4CCMRD (Care for CMMRD) a été créé en 2013 dans le but de favoriser les collaborations en Europe dans le domaine du CMMRD. Il s’agit d’un réseau d’experts impliqués dans différents aspects de ce syndrome, qui étudient et traitent les patients avec un CMMRD.

Afin de favoriser les travaux de recherche sur ce syndrome, il est apparu indispensable de créer une base de données communes permettant de collecter des données cliniques, génétiques et familiales des patients présentant un CMMRD. A ce jour, plus de 90 patients porteurs de CMMRD ont été identifiés en Europe. Comme les patients sont désormais diagnostiqués plus tôt dans leur histoire, le nombre de cas augmente et il est devenu aujourd’hui nécessaire de mettre en place une base de données efficace recensant ces patients dans un cadre respectant la législation européenne RGPD.

Descriptif :

Le registre C4CMMRD est un projet multicentrique, international dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque virtuelle de tissus biologiques pour tous les patients avec un CMMRD ou une tumeur survenue avant 25 ans dans le cadre d’un syndrome de Lynch

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est de créer une ressource pour les équipes qui sont impliquées dans la recherche sur le CMMRD, en collectant des données complètes sur tous les patients européens avec un CMMRD et en organisant une banque virtuelle de tissus biologiques.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Contribuer à créer une base de données permettant d’évaluer le suivi et le traitement des tumeurs malignes associées au CMMRD ou Lynch jeune 
• Recueillir des informations cliniques et familiales pour établir la pathogénicité de variants de signification inconnue
• Etablir des corrélations génotype-phénotype
• Recueillir des informations sur les nouvelles approches thérapeutiques dans ce groupe de patients
• Évaluer l'efficacité du dépistage des tumeurs
• Relier les bases de données cliniques et moléculaires, y compris les données sur le séquençage constitutionnel et / ou tumoral effectuées pour les patients inclus dans la base de données
• Organiser une banque virtuelle de tissus biologique associée à des annotations cliniques
• Améliorer l'accès des patients aux projets cliniques, épidémiologiques et biologiques consacrés à ce syndrome
• Promouvoir la recherche et l'innovation

Méthodologie :

Le projet C4CMMRS se déroule en 5 étapes :

• Identification des patients
• Conventions de partage de données avec les centres participants
• Information et recueil des consentements
• Identification des échantillons biologiques disponibles pour la recherche
• Recueil des données et mise à jour annuelle :

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques biologiques et génétiques des patients atteints de CMMRD (ou d’un Lynch jeune) à partir des données issues du dossier médical) avec

• une section principale visant à collecter un ensemble minimal de données avec
  • démographie
  • histoire familiale
  • date de diagnostic de chaque cancer et évolution
  • résultat de tests génétiques
  • principales anomalies cliniques associées
  • tissus disponibles pour la recherche
• mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi
• sous-sections facultatives pour
  • détails du traitement pour chaque tumeur
  • détails sur les anomalies du tube digestif
  • détails sur les anomalies dermatologiques
  • résultats sur des analyses moléculaires de la tumeur
  • résultats de l'évaluation immunologique initiale

1. Les données sont enregistrées de manière pseudonymisée sur un eCRF
2. Une analyse annuelle des données sera communiquée aux membres du symposium C4CMMRD.
3. Les données requises pour des sous-études spécifiques seront partagées avec les principaux chercheurs de chaque étude après l'approbation du comité de pilotage de la base de données C4MMRD.

Etudes biologiques : diverses études cherchant à mieux caractériser les tumeurs associées au CMMRD (notamment la comparaison des anomalies génétiques tumorales avec celles des tumeurs du même type survenant en dehors d’un contexte de prédisposition et le microenvironnement immunitaire.

Pour le projet lynch jeune : des anomalies génétiques additionnelles susceptibles d’expliquer l’âge jeune de survenue des tumeurs seront recherchées. Aucune nouvelle visite ou prélèvement n’est requis dans le cadre de ce projet. Les données collectées sont issues des comptes rendus établis au moment de la prise en charge des patients et des dossiers médicaux. Les échantillons biologiques correspondent aux reliquats de sang ou de tumeurs prélevés durant la prise en charge des patients.

Liste des collaborations en cours et projets associés :

Critères d'inclusion

• Diagnostic du CMMRD basé sur
  • Soit l'identification de variants bialléliques de classe 4 ou 5 de l'un des 4 gènes MMR
  • ou variant de classe 4 et 5 d'un gène MMR sur un allèle et variant de classe 3 sur l'autre allèle, ou variant biallélique de signification inconnue dans l'un des 4 gènes MMR avec des résultats pathologiques de tests fonctionnels (principalement gMSI, evMSI ou résistance aux médicaments)
  • ou une tumeur pédiatrique chez les frères et soeurs de patients avec un CMMRD avéré.

• Syndrome de Lynch jeune défini par toute tumeur maligne avant 25 ans chez les patients présentant une mutation germinale monoallélique MMR.
• Consentement éclairé des patients ou de leurs parents ou de leur représentant légal, sauf pour les patients déjà enregistrés dans la base de données et pour lesquels le consentement éclairé ne peut être obtenu (patients décédés ou perdus de vue : demande de dérogation à l’information)

Critères de non inclusion

• Patients déjà enregistrés dans le Registre Nord-Américain

Publications

Constitutional mismatch repair deficiency–associated brain tumors: report from the European C4CMMRD consortium.  L Guerrini-Rousseau, PVarlet,  C Colas, F Andreiuolo, F Bourdeaut, K Dahan,  C  Devalck,  C  Faure-Conter, M Genuardi,  Y Goldberg,  M Kuhlen, S Moalla, E Opocher, V Perez-Alonso,  A Sehested,  I Slavc,  S Unger, K Wimmer, J Grill, L Brugières Neuro-Oncology Advances, Volume 1, Issue 1, May-December 2019

An alternative approach to establishing unbiased colorectal cancer risk estimation in Lynch syndrome. Suerink M, Rodríguez-Girondo M, van der Klift HM, Colas C, Brugieres L, Lavoine N, Jongmans M, Munar GC, Evans DG, Farrell MP, Genuardi M, Goldberg Y, Gomez-Garcia E, Heinimann K, Hoell JI, Aretz S, Jasperson KW, Kedar I, Modi MB, Nikolaev S, van Os TAM, Ripperger T, Rueda D, Senter L, Sjursen W, Sunde L, Therkildsen C, Tibiletti MG, Trainer AH, Vos YJ, Wagner A, Winship I, Wimmer K, Zimmermann SY, Vasen HF, van Asperen CJ, Houwing-Duistermaat JJ, Ten Broeke SW, Nielsen M.Genet Med. 2019 Dec;21(12):2706-2712.

No Overt Clinical Immunodeficiency Despite Immune Biological Abnormalities in Patients With Constitutional Mismatch Repair Deficiency.Tesch VK, IJspeert H, Raicht A, Rueda D, Dominguez-Pinilla N, Allende LM, Colas C, Rosenbaum T, Ilencikova D, Baris HN, Nathrath MHM, Suerink M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Ragab I, Azizi AA, Wenzel SS, Zschocke J, Schwinger W, Kloor M, Blattmann C, Brugieres L, van der Burg M, Wimmer K, Seidel MG.

Front Immunol. 2018 Jul 2;9:1506

Constitutional mismatch repair deficiency syndrome: clinical description in a French cohort.

Lavoine N, Colas C, Muleris M, Bodo S, Duval A, Entz-Werle N, Coulet F, Cabaret O, Andreiuolo F, Charpy C, Sebille G, Wang Q, Lejeune S, Buisine MP, Leroux D, Couillault G, Leverger G, Fricker JP, Guimbaud R, Mathieu-Dramard M, Jedraszak G, Cohen-Hagenauer O, Guerrini-Rousseau L, Bourdeaut F, Grill J, Caron O, Baert-Dusermont S, Tinat J, Bougeard G, Frébourg T, Brugières L.

J Med Genet. 2015 Nov;52(11):770-8.

Diagnosis of Constitutional Mismatch Repair-Deficiency Syndrome Based on Microsatellite Instability and Lymphocyte Tolerance to Methylating Agents.Bodo S, Colas C, Buhard O, Collura A, Tinat J, Lavoine N, Guilloux A, Chalastanis A, Lafitte P, Coulet F, Buisine MP, Ilencikova D, Ruiz-Ponte C, Kinzel M, Grandjouan S, Brems H, Lejeune S, Blanché H, Wang Q, Caron O, Cabaret O, Svrcek M, Vidaud D, Parfait B, Verloes A, Knappe UJ, Soubrier F, Mortemousque I, Leis A, Auclair-Perrossier J, Frébourg T, Fléjou JF, Entz-Werle N, Leclerc J, Malka D, Cohen-Haguenauer O, Goldberg Y, Gerdes AM, Fedhila F, Mathieu-Dramard M, Hamelin R, Wafaa B, Gauthier-Villars M, Bourdeaut F, Sheridan E, Vasen H, Brugières L, Wimmer K, Muleris M, Duval A; European Consortium “Care for CMMRD”.Gastroenterology. 2015 Oct;149(4):1017-29.e3.

Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'care for CMMRD' (C4CMMRD).Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF, Caron O, Colas C, Entz-Werle N, Gerdes AM, Goldberg Y, Ilencikova D, Muleris M, Duval A, Lavoine N, Ruiz-Ponte C, Slavc I, Burkhardt B, Brugieres L; EU-Consortium Care for CMMRD (C4CMMRD).J Med Genet. 2014 Jun;51(6):355-65.

No Overt Clinical Immunodeficiency Despite Immune Biological Abnormalities in Patients With Constitutional Mismatch Repair Deficiency. Tesch VK, IJspeert H, Raicht A, Rueda D, Dominguez-Pinilla N, Allende LM, Colas C, Rosenbaum T, Ilencikova D, Baris HN, Nathrath MHM, Suerink M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Ragab I, Azizi AA, Wenzel SS, Zschocke J, Schwinger W, Kloor M, Blattmann C, Brugieres L, van der Burg M, Wimmer K, Seidel MG. Front Immunol. 2018 Jul 2;9:1506.

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II multicentrique.

L’étude comprend 2 étapes :

Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV selon un schéma d’escalade de dose à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 21 jours après le début de l’étude.

Objectif principal :

• Phase 1 : Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 à 21 jours.
• Phase 2 : Évaluer le taux de réponse objectif et la durée de réponse à 21 jours.

Objectif secondaire :

• Évaluer le profil pharmacocinétique de l’éribuline, de l’irinotécan et de son métabolite actif et le comparer avec les données historiques adéquates.

Phase 1 :

• Évaluer le nombre de patients présentant des évènements indésirables, des événements indésirables graves et des anomalies de laboratoires.
• Déterminer le schéma thérapeutique optimal.

Phase 2 :

•     Évaluer la survie sans progression.
•     Évaluer le taux de bénéfice clinique.

Critère d'évaluation principal :

• Phase 1 : Dose maximale tolérée.

Phase 2 : Taux de réponse objectif et la durée de réponse.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 6 mois et 18 ans
• Tumeur solide confirmée histologiquement sans aucune thérapie disponible
• Rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome et sarcome d’Ewing en récidive ou réfractaire confirmés histologiquement et précédemment traités par 1 ligne de traitement systémique
• Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1
• Score de performance de Karnofsky ≥ 50 % > 16 ans et Lansky ≥ 50 % ≤16 ans
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, albumine ≤ 2 g/dL et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique)
• Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50 % ou > 27 %, QTc
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude
• Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Métastases cérébrales ou sous-durales à l’exception de métastases asymptomatiques ne nécessitent pas de traitement ou traitées de façon adéquate par thérapie locale (p. ex., chirurgie ou radiothérapie) et que les corticostéroïdes aient été interrompue pour cette indication au moins 28 jours avant l’administration du produit à l’étude
• Neuropathie sensitive périphérique de grade > 1 ou neuropathie motrice périphérique de grade > 1 d’après l’échelle pédiatrique « Balis »
• Autres cancers. Les patients ayant un cancer de la peau non mélanome ou carcinome in situ confirmé histologiquement ayant fait l’objet d’une excision totale dans les 2 ans précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés
• Signes d'infarctus transmural
• Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, angor
• Insuffisance cardiaque congestive ≥ 3 (NYHA), une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative
• Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 liées aux thérapies antérieures (ex : chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie)
• Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux
• Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement
• Pour les patients de la phase 1 : Traitement antérieur par éribuline mésilate dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude
• Pour les patients de la phase 2 : Traitement antérieur par éribuline mésilate ou chlorhydrate d’irinotécan
• Corticostéroïdes systématiques dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou 42 jours pour la radiothérapie cranio-spinale, ou en cas d’irradiation du bassin ≥ 50 %
• Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4
• Traitement expérimental au cours des 42 jours précédant l’instauration du traitement de l’étude
• Vaccin vivant atténué dans les 3 mois précédant l’inclusion
• Transplantation de cellules souches allogéniques
• Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide
• Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire
• Intervention laparoscopique ou biopsie ouverte dans les 7 jours qui précèdent le début du médicament à l’étude
• Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Pose d’un cathéter veineux central ou d’une chambre implantable sous-cutanée dans les 2 jours précédant le début du traitement à l’étude
• Biopsie au trocart, notamment biopsie de moelle osseuse et ponction à l’aiguille fine dans les 2-3 jours qui précèdent l’administration du médicament à l’étude