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EZH-202 - Etude de phase II évaluant évaluant l’efficacité et la tolérance du tazemetostat, un inhibiteur d’EZH2, chez des patients ayant une tumeur solide INI1-négatives, ou un sarcome synovial en rechute ou réfractaire

Ouvert aux inclusions

EZH-202 - Etude de phase II évaluant évaluant l’efficacité et la tolérance du tazemetostat, un inhibiteur d’EZH2, chez des patients ayant une tumeur solide INI1-négatives, ou un sarcome synovial en rechute ou réfractaire

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PathologieTumeurs INI1-négatives, ou un sarcome synovial en rechute ou réfractaireStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
AgeSupérieur ou égal à 16 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 250
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2022-02-28Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-11-20
Durée de participationTous les patients recevront du tazémétostat par voie orale deux fois par jour tous les jours dans des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement. Les patients sont évalués après 8 semaines de traitement puis toutes les 8 semaines pendant la durée de l’étude.
N° EUDRACT2015-002469-41N° ClinicalTrials.govNCT02601950
Promoteur international
Epizyme
Promoteur Français
Epizyme
Investigateur principal
Non renseigné
Centres
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II on-randomisée et multicentrique.

Tous les patients reçoivent du tazémétostat PO deux fois par jour tous les jours pour des cures de 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients sont répartis en 7 cohortes selon le type de tumeur.

  • Cohorte 1 : tumeur rhabdoïde maligne, tumeur rhabdoïde du rein, tumeur rhabdoïde atypique tératoïde ou des tumeurs sélectionnées avec des caractéristiques rhabdoïdes, y compris une tumeur maligne rhabdoïde de l’ovaire.
  • Cohorte 2 : sarcome synovial récurrent ou réfractaire avec un réarrangement de SS18-SSX.
  • Cohorte 3 : autres tumeurs négatives pour l’INI1 ou toute tumeur solide avec une mutation de gain de fonction d’EZH2, y compris une tumeur maligne des gaines des nerfs périphériques de type épithélioïde, un chondrosarcome myxoïde extra-squelettique, un carcinome myoépithéliale, autres tumeurs malignes négatives pour INI-1 avec l’approbation du promoteur (ex. un chordome dédifférencié) et toute autre tumeur solide avec une mutation de gain de fonction d’EZH2, y compris mais non limité à un sarcome d’Ewing ou un mélanome.
  • Cohorte 4 : carcinome médullaire rénal.
  • Cohorte 5 : sarcome épithélioïde.
  • Cohorte 6 : sarcome épithélioïde avec une biopsie de la tumeur obligatoire.
  • Cohorte 7 : chordome peu différentié (ou autre chordome avec l’approbation du promoteur).

 

Les patients sont évalués après 8 semaines de traitement puis toutes les 8 semaines pendant la durée de l’étude.

 

Objectif principal :

  • Évaluer le nombre de patients avec une réponse objective.
  • Évaluer la survie sans progression pour la cohorte 2.
  • Évaluer les effets du tazémétostat sur la stimulation immune de la tumeur pour la cohorte 6.

 

Objectif secondaire :

  • Évaluer la durée de la réponse.
  • Évaluer le taux de contrôle de la maladie pour les cohortes 5 et 6.
  • Évaluer le taux de réponse globale pour les cohortes 2 et 6.
  • Évaluer la survie sans progression pour chaque cohorte.
  • Évaluer la survie globale pour chaque cohorte.
  • Évaluer l’incidence des événements indésirables liés au traitement.
  • Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du tazémétostat et son métabolite.
  • Évaluer l’effet pharmacodynamique du tazémétostat dans le tissu tumoral.

 

Critère d'évaluation principal :

Réponse objective, survie sans progression (cohorte 2) et effets du tazémétostat sur la stimulation immune de la tumeur (cohorte 6).

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 16 ans
  • Tumeur maligne pour laquelle il n’y a pas de traitements standards disponibles (Cohortes 1, 3, 4 et 5), qui est récurrente ou réfractaire après un traitement avec un médicament approuvé, définie comme métastatique ou non résécable, localement avancée traitée antérieurement et qui a progressé après un traitement approuvé (Cohorte 2) ou qui a progressé dans les 6 mois avant l’inclusion (Cohortes 5 et 6)
  • Diagnostic anatomopathologique local documenté à partir d’une biopsie originale confirmé par un laboratoire CLIA, CAP ou avec une certification équivalente
  • Pour la cohorte 1, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologie et immunophénotypique concordant avec des tumeurs rhabdoïdes et perte de l’INI1 ou du SMARCA4 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou mutation de l’INI1 bi-allélique tumoral ou SMARCA4 si l’immunohistochimie d’INI1 ou de SMARCA4 est ambiguë ou non disponible
  • Pour la cohorte 2, les résultats suivants doivent être disponibles : morphologie concordant avec des sarcomes synoviaux et cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescente et / ou confirmation moléculaire (ex. par séquençage d’ADN) d’un réarrangement de SS18 t (X ;18) (p11 ; q11)
  • Pour les cohortes 3, 5 et 7, les résultats suivants doivent être disponibles : échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec des tumeurs négatifs pour l’INI1 (non applicable pour les tumeurs solides avec une mutation de gain de fonction d’EZH2) et perte d’INI1 confirmée par immunohistochimie ou confirmation moléculaire d’une perte ou mutation de l’INI1 bi-allélique tumoral si l’immunohistochimie d’INI1 est ambiguë ou non disponible ou évidence moléculaire d’une mutation de gain de fonction d’EZH2
  • Pour la cohorte 6, échantillons morphologique et immunophénotypique concordant avec un sarcome épithélioïde (ex. CD34, EMA, kératine et INI1), tumeur accessible pour une biopsie obligatoire et disponibilité à fournir son consentement éclairé pour avoir une biopsie avant et après le dosage
  • Disponibilité des échantillons de tissu tumoral suffisants pour une analyse de confirmation par immunohistochimie et/ou cytogénétique ou hybridation in situ en fluorescence et /ou analyse de mutations de l’ADN
  • Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 pour les tumeurs solides ou RANO pour les tumeurs du système nerveux central
  • Pour les patients ayant une tumeur rhabdoïde atypique tératoïde, crises épileptiques stables, qui n’augmentent ni en fréquence ni en sévérité et contrôlées avec un traitement antiépileptique pendant au moins 21 jours avant le début du traitement de l’étude
  • Espérance de vie > 3 mois
  • Indice de la performance ≤ 2 (OMS)
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9 mg/dL
  • Fonction de coagulation : prothrombine 0,5 x LNI
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Métastase du système nerveux central active ou leptoméningée de la tumeur primaire extracrânienne. Les patients ayant des métastases cérébrales traitées antérieurement peuvent être inclus s’ils sont stables (sans évidence de progression dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude et si les symptômes neurologiques sont stabilisés), s’ils n’ont pas d’évidence de métastases cérébrales nouvelles ou croissantes et s’ils sont sous des doses stables ou décroissantes de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début du traitement de l’étude
  • Infection active qui nécessite un traitement systémique
  • Pour les patients avec atteinte du système nerveux central (tumeur primaire ou maladie métastatique), hémorragie active ou nouvelle hémorragie intratumorale supérieure à la taille ponctuée par imagerie par résonance magnétique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude ou diathèse hémorragique ou traitement avec des antiplaquettaires ou des agents antithrombotiques
  • Patient immunodéprimé (ex. immunodéficience congénitale)
  • Tumeur maligne autre que les tumeurs de l’étude sauf un cancer de la peau non mélanome complétement réséqué ou un carcinome in situ traité avec succès
  • Fraction de raccourcissement ≤ 27% ou fraction d’éjection 2
  • Intervalle QT corrigé > 480 msec (formule de Fridericia)
  • Maladie cardiovasculaire, antécédent d’insuffisance cardiaque NYHA ≥ 2, hypertension artérielle non contrôlée, angor instable, infarctus du myocarde ou hémiplégie dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude ou arythmie cardiaque ventriculaire qui nécessite un traitement médical
  • Thrombose veineuse symptomatique dans les 2 semaines avant l’inclusion. Les patients ayant eu une thrombose veineuse dans plus de 2 semaines avant l’inclusion qui sont sous traitement anticoagulant par l’héparine de bas poids moléculaire sont éligibles
  • Traitements antérieurs : chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours avant le début du traitement de l’étude, nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude, chimiothérapie non-cytotoxique (ex. une petite molécule inhibitrice) dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude, anticorps monoclonal dans les 3 demi-vies avant le début du traitement de l’étude, immunothérapie (ex. vaccin tumoral) dans les 42 jours avant le début du traitement de l’étude, radiothérapie dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude pour une radiothérapie locale et 21 jours pour une radiochirurgie stéréostatique, radiation craniospinale, radiation ≥ 50% du pelvis ou irradiation corporelle totale dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude, traitement à forte dose par une perfusion autologue de cellules souches hématopoïétiques dans les 60 jours avant le début du traitement de l’étude ou facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours avant le début de l’étude
  • Exposition antérieure au tazémétostat ou autre inhibiteur ou activateur d’EZH2
  • Traitement concomitant avec un médicament non autorisé à l’étude
  • Participation à une autre étude clinique interventionnelle ayant reçu un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la durée la plus longue, avant le début du traitement de l’étude
  • Chirurgie majeure dans les 3 semaines avant l’inclusion
  • Réticence à exclure de l’alimentation le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et le pamplemousse et tous les aliments qui contiennent ces fruits à l’inclusion et pendant toute la durée de l’étude
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive

D419EC00001 - Etude de phase I-II non randomisée, évaluant la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire du durvalumab en monothérapie associé à du trémélimumab chez des patients pédiatriques ayant des tumeurs solides avancées et des malignités hématologiques

Ouvert aux inclusions

D419EC00001 - Etude de phase I-II non randomisée, évaluant la sécurité, la tolérance et l’efficacité préliminaire du durvalumab en monothérapie associé à du trémélimumab chez des patients pédiatriques ayant des tumeurs solides avancées et des malignités hématologiques

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PathologieTumeurs solides avancées et des malignités hématologiquesStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
Ageinférieur ou égal à 17 ansRandomisationNON
Type du traitementImmunothérapieNombre d'inclusions attendues en France 158
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2023-03-20Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-11-19
Durée de participationLe traitement sera répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 24 mois
N° EUDRACT2018-003118-42N° ClinicalTrials.govNCT03837899
Promoteur international
AstraZeneca
Promoteur Français
AstraZeneca
Investigateur principal
Dr Nicolas ANDRÉ (France)
Centres
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II non randomisée et multicentrique. L’étude se déroule en 2 phases :

Phase 1 (escalade de dose) : les patients sont répartis en 2 groupes selon leur poids. Tous les patients reçoivent du durvalumab IV à J1, selon un schéma d’escalade de dose, associé à du trémélimumab IV à J1 lors des cures 2 à 5. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Phase 2 (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 7 groupes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du durvalumab IV àJ1, à la dose recommandée établie lors de la phase 1, associé à du trémélimumab IV à J1 lors des cures 2 à 5. Le traitement est répété tous les 28 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 24 mois..

 

Objectif principal :

  • Phase 1 : Évaluer la dose maximale tolérée, la sécurité et tolérance du durvalumab en monothérapie ou associé à du trémélimumab.
  • Phase 2 : Évaluer l’activité antitumorale préliminaire selon le taux de réponse objective déterminé par l’investigateur, évalué selon les critères RECIST v1.1.

 

Objectif secondaire :

  • Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du durvalumab seul et associé à du trémélimumab.
  • Évaluer l’immunogénicité du durvalumab seul et associé à du trémélimumab selon le taux d’anticorps anti-médicament.
  • Évaluer les effets sur l’inhibition des points de contrôle immunitaires en réponse aux immunisations de routine.
  • Évaluer l’activation immunitaire et le nombre de cellules NK, B et T.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Phase 1 : Dose maximale tolérée et nombre d’événements indésirables.
  • Phase 2 : Taux de réponse objective.
Critères d'inclusion
  • Âge ≤ 17 ans
  • Tumeur solide confirmée histologiquement, en progression ou réfractaires aux thérapies standard et pour qui aucun traitement standard n'existe
  • Tumeurs malignes des tissus hématopoïétique et lymphoïde et syndrome myélodysplasique, notamment des tumeurs malignes hématologiques avancées récurrentes ou réfractaires confirmées histologiquement, y compris le lymphome et la leucémie aiguë
  • Échantillon tumoral disponible
  • Fonction adéquate des organes et de la moelle
  • Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé

 

Critères de non inclusion
  • Tumeurs malignes primitives du système nerveux central
  • Troubles auto-immuns ou inflammatoires déjà documentés ou actifs
  • Maladie intercurrente non contrôlée
  • Antécédents d'immunodéficience primaire
  • Tuberculose active
  • Traitement antérieur à médiation immunitaire
  • Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide. Les patients ayant une leucémie aigüe myéloïde, leucémie aigüe lymphoblastique, lymphome de hodgkin, lymphome non hodgkinien, ainsi que des antécédents de greffe de moelle osseuse autologue peuvent être autorisés après discussion avec le promoteur
  • Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (CTCAE), sauf exceptions.
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

BIANCA - Etude de phase II évaluant l’efficacité et la sécurité du tisagenlecleucel, chez des enfants ayant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire

Ouvert aux inclusions

BIANCA - Etude de phase II évaluant l’efficacité et la sécurité du tisagenlecleucel, chez des enfants ayant un lymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaire

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PathologieLymphome non hodgkinien en rechute ou réfractaireStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
AgeInférieur ou égal à 18 ansRandomisationN/A
Type du traitementAutres (Autre : thérapie cellulaire à base de CAR-T)Nombre d'inclusions attendues en France 35
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2023-02-15Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-11-07
Durée de participationTous les patients recevront 1 seule fois du tisagenlecleucel. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 4 ans
N° EUDRACT2017-005019-15N° ClinicalTrials.govNCT03610724
Promoteur international
Novartis Pharma
Promoteur Français
Novartis Pharma
Investigateur principal
Dr Véronique Minard (France)
Centres
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II à un seul bras et multicentrique.

Tous les patients reçoivent 1 seule fois du tisagenlecleucel IV. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 4 ans.

 

Objectif principal :

  • Évaluer l’efficacité selon le taux de réponse global.

 

Objectif secondaire :

  • Évaluer la durée de réponse.
  • Évaluer la survie sans évènement (décès, progression, début d’un nouveau traitement anticancéreux).
  • Évaluer la survie sans rechute, la survie sans progression et la survie globale.
  • Évaluer les paramètres pharmacocinétiques.
  • Évaluer les niveaux d'immunogénicité humoral préexistante et induite par le traitement ainsi que l’immunogénicité cellulaire contre la cinétique cellulaire tisagenlecleucel.
  • Évaluer le nombre de patients ayant recours à la greffe de cellules souches après avoir reçu du tisagenlecleucel jusqu'à la fin d'étude.
  • Évaluer les niveaux de cytokines dans prédiction précoce du syndrome de libération de cytokine à l’aide des données cliniques et des données sur les biomarqueurs.

 

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse global.

Critères d'inclusion
  • Âge ≤ 18 ans
  • Poids > 6 kg au moment de l’inclusion
  • Lymphome non hodgkinien à cellules B matures confirmé histologiquement incluant les sous-types suivants ; lymphome de Burkitt, lymphome diffus à grandes cellules B, lymphome à cellules B de médiation primaire, lymphome de zone grise et lymphome folliculaire. Les patients ayant un lymphome non hodgkinien à cellules avec un syndrome de rupture de Nimègue seront autorisés
  • Patient ayant rechuté après une ou plusieurs thérapies antérieures (pouvant inclure des greffes de cellules souches hématopoïétiques autologues) ou sont réfractaires primaires (n'ont pas réponse complète ou partiel réponse après la première ligne de thérapie)
  • Maladie mesurable radiographiquement au moment de l’inclusion
  • Matériau de leucaphérèse de cellules non mobilisées disponible et acceptable pour la fabrication du traitement.
  • Indice de performance ≥ 60 [Karnofsky (âge ≥ 16 ans) ou Lansky
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, lymphocyte ≥ 0,3 x 109/L, cellules T CD3+ ≥ 0,15 x 109/L ; plaquettes ≥ 50 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 2x LNS (≤ 4 mg/dL dans le cas de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 5 x LNS selon l’âge
  • Fonction rénale adéquate selon l’âge
  • Fonction pulmonaire : saturation oxygène > 91 % en air ambiant, dyspnée nulle ou légère (≤Grade 1)
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé

 

Critères de non inclusion
  • Malignité du système nerveux central
  • Patients ayant un lymphome non hodgkinien à cellules B dans le contexte de troubles lymphoproliférative post-greffe lymphomes associés
  • Patients présentant une atteinte médullaire > 25% des cellules du lymphome par évaluation d’une biopsie de la moelle osseuse / aspiration
  • Troubles neurologiques actifs auto-immuns ou inflammatoires non liés au lymphome non hodgkinien à cellules B (ex : syndrome de Guillain-Barré, sclérose latérale amyotrophique)
  • Patients présentant une infection incontrôlée malgré un traitement au moment du screening
  • Tumeur maligne autre que l’indication étudiée et non indemne de maladie depuis 5 ans
  • Thérapie génique antérieure ou thérapie par cellules T
  • Traitement antérieur par n’importe quelle thérapie anti-CD19
  • Greffe de cellule souche hématopoïétique allogéniques
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

BOLD - Etude de phase I-II évaluant la sécurité, la tolérance et l'efficacité du mésylate d'éribuline associé à de l’irinotecan chez des enfants ayants des tumeurs solides récurrentes ou réfractaires

Ouvert aux inclusions

BOLD - Etude de phase I-II évaluant la sécurité, la tolérance et l'efficacité du mésylate d'éribuline associé à de l’irinotecan chez des enfants ayants des tumeurs solides récurrentes ou réfractaires

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PathologieTumeurs solides récurrentes ou réfractairesStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 6 mois et 18 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 111
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2021-06-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-11-07
Durée de participationLe traitement sera répété toutes les 3 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Les patients seront suivis pendant une durée maximale de 3 semaines après le début de l’étude.
N° EUDRACT2016-003352-67N° ClinicalTrials.govNCT03245450
Promoteur international
Eisai Inc
Promoteur Français
Eisai Inc
Investigateur principal
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES (France)
Centres
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II multicentrique.

L’étude comprend 2 étapes :

Étape 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV selon un schéma d’escalade de dose à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Étape 2 (expansion de cohortes) : les patients reçoivent de l’éribuline mésilate IV à la dose recommandée établie lors de l’étape 1 à J1 et J8 associé à du chlorhydrate d’irinotécan, soit à J1 et J5, soit à J1 et J8. Le traitement est répété tous les 21 jours en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 21 jours après le début de l’étude.

 

Objectif principal :

  • Phase 1 : Déterminer la dose maximale tolérée et la dose recommandée pour la phase 2 à 21 jours.
  • Phase 2 : Évaluer le taux de réponse objectif et la durée de réponse à 21 jours.

 

Objectif secondaire :

  • Évaluer le profil pharmacocinétique de l’éribuline, de l’irinotécan et de son métabolite actif et le comparer avec les données historiques adéquates.

Phase 1 :

  • Évaluer le nombre de patients présentant des évènements indésirables, des événements indésirables graves et des anomalies de laboratoires.
  • Déterminer le schéma thérapeutique optimal.

Phase 2 :

  •     Évaluer la survie sans progression.
  •     Évaluer le taux de bénéfice clinique.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Phase 1 : Dose maximale tolérée.

Phase 2 : Taux de réponse objectif et la durée de réponse.

Critères d'inclusion
  • Âge ≥ 6 mois et 18 ans
  • Tumeur solide confirmée histologiquement sans aucune thérapie disponible
  • Rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous non-rhabdomyosarcome et sarcome d’Ewing en récidive ou réfractaire confirmés histologiquement et précédemment traités par 1 ligne de traitement systémique
  • Au moins une lésion mesurable radiographiquement par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique selon les critères RECIST v1.1
  • Score de performance de Karnofsky ≥ 50 % > 16 ans et Lansky ≥ 50 % ≤16 ans
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS, albumine ≤ 2 g/dL et transaminases ≤ 3 x LNS (≤ 5 x LNS dans le cas de métastase hépatique)
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche > 50 % ou > 27 %, QTc
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou ≤ 1,5 x LNS
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l’étude
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Métastases cérébrales ou sous-durales à l’exception de métastases asymptomatiques ne nécessitent pas de traitement ou traitées de façon adéquate par thérapie locale (p. ex., chirurgie ou radiothérapie) et que les corticostéroïdes aient été interrompue pour cette indication au moins 28 jours avant l’administration du produit à l’étude
  • Neuropathie sensitive périphérique de grade > 1 ou neuropathie motrice périphérique de grade > 1 d’après l’échelle pédiatrique « Balis »
  • Autres cancers. Les patients ayant un cancer de la peau non mélanome ou carcinome in situ confirmé histologiquement ayant fait l’objet d’une excision totale dans les 2 ans précédant le début du traitement à l’étude sont autorisés
  • Signes d'infarctus transmural
  • Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, angor
  • Insuffisance cardiaque congestive ≥ 3 (NYHA), une fraction d’éjection réduite, maladie coronarienne symptomatique, anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme et à l’échocardiogramme, arythmie ventriculaire significative
  • Toxicités non revenues à un grade ≤ 2 liées aux thérapies antérieures (ex : chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie)
  • Hypersensibilité à la substance active ou à tout excipient des produits expérimentaux
  • Toute condition médicale, psychiatrique ou anomalie de laboratoire pouvant empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement
  • Pour les patients de la phase 1 : Traitement antérieur par éribuline mésilate dans les 6 mois précédant le début du traitement à l’étude
  • Pour les patients de la phase 2 : Traitement antérieur par éribuline mésilate ou chlorhydrate d’irinotécan
  • Corticostéroïdes systématiques dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude
  • Radiothérapie dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude ou 42 jours pour la radiothérapie cranio-spinale, ou en cas d’irradiation du bassin ≥ 50 %
  • Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4
  • Traitement expérimental au cours des 42 jours précédant l’instauration du traitement de l’étude
  • Vaccin vivant atténué dans les 3 mois précédant l’inclusion
  • Transplantation de cellules souches allogéniques
  • Traitement antérieur par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire dans les 30 jours précédant le début du traitement à l’étude
  • Antécédent d’allogreffe de tissu/ou greffe d’un organe solide
  • Traitement précédent avec des anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137ou anti-CTLA-4 y compris l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les points de contrôle immunitaire
  • Intervention laparoscopique ou biopsie ouverte dans les 7 jours qui précèdent le début du médicament à l’étude
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude
  • Pose d’un cathéter veineux central ou d’une chambre implantable sous-cutanée dans les 2 jours précédant le début du traitement à l’étude
  • Biopsie au trocart, notamment biopsie de moelle osseuse et ponction à l’aiguille fine dans les 2-3 jours qui précèdent l’administration du médicament à l’étude

PALL - Etude de phase I visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’UCART19 d’induire une rémission moléculaire chez des enfants ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B récurrente ou réfractaire

Ouvert aux inclusions

PALL - Etude de phase I visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité de l’UCART19 d’induire une rémission moléculaire chez des enfants ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B récurrente ou réfractaire

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PathologieLeucémie aiguë lymphoblastique à cellules B récurrente ou réfractaireStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeEntre 6 mois et 17 ansRandomisationNON
Type du traitementAutres (Autre : thérapie cellulaire à base de CAR-T)Nombre d'inclusions attendues en France 18
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2020-07-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-11-05
Durée de participationN/A
N° EUDRACT2015-004293-15N° ClinicalTrials.govNCT02808442
Promoteur international
Institut de Recherches Internationales SERVIER (IRIS)
Promoteur Français
Institut de Recherches Internationales SERVIER (IRIS)
Investigateur principal
Non renseigné
Centres
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I non-randomisée et multicentrique.

Les patients reçoivent l’UCART19 en une seule perfusion IV puis ils reçoivent un régime de conditionnement pour une greffe allogénique de cellules souches. Après le conditionnement, quand ils ont un donneur approprié, les patients reçoivent une greffe allogénique de cellules souches.

Les patients sont suivis jusqu’à 12 mois après la greffe allogénique de cellules souches pour les événements indésirables puis ils sont suivis pendant 15 ans.

 

Objectif principal :

  • Évaluer l’incidence et sévérité des événements indésirables de l’inclusion au jour 84 après la perfusion de UCART19 ou jusqu’à l’initiation du régime de conditionnement pour une greffe allogénique de cellules souches.
  • Évaluer l’incidence et sévérité des événements indésirables de l’inclusion du jour 85 ou l’initiation du régime de conditionnement pour une greffe allogénique de cellules souches à 12 mois après la greffe allogénique de cellules souches.

 

Objectif secondaire :

  • Évaluer le taux de rémission moléculaire.

 

Critère d'évaluation principal :

Incidence et sévérité des événements indésirables.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 6 mois et ≤ 17 ans
  • Leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B positive pour CD19 récurrente ou réfractaire. Patient qui a épuisé toutes les options de traitement disponibles et éligible pour une greffe allogénique de cellules souches avec un donneur approprié disponible
  • Médicalement apte pour recevoir une greffe allogénique de cellules souches
  • Espérance de vie ≥ 12 mois
  • Indice de la performance
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (≤ 2,5 x LNS en cas de syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 3 x LNS.
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 45%
  • Fonction respiratoire : taux de saturation en oxygène > 92%
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant l’inclusion
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 12 mois après la fin du traitement de l’étude
  • Consentement éclairé signé des parents ou du représentant légal et/ou assentiment du patient si applicable
Critères de non inclusion
  • Lymphome de Burkitt.
  • Leucémie à cellules B négative pour CD19.
  • Atteinte du système nerveux central de la leucémie non contrôlée.
  • Dysfonctionnement du système nerveux central significatif cliniquement actif.
  • Signes de progression de la maladie après la cytoréduction (ex. augmentation des globules blancs).
  • Immunodéficience primaire ou syndrome d’insuffisance de la moelle osseuse.
  • Présence d’anticorps anti-HLA spécifiques du donneur contre l’UCART19.
  • Infection active systémique bactérienne, fongique, protozoïque ou virale non contrôlée par un traitement adéquat et présence de cultures sanguins positifs dans les 7 jours avant l’inclusion.
  • Anomalies à la sélection ou toute autre condition médical ou résultats de laboratoire qui pourraient faire le patient non indiqué pour avoir une greffe allogénique de cellules souches.
  • Autre tumeur maligne dans les 2 années avant l’inclusion, sauf un carcinome basocellulaire ou squameux in situ de la peau ou du col de l’utérus
  • Signes cliniques d’insuffisance cardiaque
  • Nécessité d’un traitement immunosuppresseur pour une réaction du greffon contre l’hôte active aiguë ou chronique ou une maladie auto-immune
  • Traitement antérieur avec une thérapie génique ou thérapie cellulaire. Un traitement avec du blinatumomab est autorisé.
  • Traitement antileucémique antérieur (y compris des traitements approuvés ou expérimentaux) dans les 5 demi-vies ou les 14 jours avant l’administration de l’UCART19, selon la durée la plus courte. La participation aux études non-interventionnelles ou épidémiologiques est autorisée
  • Traitement avec du rituximab ou autres anticorps anti-CD20 connus pour avoir le même épitope que le rituximab ou des anti-CD20 pour lesquels l’épitope est inconnu dans les 3 mois avant la perfusion de UCART19
  • Greffe allogénique de cellules souches dans les 3 mois avant la sélection. Transfusion de lymphocytes dans les 6 semaines avant la sélection
  • Radioimmunothérapie ou radiothérapie dans les 8 semaines avant l’inclusion
  • Hypersensibilité connue aux matériaux de l’étude ou aux composés liés aux produits murines ou bovines
  • Contre-indication aux médicaments utilisés pour la lymphodéplétion (fludarabine, cyclophosphamide) ou autres médicaments proposés pour des raisons de sécurité (y compris le tocilizumab et le rituximab)
  • Antécédent de toxicité neurologique sévère liée au blinatumomab
  • Anomalie pendant la période de lymphodéplétion ou toute autre condition ou observation qui pourrait mettre en risque la sécurité du patient
  • Absence de donneur approprié
  • Toute chirurgie ou traitement qui pourrait interférer avec la capacité du patient de se conformer aux contraintes du protocole
  • Patient incapable de se conformer à un suivi de 15 ans ou aux contraintes du protocole

LTFU - CL1-68587-003 Etude de suivi à long terme de patients préalablement traités par UCART19 (cellules T allogéniques modifiées exprimant le récepteur d’antigène chimérique anti-CD19 via un vecteur lentiviral) (LTFU).

Ouvert aux inclusions

LTFU - CL1-68587-003 Etude de suivi à long terme de patients préalablement traités par UCART19 (cellules T allogéniques modifiées exprimant le récepteur d’antigène chimérique anti-CD19 via un vecteur lentiviral) (LTFU).

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PathologieHémopathies lymphoïdes malignes avancéesStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseN/A
AgeTout âgeRandomisationNON
Type du traitementAutres (Etude de suivi à long terme)Nombre d'inclusions attendues en France 300
Voie(s) d'administration du traitementNon applicable
Fin prévisionnelle des inclusions2040-03-15Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-11-05
Durée de participationLes patients seront suivi pendant 15 ans à partir du moment où UCART19 a été administré
N° EUDRACT2016-000297-38N° ClinicalTrials.govNCT02735083
Promoteur international
Institut de Recherches Internationales SERVIER (IRIS)
Promoteur Français
Institut de Recherches Internationales SERVIER (IRIS)
Investigateur principal
Non renseigné
Centres
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Nicolas BOISSEL
Hématologie AJA
Coquelicot 3ème étage
Tél : 01 42 38 51 30 Fax : 01 42 38 51 31
Assistantes sociales
Catherine ADERIC
Tel : 0142499642 / Mail : Catherine.aderic@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
N/A

 

 

Descriptif de l'étude

Il s'agit d'une étude ouverte, multicentrique, internationale, interventionnelle sans administration de médicament à l'étude, visant à évaluer le risque d'événements indésirables retardés et l'efficacité à long terme après l'administration de UCART19 chez des patients présentant des hémopathies lymphoïdes malignes avancées.

Tous les patients qui ont préalablement reçu UCART19 dans une étude développée par un promoteur, une étude initiée par un investigateur ou dans un programme d’usage compassionnel, seront inclus dans cette étude de suivi à long terme (LTFU) à la fin de l'étude parent ou du programme d’usage compassionnel.

Les patients seront suivis pendant 15 ans à partir du moment où UCART19 a été administré.

 

Objectif principal :

  • Évaluer la tolérance à long terme d'UCART19

 

Objectif secondaire :

  • Évaluer l'activité anti-leucémique à long terme d'UCART19.
  • Évaluer la proportion de patients ayant subi une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
  • Évaluer le temps de greffe.
  • Évaluer la proportion de patients présentant des taux détectables d'UCART19 dans le sang.
  • Évaluer la proportion de patients présentant des taux détectables d'UCART19 dans la moelle osseuse

 

Critère d'évaluation principal :

Nombre, durée et issue de tous les événements indésirables et des événements indésirables d'intérêt particulier.

Pour les patients pédiatriques : impact potentiel sur la courbe de croissance et la puberté

Critères d'inclusion
  • Patient ayant reçu UCART19 qui a terminé ou arrêté prématurément une étude développée par un promoteur ou initiée par un investigateur ayant testé UCART19, ou patients ayant reçu UCART19 dans le cadre d'un programme d'accès spécial (utilisation à titre compassionnel)
  • Moyen de contraception efficace pendant 12 mois après la dernière administration de UCART19 pour les patientes aptes à procréer et les patients ayant des partenaires aptes à procréer (ainsi que leurs partenaires)

Metro-PD1 - Etude de phase I-II randomisée évaluant la tolérance et l’efficacité du nivolumab en association avec une chimiothérapie métronomique, chez les patients ayant une tumeur solide réfractaire ou en rechute ou un lymphome

Ouvert aux inclusions

Metro-PD1 - Etude de phase I-II randomisée évaluant la tolérance et l’efficacité du nivolumab en association avec une chimiothérapie métronomique, chez les patients ayant une tumeur solide réfractaire ou en rechute ou un lymphome

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PathologieTumeur solide réfractaire ou en rechute ou un lymphomeStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 4 et 18 ansRandomisationOUI
Type du traitementAutres (Chimiothérapie + immunothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 102
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2028-01-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-11-05
Durée de participationTraitement : Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou d’intolérance au traitement. Suivi : Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans
N° EUDRACT2018-000096-32N° ClinicalTrials.govNCT03585465
Promoteur international
Non renseigné
Promoteur Français
Centre Oscar Lambret
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Lille
Investigateur principal
Dr Hélène Sudour-Bonnange
Centres
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II, l s’agit d’une étude de phase 1-2, randomisée, en groupes parallèles et multicentrique. L’étude se déroule en 2 étapes :

Étape 1 : les patients sont randomisés en 3 bras.

  • Bras 1 : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1 et à J15, associé à de la vinblastine IV une fois par semaine et du cyclophosphamide PO de J1 à J4, de J8 à J11, de J15 à J18 et de J22 à J25. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras 2 : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1 et à J15, associé à de la capécitabine PO tous les jours. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras 3 : les patients reçoivent du nivolumab IV à J1 et à J15, associé à du cyclophosphamide PO de J1 à J4 et de J15 à J18, de la capécitabine PO de J8 à J11 et de J22 à J25, et de la vinblastine IV une fois par semaine. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Étape 2 : les patients sont randomisés en 2 bras.

  • Bras 1 : les patients reçoivent la chimiothérapie métronomique sélectionnée lors de la 1ère étape. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Bras 2 : les patients reçoivent la chimiothérapie métronomique sélectionnée lors de la 1ère étape associée à du nivolumab IV à J1 et J15. Le traitement est répété toutes les 4 semaines en l’absence de progression ou toxicités.

Les patients sont suivis pendant maximum deux ans après leur inclusion dans l’étude.

 

Objectif principal :

Étape 1 :

  • Identifier le traitement le plus faisable et le plus sécuritaire.

Étape 2 :

  • Comparer l’efficacité de la chimiothérapie métronomique sélectionnée lors de la première étape avec ou sans nivolumab à partir de la survie sans progression.

 

Objectif secondaire :

Étape 1 :

  • Évaluer la tolérance des différentes associations de chimiothérapie métronomique avec le nivolumab, pendant toute la durée du traitement.

Étape 2 :

  • Évaluer la tolérance de l’association sélectionnée lors de la première étape, et évaluer la toxicité du nivolumab lorsqu’il est associé ou non à la chimiothérapie métronomique.
  • Évaluer l’efficacité du nivolumab avec les critères de la réponse tumorale et la survie globale, lorsqu’il est associé à la chimiothérapie métronomique.
  • Évaluer la faisabilité de l’association sélectionnée lors de la première étape en termes d’intensité de la dose pour chaque traitement.

 

Critère d'évaluation principal :

Étape 1 : Toxicité limitant la dose survenant dans les 28 premiers jours.

Étape 2 : Survie sans progression.

Critères d'inclusion
  • Âge ≥ 4 ans et ˂ 18 ans. Les patients âgés de plus de 18 ans peuvent être inclus après avis auprès du promoteur si le diagnostic de rechute ou maladie réfractaire a été confirmé avant l’âge de 18 ans
  • Tumeur solide ou lymphome confirmé histologiquement, réfractaire ou en rechute confirmée malgré les traitements standards, ou pour laquelle il n’y a pas de thérapie standard efficace
  • Pathologie évaluable ou mesurable selon les critères radiologiques standards adaptés à chaque type de pathologie.
  • Indice de performance ≤ 1 (OMS)
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, leucocytes ≥ 3,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS et transaminases ≤ 3 x LNS
  • Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement > 29 %, fraction d’éjection ventriculaire gauche ≥ 50 %, intervalle QT corrigé ≤ 450 msec (facteur de correction de Fredericia)
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude au moins pendant 6 mois après la fin de du traitement à l’étude
  • Test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Altération de la fonction gastrointestinale ou pathologie gastrointestinale pouvant affecter significativement l’absorption des traitements per os (ex : maladie ulcérative, nausée persistante, vomissement, diarrhée, syndrome de malabsorption)
  • Maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur, immunodéficience congénitale connue
  • Absence d’activité connue de la dihydro-pyrimidine-déshydrogénase
  • Intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares)
  • Infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante, obstruction des voies urinaires
  • Infection sévère nécessitant un traitement antibiotique par voie parentérale
  • Tuberculose active
  • Antécédent de pneumopathie interstitielle
  • Hémopathie maligne, métastases du système nerveux central symptomatiques, dont l’état neurologique est instable ou écessite des doses élevées de corticoïdes, tumeur du système nerveux central avec hémorragie du système nerveux central de grade > 1 à l’IRM de baseline ou atteinte “bulky” à l’imagerie
  • Pathologie cardiaque cliniquement significative, non contrôlée (incluant tout antécédent d’arythmie cardiaque, arythmie ventriculaire, supraventriculaire, nodales, anomalies de conduction survenant dans les 12 mois qui précédent le screening)
  • Doses élevées de corticoïdes (> 0,25 mg/kg prednisolone ou équivalent) ou une augmentation de leur posologie dans les 7 jours qui précèdent le traitement
  • Traitement anti-cancéreux systémique administré dans les 21 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude, ou dans un délai correspondant à 5 fois sa demi-vie, le délai à respecter est de 6 semaines en cas de traitement antérieur avec les nitrosourées
  • Traitement antérieur anti-PD1 ou anti-PDL1 sans bénéfice clinique (progression ou maladie stable pendant moins de 6 mois)
  • Antécédent de traitement myélosuppresseur avec injection de cellules souches hématopoïétiques autologues dans les 8 semaines qui précèdent le traitement à l’étude
  • Allogreffe de cellules souches dans les 3 mois qui précèdent le début du traitement à l’étude ou antécédents de greffe d’organe. Les patients recevant tout traitement antirejet, après greffe de moelle osseuse, ne sont pas éligibles
  • Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude, ou MIBG/irradiation craniospinale dans les 6 semaines qui précèdent le début du traitement à l’étude
  • Prise de traitement médicamenteux susceptible de prolonger l’intervalle QT, ou entraînant des torsades de pointes
  • Intervention chirurgicale dans les 21 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude. La gastrostomie, la dérivation ventriculo-peritonéale, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale, et la pose de dispositif intraveineux central ne sont pas des procédures chirurgicales lourdes, toutefois il convient d’observer un délai de 48h entre ces actes et le début du traitement
  • Toxicités d’un traitement anti-cancéreux antérieur non revenues à un grade ≤ 2 (NCI-CTCAE v5) non hématologique liée à un traitement antérieur, excepté l’alopécie, l’ototoxicité et les neuropathies périphériques
  • Hypersensibilité connue aux traitements à l’étude, ou à leurs excipients
  • Incapacité du patient à se soumettre aux contraintes du protocole ou au suivi de l’étude
  • Incapacité à avaler un traitement
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

SCOUT - Etude de phase I-II évaluant la sécurité et l’efficacité du larotrectinib chez des enfants ayant une tumeur solide avancé ou une tumeur primitive du système nerveux central

Ouvert aux inclusions

SCOUT - Etude de phase I-II évaluant la sécurité et l’efficacité du larotrectinib chez des enfants ayant une tumeur solide avancé ou une tumeur primitive du système nerveux central

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PathologieTumeur solide avancé ou une tumeur primitive du système nerveux centralStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeInférieur ou égal à 21 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 104
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2020-09-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-11-05
Durée de participationTraitement : Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités. Suivi : Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans
N° EUDRACT2016-003498-16N° ClinicalTrials.govNCT02637687
Promoteur international
Bayer
Promoteur Français
Bayer
Investigateur principal
Non renseigné
Centres
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I-II, séquentielle, en groupes parallèles et multicentrique. Elle comprend 2 phases :

  • Phase I (escalade de dose) :

Les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

  • Phase II (expansion de cohortes) :

Les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour à la dose recommandée établie lors de la phase I. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont revus pour des examens biologiques et radiologiques.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.

 

Objectif principal :

  • Phase I : Évaluer la sécurité du larotrectinib selon la fréquence et la gravité des événements indésirables selon la classification CTCAE v4.0.
  • Phase II : Évaluer le taux de réponse globale par un comité indépendant selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.

 

Objectif secondaire :

  • Phase I :
  • Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du larotrectinib.
  • Évaluer la dose maximale tolérée.
  • Évaluer la dose recommandée pour l’étape 2.
  • Évaluer le taux de réponse global.
  • Évaluer le niveau de douleur à l’aide de l’échelle de Wong-Baker.
  • Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire PedsQL-Core.

   

  • Phase II :
    • Évaluer le taux de réponse global selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.
    • Évaluer la durée de la réponse par un comité indépendant et par l’investigateur.
    • Évaluer la proportion de patient ayant une régression tumorale en guise de meilleure réponse.
    • Évaluer la survie sans progression.
    • Évaluer la durée de survie globale.
    • Évaluer le taux de bénéfice clinique par un comité indépendant et par l’investigateur.
    • Évaluer la tolérance selon la fréquence et la gravité des évènements indésirables.
    • Évaluer le coefficient de concordance entre le profilage moléculaire antérieur et le test de l’investigateur.
    • Évaluer l’état de la marge chirurgicale, l’état post-opératoire des patients après traitement de l’étude
    • Évaluer les analyses descriptives du plan chirurgical de prétraitement et des plans post-traitement.

 

 

Critère d'évaluation principal :

Phase I : Toxicité limitant la dose.

Phase II : Taux de réponse global.

Critères d'inclusion
  • Âge ≤ 21 ans
  • Tumeurs primitives du système nerveux centrales ou métastases cérébrales
  • Score de Karnofsky (pour les patients âgés de 16 ans et plus) ou Lansky (pour les moins de 16 ans) ≥ 50
  • Fonction hématologique normale
  • Fonction hépatique normale
  • Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 480 msec
  • Fonction rénale normale
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé

 

    Phase I (escalade de dose) :

  • Tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux central qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif systémique standard ou disponible
  • Ou nourrissons et diagnostic confirmé de malignité avec une fusion de NTRK documentée, qui a progressé ou qui ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif standard ou disponible
  • Ou diagnostic de fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, auraient besoin d'une intervention chirurgicale défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète. Les cohortes d’escalade de dose de phase 1 sont fermées à l’inscription

    Phase II (expansion de dose) :

  • En plus des critères de la phase I – escalade de dose, les patientes doivent présenter une malignité associée à une fusion documentée du gène NTRK. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire sont autorisés. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire peuvent s'inscrire dans cette cohorte avec la documentation d'un réarrangement ETV6 par FISH ou RT-PCR ou d'une fusion documentée de NTRK par séquençage de nouvelle génération.
  • Nourrissons âgés de moins de 1 an ayant un fibrosarcome infantile localement avancé ou métastatique, ou un fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, aurait besoin d'une chirurgie défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète
  • Ou âge ≤ 21 ans et diagnostic confirmé de tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux centrale qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle aucun traitement curatif systémique standard ou disponible n’existe et qui présente une fusion documentée du gène NTRK (ou dans le cas d'un fibrosarcome infantile, d'un néphrome congénital mésoblastique ou d'un cancer du sein sécrétoire avec réarrangement documenté de l'ETV6 par FISH ou RT-PCR ou une fusion documentée de NTRK par séquençage de prochaine génération). Les patients ayant une tumeur bénigne présentant une fusion NTRK sont également autorisés
  • Ou patients potentiels âgés de plus de 21 ans présentant un diagnostic de tumeur avec une histologie typique d'un patient pédiatrique et une fusion NTRK suite à une discussion entre l’investigateur du site et le sponsor
Critères de non inclusion
  • Infection bactérienne, virale ou fongique systémique non contrôlée active
  • Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion ou cardiomyopathie en cours
  • Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4. Les antiépileptiques inducteurs d'enzymes et la dexaméthasone pour les tumeurs ou métastases du système nerveux central, à une dose stable, sont autorisées
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement
  • Phase II : Patient ayant progressé lors d’un traitement par des inhibiteurs approuvés ou en cours d’investigation de la tyrosine kinase ciblant la TRK, y compris l’entrectinib, le crizotinib et le lestaurtanib. Les patients qui ont reçu un inhibiteur de la TRK pendant moins de 28 jours de traitement et qui ont été interrompus en raison d’une intolérance sont autorisés