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DRB436G2201 - Etude de phase II internationale, en ouvert, évaluant l’effet d’un traitement par dabrafenib associé au trametinib chez des enfants et des adolescents ayant un gliome de bas grade (GBG), ou un gliome de haut grade (GHG) en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600

Ouvert aux inclusions

DRB436G2201 - Etude de phase II internationale, en ouvert, évaluant l’effet d’un traitement par dabrafenib associé au trametinib chez des enfants et des adolescents ayant un gliome de bas grade (GBG), ou un gliome de haut grade (GHG) en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600

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PathologieGliome de bas grade, ou un gliome de haut grade en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600Statut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
Age≥ 1 an à < 18 ansRandomisationOUI
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie, Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 24
Voie(s) d'administration du traitementVoie orale (cohorte GHG ) et Voie orale ou Perfusion intraveineuse selon le bras de randomisation (cohorte GBG)
Fin prévisionnelle des inclusions2021-02-11Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-12-06
Durée de participationTraitement à l’étude : dabrafenib associé au trametinib, est administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable Suivi : Une visite de suivi 30 jours après la fin du traitement de l’étude puis visite de suivi tous les 3 mois. La fin de l’étude surviendra lorsque tous les patients auront eu au moins deux ans de suivi, c.-à-d. 2 ans après le début du traitement du dernier patient inclus ou si l’étude est arrêtée prématurément. À la fin de l’étude, les patients qui continuent à bénéficier du traitement à l’étude, dabrafenib associé au trametinib, pourront le poursuivre dans une autre étude clinique appelée « Roll over ».
N° EUDRACT2015-004015-20N° ClinicalTrials.govNCT02684058
Promoteur international
Novartis Pharma
Promoteur Français
Novartis Pharma
Investigateur principal
Pr Nicolas André
Centres
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 35 (poste 7971) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, internationale, multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Cohorte GHG : Evaluer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib, mesurée par le taux de réponse globale (ORR) par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO       
  • Cohorte GBG : Comparer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib par rapport à celle de la chimiothérapie associant carboplatine et vincristine, mesurée par l’ORR par une évaluation indépendante centralisée en utilisant les critères RANO

 

Objectifs secondaires :

  • Évaluer le taux de réponse globale selon le médecin investigateur.
  • Évaluer la durée de réponse.
  • Évaluer la survie sans progression et la survie globale.
  • Évaluer le délai de réponse.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance.
  • Évaluer la palatabilité des solutions orales.
  • Décrire le profil pharmacocinétique du dabrafenib, de ses métabolites et du trametinib.
  • Évaluer les changements dans la maturation sexuelle et osseuse des patients.
  • Évaluer la fréquence de l’activité épileptique avant et pendant l’étude.
  • Évaluer toute association de biomarqueurs avec les critères d’efficacité.
  • Évaluer toute association du profil moléculaire de la maladie avec les critères d’efficacité.
  • Estimer la survie globale à 2 ans (cohorte 2).
  • Analyser les évaluations rapportées par les patients dans une échelle de santé globale (cohorte 2).

 

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse globale par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon leur pathologie.

  • Cohorte GHG : les patients ayant un gliome de haut grade avec mutation BRAF V600, en rechute ou réfractaire après une première ligne de traitement, reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu. 40 patients seront inclus dans cette cohorte
  • Cohorte GBG : les patient ayant un gliome de bas grade, avec mutation BRAF V600, avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou chez des patients ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie sont randomisés en 2 bras, avec un rapport 2 :1. 102 patients seront inclus dans cette cohorte
    • Bras A : les patients reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
    • Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie. Phase d’induction : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant 10 semaines et carboplatine en IV une fois par semaine lors des semaines 1 à 4 et 7 à 10, associé à la vincristine. Après un minimum de 2 semaines de repos sans chimiothérapie, Phase de maintenance avec 8 cycles (maximum) de 6 semaines : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines, associé au carboplatine en IV, 1 fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivies de 2 semaines de repos sans chimiothérapie. Le traitement est répété toutes les 6 semaines jusqu’à 8 cycles maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie selon les critères RANO, pendant ou après la chimiothérapie, les patients pourront recevoir le dabrafénib PO 2 fois par jour associé au tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
Critères d'inclusion
  • Age ≥ 12 mois à < 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé. Les patients de moins de 6 ans doivent peser au moins 7 kg au moment de l’inclusion. Les patients de plus de 6 ans doivent peser au moins 10 kg au moment de l’inclusion
  • Pour la cohorte GHG seulement : rechute, progression, ou absence de réponse au traitement de première ligne. Le traitement de première ligne est considéré comme étant l’approche chirurgicale optimale (biopsie ou résection) avec radiothérapie et/ou chimiothérapie
  • Pour la cohorte GBG seulement : patients avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie.
  • GHG ou GBG déterminé localement et défini par le système de classification histologique de l’OMS révisé en 2016
  • Tumeur mesurable, déterminée localement et confirmée en central, avec un diamètre bi-perpendiculaire minimal qui doit être d’au moins 2 fois l’épaisseur de coupe de l’imagerie utilisée pour les évaluations d’efficacité
  • Tumeur positive pour la mutation BRAF V600, déterminée localement par des méthodes d’analyses moléculaires dans un laboratoire agréé CLIA ou équivalent local
  • Un échantillon tumoral doit être disponible et fourni à Novartis pour une confirmation centralisée du statut mutationnel de BRAF (cohortes GHG et GBG) et de l’histopathologie du GHG (Cohorte GHG)
  • Indice de performance ≥ 50 % selon l’échelle de performance Karnofsky/Lansky.
  • Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthode de contraception acceptable. De plus, un test de grossesse sérique doit avoir été réalisé et être négatif dans les 28 jours précédant le début des traitements à l’étude
  • Fonction médullaire adéquate :
  • Neutrophiles ≥ 1000/μl.
  • Plaquettes ≥ 75 000/μl, indépendamment de transfusions, c’est-à-dire n’ayant pas reçu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l’inclusion afin de remplir ce critère. Pour les patients ayant un GBG seulement : plaquettes ≥ 100,000/μl avant la dose du Jour 1.
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl (transfusions de globules rouges autorisées)
  • Fonction rénale :
  • Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) (formule de Schwartz), ou GFR radio-isotope ≥ 90 ml/min/1,73 m2, ou
  • Créatinine sérique dans la norme de référence du laboratoire d’analyses (pour l’âge et le sexe, si disponible)
  • Fonction hépatique :
  • Bilirubine (conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l’âge  
  • Transaminases (AST et ALAT) ≤ 2,5 x LSN
  • Fonction cardiaque :
  • Fraction d’éjection du ventricule gauche supérieure ou égale à la limite inférieure de la normale selon les valeurs de références de l’hôpital, mesurée par échocardiographie (sans traitement pour la fonction cardiaque)
  • Intervalle QT corrigé d’après la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec
  • Les patients traités par glucocorticoïdes doivent être sous une dose stable ou avoir arrêté tout traitement glucocorticoïde depuis au moins 7 jours avant la première dose de traitements à l’étude
  • Un consentement éclairé écrit ou assentiment obtenu avant toute procédure de sélection spécifique à l’étude
Critères de non inclusion
  • Tumeur autre qu’un GBG ou un GHG positif pour la mutation BRAF V600
  • Traitement antérieur par dabrafenib ou un autre inhibiteur de RAF, par trametinib ou un autre inhibiteur de MEK ou par un inhibiteur de ERK
  • Cohorte GHG : Traitement anticancéreux (chimiothérapie pouvant causer une toxicité différée, immunothérapie, thérapie biologique, vaccination) ou autres médicaments expérimentaux dans les 3 semaines précédant la première dose de traitements à l’étude. Cohorte GBG : Toute thérapie anticancéreuse systémique (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou thérapie vaccinale) ou des médicaments expérimentaux avant l’inclusion
  • Cohorte GHG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) dans les 3 mois précédant la première dose de traitements à l’étude sauf s’il y a une progression radiologique évidente en dehors du champ de radiation. Cohorte GBG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) à tout moment avant l’inclusion
  • Antécédents de tumeur avec mutation RAS confirmée ou avec une fusion BRAF telle que BRF-KIAA1549 ou avec un diagnostic connu de neurofibromatose de type 1. Remarque : Un test prospectif pour RAS n’est pas requis. Cependant, si des résultats antérieurs pour la mutation RAS sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l’éligibilité
  • Utilisation au moment de la sélection de médicaments interdits ou de préparation à base de plantes ou nécessité de suivre l’un de ces médicaments durant l’étude
  • Toxicité non résolue > grade 2 (selon NCI CTCAE version 4.03) causée par les traitements anticancéreux antérieurs, incluant une chirurgie majeure, exceptés ceux qui, selon le médecin-investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil connu de tolérance et de toxicité des traitements à l’étude (par ex. : alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou de vinca-alcaloïdes)
  • Antécédents de réactions allergiques à des produits ayant une composition chimique ou biologique similaire au dabrafenib, au trametinib et à leurs excipients. Pour la cohorte GBG uniquement : antécédents de réactions allergiques ou contre-indications à l'utilisation du carboplatine ou de la vincristine (voir l'étiquette ou le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant)
  • Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 3 mois précédant la première dose des traitements à l’étude (Remarque : les patients présentant une réaction active du greffon contre l’hôte sont exclus quel que soit le temps écoulé)
  • Antécédents ou diagnostic récent de maladie cardiaque présentant un risque significatif pour la sécurité des patients participant à l’étude, comme des cardiopathies significatives ou non contrôlées
  • Maladies non-contrôlées (par ex. : diabète, hypertension artérielle, maladie hépatique ou infection non-contrôlée), problèmes psychologiques, familiaux, sociaux ou géographiques qui ne permettent pas de se conformer au protocole; ou refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole
  • Maladie gastro-intestinale ou toute autre condition (par ex. : résection de l’intestin grêle ou du colon) qui pourrait interférer avec l’absorption des médicaments de manière significative
  • Antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B ou C (les patients ayant une preuve biologique de la disparition du virus de l’hépatite B ou C peuvent participer à l’étude)
  • Femmes en âge d’avoir des enfants (ayant eu leurs premières règles) sauf si elles utilisent une méthode de contraception très efficace pendant toute la période de traitement et pendant 6 mois après l’arrêt des traitements à l’étude

Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. : contraception orale) ne sont pas permises à cause des interactions médicamenteuses possibles avec le dabrafenib.

  • Femmes enceintes dont la grossesse est confirmée par un dosage positif de l’hCG lors de la sélection ou avant la prise des traitements à l’étude
  • Femmes qui allaitent
  • Hommes ayant des rapports sexuels (incluant ceux ayant eu une vasectomie), sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports et ne conçoivent pas d’enfant pendant toute la durée du traitement à l’étude, et pendant 6 mois après l’arrêt

1200.120 - Etude de phase I évaluant l’efficacité et la tolérance de l’afatinib en monothérapie, chez des enfants ayant une tumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur

Ouvert aux inclusions

1200.120 - Etude de phase I évaluant l’efficacité et la tolérance de l’afatinib en monothérapie, chez des enfants ayant une tumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur

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PathologieTumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbBStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeEntre 2 et 18 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 55
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2019-08-15Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-23
Durée de participationDurée du traitement : Jusqu’à progression ou toxicité majeure Durée du suivi : 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit
N° EUDRACT2014-002123-10N° ClinicalTrials.govNCT02372006
Promoteur international
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals
Promoteur Français
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Dr Véronique LAITHIER
Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 03 81 21 81 38 / Mail : pediatrie-hemato@chu-besancon.fr  
Assistantes sociales
Frédérique POYART
Tél : 03 81 21 81 12 / Mail : fpoyart@chu-besancon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Stéphanie CLERC-GUAY
Tél : 03 81 21 91 62 / Mail : sclercguay@chu-besancon.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 35 (poste 7971) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I non randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’afatinib chez des patients âgés de 2 à 18 ans en évaluant les toxicités limitant la dose (DLT – dose limiting toxicities). La DMT sera déterminée comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 n’aura présenté une DLT.
  • Déterminer d’autres données de tolérance, pharmacocinétiques et d’efficacité (étudier la réponse objective au traitement).

 

Objectifs secondaires :

  • Déterminer des données pharmacocinétiques après une première dose et à l’état d’équilibre chez des patients en pédiatrie.
  • Evaluer la qualité de vie en lien avec la santé (questionnaire HrQoL) dans la cohorte d’expansion
  • Evaluer l’acceptabilité du traitement.
  • Evaluer la tolérance.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Dose maximale tolérée (DMT).

 

Déroulement de l’essai :

L’étude est réalisée en 2 parties :

  • Partie 1 : phase de recherche de dose : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement. Si l’enfant ne peut pas avaler le comprimé, il lui est administré une solution orale quotidiennement. Un schéma d’escalade de dose est appliqué.
  • Partie 2 : cohorte d’expansion : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement à la dose maximale tolérée obtenue lors de la partie 1.

Chaque cure dure 4 semaines (28 jours), le traitement est répété pour un nombre de cures illimité tant qu’il n’y a pas de critère justifiant la sortie de l’étude. Les visites ont lieu chaque semaine pour la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour la 2ème et à J1 pour toutes les cures suivantes.

Un examen physique (et neurologique en cas de tumeur cérébrale) est effectué dans le mois précédant le traitement, à chaque visite et en fin de traitement.

Un examen ophtalmique est réalisé dans le mois précédant le traitement et en fin de traitement ainsi qu’un examen pulmonaire dans le mois précédant le traitement, à J1 de chaque cure et en fin de traitement.

Un ECG est pratiqué lors de la sélection, à la 2ème visite de la 1ère cure puis toutes les 3 cures lors de la 1ère visite.

Les patients sont suivis 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit durant la période d’observation post-étude.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 2 ans et ≤ 18 ans
  • Pour la phase de recherche de dose : diagnostic histologique de gliome de haut grade (HGG), de gliome diffus intrinsèque du pont (DIPG), d’astrocytome de bas grade, de médulloblastome/PNET, d’épendymome, de neuroblastome, de rhabdomyosarcome et/ou patients avec une autre tumeur solide (quelle que soit l’histologie) avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB
  • Pour la cohorte d’expansion : patients dont les tumeurs montrent un trouble de la régulation de la voie ErbB identifié dans l’étude de prévalence des biomarqueurs, quelle que soit l’histologie de la tumeur – l’inclusion sera basée sur l’évaluation des biomarqueurs, détectés sur les biopsies tumorales par un laboratoire centralisé
  • Maladie récurrente ou réfractaire après au moins une ligne de traitement standard
  • Disponibilité de tissu tumoral archivé et/ou frais. Pour les DIPG, si du tissu tumoral n’est pas disponible, des données histologiques de biopsie et le profil de la tumeur (si applicable) doivent être disponibles
  • Absence de traitement conventionnel efficace
  • Indice de performance ≥ 50% évalué dans les 2 semaines avant la sélection (score de Lansky pour les patients ≤ 12 ans et score de Karnofsky pour les patients ≥ 12 ans)
  • Patient ayant récupéré de toute toxicité aiguë (grade CTCAE 1 ou grade à la « baseline ») faisant suite à un traitement anti-cancéreux (excepté l’alopécie)
  • Etat neurologique stable pendant au moins 7 jours avant l’inclusion en cas de tumeur du système nerveux central
  • Fonction hématologique : ANC ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • Fonction hépatique : transaminases > 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : créatinine 70 mL/min/&,73 m2 (formule standard institutionnelle du TFG chez des patients en pédiatrie)
  • FEVG ≥ 50%
  • Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement à l’étude
  • Test de grossesse négatif dans la semaine précédant le traitement et à la fin du traitement
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Antécédent ou présence d’anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives
  • Affection pulmonaire interstitielle préexistante connue, ou signes et symptômes indicatifs de la maladie
  • Antécédent ou présence de désordres gastro-intestinaux mal contrôlés qui pourraient affecter la prise ou l’absorption du traitement de l’étude (ex : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique, malabsorption) ; incapacité de prendre/avaler l’afatinib par voie orale (comprimé ou solution orale)
  • Kératite connue
  • Hypersensibilité connue à l’afatinib ou à l’un des excipients
  • Chirurgie au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou chirurgie programmée pendant la phase de traitement qui pourrait compromettre la participation du patient
  • Radiothérapie au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude (une radiothérapie palliative est possible si celle-ci n’est pas orientée sur une lésion cible)
  • Chimiothérapie au cours des 3 semaines précédant le début du traitement de l’étude, traitement biologique ou avec un produit en cours d’expérimentation au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou avant une durée d’au moins 5 demi-vies (correspondant à la clairance systémique) – en fonction de l’échéance qui arrive en premier
  • Nécessité de prendre un traitement concomitant interdit par le protocole et qui ne pourrait être interrompu pendant la durée de participation à l’étude
  • Sérologie VIH positive
  • Sérologie VHB positive
  • Sérologie VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

ZUMA-4 - Etude de phase I-II visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du KTE C19 chez des enfants et des adolescents ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaire

Ouvert aux inclusions

ZUMA-4 - Etude de phase I-II visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du KTE C19 chez des enfants et des adolescents ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaire

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PathologieLeucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaireStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 2 et 21 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 100
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2020-04-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-23
Durée de participationDurée du suivi : 1 an après la fin du traitement
N° EUDRACT2015-005010-30N° ClinicalTrials.govNCT02625480
Promoteur international
Kite Pharma
Promoteur Français
Kite Pharma
Investigateur principal
Dr Noël Milpied
Centres
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Évaluer l’incidence d’événements indésirables définie par les toxicités limitant la dose (phase I).
  • Évaluer le taux de rémission complète globale (phase II).

 

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la durée de la rémission.
  • Évaluer le taux de rémission avec une maladie résiduelle minimale négative.
  • Évaluer le taux de greffes allogéniques de cellules souches.
  • Évalue la survie globale.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Toxicités limitant la dose et taux de rémission complète globale.

 

Déroulement de l’essai :

Tous les patients reçoivent une chimiothérapie de conditionnement avec de la fludarabine en IV et du cyclophosphamide en IV suivie d’une seule perfusion d’axicabtagène ciloleucel (KTE C19) en IV.

Les patients sont suivis pendant 1 an.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 2 ans et ≤ 21 ans
  • Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B, récurrente ou réfractaire définie par un des suivants : maladie primaire réfractaire, maladie récurrente ou réfractaire après une première ou dernière thérapie de rattrapage, maladie récurrente ou réfractaire après une greffe allogénique de plus de 100 jours avant l’inclusion
  • Maladie morphologique dans la moelle osseuse (≥ 5% de blastes)
  • Les patients ayant une maladie positive pour le chromosome Philadelphie (Ph+) sont éligibles s’ils sont intolérants aux inhibiteurs de tyrosine kinases ou s’ils ont une maladie récurrente ou réfractaire malgré le traitement avec au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinases différentes
  • Pour les patients traités antérieurement avec du blinatumomab, expression de CD19 tumorale dans la moelle osseuse ou le sang périphérique
  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS) et indice de Lansky
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ≥ 50%
  • Fonction respiratoire : saturation en oxygène > 92% à l’air ambiant
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Leucémie ou lymphome de Burkitt selon la classification OMS ou leucémie myéloïde chronique avec une crise de blastes lymphoïde
  • Présence d’une maladie CNS-3 ou CNS-2 avec des changements neurologiques
  • Antécédent d’un syndrome génétique concomitant tel qu’une anémie de Fanconi, un syndrome de Kostmann, un syndrome de Shwachman-Diamond ou tout autre syndrome connu d’insuffisance médullaire
  • Immunodéficience primaire
  • Présence d’une infection fongique, bactérienne, virale ou autre infection non contrôlée ou qui nécessite un traitement antimicrobien intraveineux
  • Syndrome du greffon contre l’hôte aigu de grade II-IV selon les critères Glucksberg ou de sévérite B-D selon l’indice IBMTR ou un syndrome du greffon contre l’hôte aigu ou chronique qui nécessite un traitement systémique dans les 4 mois avant l’inclusion
  • Antécédent de tumeur maligne autre qu’un cancer de la peau non mélanome ou un carcinome in situ (ex. du col de l’utérus, de la vessie ou du sein) au moins qu’il soit en rémission pendant au moins 3 ans
  • Antécédent d’infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois après l’inclusion
  • Antécédent de thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire dans les 6 mois après l’inclusion
  • Traitement antérieur avec une thérapie antérieure ciblant le CD19, y compris des cellules T CAR+, BiTE, un conjugué anticorps-médicament à l’exception des patients qui ont reçu le KTE-C19 dans cette étude et sont éligibles pour un retraitement, traitement avec de l’alemtuzumab dans les 6 mois avant une leucaphérèse ou traitement avec du clofarabine ou du cladribine dans les 3 mois avant une leucaphérèse, perfusion de lymphocytes de donneur dans les 28 jours avant l’inclusion, tout médicament utilisé pour une réaction du greffon contre l’hôte dans les 4 semaines avant l’inclusion
  • Vaccin vivant dans les 6 semaines avant le début du traitement de conditionnement
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

MK-3475-051 (KEYNOTE-051) - Etude de phase I/II, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité du Pembrolizumab (MK-3475), chez des enfants ayant une tumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancé

Ouvert aux inclusions

MK-3475-051 (KEYNOTE-051) - Etude de phase I/II, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité du Pembrolizumab (MK-3475), chez des enfants ayant une tumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancé

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PathologieTumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancéStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 6 mois et 17 ansRandomisationNON
Type du traitementImmunothérapieNombre d'inclusions attendues en France 310
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2022-09-01Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-23
Durée de participationDurée du traitement 2 ans Durée du suivi : 1 an
N° EUDRACT2014-002950-38N° ClinicalTrials.govNCT02332668
Promoteur international
Merck Sharp & Dohme (MSD) - Chibret
Promoteur Français
Merck Sharp & Dohme (MSD) - Chibret
Investigateur principal
Dominique BLAZY
Centres
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II non randomisée et multicentrique, en ouvert.

 

Objectif principal :

  • Etape 1 : Déterminer la dose recommandée du pembrolizumab chez les enfants.
  • Etape 2 : Evaluer la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de ce médicament chez l’enfant à la dose retenue à l’issue de l’étape 1.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients inclus participent soit à l’étape 1, soit à l’étape 2 de l’étude. Dans les deux cas, ils reçoivent le pembrolizumab par perfusion intraveineuse une fois toutes les 3 semaines.

  • Au cours de l’étape 1, la dose administrée est différente en fonction du moment de l’inclusion.
  • Au cours de l’étape 2, tous les patients reçoivent la même dose.

Le traitement est poursuivi tant qu’il est bénéfique, jusqu’à 2 ans.

 

L’étude est réalisée en ouvert ; les participants et les médecins savent quel traitement est administré et à quelle dose.

Critères d'inclusion
  • Age entre 6 mois et 17 ans
  • Tumeur solide ou un lymphome avancé en rechute ou réfractaire PD-L1 positif, ou un mélanome avancé
  • Tumeur mesurable selon RECIST 1.1
  • Absence de traitement conventionnel efficace
  • Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement à l’étude
  • Test de grossesse négatif
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Traitement antérieur par immunothérapie
  • Autre traitement anticancéreux expérimental dans le cadre d’une autre étude au cours des 4 dernières semaines
  • Présence d’un déficit immunitaire ou un traitement immunosuppresseur reçu au cours des 7 derniers jours
  • Autre traitement par un anticorps monoclonal au cours des 4 dernières semaines et persistance des effets indésirables associés à la prise d’un anticorps monoclonal pris pour la dernière fois depuis plus de 4 semaines.
  • Traitement antérieur par chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie au cours des 2 dernières semaines
  • Autre cancer que le lymphome en cours d’évolution ou nécessitant un traitement, à l’exception d’un carcinome de la peau basocellulaire ou épidermoïde en cours de traitement potentiellement curatif, ou d’un carcinome in situ du col de l’utérus.
  • Métastases cérébrales ou méningées
  • Une ou plusieurs tumeurs au niveau du tronc cérébral
  • Maladie auto-immune au cours des deux dernières années qui a nécessité un traitement par voie générale
  • Antécédent de pneumonie non infectieuse ou de pneumonie actuelle nécessitant un traitement par stéroïdes
  • Infection active qui nécessite un traitement intraveineux
  • Infection par VIH ou les virus des hépatites B ou C
  • Vaccin vivant au cours des 30 derniers jours
  • Antécédent de transplantation d’organe solide ou, au cours des 5 dernières années, une allogreffe de cellules souches. Les patients avec une allogreffe depuis plus de 5 ans sont éligibles si absence de symptômes d’une réaction du greffon contre l’hôte
  • Grossesse ou allaitement

20120215 - Etude de phase III randomisée visant à comparer l’efficacité, la sécurité et la tolérance du blinatumomab comme thérapie de consolidation à une chimiothérapie de consolidation conventionnelle chez des enfants ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur B à haut risque de première rechute

Ouvert aux inclusions

20120215 - Etude de phase III randomisée visant à comparer l’efficacité, la sécurité et la tolérance du blinatumomab comme thérapie de consolidation à une chimiothérapie de consolidation conventionnelle chez des enfants ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur B à haut risque de première rechute

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PathologieLeucémie aiguë lymphoblastique à précurseur B à haut risque de première rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseIII
AgeEntre 28 jours et 18 ansRandomisationOUI
Type du traitementAutres (Thérapie ciblée + chimiothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 202
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2020-09-22Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-23
Durée de participationN/A
N° EUDRACT2014-002476-92N° ClinicalTrials.govNCT02393859
Promoteur international
Amgen
Promoteur Français
Amgen
Investigateur principal
Non précisé
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 35 (poste 7971) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Pr Nicolas SIRVENT
Service Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 04 67 33 65 19 / Mail : hemato-pediatrie@chu-montpellier.fr
Assistantes sociales
Christine VIOLET
Tel : 04 67 33 58 28 / c-violet@chu-montpellier.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Karine LOPEZ-PERRIN
Tel : 04 67 33 65 97 / k-lopezperrin@chu-montpellier.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Catherine PAILLARD
Service hémato-onco-immunologie pédiatrique
Tél : 03 88 12 80 91 / Mail : aurelie.martin2@chru-strasbourg.fr
Assistantes sociales
Simone VOLLE
Tel : 03 88 12 80 08 / Mail : Simone.volle@chru-strasbourg.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Olivia RICK
Tel : 03 88 12 80 72 / Mail : olivia.rick@chru-strasbourg.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase III randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Évaluer la survie sans événement après le traitement avec blinatumomab comparé à la chimiothérapie standard.

 

Objectifs secondaires :

  • Comparer l’effet du blinatumomab sur la survie globale et la réduction de la maladie résiduelle par rapport à la chimiothérapie standard.
  • Mesurer l’incidence des évènements indésirables des traitements.
  • Mesurer la survie à 100j de l’allogreffe de moelle osseuse.
  • Mesure l’incidence de l’apparition des anticorps anti-blinatumomab.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Survie sans événements.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont randomisés en deux bras :

Lors de la phase initiale de l’étude :

  • Bras A : les patients reçoivent une cure de 4 semaines de blinatumomab IV (en IV continue).
  • Bras B : les patients reçoivent une cure de la chimiothérapie standard de consolidation.

Lors de la deuxième phase de l’étude (phase adaptative) :

  • Bras A : les patients reçoivent 3 cures de blinatumomab IV continue.
  • Bras B : les patients reçoivent 3 cures de la chimiothérapie standard de consolidation.

Après avoir reçu le traitement de consolidation, les patients en aplasie ont une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques.

Les patients greffés sont suivis pendant 36 mois après la greffe.

Critères d'inclusion
  • Age > 28 jours et 18 ans
  • Patient ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseur B avec le chromosome Philadelphie négatif (Ph-) à haut risque de première rechute
  • Patient avec une moelle des sous-types M1 ou m2 au moment de la randomisation
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles périphériques ≥ 0,5 x 109/L, plaquettes périphériques ≥ 50 x 109/L
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 mg/dL
  • Disponibilité du matériel tumoral pour le diagnostic de la rechute par analyse centralisée de la détection de la maladie résiduelle par PCR : oligonucléotides spécifiques du clone et de l’ADN de référence, oligonucléotides pour le séquençage et des séquences analysées pour les réarrangements des gènes
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer durant l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement avec du blinatumomab et 12 mois après la fin du traitement avec la chimiothérapie conventionnelle
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Pathologie significative du système nerveux central nécessitant du traitement (ex. épilepsie instable)
  • Antécédent d’une autre maladie ou condition cliniquement significative qui peut mettre en risque la sécurité du patient ou interférer avec l’évaluation, les procédures ou la complétion de l’étude
  • Preuve d’une atteinte du système nerveux central par la leucémie aiguë lymphoblastique (CNS2, CNS3). Les patients avec une rechute au niveau système nerveux central au moment de la rechute sont éligibles si la rechute est traitée avant l’inclusion
  • Symptômes ou signes cliniques ou signes radiologiques qui indiquent une infection chronique aiguë ou non-contrôlée, d’autres maladies concomitantes ou conditions médicales qui peuvent être aggravées par le traitement ou peuvent compliquer la compliance au protocole
  • Traitement actuel par un autre médicament ou dispositif d’une autre étude ou terminé depuis moins de 4 selon les directives IntReALL HR
  • Toxicité associée à une chimiothérapie de grade ≤ 2 qui n’est pas résolue
  • Hypersensibilité connue aux immunoglobulines ou aux produits ou composés administrés dans cette étude
  • Patient indisponible pour compléter les visites et les procédures demandés par le protocole de l’étude, inclues les visites de suivi, et de se conformer aux contraintes du protocole
  • Sérologie VIH positive
  • Patient privé de liberté
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

20110261 - Etude de phase I visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du talimogène laherparepvec chez des patients ayant des tumeurs avancées autres que du système nerveux central pour lesquels est indiquée une injection directe

20110261 - Etude de phase I visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du talimogène laherparepvec chez des patients ayant des tumeurs avancées autres que du système nerveux central pour lesquels est indiquée une injection directe

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PathologieTumeurs avancées autres que du système nerveux central pour lesquels est indiquée une injection directeStatut de l'essaiN/A
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeEntre 2 et 21 ansRandomisationNON
Type du traitementImmunothérapieNombre d'inclusions attendues en France 18
Voie(s) d'administration du traitementInjection intralésionnelle
Fin prévisionnelle des inclusions2020-02-04Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-23
Durée de participationDurée du traitement : Jusqu’à progression ou toxicité Durée du suivi : 2 ans.
N° EUDRACT2015-003645-25N° ClinicalTrials.govNCT02756845
Promoteur international
Amgen
Promoteur Français
Amgen
Investigateur principal
non précisé
Centres
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Évaluer l’incidence des toxicités limitant la dose.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer l’incidence d’événements indésirables.
  • Évaluer l’incidence d’anomalies de laboratoire.
  • Évaluer le taux de réponse globale selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer la durée de la réponse selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer le délai jusqu’à la réponse selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer le délai jusqu’à la progression selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer la survie sans progression selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer la survie globale selon les critères irRC-RECIST.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Toxicités limitant la dose.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

  • Cohorte A1 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
  • Cohorte B1 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec à la dose recommandée pour les adultes par injection intralésionale dans les tumeurs injectables cutanées, sous-cutanées, ganglionnaires ou autres tumeurs non viscérales le premier jour, puis ils reçoivent une deuxième injection 3 semaines après puis toutes les 2 semaines.

Dans la phase de désescalade de dose, les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

  • Cohorte A2 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
  • Cohorte B2 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec par injection intralésionale en désescalade de dose.

Les patients sont suivis pendant 2 ans.

Critères d'inclusion
  • Age de 2 à ≤ 21 ans
  • Tumeur solide non du système nerveux central récurrente après un traitement standard de première ligne ou pour lequel il n’y a pas un traitement standard de première ligne disponible
  • Présence de lésions mesurables ou non mesurables selon les critères irRC-RECIST
  • Disposition pour envoyer le statut sérologique local du virus herpès simplex 1 dans les 28 jours avant l’inclusion
  • Candidat pour une injection intralésionale, définie comme au moins une lésion injectable ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long ou des lésions multiples injectables qui ont globalement le diamètre le plus long ≥ 10 mm
  • Espérance de vie > 4 mois
  • Indice de la performance selon le protocole
  • Fonction organique adéquate selon le protocole
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 3 mois après la fin du traitement
  • Consentement éclairé signé par les deux parents ou le représentant légal du patient et du patient ouassentiment du patient s’il est trop jeune pour donner son consentement
Critères de non inclusion
  • Leucémie, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin ou autre tumeur maligne hématologique
  • Tumeur du système nerveux central ou métastase cérébrale cliniquement active
  • Mélanome oculaire primaire ou mélanome muqueux
  • Antécédent ou évidence d’un naevus congénital mélanocytaire géant, syndrome de naevus dysplasique ou xeroderma pigmentosum
  • Infection aiguë ou chronique active du virus de l’hépatite B ou C ou traitement antérieur avec des analogues de nucléotides tel que ceux utilisés pour le traitement de l’hépatite B (ex. lamivudine, adéfovir, ténofovir, telbivudine et entécavir), ribavirin ou interféron alpha dans les 12 semaines après le début du traitement de l’étude
  • Évidence d’immunosuppression cliniquement significative
  • Antécédent d’une autre tumeur maligne dans les 5 dernières années à l’exception d’une tumeur maligne traité en intention curative, sans présence de maladie active et qui n’a pas reçu une chimiothérapie pendant plus de 5 ans avant l’inclusion et qui est à bas risque de récurrence
  • Antécédent ou évidence de maladie auto-immune active qui nécessite un traitement systémique (ex. agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs). Un traitement de remplacement (ex. thyroxine, insuline ou un traitement de remplacement par des corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou pituitaire, etc.) n’est pas considéré une forme de traitement systémique
  • Lésions herpétiques cutanées actives ou complications d’une infection herpétique antérieure (ex. kératite herpétique ou encéphalite)
  • Traitement antérieur avec du talimogène laherparepvec ou tout autre virus oncolytique
  • Traitement antérieur avec un vaccin tumoral
  • Nécessité d’un traitement intermittent ou chronique avec un médicament antiherpétique (ex. acyclovir) autre qu’une utilisation topique intermittente
  • Traitement concomitant avec un médicament ou dispositif expérimental d’une étude dans les 28 derniers jours
  • Nécessité prévue d’un autre traitement anticancéreux pendant l’étude à l’exception d’une radiothérapie palliative locale
  • Traitement antiplaquettaire ou anticoagulant dans les 7 jours avant le traitement avec du talimogène laherparepvec sauf une héparine à faible dose pour maintenir la perméabilité du cathéter veineux
  • Sensibilité à tous les produits ou composants utilisés dans l’étude
  • Radiothérapie sur la moelle osseuse dans les 6 semaines avant l’inclusion ou dans les 3 mois avant l’inclusion en cas de radiothérapie sur l’axe craniospinale ou au moins 60% du pelvis ou dans les 2 semaines avant l’inclusion en cas de radiothérapie palliative locale
  • Chirurgie majeure dans les 28 jours avant l’inclusion
  • Vaccin vivant dans les 28 jours avant l’inclusion
  • Antécédent ou évidence de trouble psychiatrique, abus de substances ou tout autre trouble, condition ou maladie cliniquement significative qui peut compromettre la sécurité du patient ou interférer avec l’évaluation, les procédures ou le déroulement de l’étude
  • Patient indisponible pour compléter les procédures et les visites de suivi du protocole et incapable de se conformer aux contraintes du protocole
  • Sérologie VIH positive
  • Patient réticent à utiliser un préservatif de latex pour les rapports sexuels pour éviter une transmission virale potentielle pendant la durée de l’étude et au moins dans les 30 jours après la fin du traitement de l’étude
  • Patient réticent à minimiser l’exposition de son sang ou autres fluides biologiques aux individus qui sont à haut risque de complications induites par un virus herpès simplex 1 (individus immunodéprimés, individus positifs pour le VIH, femmes enceintes ou enfants d’âge inférieur à un an) pendant le traitement avec du talimogène laherparepvec et dans les 28 jours après la fin du traitement de l’étude
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

CA209-744 - Etude de phase II visant à évaluer l’efficacité du nivolumab associé au brentuximab vedotin suivi du brentuximab vedotin associé à la bendamustine chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes ayant un lymphome hodgkinien classique positif pour CD30 en rechute ou réfractaire après échec d’une première ligne de traitement

Ouvert aux inclusions *

CA209-744 - Etude de phase II visant à évaluer l’efficacité du nivolumab associé au brentuximab vedotin suivi du brentuximab vedotin associé à la bendamustine chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes ayant un lymphome hodgkinien classique positif pour CD30 en rechute ou réfractaire après échec d’une première ligne de traitement

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PathologieLymphome hodgkinien classique positif pour CD30 en rechute ou réfractaireStatut de l'essaiOuvert aux inclusions *
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
AgeEntre 5 et 30 ansRandomisationNON
Type du traitementAutres (Immunothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 15
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2019-03-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-11-07
Durée de participationLa participation totale, depuis la signature du consentement jusqu’à la dernière visite (ou dernier contact), incluant les visites de suivi pourrait être de plus de 3 ans (5 ans maximum)
N° EUDRACT2016-002347-41N° ClinicalTrials.govNCT02927769
Promoteur international
Bristol-Myers Squibb
Promoteur Français
Bristol-Myers Squibb
Investigateur principal
Dr Thierry Leblanc
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 35 (poste 7971) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr
Responsable du centre
Pr Nicolas BOISSEL
Hématologie AJA
Coquelicot 3ème étage
Tél : 01 42 38 51 30 Fax : 01 42 38 51 31
Assistantes sociales
Catherine ADERIC
Tel : 0142499642 / Mail : Catherine.aderic@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
N/A

 

 

Descriptif de l'étude

* IMPORTANT : La cohorte R2 – est fermée aux inclusions

 

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée, en groupes parallèles et multicentrique, basée sur le risque de rechute et adaptée à la réponse.

Il y a 2 cohortes de traitement (cf. tableau d’algorithme de stratification des risques) : une pour les participants à faible risque de rechute (cohorte R1) et l’autre pour les participants à risque standard de rechute (cohorte R2 – cohorte fermée).

 

Algorithme de stratification du risque

Stade au diagnostic initial

Délai de rechute

(à partir de la fin du traitement)

Symptômes B ou maladie extra-ganglionnaire à la rechute, maladie étendue où la radiothérapie était contre-indiquée à la rechute, ou rechute lors d’une radiothérapie localisée

Catégorie de risque de rechute

IA, IIA

≥ 12 mois

No

Cohorte R1 : faible risque

3-12 mois

(≤ 3 cycles et sans radiothérapie)

IB, IIB, IIIA

> 12 mois

No

Tous les autres

Cohorte R2 : risque standard

Cohorte fermée aux inclusions

 

Objectif principal :

  • Pour la cohorte R1 : décrire le taux de réponse métabolique complète avant une radiothérapie et le taux de survie sans événements à 3 ans, évalué par un comité de revue centralisé, indépendante et en aveugle, selon les critères de Lugano 2014.
  • Pour la cohorte R2 : décrire le taux de réponse métabolique complète avant une chimiothérapie à haute dose suivie par une greffe autologue de cellules souches, évalué par le comité de revue centralisé, indépendante et en aveugle selon les critères de Lugano 2014.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer le taux de réponse globale par le comité de revue centralisé des cohortes à faible risque et à risque standard après 4 cures de nivolumab et de brentuximab vedotin selon les critères de Lugano 2014.
  • Évaluer la survie sans progression à 3 ans (évaluée par le comité de revue centralisé selon les critères de Lugano 2014).
  • Évaluer la durée de la réponse (évaluée par le comité de revue centralisé pour les patients ayant une réponse métabolique partielle ou une réponse métabolique complète, ainsi que pour les participant qui atteignent une réponse métabolique complète d’une part, avant une radiothérapie dans la cohorte à faible risque et d’autre part, avant une chimiothérapie à haute dose suivie par une greffe autologue de cellules souches dans la cohorte à risque standard).
  • Décrire la toxicité de l’association du nivolumab au brentuximab chez les enfants et les jeunes adultes.

 

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse métabolique complète et taux de survie sans événements à 3 ans.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes :

Cohorte R1 (à faible risque) :

Les patients reçoivent du nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV, pendant 4 cures.

  • Les patients atteignant une réponse métabolique complète reçoivent 2 cures de nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV, puis ils reçoivent une radiothérapie.
  • Les patients atteignant une réponse métabolique partielle ou aucune réponse métabolique reçoivent 2 cures de brentuximab vedotin en IV associé à la bendamustine en IV. Les patients atteignant une réponse complète, recevront une radiothérapie. Les patients ayant une réponse métabolique partielle, aucune réponse métabolique ou une progression de la maladie sont suivis.

 

Cohorte R2 (à risque standard) : COHORTE FERMEE AUX INCLUSIONS

Les patients reçoivent du nivolumab en IV associé au brentuximab vedotin en IV pendant 4 cures.

  • Les patients ayant une réponse métabolique complète reçoivent une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe autologue de cellules souches. Les patients ayant une progression de la maladie sont suivis.
  • Les patients ayant une réponse métabolique partielle ou aucune réponse métabolique reçoivent 2 cures de brentuximab vedotin en IV associé à la bendamustine en IV. S’ils atteignent une réponse métabolique complète, ils ont une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe autologue de cellules souches.

Les patients ayant une réponse métabolique partielle, aucune réponse métabolique ou une progression de la maladie sont suivis.

Les patients ont des visites de suivi à 30 et 100 jours après la fin du traitement de l’étude puis ils sont suivis pendant 5 ans maximum

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 5 ans et ≤ 30 ans
  • Lymphome hodgkinien classique confirmé sur le plan pathologique, excluant le lymphome hodgkinien ganglionnaire à prédominance lymphocytaire, après échec ou non-réponse à une première ligne de traitement
  • Au moins un site ou une lésion mesurable de la maladie selon les critères de Lugano 2014.
  • Maladie évaluable par tomographie d’émission de positons au fluorodésoxyglucose et mesurable dans deux dimensions par une technique radiographique avec ≥ 1,5 cm dans son axe le plus long
  • Maladie mesurable, documentée par des critères anatomopathologiques et radiographiques
  • Échantillon de tissu tumoral évaluable (archivé ou nouvelle biopsie) fourni au laboratoire centralisé (bloc fixé au formol et enrobé en paraffine ou un minimum de 20 lames)
  • Avoir reçu une première ligne de traitement anticancéreux qui a échoué
  • Indice de Karnofsky (âge > 16 ans) ou de Lansky (âge ≤ 16 ans) ≥ 50 %
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Maladie cérébrale ou méningée active liée à une affection maligne sous-jacente
  • Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (ou ayant progressé)
  • Immunodéficience existant avant le diagnostic, comme un syndrome d’immunodéficience primaire, une greffe d’organe ou un traitement immunosuppresseur systémique
  • Neuropathie préexistante de grade ≥ 2
  • Toute infection virale, bactérienne ou fongique de grade ≥ 3 avant le début du traitement de l’étude. Une prophylaxie antimicrobienne de routine est permise
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal de substitution, des affections de la peau (comme un vitiligo, un psoriasis ou une alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou des pathologies non susceptibles de récidiver en l’absence de facteur déclencheur externe peuvent être inclus
  • Toute maladie sérieuse sous-jacente qui pourrait compromettre la capacité à recevoir ou tolérer le traitement prévu et le suivi
  • Cancer précédent actif dans les 3 dernières années excepté pour les cancers localisés curables qui semblent être guéris
  • Chimiothérapie myélosuppresive dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude
  • Facteurs de croissance hématopoïétique d’action prolongée (ex. Neulasta®) dans les 14 jours et d’action courte dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude
  • Traitement avec un agent biologique antinéoplasique dans les 3 demi-vies avant le début du traitement de l’étude
  • Traitement avec de la bléomycine dans les 28 jours avant le début du traitement de l’étude
  • Avoir reçu plus d’une ligne de traitement anticancéreux ou être naïf de traitement
  • Pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) soit d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours après le début du traitement de l’étude. Les corticoïdes inhalés ou topiques et les doses de substitution surrénalienne > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont permis en l’absence d’une maladie auto-immune active
  • Traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4 ou tout autre anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la costimulation des cellules T ou les voies des points de contrôle immunitaires
  • Radiothérapie dans les 3 semaines ou radiothérapie thoracique dans les 12 semaines avant le début du traitement de l’étude
  • Traitement antinéoplasique en cours (chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, radiothérapie extensive non palliative ou médicaments standards ou expérimentaux pour le traitement du lymphome hodgkinien classique)
  • Traitement antérieur avec la bendamustine
  • Vaccin vivant dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
  • Antécédent de greffe allogénique et/ou autologue de cellules souches pour un lymphome hodgkinien
  • Antécédent de transplantation d’un organe solide
  • Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à des composants des traitements de l’étude
  • Allergie significative (telle qu’anaphylaxie ou hépatotoxicité) aux thérapies anticancéreuses préalables modulant le système immunitaire (ex. inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, anticorps costimulant les cellules T)
  • Absence de récupération des toxicités aiguës de toute chimiothérapie anticancéreuse précédente avant la signature du consentement
  • Affection médicale sérieuse ou incontrôlée qui peut augmenter le risque associé à la participation à l’étude ou à l’administration des traitements de l’étude, compromettre la capacité du patient à recevoir le traitement de l’étude ou interférer avec l’interprétation des résultats de l’étude
  • Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
  • Patient privé de liberté ou majeur protégé par la loi

CA209-436 - CheckMate 436 - Etude de phase I/II évaluant la tolérance puis l’efficacité d’un traitement associant le nivolumab au brentuximab vedotin, chez des patients ayant un lymphome non-hodgkinien réfractaire ou en rechute exprimant CD30

Ouvert aux inclusions

CA209-436 - CheckMate 436 - Etude de phase I/II évaluant la tolérance puis l’efficacité d’un traitement associant le nivolumab au brentuximab vedotin, chez des patients ayant un lymphome non-hodgkinien réfractaire ou en rechute exprimant CD30

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PathologieLymphome non-hodgkinien réfractaire ou en rechute exprimant CD30Statut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeSupérieur ou égal à 15 ansRandomisationNON
Type du traitementAutres (Immunothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 11
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2020-02-13Date de la dernière mise à jour de la fiche2018-10-30
Durée de participationTraitement : Toutes les 3 semaines jusqu’à la progression ou intolérance au traitement. Suivi : Les patients auront 2 visites de suivi à l’hôpital à 35 jours après la fin du traitement puis 80 jours après, puis ils seront suivis par des visites ou par téléphone tous les 3 mois pendant toute leur vie.
N° EUDRACT2015-003286-28N° ClinicalTrials.govNCT02581631
Promoteur international
Bristol-Myers Squibb
Promoteur Français
Bristol-Myers Squibb
Investigateur principal
Dr Gilles Salles
Centres
Responsable du centre
Dr Gilles Salles
Tel : 04 78 86 43 40
Assistantes sociales
N/A
Attaché(e) de Recherche Clinique
N/A

 

 

Descriptif de l'étude

                                         IMPORTANT : La cohorte PMBL n'est pas ouverte actuellement

 

Il s’agit d’une étude de phase I/II non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

  • Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’association du nivolumab et du brentuximab vedotin.
  • Évaluer le bénéfice clinique de l’association du nivolumab et du brentuximab vedotin par le taux de réponse objective (réponse partielle ou rémission complète).

 

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la durée de la réponse globale avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur.
  • Évaluer le taux de réponse complète et la durée de rémission complète avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur.
  • Évaluer la survie sans progression et la survie globale avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur.
  • Évaluer la réponse indéterminée selon les critères LYRIC.
  • Évaluer l’expression de CD30 et la corréler avec la réponse et évaluer le statut PD-L1/L2 et le corréler avec la réponse.
  • Caractériser les effets moléculaires de l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab sur les cellules tumorales et la réponse immunitaire et identifier les biomarqueurs de réponse ou de résistance à cette association.
  • Évaluer le microenvironnement tumoral et le statut immunitaire périphérique.
  • Caractériser les pharmacocinétiques du nivolumab et du brentuximab vedotin et explorer les relations exposition-réponse.
  • Caractériser l’immunogénicité du nivolumab et du brentuximab vedotin suite à l’association de traitements.
  • Évaluer les changements de l’état de santé général par des questionnaires EQ-5D-3L (Cohorte B).

 

Critère d'évaluation principal :

Sécurité d’emploi et tolérance.

 

Déroulement de l’essai :

L’étude comprend une phase d’évaluation de dose et une phase d’expansion.

Les patients reçoivent du brentuximab vedotin en IV associé au nivolumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Pour la première cure, le brentuximab vedotin est administré le premier jour et le nivolumab une semaine après, puis pour toutes les cures suivantes les deux traitements sont administrés le premier jour de chaque cure.

Les patients ont 2 visites de suivi à l’hôpital à 35 jours après la fin du traitement puis 80 jours après, puis ils sont suivis lors de visites ou par téléphone tous les 3 mois pendant toute leur vie.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 18ans (Age ≥ 15 ans pour un lymphome médiastinal primitif à cellules B, PMBL)
  • Un des sous-types de lymphome non hodgkinien suivants, avec confirmation histologique :
  • Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire : 1) LDGCB ou lymphome transformé en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou patients avec LDGCB ou lymphome transformé en rechute ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches. 2) Transformation de Richter (transformation en lymphomes non hodgkiniens agressifs des leucémies lymphoïdes chroniques) en LDGCB.
  • Lymphome périphérique à cellules T de tous les sous-types sauf le lymphome anaplasique à grandes cellules en rechute et/ou réfractaire après une ou plusieurs lignes de traitement systémique standard.
  • Lymphome cutané à cellules T (sous-types mycosis fongoïde et syndrome de Sézary uniquement) avec un diagnostic de mycosis fongoïde/syndrome de Sézary par des critères biologiques, moléculaires et immunopathologiques en rechute ou réfractaire après une ou plusieurs lignes de traitement systémique standard. Stade IB-IV d’après la classification TNMB révisée de l’ISCL et les critères de stade de l’OMS-EORTC.
  • Lymphome médiastinal primitif à cellules B en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou en rechute et/ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches.
  • Lymphome médiastinal inclassable « gray zone » en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou en rechute et/ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches
  • Échantillon tumoral évaluable (archivé ou nouvelle biopsie) fourni pour l’analyse de biomarqueurs (bloc ou un minimum de 20 lames)
  • Maladie mesurable définie par au moins un site de la maladie mesurable selon la classification de Lugano 2014. Le site de la maladie doit être > 15 mm dans le plus grand diamètre (critère non applicable pour le lymphome cutané à cellules T)
  • Expression du CD30 ≥ 1 % dans la tumeur ou les lymphocytes infiltrant la tumeur par immunohistochimie en local avant la première dose
  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS)
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine ≥ 8,5 x 109/L.
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
  • Cette étude permet la réinclusion d’un patient qui est sorti définitivement de l’étude avant la phase de traitement. En cas de réinclusion, le patient doit redonner son consentement
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 24h avant le début du traitement de l’étude
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 23 semaines après la fin du traitement pour les femmes et 31 semaines pour les hommes
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Localisation du lymphome dans le système nerveux central
  • Antécédent de leucoencéphalopathie multifocale progressive
  • Neuropathie préexistante de grade ≥ 2
  • Infection virale, bactérienne ou fongique active de grade ≥ 3 (NCI CTCAE v 4.03) dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Une prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée
  • Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement des hormones de remplacement, des affections cutanées (comme le vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou des conditions qui ne devraient pas se répéter en l’absence d’un déclencheur externe sont éligibles
  • Antécédent connu de pancréatite
  • Autre condition médicale sous-jacente qui pourrait affecter la capacité de recevoir ou tolérer le traitement prévu et le suivi
  • Antécédent d’autre tumeur maligne primitive invasive qui n’était pas en rémission et a nécessité un traitement dans les 3 dernières années
  • Antécédent d’événement vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) d’angor instable, d’infarctus du myocarde ou symptômes cardiaques de classe NYHA ≥ 3 dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude
  • Condition nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Les traitements par des corticoïdes topiques, inhalés ou pour pallier une insuffisance surrénalienne à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active
  • Traitement antérieur avec du brentuximab vedotin
  • Traitement antérieur avec des anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle correspondantes
  • Traitement antérieur avec un anti-CD30
  • Nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude
  • Chimiothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
  • Anticorps thérapeutiques dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
  • Toxine ou radioisotope immunoconjugués dans les 10 semaines avant le début du traitement de l’étude
  • Médicaments expérimentaux dans les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude
  • Antécédent de réaction d’hypersensibilité à un traitement avec un anticorps monoclonal
  • Traitement avec de la carmustine > 1000 mg dans le cadre de la préparation à la transplantation
  • Traitements locaux ou ciblés tels que les inhibiteurs HDAC, les antagonistes foliques, les analogues nucléosidiques ou les rétinoïdes tels que du bexarotène ou des dérivés nitrés topiques
  • Antécédent d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
  • Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à des composants des traitements de l’étude
  • Incapacité de se conformer aux visites prévues par le protocole, à l’administration des traitements, aux examens de laboratoire et à toute autre condition nécessaire de l’étude
  • Inclusion en parallèle dans une autre étude clinique avec un traitement expérimental
  • Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente
  • Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement