Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Dans le neuroblastome, les mutations de ALK sont observées dans environ 10 % des cas au moment du diagnostic, mais augmentent jusqu'à plus de 25 % en cas de rechut, soit en raison de l'acquisition de nouvelles mutations lors de la rechute, soit d'une évolution clonale

Alors qu'une sensibilité réduite au crizotinib, inhibiteur de l'ALK de 1ère génération, en présence de mutations ALK F1174L ou L1196M, a été observée, les inhibiteurs de l'ALK ultérieurs de 2e et 3e génération sont conçus pour contourner ces mécanismes de résistance (eg : lorlatinib). Le lorlatinib a montré efficacité en monothérapie et en association avec la chimiothérapie dans un essai clinique international chez les patients porteurs d’un neuroblastome avec une altération de ALK  Cependant, après la réponse initiale, des rechutes surviennent fréquemment et il est donc crucial de déterminer les biomarqueurs prédictifs de la réponse et d'identifier les mécanismes de résistance au traitement.

Nous souhaitons analyser en détail les caractéristiques cliniques, le traitement antérieur et la réponse, ainsi que la réponse après le lorlatinib (+/- chimiothérapie) chez les patients atteints de neuroblastome amplifié/muté ALK, pour mieux comprendre la fréquence de réponse à un agent unique et à une association de thérapies

Critères d'inclusion

Patients porteurs d’un neuroblastome de haut risque en rechute/progression avec altération ALK (mutation ou amplification) ayant reçu un traitement par inhibiteur ALK (lorlatinib) associé ou non à la chimiothérapie 

Critères de non inclusion

Patients ne répondant pas aux critères de l’étude SACHA :

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude.
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Le traitement des gliomes de bas grade avec une altération de la voie des Mitogen-activated protein kinase (MAPK) a grandement évolué sur la dernière décennie avec l’introduction d’inhibiteurs spécifiques. Les inhibiteurs de BRAF ont une activité certaine dans les gliomes avec mutation BRAF V600E, seul ou en association avec un inhibiteur de MEK. La combinaison de ces deux traitements a montré une meilleure efficacité dans certains cancers, comme le mélanome avec mutation de BRAF V600E, et a surtout permis une réduction importante des toxicités des inhibiteurs de BRAF. Cette bithérapie a été évaluée dans une étude prospective, randomisée contre chimiothérapie conventionnelle, et a montré des résultats excellents.

Les gliomes de haut grade chez l’enfant sont des tumeurs agressives du système nerveux central de mauvais pronostic. L’utilisation d’inhibiteurs de BRAF dans les gliomes de haut grade avec mutation de BRAF V600E ont montré des signaux d’activité préclinique et une potentielle efficacité clinique. Malheureusement des résistances à ces traitements ont été identifiées. Alors qu’il existe un certain nombre de données permettant d’expliquer les mécanismes de résistance de certaines tumeurs avec mutations de BRAF, peu de données sont publiées dans les gliomes de haut grade pédiatriques BRAF V 600E mutés.

Ces médicaments étant de plus en plus prescrits, il est urgent de répondre à certaines questions qui restent à ce jour non résolues. Le taux de réponse dans cette population, et notamment après échec primaire des chimiothérapies ou rechutes, est à ce jour débattue avec des résultats disparates dans des séries de faible taille. Les toxicités aiguës sont plutôt bien connues et décrites dans les populations adultes et dans certaines séries rétrospectives pédiatriques. Cependant, il y a peu d'indications à ce jour pour un traitement prolongé, voire chronique. Aucune donnée n’est disponible dans la population pédiatrique à ce jour.

Critères d'inclusion

Patients avec un gliome de bas grade ou de haut grade avec mutation de BRAF V600E et traités par dabrafenib combiné avec le trametinib

Critères de non inclusion

Patients ne répondant pas aux critères de l’étude SACHA :

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Le pronostic des patients avec un neuroblastome de haut risque en récidive métastatique est très sombre. Le traitement actuel pour les patients en rechute métastatique est principalement basé sur la chimiothérapie de type témozolomide + topotécan/irinotécan avec une ORR (objective response rate) de 20% et une survie sans progression (PFS) à 1 an de 40% (Moreno et al ASCO 2019, Moreno et al ASCO 2020).

Les anticorps antiGD2 (ex. Dinutuximab béta) ont montré un bénéfice en tant que traitement d’entretien des patients avec un neuroblastome de haut risque après consolidation par chimiothérapie à haute dose (Yu et al NEJM 2010). Actuellement, le Dinutuximab béta est approuvé en Europe dans cette indication (traitement d’entretien).

La combinaison des anticorps anti-GD2 avec de la chimiothérapie (chimio-immunothérapie) a été testée de façon non-randomisée aux Etats Unis chez les patients avec un neuroblastome de haut risque en rechute/progression métastatique avec des résultats très encourageants. L’étude du Children’s Oncology Group (COG) ANBL1221 avait inclus 53 patients avec un neuroblastome de haut risque en première rechute/maladie réfractaire traitée par Dinutuximab/GM-CSF + irinotécan/témozolomide. Tous les médicaments ont été administrés à 100% des doses sans combinaison à dinutuximab, avec une ORR de 41.5% et une PFS à 1 an de 68% (Mody et al JCO, 2020). La tolérance était la toxicité attendue de la chimiothérapie avec principalement toxicités grade ≥ 3 de type fièvre (35%), neutropénie (33%), douleur (30%) et diarrhée (20%).Pour rappel cette toxicité est déjà rencontrée avec irinotécan/témozolomide seuls (35/60 patients avec toxicités grade ≥ 3 dans l’étude BEACON (1)). Les règles d’arrêt suite à une toxicité non acceptable n’étaient pas atteintes. Suite à ces résultats, la chimio-immunothérapie est devenue le « standard of care » aux Etats Unis en deuxième ligne thérapeutique.

En Europe, le groupe SIOPEN et ITCC ont exploré la chimio-immunothérapie de façon randomisée dans l’étude BEACON (topotécan/témozolomide ± Dinutuximab béta; NCT02308527). Cette étude permettait un cross-over pour les patients en rechute/progression après chimiothérapie seule (Topotécan/Témozolomide), donc assurant l’accès à la chimio-immunothérapie en Europe pour tous les enfants traités pour un neuroblastome de haut risque en rechute/progression après topotecan/témozolomide. Le recrutement dans cette étude s’est terminé en février 2021 (total 64 patients recrutés: 22 traités par topotécan/témozolomide et 42 par topotécan/témozolomide/Dinuxutimab béta). Depuis Fév. 2021, nous sommes actuellement dans une situation complexe où il n’y a plus d’option d’accès à la chimio-immunothérapie dans un essai clinique en France et le traitement n’est pas remboursé dans cette indication.

Depuis Octobre 2021, le Comité Neuroblastome de la SFCE (Société Française Cancer Enfant) a défini des recommandations de traitement des patients avec un rechute/progression d’un neuroblastome de haut risque en France. Ce comité a mis en place un systemequi permet l’accès à dinutuximab beta dans cette indication (don gracieux de EUSA Pharma/RECORDATI), en recommandant l’inclusion de ces patients dans SACHA pour suivi adéquat de la tolérance et activité antitumorale de ces traitements.

Critères d'inclusion

Patients porteurs d’un neuroblastome de haut risque en rechute/progression traités par chimiothérapie en association avec le dinutuximab beta et inclus dans SACHA

Critères de non inclusion

Patients ne répondant pas aux critères de l’étude SACHA :

• Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.
• Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude.
• Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Les sarcomes sont un groupe rare et hétérogène de tumeurs solides avec plus de 50 types différents. Le traitement de première ligne reste la résection chirurgicale complète dans les sarcomes localisés associée à une radiothérapie/chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante selon le type histologique. Malgré les progrès des dernières décennies, de nouvelles thérapies sont nécessaires. Depuis les années 80, les recherches en biologie moléculaire ont permis d’élargir notre compréhension des réseaux complexes de transduction du signal qui régulent la croissance des cellules normales et malignes . Parmi les médicaments testés, les stratégies utilisant des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) multi-cible avec des activités anti-angiogéniques ont montré une efficacité, même si limitée, dans le traitement des patients avec quelques sous-types de sarcomes, comme le régorafénib, cabozantinib, pazopanib, lenvatinib. Ces 4 ITK ont pour principale cible commune le récepteur du VEGF (vascular endothelial growth facteur) qui joue un rôle crucial dans l’angiogenèse et donc dans la croissance et la dissémination des cellules malignes.

Chez les patients adultes, le pazopanib est le seul ITK actuellement approuvé par l'EMA/FDA pour les patients atteints de sarcome des tissus mous après l'échec d'autres traitements. Aucun ITK n’est approuvé chez les patients de moins de 18 ans. Par contre, suite aux données d’activité anti-tumorale rapportées et l’absence d’autres alternatives thérapeutiques, ces ITK sont souvent prescris dans la vie réelle. Notamment, selon l’étude SACHA, ces ITK représentent la deuxième classe de médicaments hors AMM la plus prescrite chez les patients de moins de 25 ans sur la période 2020-2022 en France.

L’objectif principal de cette étude est d’analyser le profil de toxicité en vie réelle des ITK utilisés après la première ligne de traitement des sarcomes en France dans l’étude SACHA-France. Les objectifs secondaires sont d’analyser l’activité anti-tumorale de ces traitements.

Critères d'inclusion

Patients avec un sarcome traités par un inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) multi-cible (cabozantinib, regorafenib, lenvatinib, pazopanib)

Critères de non inclusion

Patients ne répondant pas aux critères de l’étude SACHA :

-        Patient inclus dans un essai clinique de phase précoce ouvert aux inclusions sur le territoire français.

-        Refus oral de participation du patient ou de ses représentants légaux, à la lecture de la note d’information spécifique à l’étude.

 Patient sous tutelle ou curatelle, privé de liberté ou dans l’impossibilité de manifester son opposition à participer à l’étude

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Descriptif de l'étude

Le rhabdomyosarcome (RMS) est le sarcome pédiatrique des tissus mous le plus fréquent. Le traitement multimodal combinant une chimiothérapie multi-agents avec un contrôle local (chirurgie et/ou radiothérapie (RT) est la norme de soins actuelle. Le traitement dans les essais en cours est stratifié en fonction des facteurs de risque cliniques, mais en introduisant l'utilisation du statut du gène de fusion FOXO1 cela devrait permettre une meilleure précision des groupes de risque.

Cette étude est un programme de recherche clinique et évaluera plusieurs thérapies en terme d’efficacité et de sécurité chez les enfants, les adolescents et les adultes atteints de RMS. Son objectif est d'explorer si les résultats peuvent être améliorés pour les personnes atteintes de RMS, par l'optimisation des modalités de radiothérapie et de chimiothérapie d'entretien et l'ajout de nouveaux médicaments de chimiothérapie ou biologiquement ciblés dans les maladies en première ligne ou en rechute.

Cette étude de la phase IB à III ; permettant de tester plusieurs hypothèses en continu sans perdre de temps avec des hypothèses statistiques adaptatives. Il s’agit d’un programme de recherche évolutif avec l’introduction de nouveaux groupes de traitement en fonction des données émergentes et de l’innovation, à condition que cela relève du domaine de recherche prédéfini de l’essai.

TRAITEMENTS

Phase 1b

-Déterminer la dose recommandée de la partie 2 du nouveau traitement de chimiothérapie d’induction initial.

Chimiothérapie d’induction initiale (randomisation CT1A et CT1B)

-CT1A : Comparer les chimiothérapies chez les patients avec une maladie de très haut-risque (VHR) au diagnostic.

- CT1B : Comparer les chimiothérapies chez les patients avec une maladie de haut-risque (HR) au diagnostic

Radiothérapie (randomisations RT1A, RT1B/C)

-RT1A : Evaluer si la radiothérapie pré vs post opératoire est plus efficace chez les patients avec une maladie opérable

- RT1B/C : Evaluer si une augmentation des doses de radiothérapie peut améliorer la réponse au traitement chez les patients qui ont un risque plus élevé de récidive locale

- RT2 : Evaluer si une radiothérapie délivrée sur tous les sites de la maladie (y compris sur les métastases) en comparaison avec une radiothérapie délivrée uniquement sur le site primaire de la tumeur peut améliorer la réponse au traitement des patients avec des métastases à localisation défavorable

Chimiothérapie d’entretien (randomisation CT2A et CT2B)

- CT2A: Evaluer si l’ajout de 12 cycles supplémentaires de vinorelbine et cyclophosphamide (VnC) aux 12 cycles standard de chimiothérapie (au total 24 cycles) améliore la réponse au traitement des patients avec une maladie de très haut risque (VHR) au diagnostic

- CT2B: Evaluer si l’ajout de 6 cycles supplémentaires de VnC (vinorelbine i.v, cyclophosphamide voie orale) aux 6 cycles de chimiothérapie (au total 12 cycles) améliore la réponse au traitement des patients avec une maladie de haut risque (HR) au diagnostic

Rechute (CT3)

Evaluer si une nouvelle combinaison de chimiothérapie peut améliorer la réponse au traitement des patients en rechute de leur RMS comparée à la thérapie standard VIT.

Critères d'inclusion

Phase 1b (détermination de dose –IRIVA)

CT1A (randomisation de la chimiothérapie de première ligne - VHR)

CT1B (randomisation de la chimiothérapie de première ligne – HR)

CT2A

CT2B

Radiothérapie en première ligne

Radiothérapie Inclusion – pour toutes les randomisations en radiothérapie

RT1a Inclusion Spécifique

RT1b Inclusion Spécifique

Inclusion Spécifique RT1c

RT2

CT3 (rechute)

Critères de non inclusion

Phase 1b (détermination de dose –IRIVA)

CT1A (randomisation de la chimiothérapie de première ligne - VHR)

CT1B (randomisation de la chimiothérapie de première ligne – HR)

CT2A

CT2B

CT3 (rechute)

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Descriptif de l'étude

L'efficacité des nouveaux médicaments dans le sarcome d'Ewing a été décevante au cours des dernières décennies et aucun nouveau médicament n'a été introduit avec succès jusqu'à présent dans le traitement de première ligne. Parmi les médicaments testés, les premières données cliniques suggèrent que les stratégies utilisant des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) multi-cibles avec des activités anti-angiogéniques sont parmi les plus efficaces et peuvent être bénéfiques dans le traitement des patients atteints du Sarcome d’Ewing (SE).

Plusieurs ITK ont été et sont actuellement testés en monothérapie chez des patients atteints d’un SE en rechute/réfractaire, avec des résultats encourageants dans les essais de phase II. Le regorafenib a montré une activité prometteuse dans le cadre de la rechute du sarcome d'Ewing. Néanmoins, le regorafenib n'a jamais été associé au schéma de chimiothérapie intensive VDC/IE et cette association doit donc être évaluée afin d'éviter la réduction de dose du traitement standard actuel et donc son efficacité.

L'essai clinique actuel a donc été conçu pour tester la faisabilité du regorafenib avec la chimiothérapie conventionnelle du SE. Il s'agit d'une phase Ib qui ne recrutera que des patients atteints d'un SE multi-métastatique (autre que les poumons/la plèvre uniquement), qui présente le plus grand besoin médical non satisfait (SSE à 2 ans : 33%, similaire aux patients atteints d'un SE en rechute/réfractaire).

Critères d'inclusion

1. Tout sarcome d'Ewing des os ou des tissus mous confirmé histologiquement et génétiquement, ou sarcomes à cellules rondes de type Ewing, mais négatif pour le réarrangement du gène EWSR1.

2. Maladie métastatique

3. Âge ≥2 ans et <50 ans (du deuxième anniversaire à 49 ans 364 jours).

4. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir le traitement multimodal standard du sarcome d'Ewing et le régorafénib, notamment :

- Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 0,75x109/L, plaquettes ≥ 75x109/L.

- Alanine aminotransférase (ALT), et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5× la limite supérieure de la norme (LSN).

- Bilirubine ≤ 2×LSN

- Créatinine < 2xLSN ou clairance de la créatinine >60 ml/min/1,73 m2.

- INR (International Normalized Ratio) et PTT (Partial Thromboplastin Time) ≤ 1,5xLSN

5. Fonction cardiaque adéquate, attestée par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50% au départ, déterminée par échocardiographie.

6. Tension artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme suit : une TA <95e percentile pour le sexe, l'âge et la taille au moment du dépistage (conformément aux directives du National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) et aucune modification des médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1 Jour 1. Les patients âgés de plus de 18 ans doivent avoir une TA ≤ 150/90 mm Hg.

7. Aucun traitement antérieur pour le sarcome d'Ewing autre que la chirurgie.

8. Test de grossesse négatif pour les patientes en âge de procréer dans les 7 jours précédent l’inclusion.

9. Le patient accepte d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 12 mois après le dernier traitement de l'essai (femmes) ou 6 mois après le dernier traitement de l'essai (hommes), le cas échéant.

10. Le patient doit être capable d’avaler et de garder le traitement par voie orale.

11. Consentement éclairé écrit du patient et/ou du parent/tuteur légal, conformément à la réglementation locale, régionale ou nationale avant toute procédure spécifique à l’étude.

12. Patient doit être affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime, conformément aux exigences réglementaires locales (France uniquement).

Critères de non inclusion

1. Tumeur localisée ou maladie métastatique au poumon/plèvre uniquement.

2. Contre-indication au traitement multimodal standard du sarcome d'Ewing.

3. Femmes enceintes ou allaitantes ou ayant l’intention de tomber enceinte pendant l’étude.

4. Suivi impossible pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques.

5. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI pouvant modifier de manière significative l'absorption des médicaments oraux.

6. Anomalie cliniquement significative à l'ECG, y compris un allongement marqué de l'intervalle QTcF (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTcF > 480 msec). Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée (y compris des antécédents d'arythmies cardiaques, par ex. arythmies ventriculaires, supraventriculaires ou nodales, ou anomalie de conduction, angine instable, coronaropathie active et infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation. Hypertension non controlée (pression systolique >150 mm Hg ou pression dyastolique > 90 mm Hg sur mesures répétées) malgré une prise en charge médicale optimale.

7. Antécédents de thromboembolies artérielles ou veineuses de grade ≥ 3 selon CTCAE v5.0.

8. Hypersensibilité à toute substance active ou à tout excipient.

9. Preuve radiographique d'encaissement ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur ou de cavitation intratumorale.

10. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.

11. Plaie non cicatrisée, ulcère ou fracture osseuse.

12. Infection systémique ou locale non contrôlée nécessitant un traitement systemique

13. Maladie pulmonaire interstitielle avec signes et symptômes persistants.

14. Antécédents connus de VHB, VHC, VIH

15. Toute autre condition médicale ou autre qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait la participation du sujet à cette étude clinique.

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Descriptif de l'étude

Le brigatinib est un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) oral de deuxième génération qui inhibe puissamment les variantes activées de l'ALK et, dans une moindre mesure, de ROS1 variants activés de l'ALK et, dans une moindre mesure, de ROS1. Actuellement, le brigatinib est approuvé par la FDA et l'EMA en tant que traitement pour les patients adultes atteints d'un cancer localement avancé ou d'un cancer de la prostate.

Le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK+ localement avancé ou métastatique, à la fois chez les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de l'ALK et chez les patients ayant déjà reçu un inhibiteur de l'ALK et après un traitement préalable par crizotinib. Le brigatinib est bien toléré chez les adultes à la dose fixe recommandée de 180 mg une fois par jour, avec une introduction sur 7 jours de 90 mg une fois par jour. Comparé à certains autres inhibiteurs de l'ALK, il présente un profil de sécurité plus favorable et pénètre dans le SNC. Récemment, le crizotinib a été approuvé par la FDA

 pour les enfants et les jeunes adultes atteints d'ALCL. En Europe, aucun inhibiteur de l'ALK n'est actuellement homologué pour les enfants.

Pour les enfants et, à part le brigatinib, il n'y a pas d'autres inhibiteurs de l'ALK (à notre connaissance) à usage pédiatrique.

Il existe un plan d'investigation (PIP) approuvé par la Commission européenne, axé sur l'ALCL et l'IMT. Des études menées chez des patients adultes atteints de CPNPC ont montré que le brigatinib est plus puissant que les autres inhibiteurs de l'ALK.

Les études menées sur des patients adultes atteints de CPNPC ont montré que le brigatinib est plus puissant que le crizotinib, qu'il peut surmonter les mutations de résistance, ce qui n'est pas le cas du crizotinib, et que son efficacité intracrânienne est supérieure à celle du crizotinib dans le traitement des métastases cérébrales du cancer du poumon.

La présente étude évalue la sécurité et l'efficacité du brigatinib en monothérapie chez des patients pédiatriques et jeunes adultes

atteints d'ALCL ALK+, d'IMT ou d'autres tumeurs solides. L'efficacité clinique robuste du brigatinib observée chez les patients adultes atteints de CBNPC ALK+, les données prometteuses de preuve de concept disponibles dans la littérature concernant l'utilisation d'autres inhibiteurs de l'ALK chez les patients atteints d'IMT et d'ALCL ALK IMT et ALCL, ainsi que les besoins médicaux non satisfaits décrits ci-dessus, fournissent une justification scientifique pour explorer l'utilisation du brigatinib dans ces cancers.

L'utilisation du brigatinib dans ces cancers. Aucun inhibiteur de l'ALK n'est actuellement recommandé par l'Agence européenne des médicaments (EMA) dans l'Union européenne/l'Espace économique européen pour une utilisation chez les patients pédiatriques et le brigatinib présente un avantage clair par rapport à la crizotinine.

Le brigatinib présente un avantage certain par rapport au crizotinib (seul autre inhibiteur d'ALK approuvé par la FDA pour l'ALCL chez les enfants et les jeunes adultes), plus puissant et pénétrant dans le SNC. Le chevauchement au sein du portefeuille ITCC avec les autres études sur les inhibiteurs de l'ALK sont limité, car les autres inhibiteurs d'ALK se concentrent principalement sur d'autres indications, telles que les tumeurs cérébrales ou les tumeurs ROSmutées.

Critères d'inclusion

1. Les patients doivent être âgés ≥1 et < 26 ans au moment de l'inclusion, et être en mesure d'avaler des comprimés de brigatinib au moment de l'inclusion, avec un poids minimum de 10 kg. Remarque : pour la phase 1, seuls les patients < 18 ans seront éligibles. Une formulation liquide pour les enfants pesant moins de 10 kg ou pour ceux qui ne peuvent pas avaler de comprimés est en cours de développement.

2. Les patients doivent avoir un diagnostic de cancer confirmé histologiquement au départ. Chez les patients pour lesquels une nouvelle biopsie au moment de la rechute (ou au moment de la maladie réfractaire) est considérée comme impossible par le médecin référent, le matériel archivé du diagnostic doit être disponible pour un examen centralisé.

3. Les patients doivent avoir des résultats antérieurs montrant une aberration ALK activatrice dans la tumeur selon les résultats du laboratoire local, et du matériel doit être disponible pour la confirmation par le laboratoire centralisé du statut ALK. Pour LAGC ALK+, la détection d'ALK par immunohistochimie (IHC) est suffisante pour l'inclusion, tous les autres nécessitent une preuve moléculaire d'un gène de fusion ALK ou d'une mutation par FISH, PCR ou NGS. La détection ALK sera confirmée de manière centralisée avec FISH.

4. Pour la Phase 1 :

• Les patients atteints de LAGC doivent être en rechute/réfractaires ou intolérants aux thérapies standard. La maladie réfractaire au LAGC est définie comme :

o pas de réponse à au moins un cycle d'ALCL99/autre chimiothérapie standard de soins (SD ou MP de lésions mesurables), et/ou

o MRD-positive par PCR qualitative NPM-ALK après au moins un cycle de ALCL99/autre chimiothérapie standard (avant le deuxième cycle de chimiothérapie).

• Les patients atteints de TMI en rechute/réfractaire (R/R) ne doivent pas être éligibles à une résection chirurgicale curative sans risque mutilation. Les patients nouvellement diagnostiqués avec une TMI localement avancée, pour lesquels la chirurgie peut ne pas être réalisable à proximité immédiate des structures vitales, sans rétrécissement tumoral préalable, peuvent également être inclus, ainsi que la maladie métastatique.

• Les patients atteints d'autres tumeurs solides (hors TMI) doivent avoir une maladie en rechute ou réfractaire.

5. Pour la phase 2, les patients doivent avoir une maladie mesurable et/ou évaluable :

• Les patients atteints de LAGC doivent être en rechute/réfractaires. La maladie réfractaire des LAGC est définie comme :

o pas de réponse à au moins un cycle d'ALCL99/autre chimiothérapie standard de soins (SD ou MP de lésions mesurables), et/ou

o MRD-positive par PCR qualitative NPM-ALK après au moins un cycle de ALCL99/autre chimiothérapie standard (avant le deuxième cycle de chimiothérapie).

• Patients avec TMI R/R, TMI en rechute/réfractaire, ou nouvellement diagnostiquées, y compris TMI localement avancée et métastatique qui ne peuvent pas être réséquées chirurgicalement sans provoquer une mutilation.

6. Indice de performance :

• Indice de performance de Karnofsky ≥ 40 % pour les patients âgés de plus de 16 ans ou échelle de Lansky Play ≥ 40 % pour les patients âgés de ≤16 ans pour les patients atteints de LAGC en phase 2.

• Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de plus de 16 ans ou échelle de Lansky Play ≥ 50 % pour les patients âgés de ≤16 ans, pour le TMI et d'autres tumeurs solides et pour les patients atteints de LAGC en phase 1.

7. Les patients ne doivent pas recevoir d'autres médicaments expérimentaux (définis comme des médicaments non encore approuvés pour aucune indication, y compris les thérapies alternatives/à base de plantes) dans les 30 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou pendant l'étude.

8. Pour les patients recevant un traitement antérieur :

• Les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de ALK à l'exception du brigatinib peuvent être inclus dans cette étude.

• Patients ayant rechuté pendant un traitement cytotoxique : au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la dernière dose de chimiothérapie avant que la première dose de brigatinib puisse être administrée.

• Les patients qui ont fait une rechute après une GCSH antérieure sont éligibles, à condition qu'ils n'aient aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique, ne reçoivent pas de prophylaxie ou de traitement contre la GVHD et soient au moins 45 jours après la greffe au moment de l’inclusion.

• Facteurs de croissance hématopoïétiques : avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes ou d'autres facteurs de croissance, et au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par pegfilgrastim.

• Produits biologiques et thérapies ciblées :

o Immunothérapie : avant la première dose de brigatinib, au moins 30 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type d'immunothérapie, (c'est-à-dire anticorps monoclonaux [anti-PD1/PDL1], vaccins contre la tumeur, cellules T du récepteur antigénique chimérique [CAR], etc.).

o Autre : avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'un agent biologique, y compris tout autre inhibiteur de ALK. Pour les agents biologiques qui ont provoqués des événements indésirables (EI) survenant au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les EI sont connus pour se produire. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le moniteur médical/le représentant du

promoteur.

o Anticorps monoclonaux : après la dernière dose d'un anticorps monoclonal, au moins 3 demi-vies de l'anticorps administré doivent s'être écoulées ou une période de 30 jours, selon la durée la plus courte, avant la première dose de brigatinib

o Traitement immunosuppresseur : avant la première dose de brigatinib, au moins 14 jours doivent s'être écoulés après la fin du traitement immunosuppresseur (y compris les schémas thérapeutiques suivant une greffe de cellules souches).

o Pour les patients symptomatiques nécessitant une prise en charge urgente (c.-à-d. obstruction des voies respiratoires), des doses thérapeutiques de corticostéroïdes peuvent être administrées pendant une courte durée (jusqu'à 5 jours).

o Radiothérapie (RTX) : aucune période de sevrage n'est nécessaire pour les rayonnements administrés à un site extra médullaire autre que le SNC ; ≥ 45 jours doivent s'être écoulés si le patient a déjà reçu une irradiation corporelle totale ou une RTX craniospinale ou crânienne ; ≥28 jours doivent s'être écoulés si le patient a reçu une radiothérapie pulmonaire. Pour les patients recevant une RTX des deux poumons, ou en cas de radiothérapie stéréotaxique, l’investigateur principal doit être consulté avant

l'inclusion.

9. Les patients doivent avoir récupéré au grade <2 NCI CTCAE v5.0 ou au niveau de référence, de toute toxicité non  hématologique (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique) due à un traitement antérieur.

10. Les patients doivent répondre aux exigences relatives au fonctionnement des organes et au fonctionnement du système, comme indiqué ci-dessous :

• Les patients doivent avoir une fonction rénale et hépatique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

o La créatinine sérique des patients doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de l'âge. Si la créatinine sérique est > 1,5 fois LSN, les patients doivent avoir un débit de filtration glomérulaire (GFR) du ≥ 70 ml/min/1,73 m2 en utilisant la formule Schwartz (Annexe E).

o Fonction hépatique adéquate définie comme : bilirubine directe ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ET ASAT et ALAT doivent être ≤ 3 fois la LSN pour l'âge (sauf en cas d'atteinte du foie ou par un processus inflammatoire histiocytaire/macrophage).

• Aucun signe clinique, radiologique ou biologique de pancréatite, y compris o La lipase sérique doit être <1,5 × la LSN, et

o L'amylase sérique doit être <1,5 × la LSN (sauf si l'élévation de la lipase ou de l'amylase est due à une atteinte pancréatique).

Nombre absolu de neutrophiles : ≥0,75 × 10 9/L, sauf en cas de syndrome d'activation des macrophages (SAM) ou d'atteinte médullaire.

• La numération plaquettaire

o En phase 1 : Numération plaquettaire : ≥75 × 10^9/L, sauf en cas de SAM ou d'atteinte médullaire

o En phase 2 : Numération plaquettaire : ≥75 × 10^9/L, sauf en cas de SAM ou d'atteinte médullaire. Pour les patients post-SCT, une numération plaquettaire ≥50 × 10^9/L est acceptée.

o Hémoglobine ≥ 8 g/dL ou 5,0 mmol/L (les transfusions de globules rouges [RBC] pour atteindre cette valeur sont autorisées à condition que le patient ne présente aucun signe de saignement actif ou d'hémolyse).

11. Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiographie OU fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par acquisition multifenêtres.

12. Intervalle QT normal corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, défini par un QTcF ≤ 450 ms.

13. Avoir une espérance de vie de ≥3 mois.

14. Les patientes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse urinaire ou sérique et obtenir un résultat négatif, avant leur recrutement.

15. Les patientes ayant un nourrisson doivent accepter de ne pas allaiter leur enfant pendant la durée de cette étude.

16. Contraception :

• Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser, une méthode efficace acceptable pour l'homme et une méthode très efficace pour la femme, de contraception approuvée par l'investigateur au cours de l'étude, conformément aux recommandations du CTFG, pendant au moins 4 mois pour les femmes et pendant au moins 3 mois pour les hommes après la dernière dose de brigatinib.

• Des moyens de contraceptions très efficaces comprennent (sans s’y limiter) les moyens suivants :

o contraceptions hormonales combinées (contenant estrogène et progestérone) et associées à l’inhibition de l’ovulation,*

o contraceptions hormonales contenant de la progestérone seule et associées à l’inhibition de l’ovulation,*

o dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), abstinence sexuelle.

• Des moyens de contraceptions efficaces acceptables comprennent (sans s’y limiter) les moyens suivants :

o Contraception hormonale orale uniquement progestative, où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le mode d'action principal,

o un préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide,**

o Capuchon, diaphragme ou éponge avec spermicide.**

* Veuillez noter que le brigatinib est un inducteur faible du CYPR3A et que, par conséquent, l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite, l'association d'une contraception hormonale avec une autre méthode de contraception doit être envisagée.

** Une combinaison de préservatifs masculins avec capuchon, diaphragme ou éponge avec spermicide (méthodes à double barrière) sont également des méthodes contraceptives acceptables, mais pas très efficace.

17. Consentement éclairé volontaire écrit conformément à la loi et aux règlementations en vigueur.

Critères de non inclusion

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude :

1. Patients recevant un traitement systémique avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A dans les 14 jours ou les cinq demi-vies, selon la durée la plus courte, avant la première dose du médicament à l'étude (se reporter à la rubrique 5.2 pour une liste d'exemples de médicaments).

2. Diagnostic d'une autre tumeur maligne primitive concomitante.

3. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

• Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois suivant l'entrée dans l'étude.

• Antécédents ou présence d'un bloc cardiaque et/ou d'arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.

• Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante des pressions artérielles systolique et/ou diastolique à ≥ 95e percentile en fonction de l'âge, du sexe et des percentiles de taille malgré une prise en charge anti hypertensive appropriée.

4. Chimiothérapie, radiothérapie, autre agent expérimental ou immunothérapie planifiées sans protocole pendant que le patient suit le traitement de l'étude.

5. Toute maladie qui affecte l'absorption gastro-intestinale.

6. Infection systémique en cours ou active, VIH séropositif ou infection active connue par l'hépatite B ou C.

Spécifications additionnelles pour SARS-CoV-2 (COVID-19) :

• Les patients avec un test positif pour le SRAS-CoV-2 (COVID-19) et aucun test PCR négatif de suivi ne sont pas éligibles. Les patients en contact avec des personnes atteintes de COVID-19 et des personnes présentant des signes et symptômes d'infection par le COVID-19 doivent être testés avant d’être inclus dans l’étude. En cas de contact avec une personne positive au COVID-19, au moins 5 jours doivent être observés entre le dernier contact et le test COVID. Un test PCR négatif est requis pour être éligible.

• Un résultat de test COVID-19 négatif est défini comme au moins 1 test PCR négatif au moins 24 heures après la résolution des symptômes cliniques. La résolution des symptômes cliniques est définie comme

la résolution de la fièvre sans utilisation d'antipyrétiques et l'amélioration des symptômes respiratoires (par exemple, toux, essoufflement).

• La fréquence ou le moment des tests COVID-19 et l'intervalle entre les tests pour les critères de clairance virale ci-dessus peuvent être ajustés en fonction des directives nationales et institutionnelles applicables.

7. Toute affection ou maladie préexistante qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du brigatinib.

8. Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.

9. Les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire avec des déficits résiduels ne sont pas éligibles (les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire restent éligibles à condition que tous les déficits neurologiques et causes aient disparu).

10. Trouble épileptique non contrôlé (les patients présentant des troubles épileptiques qui ne nécessitent pas d'antiépileptiques ou qui sont bien contrôlés avec des doses stables d'antiépileptiques sont éligibles).

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Centres

Descriptif de l'étude

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) représentent les hémopathies malignes les plus fréquentes de l'enfant et l'adolescent, avec environ 400 nouveaux patients de moins de 18 ans par an en France. Les traitements actuels reposent sur l'administration de corticoïdes et d’une polychimiothérapie, dont l'intensité est définie sur la base de critères cliniques et biologiques adaptés à chaque patient. Aujourd'hui, plus de 90% des enfants et 70-80% des adolescents et jeunes adultes (AJA) peuvent être guéris. Cependant, plusieurs problèmes persistent :

• Environ 10% des enfants et des AJA succombent à leur maladie (mortalité liée à la maladie, à la toxicité du traitement et cancers secondaires)
• À l'inverse, une fraction importante des patients est sur-traitée, ce qui entraîne des effets secondaires à long terme, susceptibles de limiter leur durée de vie et d'affecter leur qualité de vie.

Le protocole ALLTogether a donc conçu des interventions randomisées et non randomisées visant à :

• Diminuer le risque d'effets secondaires graves et de mortalité liée au traitement pour les patients à faible risque de rechute en désescaladant le traitement.
• Augmenter l’efficacité du traitement pour les patients à haut risque de rechute en les rendant éligibles à une nouvelle association de chimiothérapie, une immunothérapie ou une thérapeutique ciblée en cas de cible identifiée.

Objectif principal

Améliorer la survie et la qualité de vie des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL grâce à plusieurs interventions randomisées et non randomisées.

Critère d'évaluation principal

• Survie sans événement pour l'ensemble du protocole.
• Survie sans maladie pour les interventions randomisées.

Objectifs secondaires

• Évaluer le bénéfice de la désescalade thérapeutique dans les groupes à faible risque de rechute, sur la survie globale, les effets indésirables liés au traitement et la qualité de vie des patients (par rapport au traitement de référence).
• Évaluer le bénéfice de l’INOTUZUMAB OZOGAMICINE ou d’une chimiothérapie d’entretien renforcée par l’ajout de 6-THIOGUANINE, sur la survie globale, les effets indésirables liés au traitement et la qualité de vie des patients (par rapport au traitement de référence).
• Évaluer la réponse au traitement, la survie globale, la toxicité liée au traitement et la qualité de vie des patients traités par :
• Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) pour une LAL du sous-groupe génétique « fusion de classe ABL ».
• BLINATUMOMAB pour une LAL B de risque intermédiaire et de haut risque dans le cadre d’une trisomie 21 constitutionnelle.

Le protocole ALLTogether est un essai clinique ouvert, prospectif, randomisé, international, composé de 3 randomisations :

• Randomisation 1 (R1) : pour les patients de risque standard (SR), on testera si le traitement de référence peut être réduit en toute sécurité par l'omission randomisée de la DOXORUBICINE dans la phase d'intensification retardée du traitement.
• Randomisation 2 (R2) : pour les patients à risque intermédiaire (IR-Low), on testera si le traitement de référence peut être réduit en toute sécurité par l'omission randomisée de la DOXORUBICINE dans la phase d'intensification retardée du traitement ou par l'omission des ré-inductions de VINCRISTINE/DEXAMETHASONE dans la phase d'entretien du traitement.
• Randomisation 3 (R3) : pour les patients de risque intermédiaire mais à plus haut risque de rechute (IR-high), on testera si le risque de rechute peut être réduit par l'introduction randomisée de 2 cycles d'INOTUZUMAB OZOGAMICINE avant la phase d'entretien ou par un renforcement de la chimiothérapie d’entretien par ajout de 6-THIOGUANINE à la chimiothérapie de référence.

Deux groupes bénéficieront d’approches expérimentales non randomisées, à savoir les patients du groupe HR et les patients porteurs d’une trisomie 21 constitutionnelle :

• NRI1 : pour les patients HR, ajout de l’IMATINIB en induction pour les patients présentant une anomalie de type « fusion de classe ABL »
• NRI2 : pour les patients porteurs d’une trisomie 21, ayant une LALB CD19+ avec MRD détectable en fin d'induction, la chimiothérapie de consolidation sera remplacée par 2 cycles de BLINATUMOMAB. Les résultats seront comparés aux contrôles historiques.

Critères d'inclusion

• Patients nouvellement diagnostiqués avec une LAL-B ou T
• Âge < 18 ans au moment du diagnostic en France.
• Consentement éclairé signé par le patient et les parents ou tuteurs légaux.
• Le patient doit être diagnostiqué et traité dans un centre d'hémato-oncologie pédiatrique ou d'hématologie adulte.
• Le patient doit résider de façon permanente dans l'un des pays participants ou doit avoir l'intention de s'installer dans un pays participant, par exemple par une demande d'asile.
• Toutes les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 2 semaines précédant le début du traitement. 
• Patient affilié à un régime sécurité sociale
• Pour chaque intervention/randomisation, un ensemble supplémentaire de critères d'inclusion est fourni.  

Critères de non inclusion

• Âge >18 ans lors du diagnostic.
• Âge <365j avec LAL-B et réarrangement KMT2A
• Leucémie ou maladie apparentée traitée antérieurement (LAL en tant que seconde tumeur maligne – SMN)
• Rechute LAL
• Patients atteints de LAL-B mature (telle que définie par la positivité des Ig de surface ou la présence documentée de l'un des t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p12;q24), t(8;22) (q24;q11) translocations impliquant le gène MYC et breakpoint comme dans le B-NHL/LAL mature).
• Patients atteints de LAL Ph-positive.
• Syndromes de prédisposition aux LAL (par exemple, syndrome de Li-Fraumeni, mutation germinale ETV6), à l'exception du syndrome de Down.
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques (>10 mg/m²/jour) pendant plus d'une semaine et/ou d'autres traitements de chimio dans un intervalle de 4 semaines avant le diagnostic (prétraitement).
• Contre-indications préexistantes à tout traitement selon le protocole ALLTogether (maladie constitutionnelle ou acquise antérieure au diagnostic de LAL empêchant un traitement adéquat).
• Toute autre maladie ou condition, telle que déterminée par l'investigateur, qui pourrait interférer avec la participation à l'étude selon le protocole de l'étude, ou avec la capacité des patients à coopérer et à se conformer aux procédures de l'étude.
• Femmes enceintes au moment du diagnostic ou femmes allaitantes.
• Femmes en âge de procréer et hommes fertiles qui sont sexuellement actifs et ne veulent pas utiliser une contraception adéquate pendant le traitement.
• Pour chaque intervention/randomisation, un ensemble supplémentaire de critères d'exclusion est fourni.