Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Avec une survie globale supérieure à 95% avec un traitement associant chimiothérapie et radiothérapie l’objectif actuel des stratégies thérapeutiques pour les enfants et adolescents atteints de lymphome de Hodgkin classique (cHL) est de limiter le risque de séquelles liées au traitement responsables d’une morbi-mortalité tardive tout en maintenant un niveau élevé de guérison. Il s’agit principalement d’infertilité masculine, d’insuffisance ovarienne, de pathologies cardiovasculaires, d’insuffisance thyroïdienne, et de cancers secondaires radio induits.

La première étude européenne, EuroNet-PHL-C1 (2007-2013), a inclut 2110 enfants et adolescents présentant un cLH. Tous les patients avaient une évaluation précoce de la réponse (ERA) par FDG-TEP/CT après 2 cycles d’OEPA (vincristine, adriamycine, étoposide, prednisone). Une rémission métabolique complète associée à une rémission radiologique au moins partielle définissait une réponse adéquate (AR). Les patients AR ne recevaient pas de radiothérapie. Pour les patients de stades intermédiaires ou avancés, la chimiothérapie par COPP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone, procarbazine) était randomisée versus COPDAC (la procarbazine étant remplacée par la dacarbazine) 2 à 4 cycles au décours des 2 OEPA. Après un suivi médian de 48 mois, l’analyse intermédiaire (novembre 2014) estimait la survie globale à 98% et la survie sans événement (EFS) à 88%. Cette analyse a montré que : (i) l’indication de la radiothérapie était restreinte à 50% de l’ensemble des patients et ne s’accompagnait pas d’un taux d'échec supérieur à celui des études antérieures et que l’EFS des patients ayant reçu de la radiothérapie etait superposable à celle des patients non-irradiés ; (ii) la randomisation COPP versus COPDAC montre une efficacité comparable des 2 schémas de traitement avec une toxicité gonadique moindre après COPDAC. « OEPA-COPDAC »- est donc actuellement considéré en Europe comme la chimiothérapie de référence des enfants et adolescents atteints de cHL.

Les résultats des traitements des jeunes adultes (18-25ans) présentant un cLH sont actuellement comparables au résultats des adolescents traités dans les protocoles pédiatriques toutefois le recours à des doses cumulatives plus élevées d’anthracyclines, de bléomycine, ainsi que l’usage de la radiothérapie systématique dans les stades localisés et intermédiaires ont conduit à proposer d’harmoniser les traitements jusque 25 ans dans le cadre du protocole Euronet- PHL- C2 dans le but de limiter les risques de morbidité tardive dans cette population.

Le protocole EuroNet-PHL-C2 a pour objectif principal est d’optimiser les résultats en termes d’efficacité et de risques de toxicité à long terme.

Objectif principal :

• Patients TL-2 et TL-3 - randomisation de la chimiothérapie DECOPDAC-21 VERSUS COPDAC-28 :

• Amélioration de la survie sans évènement (EFS) chez les patients TL-2 et TL-3 ayant une réponse précoce PET-négative avec une chimiothérapie intensifiée (DECOPDAC-21) sans radiothérapie.
• Démontrer que la combinaison d’une chimiothérapie intensifiée de consolidation (DECOPDAC-21) associée à une radiothérapie ciblée sur les sites FDG-PET positifs à la fin de la chimiothérapie est comparable à une chimiothérapie de consolidation standard (COPDAC-28) associée à une radiothérapie ganglionnaire standard chez les patients TL-2 et TL-3 ayant une réponse précoce PET-positive.

• Patients TL-1 (pas de randomisation) :

• Restriction des indications de la radiothérapie aux patients TL-1 (stade I-IIA avec VS<30 et masse ganglionnaire< 200 ml) avec TEP-FDG score (après 2 cycles de chimiothérapie par OEPA) ≥ Deauville 4 tout en maintenant la survie sans évènement à 5 ans à 90% ou plus.

Critère d’évaluation principal :

Survie sans évènement définie par le temps depuis le début du traitement jusqu’à la survenue du 1er évènement parmi :

• progression/rechute
• second cancer
• décès toute cause confondue.

Objectifs secondaires :

• Evaluation de la toxicité hématologique pendant les cycles de chimiothérapie OEPA, COPDAC-28 et DECOPDAC-21 et comparaison entre COPDAC-28 versus DECOPDAC-21.
• Pour les patients ayant une réponse précoce PET-positive patients : comparaison des taux de réponse PET après chimiothérapie de consolidation avec COPDAC-28 ou DECOPDAC-21.

Critères d’évaluations secondaires :

• Efficacité : Survie globale (OS), Survie sans progression (PFS)
• Sécurité : selon CTC (common toxicity criteria) pendant toutes les phases de traitement
• Qualité
• Délai entre le PET/TDM décision AR/IR

• Nombre de jours entre le dernier jour de la chimiothérapie et le 1er jour de la radiothérapie
• Nombre de jours entre la dernière dose de prednisone/prednisolone de l’OEPA jusqu’au début du 1er cycle de consolidation
• Durée de la chimiothérapie
• Taux d’arrêt et de remplacement de chaque traitement
• Proportion de patient ayant un hypermétabolisme FDG dans la graisse brune sous beta bloquants
• Moyenne de hypermétabolisme FDG dans le foie lors du bilan initial, lors de la réponse précoce et tardive(reproductibilité)
• FDG-dose utilisée selon les recommandations de l’EANM en pédiatrie
• Dose de radiation utilisée dans le PET-CT faible dose
• Durée de la radiothérapie, taux d’arrêt de la radiothérapie
• Taux de patients ayant reçu le traitement par radiothérapie selon les recommandations du protocole (cf manuel de radiothérapie).

Déroulement pratique de l’essai :

Au diagnostic les patients sont inclus après signature du consentement éclairé. Ils sont alors classés en 3 catégories de traitement (TL) :

• TL1 =stade IA/IB/IIA avec VS < 30 et dont le volume tumoral est inférieur à 200 ml
• TL2 =stade IA/IB/IIA dont la VS n’est pas disponible ou est ≥ 30 ou avec un volume tumoral supérieur ou égal à 200 ml ; stade IAE/IBE/IIAE/IIB/IIIA
• TL3 =stade IIBE, stade IIIAE, stade IIIBou stade IV

Les patients reçoivent un 1ere chimiothérapie d’induction (OEPA).

Le traitement post induction est adapté selon la réponse précoce au traitement (évaluée après 2 cycles OEPA) :

• Patients répondeurs (PET négative = Deauville Score 1, 2 or 3) : pas de radiothérapie, la chimiothérapie de consolidation sera fonction du TL :

• TL-1 recevront 1 cycle COPDAC-28
• Les patients TL-2 seront randomisés pour recevoir soit 2 COPDAC-28 (standard) ou 2 DECOPDAC-21 (intensifiée)
• Les patients TL-3 seront randomisés pour recevoir soit 4 COPDAC-28 (standard) ou 4 DECOPDAC-21 (intensifiée)
• Patients non répondeurs (PET positive = Deauville Score 4 or 5) –recevront une radio chimiothérapie de consolidation
• TL-1 recevront radiothérapiestandard(20 Gy) après 2 cycles OEPA
• TL-2 and TL-3 :l’indication de la radiothérapie dépend du bras de randomisation

Pour les patients du bras standard

• TL-2 :2 COPDAC-28
• TL-3 : 4 COPDAC-28

Associé à une radiothérapie standard de 20 gy sur les ganglions atteints. Un boost de 10 Gy sera délivré aux patients PET positif au LRA.

Pour les patients du bras avec chimiothérapie intensive

• TL-2: 2 DECOPDAC-21
• TL-3 :4 DECOPDAC-21

SI les patients sont PET positif au LRA, une radiothérapie de 30 Gy sera effectuée sur les sites positifs. Si le PET scan au LRA est négatif, aucune radiothérapie ne sera effectuée.

Critères d'inclusion

• Lymphome de Hodgkin (cHL) classique confirmé histologiquement
• Enfants et jeunes adultes âgés de moins de 25 ans révolus
• Signature d’un consentement éclairé par le patient et/ou les titulaires de l’autorité parentale (selon l’âge du patient)
• Négativité du test de grossesse dans les 2 semaines précédant le début du traitement chez les patients en âge de procréer
• Affiliation à un régime de sécurité sociale ou être bénéficiaire d’un tel régime

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie ou radiothérapie pour un autre cancer
• Prétraitement du lymphome de Hodgkin (excepté un traitement par corticoïde pendant 7 à 10 jours pour les tumeurs médiastinales volumineuses ou compressives).
• Diagnostic d’un lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire
• Autres tumeurs malignes concomitantes
• Contre-indication ou allergie connue à l’un de traitement de l’étude
• Pathologie concomitantes sévères (eg : déficit immunitaire syndromique)
• Séropositivité HIV connue
• Résidence en dehors des pays participants dans lesquels le suivi à long terme ne peut être assuré
• Grossesse ou lactation
• Patients sexuellement actifs ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace pendant le traitement jusqu’à après la fin des traitements à l’étude
• Participation à un essai interventionnel ou traitement par un médicament à l’essai en cours ou récent (ie dans les 30 jours précédant la date de signature du consentement éclairé)