Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase II, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Étudier les résultats de survie globale et de survie sans récidive et les comparer aux autres essais prospectifs publiés.

Objectifs secondaires :

• Étudier la fréquence des divers critères de risque histologique.
• Étudier la toxicité de la chimiothérapie adjuvante et de l'irradiation orbitaire, le cas échéant.
• Étudier la fréquence des bilatéralisations secondaires après énucléation.
• Analyser des prélèvements tumoraux de rétinoblastome afin de tenter de mettre en évidence de nouveaux critères pronostiques et de mieux comprendre la tumorigénèse.

Critère d'évaluation principal :

Survie globale et survie sans récidive.

Déroulement de l’essai :

Après énucléation, les patients reçoivent un traitement adjuvant en fonction du risque de récidive défini comme faible, moyen ou élevé :

• Risque faible : Envahissement choroïdien minime ou absent et/ou envahissement prélaminaire ou absent du nerf optique. Une surveillance ophtalmologique et pédiatrique est mise en place sans traitement.
• Risque moyen : Envahissement rétrolaminaire du nerf optique et/ou envahissement choroïdien massif et/ou envahissement de la chambre antérieure. Les patients reçoivent 2 cures espacées de 3 semaines d'une chimiothérapie associant du carboplatine et de l'étoposide pendant 5 jours, puis de la vincristine et du cyclophosphamide.
• Risque élevé : Envahissement de la tranche de section du nerf optique et/ou envahissement microscopique extrascléral. Une irradiation précoce de la cavité orbitaire est réalisée et les patients reçoivent 6 cures d’une chimiothérapie alternant 1 cure par étoposide et carboplatine et 1 cure par vincristine et cyclophosphamide. La première cure doit être débutée dans la même période que l'irradiation orbitaire.

Une chimiothérapie de consolidation de type CarboPEC (carboplatine, étoposide, cyclophosphamide) est administrée en absence de progression de la maladie.

Critères d'inclusion

• Tout âge
• Rétinoblastome unilatéral étendu devant être traité par énucléation première
• Échocardiographie cardiaque normale en cas d'indication d'Endoxan® à haute dose
• Données hématologiques : plaquettes > 100 000 /mm3, globules blancs > 2000 /mm3, polynucléaires neutrophiles > 1000 /mm3
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Rétinoblastome unilatéral pouvant bénéficier d'une approche conservatrice : diagnostic dans le cadre du dépistage d'une forme familiale, diagnostic chez un enfant de moins d'1 an, petite tumeur, tumeurs plurifocales unilatérales, préservation de la macula et de la papille
• Antécédent familial de rétinoblastome
• Atteinte orbitaire, ganglionnaire ou métastatique, ou inflammation orbitaire au diagnostic
• Atteinte macroscopique du nerf optique visible en IRM ou TDM préopératoire
• Pathologie associée rédhibitoire indépendante du rétinoblastome
• Incapacité à se soumettre à un suivi régulier (même à court terme)

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Descriptif de l'étude

Il s'agit d'un essai de phase II, randomisé et monocentrique.

Objectif principal :

• Evaluer dans le groupe de patients devant être traités par une chimiothérapie adjuvante la réponse tumorale par vincristine-carboplatine, versus l'association de référence etoposide-carboplatine

Objectifs secondaires :

• Evaluer l'efficacité d'une chimiothérapie exclusive dans le cas des tumeurs paramaculaires.
• Evaluer l'efficacité de l'approche thérapeutique conservatrice.
• Réaliser une étude prospective des effets secondaires systémique et oculaires, à court, moyen et long terme, de la chimiothérapie exclusive ou combiné aux traitements locaux.
• Chiffrer le risque de survenue d'une seconde tumeur à long terme.

Critère d’évaluation principal :

• Rétinoblastome : pourcentage d'yeux conservés sans irradiation ni énucléation à 2 ans.
• Tumeurs paramaculaires : recours à un traitement local (thermotherapie).

Déroulement de l’essai :

Les patients sont randomisés en 2 bras de chimiothérapie néoadjuvante :

• Bras A : Les patients reçoivent du carboplatine et de l'étoposide administrés en perfusion IV d'1 h de J1 à J3.
• Bras B : Les patients reçoivent du carboplatine en perfusion IV d'1 h et de la vincristine en injection IV à J1.

Dans les 2 bras, le traitement est renouvelé une fois au bout de 3 semaines.

La chimiothérapie est suivie d'un traitement conservateur qui peut être, une thermochimiothérapie, une thermothérapie par laser seul, une cryothérapie, une curiethérapie par la mise en place d'un disque d'iode radioactif ou une irradiation externe. Pour les tumeurs volumineuses non accessibles à l'un ou l'autre de ces traitements, une énucléation devra être réalisée.

La surveillance comprend un suivi ophtalmologique (fonds d'yeux une fois par mois la 1ère année) et un suivi pédiatrique pendant plusieurs années.

Cas particulier des tumeurs paramaculaires bilatérales ou sur le seul oeil conservé :

Afin de préserver la vision fine, les patients reçoivent une chimiothérapie exclusive associant à J1 vincristine et carboplatine en perfusion d'1 h et étoposide en injection IV. Le traitement est répété toutes les 3 semaines jusqu'à 6 cures.

Critères d'inclusion

• Rétinoblastome uni ou bilatéral accessible à un traitement conservateur au moins d'un côté pour les atteintes bilatérales
• Tumeurs paramaculaires bilatérales ou sur le seul oeil conservé
• Tumeurs non associés à un décollement total de la rétine, ou ne prenant pas plus de la moitié de la cavité vitréenne
• Absence d'envahissement du segment antérieur de l'œil
• Tumeur supérieure postérieure de plus de 10 mm de diamètre et/ou tumeur périphérique de plus de 15 mm de diamètre et 8 mm d'épaisseur
• Nécessité d'une chimiothérapie néoadjuvante
• Pas de limite d'âge
• Consentement éclairé signé (par les parents ou le tuteur légal)

Critères de non inclusion

• Rétinoblastome avec atteinte extra-oculaire
• Pathologie associée contre-indiquant la chimiothérapie
• Traitement antérieur par chimiothérapie ou irradiation externe
• Traitement antérieur pour une autre affection tumorale maligne
• Suivi ne paraissant pas envisageable

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 4, non randomisé et monocentrique.

Objectif principal :

• Évaluer l'observance des recommandations des soins de bouche et leurs conséquences sur l'apparition des mucites.

Objectif secondaire :

• Étudier le délai d'apparition des premiers symptômes de la mucite.

Critère d'évaluation principal :

Quantité de produits de soins consommés au cours des différentes phases de chimiothérapie (flacons d’Eludril collutoire, de bicarbonate de sodium, de fungizone).

Déroulement de l’essai :

Pendant la première cure de chimiothérapie d’induction répartie en J1, J8, J15, J22 et J29, une fois par semaine, les paramètres tels que le temps de brossage, les rinçages, la prise de fungizone sont notés. Les quantités de produits de soins de bouche sont mesurées.

Chaque semaine, une consultation bucco-dentaire permet de préciser l’état clinique buccal et des prélèvements bactériologiques sont effectués sur la face interne des joues et de la langue.

Un examen est réalisé à chaque nouvelle phase thérapeutique.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 3 ans et ≤ 15 ans
• Leucémie aiguë lymphoblastique OU lymphome B nécessitant 5 semaines d'hospitalisation
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Retard psychomoteur quelle que soit la cause empêchant le suivi des recommandations
• Immunodépression antérieure à la prise en charge de la pathologie

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai randomisé, de phase III, ouvert multicentrique pour le traitement des ostéosarcomes de l’adulte et de l’enfant dont l’objectif principal est d’étudier l’impact sur la survie sans événement (EFS) de l’adjonction de biphosphonates à un traitement classique associant chimiothérapie et chirurgie. 

Objectif principal :

• Evaluer l'efficacité de l’adjonction d’un traitement par Zometa® au traitement classique, associant chimiothérapie et chirurgie, sur la survie sans événement des malades adultes et enfants porteurs d’un ostéosarcome.

Objectifs secondaires : 

• Evaluer l’impact du Zometa® sur la survie globale, la réponse histologique à la chimiothérapie, la tolérance du traitement immédiate et à long terme en particulier la tolérance rénale, les complications orthopédiques et la croissance, la densité osseuse et la qualité de vie. 

• Etudier sur les échantillons biologiques les profils d’expression génétique des malades avec bonne et mauvaise réponse, les différences de profils d’expression en tissue-array des malades adultes et enfants, la valeur pronostique de marqueurs de l’angiogénèse tels que le FGF et le VEGF, l’expression d'antigènes tumoraux, l’effet du Zometa® sur les populations lymphocytaires notamment γδ, les conséquences du traitement par biphosphonates sur le métabolisme osseux et la croissance, l’impact de la pharmacogénétique du méthotrexate, et la pharmacocinétique du Zometa® chez l’enfant et le jeune adulte.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans événement à 3 ans.

Déroulement de l’essai :

Le type de chimiothérapie dépend de l’âge du patient, du centre et du groupe de risque.

• Pour les malades de moins de 18 ans : association de HDMTX et de VP16-ifosfamide
• Pour les malades de plus de 25 ans : chimiothérapie dérivée du protocole API-AI
• Pour les malades entre 18 et 25 ans : l’une des deux chimiothérapies précédentes au choix des services.

Les patients sont traités par une chimiothérapie pré-opératoire de 13 semaines suivie de l'exérèse chirurgicale de la tumeur puis une chimiothérapie post-opératoire de 3 à 6 mois.

Les patients sont randomisés en 2 bras :

• Bras A : Les patients recevront 10 perfusions IV de zolédronate à 4 semaines d'intervalle, 4 en pré-opératoire et 6 en post-opératoire.
• Bras B : Les patients ne recevront pas de zolédronate.

La durée du suivi est de 3 ans.

Des études biologiques sont associées à cet essai thérapeutique. Les patients présentant un ostéosarcome mais ne répondant pas aux critères d’éligibilité de l’essai randomisé pourront participer aux études biologiques et seront enregistrés dans l’étude.

Critères d'inclusion

• Patient avec un ostéosarcome de haut grade prouvé histologiquement
• 5 ans ≤ Age ≤ 50 ans
• Ne présentant pas de contre-indication aux traitements envisagés
• Non antérieurement traité par chimio ou radiothérapie pour cette tumeur ou un autre cancer 
• Ayant signé le consentement éclairé. Pour les mineurs non émancipés, l’autorisation sera donnée par les titulaires de l’autorité parentale
• Cette autorisation peut être donnée par un seul des titulaires de l’autorité parentale si l’autre titulaire ne peut donner son autorisation dans les délais compatibles avec les exigences méthodologiques propres à la réalisation de la recherche. Les mineurs recevront l’information prévue adaptée à leur capacité de compréhension
• Pour lequel un suivi à long terme est possible
• Déclaré au centre d'enregistrement dès le consentement recueilli, au plus tard au 3ème jour de la première cure de chimiothérapie
• Contraception efficace chez les femmes en âge de procréer
• Affiliation à un régime de sécurité sociale 

Critères de non inclusion

• Ostéosarcome de bas grade 
• Ostéosarcome à petites cellules 
• Ostéosarcome du maxillaire (en raison du risque d’ostéonécrose du maxillaire lié aux biphosphonates)
• Ostéosarcome opéré d'emblée 
• Ostéosarcome polymétastatique avec métastases jugées a priori inopérables même après réduction sous chimiothérapie
• Ostéosarcome extra-osseux
• Maladie chronique incompatible avec la réalisation du protocole 
• Fraction de raccourcissement inférieur à 28% ou FEVG isotopique ou échographique < 50% avant traitement pour les malades qui doivent être traités selon le protocole API-AI 
• Clearance de la créatinine calculée < 70 mL/mn/1,73 m² 
• Bilirubine > 2 x valeur normale supérieure
• Problème dentaire en cours ou récent (< 6 semaines) comprenant toute infection des dents ou de la mâchoire (mandibule et maxillaire), traumatisme dentaire, chirurgie dentaire ou stomatologique (extraction, implants)
• Antécédent d'ostéonécrose du maxillaire ou de mise à nu de l'os ou de retard de cicatrisation après une intervention dentaire
• Toute anomalie médicale incompatible avec les traitements prévus dans cette étude
• Grossesse ou allaitement
• Patient qui pour des raisons familiales, sociales, géographiques ou psychologiques ne pourra être suivi régulièrement

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase II, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Déterminer l’activité antitumorale du traitement.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la tolérance hématologique du traitement.
• Évaluer la pharmacocinétique de la vinorelbine.

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponses complètes et partielles après 2 cures.

Déroulement de l’essai :

Les patients reçoivent de la vinorelbine en perfusion IV, 1 fois par semaine pendant 3 semaines et du cyclophosphamide par voie orale quotidiennement pendant 4 semaines.

Critères d'inclusion

• Age entre 1 an et 24 ans
• Rhabdomyosarcomes et autres tumeurs des parties molles, tumeurs d'Ewing, ostéosarcomes, neuroblastomes, médulloblastomes
• Maladie réfractaire ou en rechute mesurable
• Indice de performance 30 %
• Espérance de vie > 2 mois
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L ou > 50 x 109/L en cas d'envahissement médullaire
• Fonction rénale : créatinine 70 mL/min/1,73 m2
• Consentement éclairé signé par le tuteur légal ou par le patient s'il est majeur

Critères de non inclusion

• Toxicité d’organes de grade > 2 (NCI-CTC)
• Antécédent de cystite hématurique à répétition

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 1, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Établir la dose recommandée et la dose maximale tolérée pour une administration en monothérapie et pour une administration combinée à la radiothérapie.

Objectifs secondaires :

• Définir les toxicités dose-limitantes.
• Définir le profil de tolérance de l’erlotinib.
• Caractériser les paramètres pharmacocinétiques de l’erlotinib.
• Évaluer l’efficacité du traitement.
• Étudier l’expression et les mutations du gène du récepteur de l’EGF en fonction de l’efficacité de l’erlotinib.

Critère d'évaluation principal :

Evaluation de la tolérance.

Déroulement de l’essai :

En fonction de la pathologie, les patients sont inclus dans l'un ou l'autre des 2 groupes suivants :

• Groupe 1 : Les patients ayant une tumeur cérébrale maligne réfractaire ou récidivante reçoivent de l’erlotinib en monothérapie. (les patients ayant un gliome du tronc cérébral réfractaire ou récidivant sont inclus dans ce groupe).
• Groupe 2 : Les patients ayant un gliome du tronc cérébral nouvellement diagnostiqué reçoivent de l’erlotinib associé à une radiothérapie.

Dans les 2 groupes, l’erlotinib est administré selon un schéma d’escalade de doses.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et ≤ 21 ans
• Groupe 1 : tumeur cérébrale prouvée histologiquement ou cytologiquement, réfractaire au traitement de première ligne ou en rechute après un traitement conventionnel, ou sans aucune possibilité thérapeutique conventionnelle. Les gliomes du tronc cérébral réfractaires ou en rechute après la radiothérapie sont inclus dans ce groupe
• Groupe 2 : gliome du tronc cérébral nouvellement diagnostiqué et confirmé histologiquement. Les astrocytomes pilocytiques ne sont pas éligibles
• Espérance de vie ≥ 8 semaines
• Indice de performance ≤ 1 (OMS) ou score de Lansky ≥ 70%
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L, hémoglobine >= 8 g/dL
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x N, bilirubine
• Possibilité de prendre une médication par voie orale
• Consentement éclairé signé du patient et des parents ou tuteurs

Critères de non inclusion

• Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
• Pathologie concomitante sévère
• Pathologie pulmonaire pré-existante, pathologie cardiaque sévère, antécédent d’infarctus du myocarde dans l’année précédant l’inclusion
• Toutes anomalies ophtalmologiques significatives, en particulier un syndrome sec sévère de l’oeil, une kérato-conjonctivite sicca, un syndrome de Sjögren, une kératite sévère après exposition ou toute autre atteinte capable d’augmenter le risque de lésions épithéliales cornéennes
• Toxicité d’organe ≥ grade 2 (NCI-CTC AE v3.0), sauf alopécie et symptômes neurologiques liés à la maladie
• Chimiothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement (6 semaines si la chimiothérapie contenait une nitroso-urée)
• Radiothérapie dans les 6 semaines avant le début du traitement
• Autre traitement anti-cancéreux concomitant (en dehors de l’irradiation pour le groupe 2) ou d’autre médicament en cours d’évaluation
• Traitement par coumarine (anti-vitamine K)
• Hémorragie intratumorale (sauf hémorragie après biopsie tumorale)
• Femme enceinte ou allaitant

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 2, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

Objectif pour médulloblastome :

• Évaluer le taux de réponse tumorale à une chimiothérapie séquentielle, fondée sur le concept de dose-intensité, nécessitant plusieurs réinjections de cellules souches périphériques.

Objectif pour PNET non médulloblastome :

• Évaluer la survie sans événement à 1 an, 3 ans et 5 ans.

Objectifs secondaires :

• Étudier la toxicité
• Évaluer la survie globale
• Évaluer le taux de réponses
• Étudier les séquelles à long terme

Objectif supplémentaire pour médulloblastome :

• Évaluer la survie sans événement

Critère d'évaluation principal :

• Médulloblastome : taux de réponse tumorale.
• PNET non médulloblastome : survie sans événement à 1, 3 et 5 ans.

Déroulement de l’essai :

Après ablation de la tumeur primitive, les patients reçoivent une chimiothérapie séquentielle comprenant de l’étoposide, du carboplatine, du melphalan, du cisplatinum et du thiotépa. En cas de résidu tumoral, une nouvelle exérèse est réalisée. Une radiothérapie craniospinale est réalisée à dose réduite en fonction de l'âge des enfants porteurs d'un médulloblastome métastatique. Pour les enfants porteurs d'une PNET, l'irradiation est décidée au cas par cas.

Parallèlement, une évaluation neuropsychologique des enfants est réalisée afin d’étudier l’évolution des déficits cognitifs.

Critères d'inclusion

• Age Inférieur à 5 ans pour le médulloblastome métastatique
• Age Inférieur à 10 ans pour le PNET non médulloblastome
• Médulloblastome métastatique au diagnostic quelle que soit la qualité de l'exérèse initiale (métastases radiologiquement visibles en RMN et/ou LCR envahi par au moins un amas de cellules tumorales)

Critères de non inclusion

• Médulloblastome : diagnostic histologique autre que médulloblastome
• PNET autre que médulloblastome : autre diagnostic histologique que celui de PNET
• Contre-indication à l’administration de la chimiothérapie

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 4, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer le taux de survie sans progression.

Objectifs secondaires :

• Évaluer le taux de réponse hématologique et le délai pour l’obtenir.
• Évaluer le taux de réponse cytogénétique à 6 et à 12 mois.
• Évaluer la quantification de la réponse moléculaire.
• Évaluer la tolérance clinique et biologique.
• Évaluer le délai de survenue de l’échec du traitement.
• Évaluer la survie globale.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans progression.

Déroulement de l’étude :

Dans un délai inférieur à 2 mois après le diagnostic, les patients reçoivent une chimiothérapie avec de l’imatinib mésilate par voie orale quotidiennement pendant au moins 1 an, c'est-à-dire jusqu’à l’analyse moléculaire.

Au-delà de 1 an de traitement, si une rechute hématologique ou une perte de la réponse cytogénétique est observée, la nature du traitement proposé au patient est laissée à l’appréciation du médecin investigateur.

Ultérieurement, l’arrêt de l'imatinib mésilate est discuté si une rémission moléculaire (RT-PCR négative) a été obtenue et s’est maintenue pendant 2 ans.

Critères d'inclusion

• Inférieur à 18 ans
• Leucémie myéloïde chronique confirmée sur le plan cytogénétique par la présence de la translocation t(9;22)(q34;q11) ou par la présence du transcrit BCR-ABL en cas d'absence de mise en évidence de la translocation t(9;22)(q34;q11)
• Leucémie myéloïde chronique en phase chronique : 150 x 109/L
• Arrêt de l'hydroxyurée au moins une semaine avant le début de l'imatinib mésylate
• Diagnostic de leucémie myéloïde chronique en phase chronique récent (moins de 2 mois)
• Score de Lansky ≥ 60 %
• Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer
• Consentement éclairé signé des deux parents ou du tuteur légal

Critères de non inclusion

• Atteinte extra-médullaire, excepté une hépatomégalie et/ou une splénomégalie
• Pathologie cardiaque de grade 3 ou 4
• Traitement antérieur de la leucémie myéloïde chronique, excepté par hydroxyurée
• Possibilité d'allogreffe en situation géno-identique dans un délai de 3 mois
• Pathologie cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénale ou neurologique de grade > 2 (OMS)
• Participation à un essai clinique dans les 28 jours précédant le début du traitement
• Suivi pendant au moins 2 ans impossible, patient non compliant
• Femme enceinte ou allaitant