Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

IMPORTANT : Les inclusions dans le cadre de ce registre ne sont pas limitées aux centres SFCE.

Contexte :

Un consortium européen nommé C4CCMRD (Care for CMMRD) a été créé en 2013 dans le but de favoriser les collaborations en Europe dans le domaine du CMMRD. Il s’agit d’un réseau d’experts impliqués dans différents aspects de ce syndrome, qui étudient et traitent les patients avec un CMMRD.

Afin de favoriser les travaux de recherche sur ce syndrome, il est apparu indispensable de créer une base de données communes permettant de collecter des données cliniques, génétiques et familiales des patients présentant un CMMRD. A ce jour, plus de 90 patients porteurs de CMMRD ont été identifiés en Europe. Comme les patients sont désormais diagnostiqués plus tôt dans leur histoire, le nombre de cas augmente et il est devenu aujourd’hui nécessaire de mettre en place une base de données efficace recensant ces patients dans un cadre respectant la législation européenne RGPD.

Descriptif :

Le registre C4CMMRD est un projet multicentrique, international dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque virtuelle de tissus biologiques pour tous les patients avec un CMMRD ou une tumeur survenue avant 25 ans dans le cadre d’un syndrome de Lynch

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est de créer une ressource pour les équipes qui sont impliquées dans la recherche sur le CMMRD, en collectant des données complètes sur tous les patients européens avec un CMMRD et en organisant une banque virtuelle de tissus biologiques.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Contribuer à créer une base de données permettant d’évaluer le suivi et le traitement des tumeurs malignes associées au CMMRD ou Lynch jeune 
• Recueillir des informations cliniques et familiales pour établir la pathogénicité de variants de signification inconnue
• Etablir des corrélations génotype-phénotype
• Recueillir des informations sur les nouvelles approches thérapeutiques dans ce groupe de patients
• Évaluer l'efficacité du dépistage des tumeurs
• Relier les bases de données cliniques et moléculaires, y compris les données sur le séquençage constitutionnel et / ou tumoral effectuées pour les patients inclus dans la base de données
• Organiser une banque virtuelle de tissus biologique associée à des annotations cliniques
• Améliorer l'accès des patients aux projets cliniques, épidémiologiques et biologiques consacrés à ce syndrome
• Promouvoir la recherche et l'innovation

Méthodologie :

Le projet C4CMMRS se déroule en 5 étapes :

• Identification des patients
• Conventions de partage de données avec les centres participants
• Information et recueil des consentements
• Identification des échantillons biologiques disponibles pour la recherche
• Recueil des données et mise à jour annuelle :

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques biologiques et génétiques des patients atteints de CMMRD (ou d’un Lynch jeune) à partir des données issues du dossier médical) avec

• une section principale visant à collecter un ensemble minimal de données avec
  • démographie
  • histoire familiale
  • date de diagnostic de chaque cancer et évolution
  • résultat de tests génétiques
  • principales anomalies cliniques associées
  • tissus disponibles pour la recherche
• mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi
• sous-sections facultatives pour
  • détails du traitement pour chaque tumeur
  • détails sur les anomalies du tube digestif
  • détails sur les anomalies dermatologiques
  • résultats sur des analyses moléculaires de la tumeur
  • résultats de l'évaluation immunologique initiale
• Les données sont enregistrées de manière pseudonymisée sur un eCRF
• Une analyse annuelle des données sera communiquée aux membres du symposium C4CMMRD.
• Les données requises pour des sous-études spécifiques seront partagées avec les principaux chercheurs de chaque étude après l'approbation du comité de pilotage de la base de données C4MMRD.

Etudes biologiques : diverses études cherchant à mieux caractériser les tumeurs associées au CMMRD (notamment la comparaison des anomalies génétiques tumorales avec celles des tumeurs du même type survenant en dehors d’un contexte de prédisposition et le microenvironnement immunitaire.

Pour le projet lynch jeune : des anomalies génétiques additionnelles susceptibles d’expliquer l’âge jeune de survenue des tumeurs seront recherchées. Aucune nouvelle visite ou prélèvement n’est requis dans le cadre de ce projet. Les données collectées sont issues des comptes rendus établis au moment de la prise en charge des patients et des dossiers médicaux. Les échantillons biologiques correspondent aux reliquats de sang ou de tumeurs prélevés durant la prise en charge des patients.

Liste des collaborations en cours et projets associés :

Critères d'inclusion

• Diagnostic du CMMRD basé sur
  • Soit l'identification de variants bialléliques de classe 4 ou 5 de l'un des 4 gènes MMR
  • ou variant de classe 4 et 5 d'un gène MMR sur un allèle et variant de classe 3 sur l'autre allèle, ou variant biallélique de signification inconnue dans l'un des 4 gènes MMR avec des résultats pathologiques de tests fonctionnels (principalement gMSI, evMSI ou résistance aux médicaments)
  • ou une tumeur pédiatrique chez les frères et soeurs de patients avec un CMMRD avéré.

• Syndrome de Lynch jeune défini par toute tumeur maligne avant 25 ans chez les patients présentant une mutation germinale monoallélique MMR.
• Consentement éclairé des patients ou de leurs parents ou de leur représentant légal, sauf pour les patients déjà enregistrés dans la base de données et pour lesquels le consentement éclairé ne peut être obtenu (patients décédés ou perdus de vue : demande de dérogation à l’information)

Publications

Constitutional mismatch repair deficiency–associated brain tumors: report from the European C4CMMRD consortium.  L Guerrini-Rousseau, PVarlet,  C Colas, F Andreiuolo, F Bourdeaut, K Dahan,  C  Devalck,  C  Faure-Conter, M Genuardi,  Y Goldberg,  M Kuhlen, S Moalla, E Opocher, V Perez-Alonso,  A Sehested,  I Slavc,  S Unger, K Wimmer, J Grill, L Brugières Neuro-Oncology Advances, Volume 1, Issue 1, May-December 2019

An alternative approach to establishing unbiased colorectal cancer risk estimation in Lynch syndrome. Suerink M, Rodríguez-Girondo M, van der Klift HM, Colas C, Brugieres L, Lavoine N, Jongmans M, Munar GC, Evans DG, Farrell MP, Genuardi M, Goldberg Y, Gomez-Garcia E, Heinimann K, Hoell JI, Aretz S, Jasperson KW, Kedar I, Modi MB, Nikolaev S, van Os TAM, Ripperger T, Rueda D, Senter L, Sjursen W, Sunde L, Therkildsen C, Tibiletti MG, Trainer AH, Vos YJ, Wagner A, Winship I, Wimmer K, Zimmermann SY, Vasen HF, van Asperen CJ, Houwing-Duistermaat JJ, Ten Broeke SW, Nielsen M.Genet Med. 2019 Dec;21(12):2706-2712.

No Overt Clinical Immunodeficiency Despite Immune Biological Abnormalities in Patients With Constitutional Mismatch Repair Deficiency.Tesch VK, IJspeert H, Raicht A, Rueda D, Dominguez-Pinilla N, Allende LM, Colas C, Rosenbaum T, Ilencikova D, Baris HN, Nathrath MHM, Suerink M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Ragab I, Azizi AA, Wenzel SS, Zschocke J, Schwinger W, Kloor M, Blattmann C, Brugieres L, van der Burg M, Wimmer K, Seidel MG.

Front Immunol. 2018 Jul 2;9:1506

Constitutional mismatch repair deficiency syndrome: clinical description in a French cohort.

Lavoine N, Colas C, Muleris M, Bodo S, Duval A, Entz-Werle N, Coulet F, Cabaret O, Andreiuolo F, Charpy C, Sebille G, Wang Q, Lejeune S, Buisine MP, Leroux D, Couillault G, Leverger G, Fricker JP, Guimbaud R, Mathieu-Dramard M, Jedraszak G, Cohen-Hagenauer O, Guerrini-Rousseau L, Bourdeaut F, Grill J, Caron O, Baert-Dusermont S, Tinat J, Bougeard G, Frébourg T, Brugières L.

J Med Genet. 2015 Nov;52(11):770-8.

Diagnosis of Constitutional Mismatch Repair-Deficiency Syndrome Based on Microsatellite Instability and Lymphocyte Tolerance to Methylating Agents.Bodo S, Colas C, Buhard O, Collura A, Tinat J, Lavoine N, Guilloux A, Chalastanis A, Lafitte P, Coulet F, Buisine MP, Ilencikova D, Ruiz-Ponte C, Kinzel M, Grandjouan S, Brems H, Lejeune S, Blanché H, Wang Q, Caron O, Cabaret O, Svrcek M, Vidaud D, Parfait B, Verloes A, Knappe UJ, Soubrier F, Mortemousque I, Leis A, Auclair-Perrossier J, Frébourg T, Fléjou JF, Entz-Werle N, Leclerc J, Malka D, Cohen-Haguenauer O, Goldberg Y, Gerdes AM, Fedhila F, Mathieu-Dramard M, Hamelin R, Wafaa B, Gauthier-Villars M, Bourdeaut F, Sheridan E, Vasen H, Brugières L, Wimmer K, Muleris M, Duval A; European Consortium “Care for CMMRD”.Gastroenterology. 2015 Oct;149(4):1017-29.e3.

Diagnostic criteria for constitutional mismatch repair deficiency syndrome: suggestions of the European consortium 'care for CMMRD' (C4CMMRD).Wimmer K, Kratz CP, Vasen HF, Caron O, Colas C, Entz-Werle N, Gerdes AM, Goldberg Y, Ilencikova D, Muleris M, Duval A, Lavoine N, Ruiz-Ponte C, Slavc I, Burkhardt B, Brugieres L; EU-Consortium Care for CMMRD (C4CMMRD).J Med Genet. 2014 Jun;51(6):355-65.

No Overt Clinical Immunodeficiency Despite Immune Biological Abnormalities in Patients With Constitutional Mismatch Repair Deficiency. Tesch VK, IJspeert H, Raicht A, Rueda D, Dominguez-Pinilla N, Allende LM, Colas C, Rosenbaum T, Ilencikova D, Baris HN, Nathrath MHM, Suerink M, Januszkiewicz-Lewandowska D, Ragab I, Azizi AA, Wenzel SS, Zschocke J, Schwinger W, Kloor M, Blattmann C, Brugieres L, van der Burg M, Wimmer K, Seidel MG. Front Immunol. 2018 Jul 2;9:1506.

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Descriptif de l'étude

Le traitement d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) comprend 2 phases :

• Le traitement d’induction pour débarrasser le sang et la moelle osseuse des globules blancs immatures responsables de la maladie et ainsi obtenir une stabilisation ou réponse positive contre la maladie.
• Le traitement de consolidation, afin d’empêcher les cellules leucémiques de réapparaître. Ce traitement est important car souvent il reste quelques cellules leucémiques.  Le principal traitement de consolidation de la LAL est une chimiothérapie à fortes doses avec plusieurs médicaments.  D’autres traitements sont en cours d’étude, par exemple par immunothérapie ou médecine ciblée.

L’objectif de ce protocole est de comparer le traitement standard de consolidation de la LAL par chimiothérapie  avec un traitement par immunothérapie  avec une nouvelle molécule appelée blinatumomab. Ce produit se fixe sur 2 types de cellules présentes dans le sang des patients, les lymphocytes T qui tuent les cellules anormales et les cellules de la leucémie. Cette double fixation provoque la destruction des cellules leucémiques par les lymphocytes T.

La comparaison de ces 2 traitements se fait en 2 phases :

• Phase initiale : les enfants sont répartis dans 2 groupes par tirage au sort. Les uns reçoivent une cure de la chimiothérapie standard de consolidation et les autres 4 semaines de blinatumomab
• Phase adaptative : les enfants qui ont reçu la chimiothérapie standard , reçoivent 3 cures de la chimiothérapie standard de consolidation. Ceux qui ont reçu le blinatumomab reçoivent 3 cures de blinatumomab IV par perfusion intraveineuse continue.

Après avoir reçu le traitement de consolidation, les patients en aplasie peuvent recevoir une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques. Ils sont suivis pendant 36 mois après la greffe.

Ce qui est observé ce sont : l’efficacité des 2 traitements contre la maladie, les effets secondaires des traitements et tout effet indésirable.

Critères d'inclusion

• Enfant de 0 à 18 ans ayant une leucémie aiguë lymphoblastique B ayant certaines caractéristiques spécifiques avec un haut risque de rechute

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Descriptif de l'étude

Notre corps est protégé par un système immunitaire. Celui-ci est composé de cellules spécialisées, produites par la moelle osseuse, qui ont la possibilité de reconnaitre et de détruire les cellules cancéreuses. Dans certaines circonstances (par exemple mutation) ces cellules cancéreuses ne sont plus détruites.

L'immunothérapie est un traitement qui vise à "mobiliser" les défenses immunitaires du patient contre sa maladie, en restaurant la capacité d’action du système immunitaire face aux cellules cancéreuses.

Le talimogène laherparepvec est un traitement par immunothérapie. Un produit stimulant la production des cellules spécialisées dans la destruction des cellules cancéreuses a été introduit dans un vecteur (un virus) qui peut rentrer dans les cellules humaines cancéreuses après avoir injecté directement dans la tumeur.

L’objectif de cette étude est d’évaluer les effets positifs et négatifs induits par l’injection de ce nouveau traitement par immunothérapie.

Pour cela dans un premier temps les enfants atteints de tumeurs solides de toutes origines reçoivent des injections de la dose recalculée par rapport à la dose déjà connue dans les traitements des adultes.

Puis selon les résultats, les doses sont peu à peu réduites.

L’efficacité de ce traitement et l’étude de ses effets secondaires seront évalués par l’observation de l’évolution de la maladie, des effets indésirables et des durées d’effets.

Critères d'inclusion

• Enfants agés de 2 à 20 ans ayant une tumeur solide récidivante

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Descriptif de l'étude

Lorsque la maladie revient ou ne répond pas aux traitements standards, d’autres stratégies thérapeutiques doivent être proposées. On peut faire appel à des médicaments ou à d’autres substances pour cibler des molécules spécifiques, habituellement des protéines, qui participent à la croissance des cellules cancéreuses tout en limitant les dommages aux cellules normales, c’est le principe de la médecine ciblée.
 

Cette étude est destinée à évaluer le nouveau médicament « cobimetinib » chez l’enfant et adolescent porteur d’une tumeur solide en rechute et/ou réfractaire au précédent traitement.

Le cobimétinib est un médicament qui est capable de bloquer une protéine de la voie de signalisation que l’on appelle « MEK », laquelle contribue à la prolifération des cellules dans le corps humain. Par conséquent, en bloquant l’action de la protéine « MEK », le médicament à l’étude pourrait parvenir à stopper la multiplication ces cellules tumorales.

Le but de cette étude set d’évaluer la meilleure dose du cobimétinib et de déterminer la tolérance chez l’enfant et l’efficacité sur des tumeurs pédiatriques.

Le traitement sera administré par cycles de 28 jours, sous forme de comprimés par voie orale une fois par jour pendant 21 jours, suivis de 7 jours sans traitement.