Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

IMPORTANT - Précisions :

* à l’exception des patients présentant un variant pathogène de causalité établie pour les cancers pédiatriques  qui eux n’ont pas de limite d’âge pour l’enregistrement dans cet observatoire.

** Nombre d'inclusions attendues : 200 à 500 patients en rétrospectif puis 100 à 200 nouveaux patients par an.

Contexte :

Chaque année, 1800 à 2000 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués chez l’enfant et l’adolescent en France. On estime aujourd’hui qu’environ 7-10% d’entre eux sont associés à une anomalie génétique prédisposante. Plus de 60 syndromes de prédisposition au cancer et leucémies de l’enfant ont été identifiés, correspondant tous à des pathologies rares et qui n’expliquent la survenue que d’une faible proportion de toutes les pathologies malignes de l’enfant.

Les programmes de séquençage tumoral qui se développent rapidement et nécessitent le séquençage de l’ADN germinal en parallèle de l’ADN tumoral conduisent à la découverte de nouveaux variants dans des gènes pouvant être associés à une augmentation du risque de cancer.

Le risque de cancer associé à ces mutations reste souvent mal connu en raison de biais dans l’analyse des risques :  la prise en compte du cancer de l’enfant qui a conduit à découvrir la mutation induit une surestimation du risque de cancer pédiatrique associé à ces mutations et rend les conclusions cliniques et le conseil génétique très difficiles dans les soins de routine.

Afin de pouvoir constituer une base de données permettant d’établir des corrélations entre le génotype et les données cliniques notamment le risque de cancer et la réponse au traitement, il est nécessaire de mettre en place un enregistrement prospectif des données cliniques et génétiques concernant les cancers de l’enfant associés à une anomalie génétique prédisposante. Afin de faciliter les travaux de recherche biologique sur ces pathologies rares, cette base de données sera associée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins et/ou d’ADN constitutionnel.

Descriptif :

L’observatoire PREDCAP est un projet multicentrique, national dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque multi-site de matériel biologique à partir de reliquat, pour tous les patients avec un syndrome de prédisposition génétique avéré ou probable et une tumeur survenue avant 19 ans.

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est d’améliorer nos connaissances sur les syndromes de prédisposition aux cancers pour lesquels le sur-risque de cancer commence à l’âge pédiatrique ; à cette fin, créer une base pérenne de données cliniques, génétiques et familiales adossée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins ou d’ADN constitutionnel, des patients porteurs d’une tumeur associée à une anomalie génétique prédisposant au cancer, avérée ou probable.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des tumeurs associées aux syndromes de prédisposition au cancer ; corréler au génotype ;
• Décrire la sensibilité aux traitements conventionnels ou innovants des tumeurs survenant dans un contexte de prédisposition, dans leur ensemble et par sous-groupes ;
• Collecter les informations cliniques et familiales permettant d’établir la pathogénicité des variants de signification inconnue ;
• Contribuer à l’évaluation du risque de cancer chez les porteurs de mutations de gènes de prédisposition aux cancers de l’enfant (en lien avec les autres consortiums internationaux spécialisés dans ce domaine le cas échéant) ;
• Permettre la réalisation d’études visant à identifier d’éventuels facteurs modificateurs modulant le risque de cancer chez les porteurs de mutations ;
• Participer à l’évaluation des recommandations de suivi pour les patients porteurs de syndromes de prédisposition en lien avec d’autres consortiums nationaux ou internationaux ;
• Mettre en lien les bases de données cliniques et les bases de données moléculaires notamment les données de séquençage constitutionnel et/ou tumoral effectué pour les patients inclus dans la base de données.

Méthodologie :

1 – Identification des patients

2- Proposition d’enregistrement : Note d’information et formulaire de consentement spécifique à l’observatoire (incluant les projets biologiques associés) pour les patients ou leurs apparentés (dérogation à l’information pour les patients décédés ou perdus de vue)

3- Enregistrement des données cliniques, biologiques et génétiques des patients porteurs d’une anomalie d’un gène de prédisposition au cancer.

A – une partie obligatoire visant à collecter un jeu de données minimal comportant :

• Les données cliniques du patient
• Caractéristiques de chaque tumeur
• Grandes lignes du traitement, réponse et toxicité inhabituelle
• Anomalies de développement et malformations associées
• Autres antécédents médicaux significatifs
• Analyse génétique : résultats et modalités
• Les dernières nouvelles
• Histoire familiale

Arbre généalogique, résultats des tests génétiques chez les apparentés, notion de pathologie tumorale associée

• Le matériel biologique disponible pour la recherche

B – des sections optionnelles adaptées à chaque type de prédisposition génétique

C – une actualisation annuelle des données avec informations sur l’histoire de cancer personnelle, familiale et les données du screening (suivi des recommandations, résultats des examens).

4 – Etat des lieux des échantillons biologiques disponibles pour la recherche =  d’une banque

5 – Les données sont collectées sur un eCRF, et stockées dans un centre hébergeur de données de santé. Les responsables scientifiques définis à l’initiation du projet pour chaque syndrome, auront un plein accès aux données des patients correspondants à la pathologie dont ils sont responsables.

6 - Une analyse des données est préparée chaque année par le comité de pilotage de l’étude et présentée au conseil scientifique et aux membres du comité génétique SFCE.

7- L’accès aux données enregistrées dans la base pourra être accordé aux porteurs de nouveaux projets après validation par le conseil scientifique.

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques, biologiques, familiales et génétiques (à partir des données issues du dossier médical) sur un eCRF avec :

• Caractéristiques de chaque tumeur si applicable:
• Les anomalies de développement et malformations associées ;
• Les autres antécédents médicaux significatifs ;
• Les résultats des analyses génétiques constitutionnelles et tumorales et leurs modalités d’analyse.
• Histoire familiale de cancer et investigation génétique
• Matériel biologique disponible
• Données spécifiques à chaque syndrome
• Mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi

Responsables scientifiques de syndromes :

De nombreuses équipes travaillant dans le domaine des prédispositions génétiques aux tumeurs pédiatriques ont été sollicitées pour participer à ce projet. Un ou plusieurs responsables scientifiques de chacun des principaux syndromes ou pathologies a été défini de façon à permettre aux équipes déjà engagées sur l’analyse de ces thèmes d’avoir accès aux données et de poursuivre leurs travaux. Les données déjà collectées dans leurs bases de données préexistantes pourront être centralisées au sein de cet outil commun si les responsables scientifiques le souhaitent.

Liste des collaborations en cours et projets associés

Critères d'inclusion

Groupe 1 :

Variant pathogène, de causalité établie pour les cancers pédiatriques (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant développé un cancer ou tumeur bénigne rare:

• Chez lequel est identifié un variant pathogène ou probablement pathogène (classe 4 et 5) d’un gène connu pour augmenter le risque du cancer (hémopathies malignes comprises) dont l’enfant/l’adolescent est atteint
• Identifié avant ou après l’initiation de la base de données;
• Dans le cadre du soin courant, ou d’un séquençage de la tumeur à visée thérapeutique ou dans un cadre de recherche

Cette base concernera avant tout l’enregistrement des patients ayant présenté une tumeur avant l’âge de 19 ans. L’inclusion des patients adultes restera rare. Elle sera limitée aux situations dans lesquelles il n’y a pas d’en²registrement des cas survenant à l’âge adulte. La décision d’enregistrer les patients ayant déclaré une tumeur à l’âge adulte sera prise en concertation avec les experts scientifiques de chaque cohorte, le comité de pilotage de PREDCAP et GGC. Elle ne concernera pas les anomalies génétiques associées préférablement aux tumeurs de l’adulte telles que BRCA, MMR ou NF1.

Groupe 2 :

Variant pathogène de causalité incertaine (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant présenté un cancer                                        

• avant l’âge de 19 ans et
• porteur d’un variant de classe 4 et 5 dans un gène de prédisposition aux cancers dont le spectre connu ne comprend pas, au jour de l’inclusion, le cancer dont est atteint le patient

Groupe 3 :

Variant de pathogénicité inconnue (parmi une liste de gènes établie*)

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge  de 19 ans dans contexte évoquant une prédisposition (élément fort évocateur d’une prédisposition tel qu’une histoire familiale ou personnelle) ET
• porteur d’un variant de pathogénicité inconnue dans un gène de prédisposition aux cancers, dans le spectre connu ou suspecté. Une discussion lors de la RCP nationale RCPOP pourra être effectuée en cas de doute sur l’éligibilité d’un patient

Groupe 4 :

Patient, ne rentrant pas dans un des critères précédents, ayant présenté un cancer      

Relais des enregistrements du registre TED

Groupe 5 :  Les enregistrements dans ce groupe ne sont effectifs à l’initiation du projet que pour certaines cohortes, il sera cependant possible d’ouvrir les autres de ces critères dès la mise en place de projets de recherches associés

Phénotypes extrêmes, pas de variant identifié 

Patient de moins de 19 ans ayant présenté une pathologie cancéreuse et

1. Une deuxième tumeur avant l’âge de 25 ans, ou
2. Un apparenté du premier ou du deuxième degré avec une pathologie cancéreuse avant 25 ans, ou une pathologie identique à celle du proposant quel que soit l’âge de survenue
3. Un type de tumeur strictement réservé à l’âge adulte (cancer digestif, cancer du sein, mélanome…) ou une tumeur pédiatrique à un âge inhabituellement jeune, ou
4. Des tumeurs multifocales, ou
5. Une intolérance majeure et inattendue aux traitements (chimiothérapie ou radiothérapie).

Groupe 6 :

1. Porteurs sains, variant pathogène*, de causalité établie pour les cancers pédiatriques

   Patients n’ayant pas développé de tumeur et porteurs d’une anomalie génétique associée à un risque élevé de tumeur pédiatrique, justifiant une surveillance spécifique.

   Les inclusions dans ce groupe seront limitées aux pathologies pour lesquelles il n’existe pas de registre permettant l’évaluation de l’efficacité du suivi. La liste* des syndromes pour lesquels l’enregistrement dans ce groupe est pertinent est définie par le comité de pilotage et peut évoluer au cours du temps. Avant chaque enregistrement, une validation par le data manager est requise.

    

   *Liste des gènes concernés à l’initiation du projet :

   ACD	CDKN2A	GPR161	NRAS	RB1	STK11
   ALK	CHEK2	IDH1	NSD1	RECQL4	SUFU
   ANAPC1	CTR9	IDH2HIF2A	PALB2	REST	TERF2
   AKT1	DICER1	KRAS	PDGFRB	RET	TERT
   APC	DIS3L2	LZTR1	PIK3CA	RUNX1	TP53
   ATM	EPCAM	MAX	PMS2	SDH6	TRIM28
   ATRX	ELP1	MC1R	POLD1	SDHA	TMEM127
   BAP1	ERCC1	MDM2	POLE	SDHAF2	TSC1
   BARD1	ERCC2	MET	POLH	SDHB	TSC2
   BMPRA1	ERCC3	MITF	POT1	SDHC	VHL
   BLM	ERCC4	MLH1	PPMD1	SDHD	WRN
   BRCA1	ERCC5	MRE11	PRKAR1A	SLC25A11	WT1
   BRCA2	ETV6	MSH2	PTCH1	SMARCA4	XRCC2
   BRIP1	FH	MSH6	PTEN	SMARCB1	XPA
   BRK1	FANC?	MUTYH	PTERT	SMARCE1	XPC
   BUB1B	FHFLC	NBN	PTPN11	SMO	XPD
   CBL	FLCN	NF1	RAD51B	SOS1	XPV
   CDH1	GATA2	NF2	RAD51C	SOS2
   CDK4	GPC3	NOTCH1	RAD51D	SPRED1

    

    

   La liste des gènes dont les variants conduisent à l’inclusion dans le groupe 1, 2, 3 et 6 sera régulièrement mise à jour dans l’eCRF.

Critères de non inclusion

NA

Publications

Guerrini-Rousseau L, Masliah-Planchon J, Filser M, Tauziède-Espariat A, Entz-Werle N, Maugard CM, Hopman SMJ, Torrejon J, Gauthier-Villars M, Simaga F, Blauwblomme T, Beccaria K, Rouleau E, Dimaria M, Grill J, Abbou S, Claret B, Brugières L, Doz F, Bouchoucha Y, Faure-Conter C, Bonadona V, Mansuy L, de Carli E, Ingster O, Legrand C, Pagnier A, Berthet P, Bodet D, Julia S, Bertozzi AI, Wilems M, Maurage CA, Delattre O, Ayrault O, Dufour C, Bourdeaut F. Medulloblastomas with ELP1 pathogenic variants: A weakly penetrant syndrome with a restricted spectrum in a limited age window. Neurooncol Adv. 2024 May 15;6(1):vdae075. doi: 10.1093/noajnl/vdae075. PMID: 38962751; PMCID: PMC11221071.

Guerrini-Rousseau L, Gallon R, Pineda M, Brugières L, Baert-Desurmont S, Corsini C, Dangouloff-Ros V, Gorris MAJ, Haberler C, Hoarau P, Jongmans MC, Kloor M, Loeffen J, Rigaud C, Robbe J, Vibert R, Weijers D, Wimmer K, Colas C; On behalf of the “Care For CMMRD” consortium. Report of the sixth meeting of the European Consortium 'Care for CMMRD' (C₄CMMRD), Paris, France, November 16th 2022. Fam Cancer. 2024 Nov;23(4):447-457. doi: 10.1007/s10689-024-00403-1. Epub 2024 Jul 20. PMID: 39031223; PMCID: PMC11512820.