Registre des essais cliniques en France

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Centres

Descriptif de l'étude

       

 

 

IMPORTANT - Précisions :

* à l’exception des patients présentant un variant pathogène de causalité établie pour les cancers pédiatriques  qui eux n’ont pas de limite d’âge pour l’enregistrement dans cet observatoire.

** Nombre d'inclusions attendues : 200 à 500 patients en rétrospectif puis 100 à 200 nouveaux patients par an.

 

Contexte :

Chaque année, 1800 à 2000 nouveaux cas de cancers sont diagnostiqués chez l’enfant et l’adolescent en France. On estime aujourd’hui qu’environ 7-10% d’entre eux sont associés à une anomalie génétique prédisposante. Plus de 60 syndromes de prédisposition au cancer et leucémies de l’enfant ont été identifiés, correspondant tous à des pathologies rares et qui n’expliquent la survenue que d’une faible proportion de toutes les pathologies malignes de l’enfant.

Les programmes de séquençage tumoral qui se développent rapidement et nécessitent le séquençage de l’ADN germinal en parallèle de l’ADN tumoral conduisent à la découverte de nouveaux variants dans des gènes pouvant être associés à une augmentation du risque de cancer.

Le risque de cancer associé à ces mutations reste souvent mal connu en raison de biais dans l’analyse des risques :  la prise en compte du cancer de l’enfant qui a conduit à découvrir la mutation induit une surestimation du risque de cancer pédiatrique associé à ces mutations et rend les conclusions cliniques et le conseil génétique très difficiles dans les soins de routine.

Afin de pouvoir constituer une base de données permettant d’établir des corrélations entre le génotype et les données cliniques notamment le risque de cancer et la réponse au traitement, il est nécessaire de mettre en place un enregistrement prospectif des données cliniques et génétiques concernant les cancers de l’enfant associés à une anomalie génétique prédisposante. Afin de faciliter les travaux de recherche biologique sur ces pathologies rares, cette base de données sera associée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins et/ou d’ADN constitutionnel.

Descriptif :

L’observatoire PREDCAP est un projet multicentrique, national dont la définition correspond à un type de recherche n’impliquant pas la personne humaine puisqu’il ne nécessite que des données cliniques collectées de façon prospective et rétrospective. Le projet consiste à mettre en place une base de données et une banque multi-site de matériel biologique à partir de reliquat, pour tous les patients avec un syndrome de prédisposition génétique avéré ou probable et une tumeur survenue avant 19 ans.

Objectif :

L’objectif principal de ce projet est d’améliorer nos connaissances sur les syndromes de prédisposition aux cancers pour lesquels le sur-risque de cancer  commence à l’âge pédiatrique ; à cette fin, créer une base pérenne de données cliniques, génétiques et familiales adossée à une banque « multi-site » d’échantillons sanguins ou d’ADN constitutionnel, des patients porteurs d’une tumeur associée à une anomalie génétique prédisposant au cancer, avérée ou probable.

Les objectifs secondaires sont les suivant :

• Décrire les caractéristiques cliniques et biologiques des tumeurs associées aux syndromes de prédisposition au cancer ; corréler au génotype ;
• Décrire la sensibilité aux traitements conventionnels ou innovants des tumeurs survenant dans un contexte de prédisposition, dans leur ensemble et par sous-groupes ;
• Collecter les informations cliniques et familiales permettant d’établir la pathogénicité des variants de signification inconnue ;
• Contribuer à l’évaluation du risque de cancer chez les porteurs de mutations de gènes de prédisposition aux cancers de l’enfant (en lien avec les autres consortiums internationaux spécialisés dans ce domaine le cas échéant) ;
• Permettre la réalisation d’études visant à identifier d’éventuels facteurs modificateurs modulant le risque de cancer chez les porteurs de mutations ;
• Participer à l’évaluation des recommandations de suivi pour les patients porteurs de syndromes de prédisposition en lien avec d’autres consortiums nationaux ou internationaux ;
• Mettre en lien les bases de données cliniques et les bases de données moléculaires notamment les données de séquençage constitutionnel et/ou tumoral effectué pour les patients inclus dans la base de données.

Méthodologie :

1- Identification des patients

2- Proposition d’enregistrement : Note d’information et formulaire de consentement spécifique à l’observatoire (incluant les projets biologiques associés) pour les patients ou leurs apparentés (dérogation à l’information pour les patients décédés ou perdus de vue)

3- Enregistrement des données cliniques, biologiques et génétiques des patients porteurs d’une anomalie d’un gène de prédisposition au cancer.

a – une partie obligatoire visant à collecter un jeu de données minimal comportant :

• Les données cliniques du patient
• Caractéristiques de chaque tumeur
• Grandes lignes du traitement, réponse et toxicité inhabituelle
• Anomalies de développement et malformations associées
• Autres antécédents médicaux significatifs
• Analyse génétique : résultats et modalités
• Les dernières nouvelles
• Histoire familiale

Arbre généalogique, résultats des tests génétiques chez les apparentés, notion de pathologie tumorale associée

• Le matériel biologique disponible pour la recherche

b  – des sections optionnelles adaptées à chaque type de prédisposition génétique

c – une actualisation annuelle des données avec informations sur l’histoire de cancer personnelle, familiale et les données du screening (suivi des recommandations, résultats des examens).

4 – Mise en place d’une banque d’ADN constitutionnel (centralisation des échantillons sanguins dans les laboratoires experts définis pour chaque syndrome) associée à une banque virtuelle pour le matériel tumoral et les autres tissus.

5 – Les données sont collectées sur un eCRF, et stockées dans un centre hébergeur de données de santé. Les responsables scientifiques définis à l’initiation du projet pour chaque syndrome, auront un plein accès aux données des patients correspondants à la pathologie dont ils sont responsables.

6 - Une analyse des données est préparée chaque année par le comité de pilotage de l’étude et présentée au conseil scientifique et aux membres du comité génétique SFCE.

7- L’accès aux données enregistrées dans la base pourra être accordé aux porteurs de nouveaux projets après validation par le conseil scientifique.

Données collectées :

Enregistrement prospectif et rétrospectif des données cliniques, biologiques, familiales et génétiques (à partir des données issues du dossier médical) sur un eCRF avec :

• Caractéristiques de chaque tumeur :
• Les anomalies de développement et malformations associées ;
• Les autres antécédents médicaux significatifs ;
• Les résultats des analyses génétiques constitutionnelles et modalités d’analyse.
• Histoire familiale de cancer
• Matériel biologique disponible
• Données spécifiques à chaque syndrome
• Mise à jour annuelle des informations de base par les médecins avec les résultats des évaluations de suivi

Responsables scientifiques de syndromes :

De nombreuses équipes travaillant dans le domaine des prédispositions génétiques aux tumeurs pédiatriques ont été sollicitées pour participer à ce projet. Un ou plusieurs responsables scientifiques de chacun des principaux syndromes a été défini de façon à permettre aux équipes déjà engagées sur l’analyse de certains syndromes de prédisposition d’avoir accès aux données et de poursuivre leurs travaux. Les données déjà collectées dans leurs bases de données préexistantes pourront être centralisées au sein de cet outil commun si les responsables scientifiques le souhaitent. La liste des travaux en cours et des équipes impliquées a été réalisée à l’initiation de ce projet et se trouve plus bas dans ce formulaire.

Syndrome ou Pathologie Responsables scientifiques Centres Statut (en cours / terminé) Rétinoblastome héréditaire M Gauthier-Villars CLCC Institut Curie 26 rue d'Ulm 75248 PARIS CEDEX 05 En cours   Troubles du développement (TED) S Sarnacki Hôpital Necker-Enfants Malades 149 rue de Sèvres 75743 PARIS En cours Syndrome de Li-Fraumeni (TP53) G. Bougeard-Denoyelle T. Frebourg CHU de Rouen Service de Génétique 22 Boulevard Gambetta 76183 Rouen Cedex En cours NF1, Legius D Vidaud       S Pinson CHU Paris Centre – Hôpital Cochin, Site Cochin 27 rue du Faubourg Saint-Jacques 75014 PARIS   CHU de Lyon HCL - GH Est Service de Génétique  59 Boulevard Pinel 69677 BRON CEDEX En cours   NF2 B Parfait CHU Paris Centre – Hôpital Cochin, Site Cochin 27 rue du Faubourg Saint-Jacques 75014 PARIS En cours Tumeurs neuro-endocrines AP Gimenez (COMETE) Service de Génétique Hôpital européen Georges Pompidou 20-40 rue Leblanc 75015 Paris En cours Syndrome de Beckwith Wiedmann et autres syndromes de croissance excessive F Brioude CHU Paris Est - Hôpital d'Enfants Armand-Trousseau 26 avenue du Docteur Arnold Netter 75012 PARIS CEDEX 12 En cours   Predisposition aux tumeurs rhabdoides, mutations, SMARCB1& SMARCA4 F Bourdeaut CLCC Institut Curie 26 rue d'Ulm 75248 PARIS CEDEX 05 En cours DICER1 L Golmard CLCC Institut Curie 26 rue d'Ulm 75248 PARIS CEDEX 05 En cours CMMRD/ LYNCH jeune C Colas,     L Brugieres CLCC Institut Curie 26 rue d'Ulm 75248 PARIS CEDEX 05   Gustave Roussy 114 rue Edouard Vaillant 94805 VILLEJUIF En cours Syndrome de GORLIN syndrome (SUFU, PTCH) F Bourdeaut,     L Guerrini-Rousseau CLCC Institut Curie 26 rue d'Ulm 75248 PARIS CEDEX 05   Gustave Roussy 114 rue Edouard Vaillant 94805 VILLEJUIF En cours Fanconi / ataxie - télangiectasies J Soulier       D Stoppa Lyonnet Hôpital Saint-Louis AP-HP 1 Avenue Claude Vellefaux, 75010 Paris   CLCC Institut Curie 26 rue d'Ulm 75248 PARIS CEDEX 05 France En cours Rasopathies H Cave CHU Paris - Hôpital Robert Debré 48 boulevard Sérurier 75019 PARIS En cours Déficits immunitaires N Mahlaoui Hôpital Necker-Enfants Malades 149 rue de Sèvres 75743 PARIS En cours Mélanomes B Bressac       A De La Fouchardiere Gustave Roussy 114 rue Edouard Vaillant 94805 VILLEJUIF France   Centre Léon Bérard 28, rue Laennec 69008 Lyon (France) En cours Prédisposition ax neuroblastomes (ALK et PHOX2B) F Bourdeaut,      J Amiel CLCC Institut Curie 26 rue d'Ulm 75248 PARIS CEDEX 05   Hôpital Necker-Enfants Malades 149 rue de Sèvres 75743 PARIS En cours

 

Critères d'inclusion

Strate 1 :

Variant pathogène, de causalité établie pour les cancers pédiatriques

Patient ayant développé un cancer ou tumeur bénigne rare:

• quel que soit l’âge*;
• chez lequel est identifié un variant pathogène ou probablement pathogène (classe 4 et 5) d’un gène connu pour augmenter le risque du cancer (hémopathies comprises) dont l’enfant/l’adolescent est atteint 
• identifié avant ou après l’initiation de la base de données;
• dans le cadre du soin courant, ou d’un séquençage de la tumeur à visée thérapeutique ou dans un cadre de recherche

* Sauf pour les anomalies génétiques fréquemment associées préférentiellement aux tumeurs de l’adulte telles que les anomalies de BRCA, MMR ou NF1, où seulement les tumeurs survenues avant 19 ans seront enregistrées

Strate 2 :

Variant pathogène de causalité incertaine

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge de 19 ans et
• porteur d’un variant de classe 4 et 5 dans un gène de prédisposition aux cancers dont le spectre connu ne comprend pas, au jour de l’inclusion, le cancer dont est atteint le patient

Strate 3 :

Variant de pathogénicité inconnue

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âgede 19 ans dans contexte évoquant une prédisposition (histoire familiale ou personnelle) et
• porteur d’un variant de pathogénicité inconnue dans un gène de prédisposition aux cancers. L’approbation du laboratoire expert sur l’intérêt d’enregistrer le variant est indispensable pour cette strate.

Strate 4 :

Maladie génétique connue ou probable

Patient ayant présenté un cancer

• avant l’âge de 19 ans associé  à une maladie génétique connue après exclusion des maladies génétiques fréquentes a priori sans lien avec la cancérogénèse (ex : maladie de Gilbert, hémoglobinopathie etc….)
• ou une pathologie du développement avérée mais non encore élucidée sur le plan génétique

Strate 5 :

Phénotypes extrêmes, pas de variant identifié 

Patient de moins de 19 ans ayant présenté une pathologie cancéreuse et

1. une deuxième tumeur avant 25 ans, ou
2. un apparenté du premier ou du deuxième degré avec une pathologie cancéreuse avant 25 ans, ou une pathologie identique à celle du proposant quel que soit l’âge de survenue
3. un type de tumeur strictement réservé à l’âge adulte (cancer digestif, cancer du sein,…) ou une tume pédiatrique à un âge inhabituellement jeune
4. des tumeurs multifocales, ou
5. une intolérance majeure et inattendue aux traitements (chimiothérapie ou radiothérapie). Définie par :

• une toxicité hématologique grade 4 prolongée plus de 2 semaines, d’intensité et de durée inhabituelle pour le traitement appliqué, compliquant au moins la première cure,
• ou une complication infectieuse ou cutanée ou muqueuse grade 4, d’intensité et de durée inhabituelle pour le traitement appliqué compliquant au moins la première cure,
• ou des complications cutanées ou muqueuses grade 4 précoces durant l’irradiation.

Critères de non inclusion

NA