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Titre
Statut

 

20110261 - Etude de phase I visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du talimogène laherparepvec chez des patients ayant des tumeurs avancées autres que du système nerveux central pour lesquels est indiquée une injection directe

Ouvert aux inclusions

20110261 - Etude de phase I visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du talimogène laherparepvec chez des patients ayant des tumeurs avancées autres que du système nerveux central pour lesquels est indiquée une injection directe

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PathologieTumeurs avancées autres que du système nerveux central pour lesquels est indiquée une injection directeStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeEntre 2 et 21 ansRandomisationNON
Type du traitementImmunothérapieNombre d'inclusions attendues en France 18
Voie(s) d'administration du traitementInjection intralésionnelle
Fin prévisionnelle des inclusions2020-02-04Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-09-06
Durée de participationDurée du traitement : Jusqu’à progression ou toxicité Durée du suivi : 2 ans.
N° EUDRACT2015-003645-25N° ClinicalTrials.govNCT02756845
Promoteur international
Amgen
Promoteur Français
Amgen
Investigateur principal
non précisé
Centres
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Évaluer l’incidence des toxicités limitant la dose.

Objectifs secondaires :

  • Évaluer l’incidence d’événements indésirables.
  • Évaluer l’incidence d’anomalies de laboratoire.
  • Évaluer le taux de réponse globale selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer la durée de la réponse selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer le délai jusqu’à la réponse selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer le délai jusqu’à la progression selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer la survie sans progression selon les critères irRC-RECIST.
  • Évaluer la survie globale selon les critères irRC-RECIST.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Toxicités limitant la dose.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

  • Cohorte A1 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
  • Cohorte B1 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec à la dose recommandée pour les adultes par injection intralésionale dans les tumeurs injectables cutanées, sous-cutanées, ganglionnaires ou autres tumeurs non viscérales le premier jour, puis ils reçoivent une deuxième injection 3 semaines après puis toutes les 2 semaines.

Dans la phase de désescalade de dose, les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

  • Cohorte A2 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
  • Cohorte B2 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec par injection intralésionale en désescalade de dose.

Les patients sont suivis pendant 2 ans.

Critères d'inclusion
  • Age de 2 à ≤ 21 ans
  • Tumeur solide non du système nerveux central récurrente après un traitement standard de première ligne ou pour lequel il n’y a pas un traitement standard de première ligne disponible
  • Présence de lésions mesurables ou non mesurables selon les critères irRC-RECIST
  • Disposition pour envoyer le statut sérologique local du virus herpès simplex 1 dans les 28 jours avant l’inclusion
  • Candidat pour une injection intralésionale, définie comme au moins une lésion injectable ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long ou des lésions multiples injectables qui ont globalement le diamètre le plus long ≥ 10 mm
  • Espérance de vie > 4 mois
  • Indice de la performance selon le protocole
  • Fonction organique adéquate selon le protocole
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 3 mois après la fin du traitement
  • Consentement éclairé signé par les deux parents ou le représentant légal du patient et du patient ouassentiment du patient s’il est trop jeune pour donner son consentement
Critères de non inclusion
  • Leucémie, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin ou autre tumeur maligne hématologique
  • Tumeur du système nerveux central ou métastase cérébrale cliniquement active
  • Mélanome oculaire primaire ou mélanome muqueux
  • Antécédent ou évidence d’un naevus congénital mélanocytaire géant, syndrome de naevus dysplasique ou xeroderma pigmentosum
  • Infection aiguë ou chronique active du virus de l’hépatite B ou C ou traitement antérieur avec des analogues de nucléotides tel que ceux utilisés pour le traitement de l’hépatite B (ex. lamivudine, adéfovir, ténofovir, telbivudine et entécavir), ribavirin ou interféron alpha dans les 12 semaines après le début du traitement de l’étude
  • Évidence d’immunosuppression cliniquement significative
  • Antécédent d’une autre tumeur maligne dans les 5 dernières années à l’exception d’une tumeur maligne traité en intention curative, sans présence de maladie active et qui n’a pas reçu une chimiothérapie pendant plus de 5 ans avant l’inclusion et qui est à bas risque de récurrence
  • Antécédent ou évidence de maladie auto-immune active qui nécessite un traitement systémique (ex. agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs). Un traitement de remplacement (ex. thyroxine, insuline ou un traitement de remplacement par des corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou pituitaire, etc.) n’est pas considéré une forme de traitement systémique
  • Lésions herpétiques cutanées actives ou complications d’une infection herpétique antérieure (ex. kératite herpétique ou encéphalite)
  • Traitement antérieur avec du talimogène laherparepvec ou tout autre virus oncolytique
  • Traitement antérieur avec un vaccin tumoral
  • Nécessité d’un traitement intermittent ou chronique avec un médicament antiherpétique (ex. acyclovir) autre qu’une utilisation topique intermittente
  • Traitement concomitant avec un médicament ou dispositif expérimental d’une étude dans les 28 derniers jours
  • Nécessité prévue d’un autre traitement anticancéreux pendant l’étude à l’exception d’une radiothérapie palliative locale
  • Traitement antiplaquettaire ou anticoagulant dans les 7 jours avant le traitement avec du talimogène laherparepvec sauf une héparine à faible dose pour maintenir la perméabilité du cathéter veineux
  • Sensibilité à tous les produits ou composants utilisés dans l’étude
  • Radiothérapie sur la moelle osseuse dans les 6 semaines avant l’inclusion ou dans les 3 mois avant l’inclusion en cas de radiothérapie sur l’axe craniospinale ou au moins 60% du pelvis ou dans les 2 semaines avant l’inclusion en cas de radiothérapie palliative locale
  • Chirurgie majeure dans les 28 jours avant l’inclusion
  • Vaccin vivant dans les 28 jours avant l’inclusion
  • Antécédent ou évidence de trouble psychiatrique, abus de substances ou tout autre trouble, condition ou maladie cliniquement significative qui peut compromettre la sécurité du patient ou interférer avec l’évaluation, les procédures ou le déroulement de l’étude
  • Patient indisponible pour compléter les procédures et les visites de suivi du protocole et incapable de se conformer aux contraintes du protocole
  • Sérologie VIH positive
  • Patient réticent à utiliser un préservatif de latex pour les rapports sexuels pour éviter une transmission virale potentielle pendant la durée de l’étude et au moins dans les 30 jours après la fin du traitement de l’étude
  • Patient réticent à minimiser l’exposition de son sang ou autres fluides biologiques aux individus qui sont à haut risque de complications induites par un virus herpès simplex 1 (individus immunodéprimés, individus positifs pour le VIH, femmes enceintes ou enfants d’âge inférieur à un an) pendant le traitement avec du talimogène laherparepvec et dans les 28 jours après la fin du traitement de l’étude
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

GO29665 iMatrix Cobi - Étude multicentrique en ouvert de phase i/ii avec escalade de dose visant à évaluer l’innocuité et la pharmacocinétique du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides précédemment traitées

Ouvert aux inclusions

GO29665 iMatrix Cobi - Étude multicentrique en ouvert de phase i/ii avec escalade de dose visant à évaluer l’innocuité et la pharmacocinétique du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides précédemment traitées

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PathologieTumeurs solides précédemment traitéesStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 6 mois et 30 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 50
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2023-02-21Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-27
Durée de participationLe traitement sera administré jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie déterminée par l’investigateur ou d’une toxicité inacceptable
N° EUDRACT2014-004685-25N° ClinicalTrials.govNCT02639546
Promoteur international
Roche
Promoteur Français
Roche
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude multicentrique en ouvert de phase I/II avec escalade de dose, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance, les paramètres pharmacocinétiques et l’efficacité préliminaire du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides avec activation possible ou connue de la voie RAS/RAF/MEK/ERK contre lesquelles les traitements standards se sont montrés inefficaces (c.-à-d. tumeurs récidivantes ou réfractaires) ou non tolérés, ou contre lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement standard curatif.

 

Objectifs de l’étude :

  • Objectif d’innocuité (principal)
    • Evaluer l’innocuité et la tolérance du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte, avec détermination de la dose maximale tolérée (DMT) ou de la dose maximale administrée (DMA) et identification des toxicités limitant la dose (TLD).
  • Objectif pharmacocinétique
    • Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte.
  • Objectif d’efficacité
    • Evaluer l’action anticancéreuse du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs cérébrales ou solides, mesurée par le taux de réponse objective (TRO), la survie sans progression (SSP), la durée de la réponse objective (DRO) et la survie globale (SG).
  • Objectif de détermination de la dose
    • Identifier les doses recommandées en phase II pour le cobimétinib sous forme de suspension et de comprimé chez les enfants en fonction des résultats d’innocuité, de PK et d’efficacité mesurés.

 

Critère d’évaluation principal :

  • Critères d’évaluation de l’innocuité :
    • Incidence et nature des TLD ;
    • Nature, fréquence, gravité et chronologie des événements indésirables, y compris les événements indésirables graves et les événements indésirables d’intérêt particulier ;
    • Modification des signes vitaux, signes physiques et résultats des analyses biologiques pendant et après l’administration de cobimétinib ;
    • Courbes de croissance (par rapport aux normes de taille et de poids en fonction de l’âge) en tenant compte de la croissance du patient à la visite de référence ;
    • Schéma de développement (par rapport aux normes d’apparition des premières règles [pour les patientes] et de développement pubertaire) en tenant compte du développement du patient à la visite de référence.
    • Critères d’évaluation pharmacocinétiques
    • Le critère d’évaluation PK pour cette étude est le suivant :
    • Afin de caractériser la PK du cobimétinib chez les enfants, les paramètres PK suivants seront évalués suite à l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses : valeurs plasmatiques maximales (concentration observée, temps jusqu'à la concentration maximale), exposition totale (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps de 0 à 24 heures [ASC0-24]) et clairance apparente.
  • Critères d’évaluation de l’efficacité :
  • le TRO, défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse partielle ou totale pour les patients dont la maladie est mesurable ou présentant un neuroblastome avec maladie évaluable à l’inclusion, ou une réponse complète chez les patients dont la maladie n’est pas mesurable, mais évaluable à l’inclusion (sauf patients présentant un neuroblastome), en deux occasions consécutives à 4 semaines d’intervalle au minimum, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG et les critères RECIST version 1.1 pour les patients ayant un autre type de tumeur ;
  • la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre l’initiation du traitement à l’étude et le premier événement documenté d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG dans la phase d’expansion en plus des critères RECIST version 1.1 et les critères RECIST version 1.1 pour les patients avec un autre type de tumeur, ou le décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.

 

Déroulement de l’étude :

Les patients seront recrutés à l’aide d’un système interactif de réponse en ligne (IWR pour « interactive web response ») au sein de deux phases :

  • Une phase d’escalade de la dose et une phase d’expansion à la dose recommandée. Au cours de la phase d’escalade de dose, des cohortes de 3 à 6 enfants (≥6 mois à < 18 ans) seront évaluées à des niveaux de dose croissants afin de déterminer la DMT ou la DMA du cobimétinib chez les enfants atteints de tumeurs solides avancées. La DMT ou la DMA de chaque forme galénique (comprimé et suspension) sera établie par escalades de dose distinctes.
  • Une fois la DMT ou la DMA établie, des enfants ( 6 mois à < 18 ans) seront recrutés en phase d’expansion et seront traités à la dose recommandée, qui sera égale ou inférieure à la DMT ou à la DMA, telle que déterminée par le promoteur.

Les patients adultes de 18 ans ou plus présentant des types de tumeurs pédiatriques peuvent participer à cette étude mais uniquement pendant la phase d’expansion. Ces patients adultes recevront la dose fixe pour adultes. Il est prévu de recruter environ 70 patients dans les phases d’escalade de dose et d’expansion initiale de cette étude, dans environ 30 centres d’investigation en Europe et en Amérique du Nord.

En cas d’observation d’un signal d’efficacité au cours de la première étape d’expansion pour l’évaluation initiale de la réponse, jusqu’à 30 patients supplémentaires par cohorte pourront être recrutés dans la deuxième étape d’expansion à des fins d’évaluation complémentaire de la réponse.

Critères d'inclusion
  • Signature du formulaire de consentement éclairé
  • Signature de l’assentiment éclairé de l’enfant, s’il y a lieu, en fonction de l’âge du patient et des modalités nationales ou du centre investigateur
  • Pour la phase d’escalade de la dose des comprimés : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans
  • Pour la phase d’escalade de la dose de la suspension : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans

Les patients âgés de < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées.

  • Pour la phase d’expansion : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 mois (≥ 6 ans si la suspension n’est pas disponible) à < 30 ans.

Les patients âgés de ≥ 6 mois à < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension dans la phase d’escalade de dose et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées

Dans des cas exceptionnels de récidive de tumeur pédiatrique chez des patients âgés de ≥ 30 ans, le promoteur pourra envisager de renoncer à la limite d’âge avec l’approbation du moniteur médical. Cette exception sera réservée aux patients souffrant de maladies pédiatriques (p. ex., neuroblastome) pour lesquels il est peu probable qu’il existe d’autres études cliniques, et ne s’appliquera pas aux patients souffrant de tumeurs survenant typiquement aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte (p. ex., GHG). Le promoteur pourra décider d’interrompre le recrutement des patients âgés de 18 ans ou plus à tout moment au cours de l’étude afin de garantir le recrutement d’un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans

  • Être en mesure de respecter les exigences du protocole de l’étude, de l’avis de l’investigateur
  • Tumeurs pour lesquelles un traitement antérieur s’est montré inefficace (c.-à-d. tumeur récidivante ou réfractaire) ou non toléré ou pour lesquelles il n’existe pas de traitement standard
  • Tumeurs pour lesquelles la voie RAS/RAF/MEK/ERK joue un rôle avéré ou possible. Le diagnostic DOIT correspondre à l'un des types de tumeur suivants :

Les gliomes du système nerveux central, y compris les gliomes de haut et de bas grade et les gliomes infiltrants du tronc cérébral (DIPG) ;

Pour la phase d’expansion initiale, la preuve de l’activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK est nécessaire (d’après l’analyse locale d’un échantillon à la date du diagnostic ou à tout point dans le temps avant l’inclusion) et doit être approuvée par le moniteur médical pour l’inclusion.

Les rhabdomyosarcomes embryonnaires et autres sarcomes des tissus mous non rhabdomyosarcomes ;

Les neuroblastomes ;

Les mélanomes ;

Les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques ;

Les tumeurs rhabdoïdes, y compris les tumeurs rhabdoïdes ou tératoïdes atypiques

Les tumeurs des groupes suivants qui, de l’avis de l’investigateur, menacent le pronostic vital du patient, entraînent des symptômes sévères (dont des douleurs sévères) ou sont proches des structures vitales :

Les tumeurs associées à la neurofibromatose 1 (nf1) (dont les neurofibromes plexiformes)

Les schwannomes

Toute tumeur solide ou cérébrale apparue chez un patient souffrant d’une autre rasopathie (de type syndrome de noonan) ;

Toute tumeur solide ou cérébrale dont le profil moléculaire a montré une activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK, avec l’approbation du moniteur médical

  • Le diagnostic tumoral doit être confirmé par histologie ou cytologie au moment du diagnostic ou au moment de la rechute, sauf dans le cas suivant :

Le DIPG ainsi que les gliomes des voies optiques n’exigent pas de confirmation histologique si les clichés radiographiques suffisent à formuler un diagnostic et que les normes de soins institutionnelles n’imposent pas de pratiquer une biopsie pour le diagnostic

  • Stade actuel de la maladie pour lequel il n’existe pas de traitement curatif connu ou pour lequel aucun traitement n’a permis de prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
  • Maladie mesurable selon les critères INRC modifiés, RANO pour le GHG, RANO pour le GBG, ou RECIST version 1.1 (selon le cas) ou évaluable par des examens de médecine nucléaire, l’immunocytochimie, les marqueurs tumoraux ou autres examens fiables
  • Il est obligatoire de pouvoir disposer de tissu tumoral au moment du recrutement dans l’étude. Un bloc de tissu tumoral archivé ou une série de 15 lames non colorées de tissu fraîchement coupé disponibles, et/ou volonté de se soumettre à une microbiopsie ou à une biopsie-exérèse avant le recrutement sont acceptés. Les échantillons issus d’aspirations à l’aiguille fine, de biopsies par brossage ou de lavages ne sont pas acceptés. Les patients qui disposent de tissus archivés doivent disposer d’au moins 15 lames. Les patients qui disposent de moins de 15 lames pourront être éligibles à l’étude après approbation du moniteur médical
  • Score fonctionnel de Lansky ou score de Karnofsky ≥ 50 %
  • Espérance de vie ≥ 3 mois, de l’avis de l’investigateur
  • Pour les patientes en âge de procréer : accepter de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des moyens de contraception, et accepter de ne pas faire de don d’ovocyte, tel que défini ci-dessous :

Les patientes doivent accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser une ou plusieurs méthodes contraceptives associées permettant d’obtenir un taux d’échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude. Les patientes ne doivent pas faire de don d’ovocyte pendant la même période.

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables.

Les exemples de méthodes contraceptives qui ont un taux d’échec < 1 % par an comprennent les implants hormonaux, l’utilisation établie et correcte d’une association de contraceptifs hormonaux par voie orale ou par injection et certains dispositifs intra-utérins. Sinon, deux méthodes (p. ex., deux méthodes barrières comme le préservatif et la cape cervicale) peuvent être associées pour atteindre un taux d’échec  1 % par an. Les méthodes barrière doivent toujours être associées à un spermicide.

  • Pour les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer ou enceinte : accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser un préservatif pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables

  • Pour les patients de sexe masculin : accepter de ne pas faire don de son sperme pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude
  • Fonction hématologique et fonction des organes cibles suffisantes, définies par les analyses biologiques ci-dessous, obtenues dans les 28 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude :
  • NAN ≥ 0,75 X 109/l (non vérifié)
  • Numération plaquettaire ≥ 0,75 X 109/l (non vérifié)
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dl (transfusion acceptable pour répondre à ce critère)
  • Bilirubine ≤ 1,5 X  la limite supérieure de la normale (LNS) selon l’âge
  • ASAT et ALAT ≥ 2,5 X LSN selon l’âge
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN selon l’âge ou clairance de la créatinine (mesure radio-isotopique du débit de filtration glomérulaire) > 70 ml/min/1,73 m2
  • Fraction de raccourcissement (FR) ≥ 30 % et fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à la visite de référence, déterminée par échocardiographie ou angiographie isotopique MUGA dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude

Selon les normes institutionnelles, on pourra utiliser indifféremment la FR ou la FEVG pour le recrutement lorsqu’une seule mesure est disponible ; si les deux mesures sont réalisées, alors les deux valeurs doivent répondre aux critères ci-dessus

  • Poids corporel supérieur ou égal à 20 kg si la suspension n’est pas disponible
Critères de non inclusion
  • Femme enceinte, allaitante, ou envisageant une grossesse pendant la durée de l’étude

Les femmes en âge de procréer doivent obtenir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude

  • Traitement antérieur par cobimétinib ou autre inhibiteur de mek (l’utilisation antérieure de sorafénib est autorisée)
  • Traitement par une chimiothérapie à haute dose avec sauvetage par greffe de cellules souches (transplantation autologue de cellules souches) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude
  • Traitement par une chimiothérapie (autre que la chimiothérapie à haute dose décrite ci-dessus) ou par thérapie de différenciation (à l’acide rétinoïque notamment) ou par immunothérapie (de type traitement par anticorps anti-gd2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou, si le traitement contient des nitrosourées, dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude ; l’investigateur peut déroger à cette exigence si le patient a récupéré d’une toxicité thérapeutique à un grade précisé dans le protocole, avec l’approbation du moniteur médical
  • Traitement par une radiothérapie thoracique ou médiastinale dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude
  • Traitement par thérapie hormonale (sauf hormonothérapie substitutive ou contraceptifs oraux), immunothérapie, thérapie biologique ou phytothérapie anticancéreuse dans les 4 semaines ou  5 demi-vies, le plus court des deux, précédant le début du traitement à l’étude
  • Traitement par un facteur de croissance hématopoïétique de longue durée d’action dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou par un facteur de croissance hématopoïétique de courte durée d’action dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
  • Traitement par un traitement expérimental (à l’exception des traitements anticancéreux décrits ci-dessus) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude
  • Nécessité d’instaurer une corticothérapie ou d’augmenter la dose de corticoïdes dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
  • Traitement par le millepertuis, par hyperforine ou par tout médicament fortement inhibiteur ou inducteur du cyp3a dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
  • Consommation de jus de pamplemousse dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
  • Toute toxicité (hormis l’alopécie et l’ototoxicité) due à un traitement antérieur qui n’est pas revenue à un grade inférieur ou égal à 1 (selon les critères nci ctcae version 4.0) à la sélection, sauf dans les cas autorisés dans les critères d’inclusion ou d’exclusion
  • Intervention chirurgicale importante ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines qui précédent le début du traitement à l’étude ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale pendant la durée de l’étude

La mise en place d’un dispositif d’abord vasculaire ou les chirurgies mineures sont autorisées si le site d’intervention est cicatrisé avant le début du traitement à l’étude

  • Infection active connue (hormis une infection fongique du lit de l’ongle) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude et qui n’a pas complètement disparu
  • Antécédents d’hémorragies du snc de grade supérieur ou égale à 2
  • Antécédents d’hémorragies du snc dans les 28 jours précédant l’entrée dans l’étude. Il est possible de déroger à ce critère à la demande de l’investigateur si l’hémorragie du snc était asymptomatique, avec l’approbation du moniteur médical
  • Pour les patients ayant une tumeur cérébrale, l’emploi d’anticoagulants la semaine précédant l’initiation du traitement à l’étude
  • Antécédents ou signes d’une pathologie rétinienne à l’examen ophtalmologique, considérée comme un facteur de risque ou comme le signe d’un décollement de la rétine neurosensorielle, d’une choriorétinopathie séreuse centrale, d’une rétinopathie néovasculaire ou d’une rétinopathie des prématurés
  • Hypersensibilité connue à l’un des composants du médicament à l’étude
  • Incapacité à avaler des médicaments par voie orale
  • Absorption intestinale réduite
  • Antécédent de greffe de moelle osseuse allogène ou de transplantation d’un organe plein
  • Toute autre maladie, trouble métabolique ou psychologique, anomalie à l’examen clinique, ou anomalie des analyses biologiques faisant raisonnablement suspecter une maladie ou une pathologie contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou exposant le patient à un risque inacceptable de complications thérapeutiques
  • Consommation actuelle de drogues ou d’alcool, ou dépendance qui pourraient compromettre le respect des obligations de l’étude, de l’avis de l’investigateur

DRB436G2201 - Etude de phase II internationale, en ouvert, évaluant l’effet d’un traitement par dabrafenib associé au trametinib chez des enfants et des adolescents ayant un gliome de bas grade (GBG), ou un gliome de haut grade (GHG) en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600

Ouvert aux inclusions

DRB436G2201 - Etude de phase II internationale, en ouvert, évaluant l’effet d’un traitement par dabrafenib associé au trametinib chez des enfants et des adolescents ayant un gliome de bas grade (GBG), ou un gliome de haut grade (GHG) en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600

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PathologieGliome de bas grade, ou un gliome de haut grade en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600Statut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
Age≥ 1 an à < 18 ansRandomisationOUI
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie, Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 24
Voie(s) d'administration du traitementVoie orale (cohorte GHG ) et Voie orale ou Perfusion intraveineuse selon le bras de randomisation (cohorte GBG)
Fin prévisionnelle des inclusions2021-02-11Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-27
Durée de participationTraitement à l’étude : dabrafenib associé au trametinib, est administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable Suivi : Une visite de suivi 30 jours après la fin du traitement de l’étude puis visite de suivi tous les 3 mois. La fin de l’étude surviendra lorsque tous les patients auront eu au moins deux ans de suivi, c.-à-d. 2 ans après le début du traitement du dernier patient inclus ou si l’étude est arrêtée prématurément. À la fin de l’étude, les patients qui continuent à bénéficier du traitement à l’étude, dabrafenib associé au trametinib, pourront le poursuivre dans une autre étude clinique appelée « Roll over ».
N° EUDRACT2015-004015-20N° ClinicalTrials.govNCT02684058
Promoteur international
Novartis Pharma
Promoteur Français
Novartis Pharma
Investigateur principal
Pr Nicolas André
Centres
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Pr Catherine PAILLARD
Service hémato-onco-immunologie pédiatrique
Tél : 03 88 12 80 91 / Mail : aurelie.martin2@chru-strasbourg.fr
Assistantes sociales
Simone VOLLE
Tel : 03 88 12 80 08 / Mail : Simone.volle@chru-strasbourg.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Olivia RICK
Tel : 03 88 12 80 72 / Mail : olivia.rick@chru-strasbourg.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, internationale, multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Cohorte GHG : Evaluer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib, mesurée par le taux de réponse globale (ORR) par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO       
  • Cohorte GBG : Comparer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib par rapport à celle de la chimiothérapie associant carboplatine et vincristine, mesurée par l’ORR par une évaluation indépendante centralisée en utilisant les critères RANO

 

Objectifs secondaires :

  • Évaluer le taux de réponse globale selon le médecin investigateur.
  • Évaluer la durée de réponse.
  • Évaluer la survie sans progression et la survie globale.
  • Évaluer le délai de réponse.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance.
  • Évaluer la palatabilité des solutions orales.
  • Décrire le profil pharmacocinétique du dabrafenib, de ses métabolites et du trametinib.
  • Évaluer les changements dans la maturation sexuelle et osseuse des patients.
  • Évaluer la fréquence de l’activité épileptique avant et pendant l’étude.
  • Évaluer toute association de biomarqueurs avec les critères d’efficacité.
  • Évaluer toute association du profil moléculaire de la maladie avec les critères d’efficacité.
  • Estimer la survie globale à 2 ans (cohorte 2).
  • Analyser les évaluations rapportées par les patients dans une échelle de santé globale (cohorte 2).

 

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse globale par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon leur pathologie.

  • Cohorte GHG : les patients ayant un gliome de haut grade avec mutation BRAF V600, en rechute ou réfractaire après une première ligne de traitement, reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu. 40 patients seront inclus dans cette cohorte
  • Cohorte GBG : les patient ayant un gliome de bas grade, avec mutation BRAF V600, avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou chez des patients ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie sont randomisés en 2 bras, avec un rapport 2 :1. 102 patients seront inclus dans cette cohorte
    • Bras A : les patients reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
    • Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie. Phase d’induction : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant 10 semaines et carboplatine en IV une fois par semaine lors des semaines 1 à 4 et 7 à 10, associé à la vincristine. Après un minimum de 2 semaines de repos sans chimiothérapie, Phase de maintenance avec 8 cycles (maximum) de 6 semaines : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines, associé au carboplatine en IV, 1 fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivies de 2 semaines de repos sans chimiothérapie. Le traitement est répété toutes les 6 semaines jusqu’à 8 cycles maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie selon les critères RANO, pendant ou après la chimiothérapie, les patients pourront recevoir le dabrafénib PO 2 fois par jour associé au tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
Critères d'inclusion
  • Age ≥ 12 mois à < 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé. Les patients de moins de 6 ans doivent peser au moins 7 kg au moment de l’inclusion. Les patients de plus de 6 ans doivent peser au moins 10 kg au moment de l’inclusion
  • Pour la cohorte GHG seulement : rechute, progression, ou absence de réponse au traitement de première ligne. Le traitement de première ligne est considéré comme étant l’approche chirurgicale optimale (biopsie ou résection) avec radiothérapie et/ou chimiothérapie
  • Pour la cohorte GBG seulement : patients avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie.
  • GHG ou GBG déterminé localement et défini par le système de classification histologique de l’OMS révisé en 2016
  • Tumeur mesurable, déterminée localement et confirmée en central, avec un diamètre bi-perpendiculaire minimal qui doit être d’au moins 2 fois l’épaisseur de coupe de l’imagerie utilisée pour les évaluations d’efficacité
  • Tumeur positive pour la mutation BRAF V600, déterminée localement par des méthodes d’analyses moléculaires dans un laboratoire agréé CLIA ou équivalent local
  • Un échantillon tumoral doit être disponible et fourni à Novartis pour une confirmation centralisée du statut mutationnel de BRAF (cohortes GHG et GBG) et de l’histopathologie du GHG (Cohorte GHG)
  • Indice de performance ≥ 50 % selon l’échelle de performance Karnofsky/Lansky.
  • Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthode de contraception acceptable. De plus, un test de grossesse sérique doit avoir été réalisé et être négatif dans les 28 jours précédant le début des traitements à l’étude
  • Fonction médullaire adéquate :
  • Neutrophiles ≥ 1000/μl.
  • Plaquettes ≥ 75 000/μl, indépendamment de transfusions, c’est-à-dire n’ayant pas reçu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l’inclusion afin de remplir ce critère. Pour les patients ayant un GBG seulement : plaquettes ≥ 100,000/μl avant la dose du Jour 1.
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl (transfusions de globules rouges autorisées)
  • Fonction rénale :
  • Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) (formule de Schwartz), ou GFR radio-isotope ≥ 90 ml/min/1,73 m2, ou
  • Créatinine sérique dans la norme de référence du laboratoire d’analyses (pour l’âge et le sexe, si disponible)
  • Fonction hépatique :
  • Bilirubine (conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l’âge  
  • Transaminases (AST et ALAT) ≤ 2,5 x LSN
  • Fonction cardiaque :
  • Fraction d’éjection du ventricule gauche supérieure ou égale à la limite inférieure de la normale selon les valeurs de références de l’hôpital, mesurée par échocardiographie (sans traitement pour la fonction cardiaque)
  • Intervalle QT corrigé d’après la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec
  • Les patients traités par glucocorticoïdes doivent être sous une dose stable ou avoir arrêté tout traitement glucocorticoïde depuis au moins 7 jours avant la première dose de traitements à l’étude
  • Un consentement éclairé écrit ou assentiment obtenu avant toute procédure de sélection spécifique à l’étude
Critères de non inclusion
  • Tumeur autre qu’un GBG ou un GHG positif pour la mutation BRAF V600
  • Traitement antérieur par dabrafenib ou un autre inhibiteur de RAF, par trametinib ou un autre inhibiteur de MEK ou par un inhibiteur de ERK
  • Cohorte GHG : Traitement anticancéreux (chimiothérapie pouvant causer une toxicité différée, immunothérapie, thérapie biologique, vaccination) ou autres médicaments expérimentaux dans les 3 semaines précédant la première dose de traitements à l’étude. Cohorte GBG : Toute thérapie anticancéreuse systémique (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou thérapie vaccinale) ou des médicaments expérimentaux avant l’inclusion
  • Cohorte GHG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) dans les 3 mois précédant la première dose de traitements à l’étude sauf s’il y a une progression radiologique évidente en dehors du champ de radiation. Cohorte GBG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) à tout moment avant l’inclusion
  • Antécédents de tumeur avec mutation RAS confirmée ou avec une fusion BRAF telle que BRF-KIAA1549 ou avec un diagnostic connu de neurofibromatose de type 1. Remarque : Un test prospectif pour RAS n’est pas requis. Cependant, si des résultats antérieurs pour la mutation RAS sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l’éligibilité
  • Utilisation au moment de la sélection de médicaments interdits ou de préparation à base de plantes ou nécessité de suivre l’un de ces médicaments durant l’étude
  • Toxicité non résolue > grade 2 (selon NCI CTCAE version 4.03) causée par les traitements anticancéreux antérieurs, incluant une chirurgie majeure, exceptés ceux qui, selon le médecin-investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil connu de tolérance et de toxicité des traitements à l’étude (par ex. : alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou de vinca-alcaloïdes)
  • Antécédents de réactions allergiques à des produits ayant une composition chimique ou biologique similaire au dabrafenib, au trametinib et à leurs excipients. Pour la cohorte GBG uniquement : antécédents de réactions allergiques ou contre-indications à l'utilisation du carboplatine ou de la vincristine (voir l'étiquette ou le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant)
  • Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 3 mois précédant la première dose des traitements à l’étude (Remarque : les patients présentant une réaction active du greffon contre l’hôte sont exclus quel que soit le temps écoulé)
  • Antécédents ou diagnostic récent de maladie cardiaque présentant un risque significatif pour la sécurité des patients participant à l’étude, comme des cardiopathies significatives ou non contrôlées
  • Maladies non-contrôlées (par ex. : diabète, hypertension artérielle, maladie hépatique ou infection non-contrôlée), problèmes psychologiques, familiaux, sociaux ou géographiques qui ne permettent pas de se conformer au protocole; ou refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole
  • Maladie gastro-intestinale ou toute autre condition (par ex. : résection de l’intestin grêle ou du colon) qui pourrait interférer avec l’absorption des médicaments de manière significative
  • Antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B ou C (les patients ayant une preuve biologique de la disparition du virus de l’hépatite B ou C peuvent participer à l’étude)
  • Femmes en âge d’avoir des enfants (ayant eu leurs premières règles) sauf si elles utilisent une méthode de contraception très efficace pendant toute la période de traitement et pendant 6 mois après l’arrêt des traitements à l’étude

Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. : contraception orale) ne sont pas permises à cause des interactions médicamenteuses possibles avec le dabrafenib.

  • Femmes enceintes dont la grossesse est confirmée par un dosage positif de l’hCG lors de la sélection ou avant la prise des traitements à l’étude
  • Femmes qui allaitent
  • Hommes ayant des rapports sexuels (incluant ceux ayant eu une vasectomie), sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports et ne conçoivent pas d’enfant pendant toute la durée du traitement à l’étude, et pendant 6 mois après l’arrêt

ZUMA-4 - Etude de phase I-II visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du KTE C19 chez des enfants et des adolescents ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaire

Ouvert aux inclusions

ZUMA-4 - Etude de phase I-II visant à évaluer la sécurité d’emploi et l’efficacité du KTE C19 chez des enfants et des adolescents ayant une leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaire

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PathologieLeucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B récurrente ou réfractaireStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeEntre 2 et 21 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 100
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2020-04-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-27
Durée de participationDurée du suivi : 1 an après la fin du traitement
N° EUDRACT2015-005010-30N° ClinicalTrials.govNCT02625480
Promoteur international
Kite Pharma
Promoteur Français
Kite Pharma
Investigateur principal
Dr Noël Milpied
Centres
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Évaluer l’incidence d’événements indésirables définie par les toxicités limitant la dose (phase I).
  • Évaluer le taux de rémission complète globale (phase II).

 

Objectifs secondaires :

  • Évaluer la durée de la rémission.
  • Évaluer le taux de rémission avec une maladie résiduelle minimale négative.
  • Évaluer le taux de greffes allogéniques de cellules souches.
  • Évalue la survie globale.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Toxicités limitant la dose et taux de rémission complète globale.

 

Déroulement de l’essai :

Tous les patients reçoivent une chimiothérapie de conditionnement avec de la fludarabine en IV et du cyclophosphamide en IV suivie d’une seule perfusion d’axicabtagène ciloleucel (KTE C19) en IV.

Les patients sont suivis pendant 1 an.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 2 ans et ≤ 21 ans
  • Leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B, récurrente ou réfractaire définie par un des suivants : maladie primaire réfractaire, maladie récurrente ou réfractaire après une première ou dernière thérapie de rattrapage, maladie récurrente ou réfractaire après une greffe allogénique de plus de 100 jours avant l’inclusion
  • Maladie morphologique dans la moelle osseuse (≥ 5% de blastes)
  • Les patients ayant une maladie positive pour le chromosome Philadelphie (Ph+) sont éligibles s’ils sont intolérants aux inhibiteurs de tyrosine kinases ou s’ils ont une maladie récurrente ou réfractaire malgré le traitement avec au moins 2 inhibiteurs de tyrosine kinases différentes
  • Pour les patients traités antérieurement avec du blinatumomab, expression de CD19 tumorale dans la moelle osseuse ou le sang périphérique
  • Indice de la performance ≤ 1 (OMS) et indice de Lansky
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
  • Fonction cardiaque : fraction d’éjection ≥ 50%
  • Fonction respiratoire : saturation en oxygène > 92% à l’air ambiant
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 6 mois après la fin du traitement de l’étude
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Leucémie ou lymphome de Burkitt selon la classification OMS ou leucémie myéloïde chronique avec une crise de blastes lymphoïde
  • Présence d’une maladie CNS-3 ou CNS-2 avec des changements neurologiques
  • Antécédent d’un syndrome génétique concomitant tel qu’une anémie de Fanconi, un syndrome de Kostmann, un syndrome de Shwachman-Diamond ou tout autre syndrome connu d’insuffisance médullaire
  • Immunodéficience primaire
  • Présence d’une infection fongique, bactérienne, virale ou autre infection non contrôlée ou qui nécessite un traitement antimicrobien intraveineux
  • Syndrome du greffon contre l’hôte aigu de grade II-IV selon les critères Glucksberg ou de sévérite B-D selon l’indice IBMTR ou un syndrome du greffon contre l’hôte aigu ou chronique qui nécessite un traitement systémique dans les 4 mois avant l’inclusion
  • Antécédent de tumeur maligne autre qu’un cancer de la peau non mélanome ou un carcinome in situ (ex. du col de l’utérus, de la vessie ou du sein) au moins qu’il soit en rémission pendant au moins 3 ans
  • Antécédent d’infarctus du myocarde, angioplastie cardiaque ou pose d’un stent, angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois après l’inclusion
  • Antécédent de thrombose veineuse profonde symptomatique ou embolie pulmonaire dans les 6 mois après l’inclusion
  • Traitement antérieur avec une thérapie antérieure ciblant le CD19, y compris des cellules T CAR+, BiTE, un conjugué anticorps-médicament à l’exception des patients qui ont reçu le KTE-C19 dans cette étude et sont éligibles pour un retraitement, traitement avec de l’alemtuzumab dans les 6 mois avant une leucaphérèse ou traitement avec du clofarabine ou du cladribine dans les 3 mois avant une leucaphérèse, perfusion de lymphocytes de donneur dans les 28 jours avant l’inclusion, tout médicament utilisé pour une réaction du greffon contre l’hôte dans les 4 semaines avant l’inclusion
  • Vaccin vivant dans les 6 semaines avant le début du traitement de conditionnement
  • Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

REGOBONE - Essai de phase II randomisé, en double-aveugle, évaluant l’efficacité du régorafénib, chez des patients ayant un ostéosarcome, un sarcome d’Ewing, ou un chondrosarcome localement avancé ou métastatique

Ouvert aux inclusions

REGOBONE - Essai de phase II randomisé, en double-aveugle, évaluant l’efficacité du régorafénib, chez des patients ayant un ostéosarcome, un sarcome d’Ewing, ou un chondrosarcome localement avancé ou métastatique

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PathologieOstéosarcome, un sarcome d’Ewing, ou un chondrosarcome localement avancé ou métastatiqueStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
AgeSupérieur ou égal à 10 ansRandomisationOUI
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 132
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2019-09-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationJusqu’à progression
N° EUDRACTN/AN° ClinicalTrials.govNCT02389244
Promoteur international
Non renseigné
Promoteur Français
UNICANCER
Investigateur principal
Dr Florence Duffaud
Centres
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase II, randomisé en double-aveugle et multicentrique.

 
Objectif principal :

  • Evaluer l’efficacité du traitement sur la survie sans progression.

 

Objectif secondaire :

  • Evaluer la réponse objective.
  • Evaluer la durée de réponse.
  • Evaluer la survie globale.
  • Evaluer le taux de survie sans progression à 3 et 6 mois.
  • Evaluer la tolérance du traitement (NCI CTC-AE v4.0).

 

Critère d'évaluation principal

Survie sans progression.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont randomisés en 2 bras de traitement :

  • Bras A : Les patients reçoivent du régorafénib PO tous les jours, pendant 3 semaines. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines en absence de progression de la maladie.
  • Bras B : Les patients reçoivent le même traitement que dans le bras A, mais le régorafénib est remplacé par un placebo PO.

Un cross-over peut être proposé aux patients sous placebo en cas de progression.

Des examens d’imagerie sont régulièrement réalisés au cours de l’essai.

Les patients sont suivis en l’absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Critères d'inclusion
  • Supérieur ou égal à 10 ans
  • Ostéosarcome, sarcome d’Ewing, ou chondrosarcome histologiquement confirmé
  • Maladie en progression à l’inclusion
  • Maladie métastatique ou localement avancée, non opérable et ne pouvant être traitée par radiothérapie ou chirurgie
  • Maladie mesurable
  • Traitement antérieur par une ligne maximum d’un régime de chimiothérapie pour la maladie métastatique (sans compter le traitement néo-adjuvant, ou de maintenance)
  • Espérance de vie > 3 mois
  • Indice de performance ≤ 2 (OMS) ou indice de Karnofsky ≥ 60 %
  • Fonctions organiques adéquates
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Antécédent de traitement ciblant le récepteur de facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR)

VINILO - Etude de phase II évaluant l’association de la Vinblastine au Nilotinib chez les enfants, adolescents et jeunes adultes porteurs d’un gliome de bas grade en rechute ou réfractaire

Ouvert aux inclusions

VINILO - Etude de phase II évaluant l’association de la Vinblastine au Nilotinib chez les enfants, adolescents et jeunes adultes porteurs d’un gliome de bas grade en rechute ou réfractaire

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PathologieGliome de bas gradeStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
AgeDe 6 mois à 21 ansRandomisationOUI
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie, Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 122
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse et prise orale selon le médicament
Fin prévisionnelle des inclusions2020-12-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participation35 mois minimum (12 cycles de 28 jours + suivi de 24 mois après la dernière inclusion)
N° EUDRACT2012-003005-10N° ClinicalTrials.govNCT01887522
Promoteur international
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Promoteur Français
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Investigateur principal
Dr Jacques GRILL
Centres
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
 Pr Dominique PLANTAZ
Tél : 04 76 76 69 95
 
Assistantes sociales
Valérie GOITRE
Tel : 04 76 76 79 39 / Mail : VGoitre@chu-grenoble.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine BILLET
Tel : 04 76 76 65 61 / Mail : SBillet@chu-grenoble.fr  
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Frédéric MILLOT
Unité d’Oncologie Pédiatrique
Tél : 05 49 44 42 / Mail : onco.pediatrie@chu-poitiers.fr
Assistantes sociales
Maud GIRAUD
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : maud.giraud@chu-poitiers.fr
Emmanuelle GONNORD
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : emmanuelle.gonnord@chu-poitiers.fr
Hélène MOINOT
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : helene.moinot@chu-poitiers.fr
Isabelle VALON
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : isabelle.valon@chu-poitiers.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Violaine GOYEAU
Tel : 05 49 44 30 57 / Mail : Violaine.GOYEAU@chu-poitiers.fr
Responsable du centre
Pr Jean-Louis STEPHAN
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 04 77 82 88 08 / Mail : oncoped.secretariat@chu-st-etienne.fr
Assistantes sociales
Odile KARASZEWSKI
Tel : 04 77 82 80 39 / Mail : odile.karaszewski@chu-st-etienne.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Catherine Soler
Tel : 04 77 82 91 72 / Mail : catherine.soler@chu-st-etienne.fr
Responsable du centre
Pr Catherine PAILLARD
Service hémato-onco-immunologie pédiatrique
Tél : 03 88 12 80 91 / Mail : aurelie.martin2@chru-strasbourg.fr
Assistantes sociales
Simone VOLLE
Tel : 03 88 12 80 08 / Mail : Simone.volle@chru-strasbourg.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Olivia RICK
Tel : 03 88 12 80 72 / Mail : olivia.rick@chru-strasbourg.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Pr Philippe COLOMBAT
Service d’Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 47 47 47 51
 
Assistantes sociales
Ismeri LEBLANC
Tel : 02 34 38 94 48 / Mail : i.leblanc@chu-tours.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Christine COLOMBAT
Tel : 02 47 47 47 47 poste 76793 / Mail : c.colombat@chu-tours.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Rationnel :

Le Nilotinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) qui est connu pour agir sur c-Kit, DDR1 et les récepteurs PDGF alpha et beta. PDGF est un facteur de croissance pour les astrocytes et oligodendrocytes normaux et tumoraux. De plus, les récepteurs PDGF sont exprimés sur les vaisseaux sanguins des gliomes pédiatriques de bas grade (McLaughlin, J Pediatr Hematol Oncol 2003; Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009). La réponse tumorale de cette classe d’inhibiteurs de la tyrosine kinase a été observée dans certains cas de gliomes de bas grade (Peyrl, Pediatr Blood Cancer 2009; McLaughlin, J Pediatr Hematol Oncol 2003). Ces inhibiteurs, administrés en monothérapie, sont bien tolérés chez les enfants, y compris chez ceux porteurs d’une tumeur cérébrale (Wayne, Blood 2008; Baruchel, Eur J Cancer 2009, Geoerger, Eur J Cancer 2009). En raison de leurs différents mécanismes anti-angiogéniques et de leurs faibles toxicités non-cumulatives, la vinblastine et le nilotinib pourraient jouer un rôle intéressant dans le traitement des gliomes pédiatriques de bas grade. Le nilotinib par ses interactions avec PDGFRA et c-kit peut aussi agir sur le stroma tumoral qui joue un rôle important dans le développement de ces tumeurs comme cela a été montré dans un modèle de souris NF1 (Daginakatte, Cancer Res 2008; Kim, Neuroscience 2010; Simmons, J Neuropathol Exp Neurol 2011). Les deux médicaments ont également des effets immunostimulants, en particulier sur les cellules dendritiques, ce qui sera exploré au cours du traitement chez des patients sélectionnés (Tanaka, Cancer Res 2009; Nishioka Immunotherapy 2011).

Descriptif :

Il s’agit d’un essai randomisé, en ouvert, multicentrique évaluant l’efficacité de l’association nilotinib et vinblastine (VINILO) par rapport à la vinblastine seule.

Après signature du consentement, les patients seront randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivant :

           A.: Vinblastine et nilotinib administrés en combinaison :

  • Vinblastine: 3 mg/m2 administrée en infusion de 15 minutes ou en bolus, une fois par semaine aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle.
  • Nilotinib (Tasigna®): 230 mg/m2 Administration orale BID en continu des jours 1 à 28. Le nilotinib est fourni par le promoteur.

           B. Bras contrôle Vinblastine seule :

  • Vinblastine 6 mg/m2 administrée en une infusion de 15 minutes ou en bolus, une fois par semaine aux jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle.

Chaque patient du bras A se verra remettre un carnet de suivi en début de cycle afin d’évaluer la compliance du traitement à l’étude.

Un cycle correspond à 28 jours. Dans les 2 bras de traitement, des réductions de dose, et/ou des retards d'administration pourront être autorisés en cas de toxicités hématologiques sévères et/ou de toxicités non-hématologiques. L’administration de la vinblastine sera temporairement arrêtée en cas de neutropénie <1 x 109/L ou de thrombopénie <75 x 109/L. Son administration pourra reprendre à une dose réduite après une récupération complète.

Les patients bénéficiant de traitement de l'étude pourront le poursuivre au plus 12 cycles tant que le rapport toxicité-bénéfice est acceptable.

Des IRM de contrôle sont prévues tous les 3 cycles. Evaluation de la réponse tumorale selon les critères RANO.

Les doses seront ajustées à chaque début de cycle, pour le cycle entier, grâce à un tableau d’ajustement.

Le traitement est à continuer jusqu’à progression, toxicité inacceptable, mauvais rapport toxicité-bénéfice ou décision du patient. En cas d’arrêt prématuré, le patient reste dans l’étude sauf si les parents retirent leur consentement.

Critères d'inclusion
  • Consentement écrit signé par le patient selon l’âge, les parents/tuteurs légaux et accord de l’enfant mineur
  • Age: 6 mois à < 21 ans à l’entrée dans l’étude
  • Diagnostic : une des trois conditions ci-dessous :
  • Gliome de bas grade réfractaire ou en rechute après au moins une ligne de traitement confirmé histologiquement pour les patients non NF1 (aucune biopsie supplémentaire n’a besoin d’être réalisée)
  • Gliome de bas grade réfractaire ou en rechute après au moins une ligne de traitement chez les patients NF1 avec ou non une confirmation histologique. Pour les patients souffrant de NF1 et de gliome des voies optiques, aucune biopsie n’est demandée pour confirmer le diagnostic radiologique de gliome de bas grade
  • Gliome de bas grade au moment du diagnostic chez les patients NF1 lorsque l'utilisation de la chimiothérapie est envisagée en cas de menace de la vision ou en cas progression tumorale radiologique sans équivoque. Dans ce cas, une confirmation histologiquement est conseillée mais pas obligatoire
  • Maladie évaluable par IRM morphologique
  • Performance Status : Indice de Karnofsky ≥70% pour les patients >12 ans, ou score de Lansky ≥70% pour les patients ≤12 ans, incluant les patients présentant une parésie due à la maladie
  • Espérance de vie ≥ 3 mois.
  • Administration de doses stables de stéroides depuis au moins une semaine
  • Etat fonctionnel organique suffisant :
  • Bilan hématologique satisfaisant : neutrophiles ≥1.0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L; hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Fonction rénale satisfaisante : taux de créatinine < 1.5 x ULN selon l’âge de l’enfant. En cas de taux de creatinine > 1.5 ULN selon l’âge, le taux de filtration glomérulaire ou la clairance de la créatinine doit être > 70 mL/min/1.73 m2 > 70% de la valeur attendue
  • Taux d’électrolytes satisfaisant : potassium, magnésium, phosphate, calcium total ≥ LLN
  • Fonction hépatique satisfaisante : bilirubine totale ≤ 1.5 x ULN; AST et ALT ≤ 2.5 x ULN
  • Absence de neuropathie péripherique ≥ grade 2 (NCI CTCAE v4.0) due aux vinca-alkaloides
  • Fonction cardiaque satisfaisante : Fraction de raccourcissement ≥ 28% (35% pour les enfants < 3 ans) et fraction d'éjection du ventricule gauche ≥ 50%, tel que déterminé par échocardiographie Absence d’allongement de l’intervalle QTc (QTc> 450 msec sur ECG, en utilisant la formule QTcF) ou autre arythmie ventriculaire ou auriculaire cliniquement significative
  • Absence de chimiothérapie dans les 3 semaines précédentes, 6 semaines si le traitement comprend des nitrosourées, 2 semaines si le traitement comprend de la vinscristine, 6 semaines en cas de radiothérapie antérieure.
  • Patient capable de se soumettre au suivi médical de l’étude comme décrit dans le protocole
  • Les patients en âge de procréer devront utiliser une contraception efficace pendant la durée du traitement et 90 jours après la dernière prise. Pour toutes les adolescentes en âge de procréer un test de grossesse négatif doit être obtenu avant la randomisation (datant de moins de 7 jours)
  • Les patients déjà traités avec l’un ou l’autre des médicaments évalués peuvent être inclus dans l’essai à condition que le fait de ré-essayer un traitement avec la même drogue soit acceptable
Critères de non inclusion
  • Administration concomitante d’un autre traitement anticancéreux.
  • Ne pas avoir récupéré des effets secondaires (<Grade 2) des traitements antérieurs (chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie)
  • Intolérance connue ou hypersensibilité à la vinblastine
  • Existence d’une maladie systémique grave
  • Infection non contrôlée par les antibiotiques, les antiviraux ou les antifongiques
  • Maladie concomitante qui selon l’opinion de l’investigateur pourrait interférer avec le traitement ou l’évaluation du patient
  • Troubles gastro-intestinaux (GI) ou existence d’une maladie pouvant significativement altérer l’absorption du nilotinib
  • Traitement concomitant comprenant l’un des inhibiteurs du cytochrome P450 CYP3A4
  • Traitement concomitant comprenant des anti-arythmiques et des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (cloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone, moxifloxacin, bepridil, cisapride and pimozide). La liste des composés prolongeant l’intervalle QT peut être trouvé sur le site http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists
  • Atteinte de la fonction cardiaque :
  • Bradycardie significative cliniquement au repos (< 50 battements par minute)
  • QTc > 450 msec sur l’ECG initiale. Si le QTc est > 450msec et que le bilan électrolytique n’est pas normal, il faudra réévaluer le QTc après correction des anomalies électrolytiques.
  • Autre maladie cardiaque non contrôlée (par ex., angor instable, insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée)
  • Antécédent ou présence d’une arythmie significative ventriculaire ou auriculaire (incluant le syndrome congénital de QT long ou une histoire familiale de syndrome congénital de QT long)
  • Test positif pour le virus de l’Hépatite B

ABBVIE M13-833 - Etude de phase I, de tolérance et de pharmacocinétique du vénétoclax, chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers en rechute ou réfractaire

Ouvert aux inclusions

ABBVIE M13-833 - Etude de phase I, de tolérance et de pharmacocinétique du vénétoclax, chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers en rechute ou réfractaire

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PathologieTumeurs en rechute ou réfractaires Statut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeDe la naissance au jeune adulte de moins de 25 ansRandomisationNON
Type du traitementRécidives/progressionNombre d'inclusions attendues en France 30
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2021-05-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationDurée du traitement : jusqu’à progression ou tout autre raison à la discrétion de l’investigateur (jusqu’à 9 mois de traitement). Durée du suivi : suivi du statut vital tous les trois mois jusqu’à la fin de l’étude.
N° EUDRACT2017-000439-14N° ClinicalTrials.govNCT03236857
Promoteur international
AbbVie (en collaboration avec Roche-Genentech)
Promoteur Français
AbbVie (en collaboration avec Roche-Genentech)
Investigateur principal
Pr André Baruchel
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale, en ouvert, de phase I, de tolérance et de pharmacocinétique du vénétoclax (petite molécule inhibitrice de la famille BCL-2 (B‐Cell Lymphoma 2)), chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers en rechute ou réfractaire.

Cette étude est un essai qui comprend 2 parties, de détermination de dose et d’extension de cohorte.

Dans le cadre de la partie 1 (Détermination de Dose), les patients présentant tout type de tumeur en rechute ou réfractaire ne disposant pas d’options thérapeutiques curatives seront éligibles à participer (cette partie de détermination de dose est fermée aux inclusions). Dans la partie 1 (Escalade/Désescalade de Dose) les patients atteints de neuroblastome et d’une tumeur solide sans atteinte de la moelle osseuse seront éligibles pour être inclus.

Au cours de la partie 2 (Cohorte d’Extension), les patients seront inclus dans l’une des cinq cohortes.

  • Quatre des cohortes incluront des patients présentant les cancers suivants :
    • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL),
    • Leucémie aiguë myéloïde (LAM),
    • Lymphome non hodgkinien (LNH) ou
    • Neuroblastome.
  • Une cinquième cohorte exploratoire inclura des patients présentant tout autre type de tumeur exprimant BCL‐2 ou patients avec LAL TCF3‐HLF positive pendant la thérapie d’induction.

Les patients présentant des tumeurs cérébrales primaires ou des métastases cérébrales sont exclus car les données précliniques chez la souris (murine) indiquent qu’il est peu probable que le vénétoclax puisse franchir la barrière hémato‐encéphalique à maturité.

 

Objectifs principaux :

  • Évaluer la tolérance du vénétoclax en monothérapie.
  • Déterminer les toxicités dose‐limitante (Dose‐limiting toxicity, DLT) et la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du vénétoclax en monothérapie.
  • Évaluer la pharmacocinétique (PK) du vénétoclax en monothérapie.

 

Objectifs secondaires :

  • Déterminer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en monothérapie.
  • Évaluer la tolérance du vénétoclax en association avec une chimiothérapie.
  • Évaluer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en association avec une chimiothérapie.

 

Objectifs exploratoires :

  • Évaluer les biomarqueurs pharmacodynamiques et prédictifs, y compris l’expression des protéines de la famille BCL‐2.
  • Évaluer la maladie résiduelle minimale (MRM) dans le sang périphérique et la moelle osseuse.
Critères d'inclusion
  • Consentement éclairé approuvé du patient et/ou du parent ou tuteur légal
  • Patients âgés de moins de 25 ans à l’inclusion.
  • Fonctions hépatique et rénale adéquates
  • Lansky ≥ 50 % (patient ≤16 ans) ou Karnofsky ≥ 50 % (patient>16 ans)
  • Dans la partie 1 (Détermination de Dose), patients présentant un cancer en récidive ou réfractaire sans autres traitements curatifs disponibles (fermée aux inclusions).
  • Pour la partie 1, patients présentant une tumeur solide (à l’exception du neuroblastome) avec fonction médullaire adéquate

 

Dans la partie 2 (Extension de Cohorte) de l’étude, critères suivants, en plus de ceux énumérés ci‐dessus :

  • Leucémie aiguë en rechute/réfractaire (myéloïde ou lymphoblastique)
  • LAL TCF3‐HLF – positive avec fonction hépatique adéquate
  • Lymphome non hodgkinien en rechute/réfractaire
  • Neuroblastome en rechute ou réfractaire 
  • Neuroblastome à haut risque réfractaire
  • Autres tumeurs (cohorte 5) exprimant la BCL‐2
Critères de non inclusion
  • Tumeur cérébrale primaire ou des métastases cérébrales.
  • Leucémie avec atteinte du SNC (statut SNC 3)
  • Patients ayant reçu l’un des traitements suivants : biothérapie (par ex., anticorps) à visée anticancéreuse dans les 30 jours ; cellules CAR‐T ou autre thérapie cellulaire dans les 30 jours ; thérapie anticancéreuse, y compris blinatumomab ou chimiothérapie, radiothérapie, agents sous forme de petite molécule ciblée, ou autres agents expérimentaux dans les 14 jours ou 5 demi‐vies, selon la durée la plus courte ; corticothérapie dans le cadre d’une prise en charge anticancéreuse dans les 5 jours. Hydroxyurée nécessaire en continu (autorisée jusqu’à la première administration).
  • Patients ayant reçu une greffe dans les 100 jours auparavant ou 100 jours et plus mais présentant une maladie du greffon contre l'hôte active, ou ayant reçu un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude.
  • Patients ayant reçu une thérapie par I‐131‐mIBG moins de 6 semaines auparavant.
  • Patients ayant reçu l’un des médicaments suivants au cours des 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude : inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (partie 1 – Détermination de Dose) ; inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (parties 1 et 2) ;
  • Patient ayant une hépatite active.
  • Patients présentant des infections actives non contrôlées.
  • Patients présentant des toxicités ou effets indésirables de grade 2 cliniquement significatifs non résolus liés au traitement précédent.
  • Patients présentant un syndrome de malabsorption ou un autre trouble empêchant l’administration par voie entérale.
  • Patiente enceinte ou allaitante

LOXO-EXT-17005 - Etude de phase I/II évaluant l’efficacité et la sécurité du LOXO-195 chez des patients adultes et des enfants ayant un cancer lié à une fusion NTRK traité antérieurement par un inhibiteur de TRK

Ouvert aux inclusions

LOXO-EXT-17005 - Etude de phase I/II évaluant l’efficacité et la sécurité du LOXO-195 chez des patients adultes et des enfants ayant un cancer lié à une fusion NTRK traité antérieurement par un inhibiteur de TRK

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PathologieCancer lié à une fusion NTRK traité antérieurement par un inhibiteur de TRKStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeSupérieur ou égal à 1 moisRandomisationN/A
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 93
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2019-08-15Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationDurée du traitement : Jusqu’à progression / Suivi : 2 ans
N° EUDRACT2017-004246-20N° ClinicalTrials.govNCT03215511
Promoteur international
Loxo Oncology
Promoteur Français
Loxo Oncology
Investigateur principal
Dr Benjamin Besse
Centres
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II, non randomisée, à un seul bras et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Phase 1 : déterminer la dose recommandée pour la phase 2.
  • Phase 2 : évaluer l’efficacité du LOXO-195.

 

Objectif secondaire :

  • Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du LOXO-195.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance du LOXO-195.
  • Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1.
  • Évaluer le taux de réponse objective.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance du LOXO-195 chez les patients d’un âge de 12 ans, ˂ 12 ans et > 12 ans.
  • Évaluer la durée de la réponse.
  • Évaluer la survie sans progression.
  • Évaluer la survie globale.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique.

 

Déroulement de l’étude :

  • Phase 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du LOXO-195 PO selon un schéma d’escalade de dose.
  • Phase 2 : les patients reçoivent du LOXO-195 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

 

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Phase 1 : dose maximale tolérée.
  • Phase 1 : dose recommandée du LOXO-195.
  • Phase 2 : taux de réponse totale ou partielle.
Critères d'inclusion
  • Âge ≥ 1 mois
  • Tumeur solide de stade avancé pour laquelle aucune thérapie standard n’offre un meilleur bénéfice selon les investigateurs
  • Tumeur solide diagnostiquée avec une fusion NTRK documentée et un antécédent de récidive après une réponse à un traitement antérieur par des inhibiteurs de TRK ou n’ayant pas répondu à un traitement antérieur par des inhibiteurs de TRK ou tumeur solide avec fusion NTRK diagnostiquée chez des patients présentant un antécédent d’intolérance à un traitement par des inhibiteurs de TRK
  • Tumeur solide avec une fusion des gènes NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 détectée dans un laboratoire certifié selon les normes CLIA
  • Disponibilité d’échantillons tumoraux
  • Pour les patients d’âge ≥ 16 ans : indice de performance ≤ 3 (OMS) ou indice de performance de Lansky ≥ 40 % pour les patients ayant une tumeur primaire du système nerveux central évaluée selon les critères RANO
  • Capacité à avaler des gélules ou une solution liquide par voie orale ou à recevoir du liquide par voie entérale via une sonde naso-gastro-alimentaire, et à se conformer au traitement ambulatoire, au suivi en laboratoire et aux visites à la clinique obligatoires pendant la durée de la participation à l'étude
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les patients ayant une maladie de la moelle osseuse et pour lesquels la toxicité hématologique limitant la dose ne sera pas vérifiée : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,75 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L (transfusion sanguine autorisée) et hémoglobine ≥ 8 g/dL (transfusion sanguine autorisée)
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de métastases hépatiques ou de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/1.73 m2 (formule de Crockroft-Gault) et créatinine ≤ 2,0 mg/dL.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la dernière prise du traitement de l’étude
  • Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude
  • Consentement éclairé signé par le patient, son représentant légal ou ses parents
Critères de non inclusion
  • Tumeur primaire du système nerveux central (SNC), métastases cérébrales, ou compression de la moelle épinière. Les patients ayant une tumeur primaire du SNC, des métastases cérébrales, ou une compression de la moelle épinière stable sont autorisés si les symptômes neurologiques et l’utilisation de stéroïdes le cas échéant sont restés stables pendant 7 jours avant la prise de la première dose du traitement de l’étude
  • Infection bactérienne, virale ou fongique active ou non stabilisée
  • Traitement par des inhibiteurs de kinases dans les 5 demi-vies précédant l’inclusion ou thérapie anticancéreuse dans les 7 jours précédant l’inclusion
  • Traitement par un inhibiteur ou un inducteur puissant du cytochrome P3A4
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 7 jours précédant la prise du traitement de l’étude à l’exception des poses de cathéters, des endoscopies et des chirurgies dentaires
  • Toxicités non résolues liées à un traitement anticancéreux antérieur à l’exception de l’alopécie et d’autres toxicités non aiguës
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement