Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Les protocoles de traitement des neuroblastomes de haute risque comportent actuellement : un traitement d’induction, une chirurgie de la tumeur primitive, une consolidation par chimiothérapie hautes doses et un traitement d’entretien. Les résultats d’une étude américaine ont montré le bénéfice de l’adjonction d’une immunothérapie par l’anticorps monoclonal anti-GD2, l’IL2 et du GM-CSF à l’acide rétinoïque, avec 20% de survie à 2 ans. L’étude européenne prenant en compte ces résultats compare actuellement la combinaison anti-GD2/IL2 avec l’acide rétinoïque versus anti-GD2 et acide rétinoïque. Cependant, dans l’étude américaine comme dans l’étude européenne, la toxicité de l’immunothérapie est lourde. C’est pourquoi, le projet présenté vise, en modifiant les modalités d’administration de l’anti-GD2, à diminuer cette toxicité et faire en sorte qu’une hospitalisation prolongée ne soit plus nécessaire.

L’étude SIOPEN ANTI GD2 IL2 est une étude de phase I/II non-randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Définir une dose et un schéma d’administration tolérable de l’anticorps ch14.18/CHO en perfusion continue, en combinaison avec l’IL-2 en sous-cutanée et l'isotrétinoïne (13-cis-RA) par voie orale, en maintenant une immunomodulation efficace.

Objectif secondaire :

• Evaluer l’intensité de la douleur et son soulagement par des traitements appropriés avec une échelle validée.
• Réaliser une étude immunologique après la première cure, pour étudier la corrélation entre le taux de cellules NK activées et les niveaux de ch14.18/CHO, faire une analyse séquentielle de NK activés, récepteur d’IL2, ADCC, CDC, afin de déterminer la réponse immunitaire à l’anti-GD2 et IL2 et faire une analyse séquentielle de l’augmentation des lymphocytes et des cellules NK pour évaluer la réponse à l’IL2.
• Etudier la pharmacocinétique de l’anti-GD2 (ch14.18/CHO).
• Analyser la réponse tumorale.

Critère d'évaluation principal :

Toxicité douloureuse et efficacité.

Schéma thérapeutique :

Aldesleukine SC, de J1 à J5 et de J8 à J12 + une perfusion continue de ch14.18/CHO IV de J8 à J17.

A la fin de la perfusion, les patients reçoivent de l’acide rétinoïque (isotrétinoïne) PO, 2 fois par jour pendant 2 semaines.

Critères d'inclusion

• Age > 1 an et ≤ 21 ans (Les patients entre 21 et 45 ans peuvent être inclus mais à titre observationnel uniquement)
• Neuroblastome (critères INSS)
• Maladie métastatique en rechute, rechute disséminée d’un neuroblastome localisé traité par chimiothérapie et par chimiothérapie à haute dose (CHD) suivie de greffe de cellules souches autologues ou neuroblastome de stade 4 réfractaire ; patients ayant reçu au moins 2 lignes de traitement avant la CHD et la greffe, avec un délai entre le diagnostic et la greffe de plus de 9 mois ou patients ayant reçu un traitement de première ligne standard pour les hauts risques constitué par une phase d’induction intensive, suivie d'un traitement à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques
• Traitement préalable par une chimiothérapie conventionnelle suivie d’au moins une cure de CHD suivie de greffe
• Les patients peuvent avoir eu des métastases cérébrales à condition que l’extension de la maladie au système nerveux central ait été précédemment traité et stable pour au moins 4 semaines avant le début de l’étude (la confirmation doit être faite cliniquement et par imagerie scanner ou IRM) et que le patient n’ai pas reçu des stéroïdes pour sa prise en charge pendant les 4 semaines avant le début de l’étude
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Indice de Karnofsky ≥ 70 %
• Sérologie VIH ou VHB positive
• Les patients épileptiques peuvent être inclus s’ils sont traités et bien contrôlés
• Fonction cardiaque : FRVG ≥ 30 % (Echo)
• Fonction pulmonaire : volume expiratoire maximal à la première seconde FEV1 et capacité vitale forcée (FVC) > 60 % des valeurs attendues aux tests pulmonaires. Les enfants qui ne peuvent pas avoir une évaluation des fonctions pulmonaires ne doivent pas présenter de dyspnée au repos et avoir une oxymétrie > 94 %
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL
• Fonction rénale : créatinine 60 mL/minute/1.73m2
• Test de grossesse négatif et contraception efficace pour les femmes en âge de procréer
• Consentement à la pose d’une voie centrale veineuse, si le patient n’en a pas déjà une
• Consentement éclairé signé du patient ou de son représentant légal

Critères de non inclusion

• Progression de la maladie
• Traitement antérieur par l’anticorps ch14.18/SP2/0 et/ou ch14.18/CHO
• Traitement standard ou expérimental durant les 2 semaines précédant l’entrée dans l’étude et pour lequel les effets toxiques aigus ne sont pas résolus
• Chirurgie majeure (telle qu’une laparotomie ou une thoracotomie) de moins de 4 semaines avant le début de l’essai, ou pour laquelle des complications post-chirurgicales persistent
• Traitement concomitant avec un autre traitement anticancéreux ne faisant pas partie d’un essai
• Maladie intercurrente, telle qu’une insuffisance cardiaque congestive, des désordres incontrôlés du rythme cardiaque, une maladie psychiatrique, des désordres épileptiques, une infection active, un déficit neurologique évident, une neuropathie périphérique objective (grade > 2) ou un épanchement pleural significatif et symptomatique
• Nécessité d’un traitement par corticoïdes ou immunosuppresseurs
• Nécessité de transfusions plaquettaires
• Nécessité d’un recours immédiat à une chimiothérapie, une radiothérapie ou une chirurgie palliative
• Femme enceinte ou allaitant

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Descriptif de l'étude

Le neuroblastome est une tumeur maligne dérivée des cellules originaires des tissus qui donnent naissance au système nerveux sympathique. Elle peut, de ce fait, être retrouvée sur toute la longueur de la colonne vertébrale et dans la partie interne de la glande surrénale. C’est la tumeur solide la plus fréquente chez l'enfant de moins de 5 ans. L’incidence annuelle du neuroblastome est de 10 sur 1 000 000 enfants pour les enfants âgés de moins de 15 ans.

HR-NBL1/ESIOP est une étude interventionnelle, européenne, prospective, de phase III, randomisée.

Objectif principal :

• R1: Evaluer l’hypothèse selon laquelle une chimiothérapie à hautes doses avec une combinaison de Busulfan et de Melphalan (BU-MEL) permettra d’obtenir une survie sans événement à 3 ans supérieure à une consolidation par une association de Carboplatine VP16 et Melphalan chez des patients porteurs d’un neuroblastome à haut risque.

• R2: Tester l'hypothèse que l'immunothérapie combinée d’un anticorps monoclonal chimérique anti-GD2 produit sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) (ch14.18/CHO) à l’aldesleukine sous-cutanée (IL-2, Proleukin ®), administrée à la suite MAT et de la greffe de CS, associée au traitement par l’acide rétinoïque, améliorera la survie sans événement à 3 ans chez les patients atteints d'un neuroblastome à haut risque (stade 4 de la maladie ou stades 2 et 3 avec amplification MycN pour tous les patients de plus de un an, ou les nourrissons atteints de tumeur MycN amplifiée).

• R3 : Comparer le taux de réponse en fin d’induction N7 modifié versus rapide COJEC

• R4 : Comparer les thérapeutiques suivantes : bras A : traitement par acide rétinoïque associé à l'anti-GD2 administré en perfusion continue et bras B : traitement par acide rétinoïque, associé à l’anti-GD2 et l’IL2 administrée à plus faibles doses et de façon intermittente pendant la perfusion de l’Anti-GD2

Déroulement de l’étude :

Les patients recevront, après randomisation, soit un traitement d’induction court et intense par « Rapid COJEC » (trois type de cures comprenant de la vincristine, du carboplatine, de l’etopiside, du cisplatine et du cyclophosphamide avec différentes associations et doses administrés tous les 10 jours) soit un traitement par N7 modifié (association d’une haute dose de cyclophosphamide plus doxorubicine/vincristine et d’une haute dose de cisplatine/etoposide).

Ce traitement d’induction sera suivi par l’exérèse chirurgicale de la tumeur primitive, une chimiothérapie haute dose par BU-Mel avec greffe de cellules souches périphériques, l’irradiation du site de la tumeur primitive et un traitement d’entretien par acide rétinoïque et anti GD2 avec plus ou moins de l’interleukine 2 en fonction du résultat de la randomisation.

Critères d'inclusion

• Diagnostic de neuroblastome établi selon les critères INSS.
• Age > 1 an et < 21 ans.
• Neuroblastome Stade IV et Stades II et III avec amplification de N-myc
• Patients n’ayant reçu aucune chimiothérapie préalable en dehors de la première cure des neuroblastomes localisés inopérables. Dans ce cas, le premier cycle COJEC peut être remplacé par le premier cycle de la chimiothérapiee des neuroblastomes inopérables (étoposide / carboplatine).
• Consentement éclairé signé comprenant l’accord des parents ou des représentants légaux.
• Matériel tumoral permettant la détermination des facteurs pronostiques biologiques.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse, et accepter d’utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances. Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
• Enregistrement de tous les critères d’éligibilité dans le centre de recueil des données dans les 6 semaines qui suivent le diagnostic.
• Suivi possible pendant 5 ans

Protocole version amendée 04/2006 : Inclusion proposée aux nourrissons atteints de tumeur MycN amplifiée.

• Randomisation R0 : Fermée en novembre 2005
• Suite aux résultats de la randomisation R0, l'utilisation prophylactique de G-CSF
• (filgrastim) est recommandée pendant le traitement d'induction COJEC. Randomisation R1 (BuMel vs CEM) activé 02/2002
• Satisfaisait aux critères d'entrée dans l'étude
• Traitement d'induction par COJEC : strictement aucune anthracycline, ni aucune chimiothérapie faisant l’objet d’une recherche biomédicale
• Réévaluation complète de la maladie avant la randomisation, après achèvement du traitement d'induction ou après 2 cycles supplémentaires de TVD, chez les patients présentant une réponse insuffisante à la 1è ligne de chimiothérapie "rapid COJEC" présentant les critères de réponse R1 :
• Réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP) aux sites métastatiques: réduction au moins de 50% des résultats positifs mIBG squelettique et pas plus de 3 positifs, mais l'amélioration des images sur mIBG
• Réponse complète histologique sur 2 ponctions de moelle osseuse et aucune biopsie médullaire positive
• Les fonctions d'organes (foie, rein, coeur, poumons) répondant à des critères préalablement à MAT

• ALAT, bilirubine <3 x normale
• clairance de la créatinine et / ou DFG60 ² ml/min/1.73m et de la créatinine sérique
• <1.5mg/dl. Obtenir l’accord du coordinateur de l’essai pour les modifications de posologie
• MAT si DFG <² 60ml/min/1.73m et créatininémie 1.5mg/dl
• Raccourcissement 28% de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, ou fraction d'éjection 55%, pas d’insuffisance cardiaque congestive clinique
• Radiographie du thorax normale et résultats normaux de la saturation en oxygène

• Cellules souches en quantité suffisante, minimum requis: 3 x 10 6 cellules CD34 / kg de poids corporel, si un prélèvement de moelle osseuse est inévitable au moins 3 x 10 8 MNC /kg de poids corporel
• Consentement éclairé écrit pour R1, et pour les mineurs consentement des parents ou du tuteur légal

Protocole version amendée en 2004 :

• Le délai de randomisation pour R1 a été prolongé de 120 jours (à partir du 1er jour de chimiothérapie) à 150 jours

Protocole version amendée en 2006 :

• Le délai de randomisation pour R1 est étendu à 210 jours, uniquement pour les patients ayant reçu 2 cycles de la TVD supplémentaires pour réponse clinique insuffisante et satisfaisant aux critères de réponse R1 après 2 cycles de TVD

Protocole version amendée en 2007 :

• Passage de la voie orale à la voie intraveineuse du Busulfan (Busilvex); Busilvex est fourni pour les patients randomisés R1 (Les nourrissons ne sont pas éligibles pour R1, mais reçoivent BuMel. Busilvex n’est pas fourni pour les enfants)
• Randomisation R2 : activée en décembre 2006
• Elective MAT soit BuMel ou CEM (ainsi que des modifications mineures) sont autorisés pour les patients éligibles à la randomisation R2, même après plus d'une ligne de traitement d'induction, tant que la durée du traitement d'induction ne dépasse pas 9 mois avant le début de MAT. Complète réévaluation après MAT et après la récupération des toxicités liées à la greffe
• Pas de signes de progression de la maladie à l'évaluation post traitement MAT
• Stabilité du nombre des leucocytes au-dessus de 2 x 109 / l (ou des neutrophiles au-dessus de 0,5 x 109 / l) sur 2 numérations successives à 48h d'intervalle, après la fin du GCSF (filgrastim)
• Consentement éclairé écrit de participation à R2, et, pour les mineurs, accord des parents ou du tuteur légal

Protocole version amendée 2009 :

• Modification permettant à tout patient recevant MAT ou BuMel ou CEM d'être randomisé dans R2

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Descriptif de l'étude

GENE HISTION est une étude biologique, prospective, française, multicentrique.

Il s’agit d’étudier la valeur pronostique des mutations de l’oncogène B RAF et la voie d’activation de cet oncogène dans cette pathologie, pour rechercher des bio marqueurs biologiques de suivi de la maladie et pour explorer d’une façon systématique l’impact du polymorphisme génétique des récepteurs aux cytokines dans la survenue et le profil de la maladie, pour réaliser une étude génétique des familles présentant plusieurs cas de la maladie (familles multiplex) et en général dans les familles concernées.

Contexte :

L'histiocytose Iangerhansienne une maladie rare multisystémique d'étiologie inconnue à ce jour. En lien avec Ie registre national de patients et Ie centre de référence, en utilisant les ressources de collections biologiques, une étude est mise en place pour collecter des échantillons sanguins à l’occasion des prélèvements usuels de Ia maladie et pour effectuer, sur Ie tissu du diagnostic initial une étude biologique et génétique.      

La prise en charge usuelle de la maladie fait l'objet de recommandations accessibles sur le site de la société française de pédiatrie ou Société Française de Lutte contre les Cancers et Leucémies de l'Enfant et de l'Adolescent. Cette approche peut être élargie aux histiocytoses non langerhansiennes (maladie de Rosai Dorfman, maladie d’Erdheim Chester, xanthogranulomatose juvénile) et à la maladie de Gorham qui sont également des maladies dont la physiopathologie reste inconnue.   

Objectifs principaux de l’étude :

• Evaluer l'impact des mutations du gène BRAF sur la sévérité et le profil clinique de la maladie à partir d’une large série de patients, afin de définir un groupe thérapeutique candidat pour une thérapie ciblée avec un inhibiteur de BRAF.
• Rechercher des biomarqueurs sanguins, telles que les mutations de BRAF, dans les cellules mononuclées du sang, afin de surveiller l'activité de la maladie.
• Rechercher un terrain de susceptibilité génétique à l’histiocytose langerhansienne en étudiant, par puce d’haute densité SNP/CNV, les familles multiplex existantes, et en séquençant les récepteurs de cytokines impliqués dans les voies de différenciation des cellules dendritiques.
• Etudier, chez les patients avec histiocytose langerhansienne, la voie métabolique de l'axe RAS-BRAF. Cette étude comprend la mesure de l'activation du gène BRAF dans les cellules myéloïdes des patients avec histiocytose langerhansienne et le séquençage de RTK et de BRAF dans les « Langerhans cell Histiocytosis ». Ces études permettront de tester l'importance de la dérégulation cellulaire secondaire à cette voie métabolique, afin de conduire à de nouvelles cibles diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques.
• Tester le rôle de la voie RTK-Ras-Raf dans le développement de l’histiocytose langerhansienne par un certain nombre d'approches (modèles animaux).

Organisation :

L’étude GENE HISTIO est une étude globale qui comporte plusieurs modules différents qui peuvent être implémentés à des temps différents ou pour certains non réalisés par exemple si le patient est un cas ‘prévalent’, inclus après la période de traitement initial. Dans un tel cas, le patient peut participer à la partie de l’étude concernant soit les caractéristiques B RAF de sa tumeur et ou l’étude de ses caractéristiques génétiques, mais pas à la partie suivie / biomarqueurs. Cette étude prévoit :

• Pour les cas prévalents : une étude sur la biopsie initiale de l’oncogène B RAF et à l’occasion d’une consultation de suivi, le prélèvement d’un échantillon de sang et de muqueuse buccale pour étude génétique.
• Pour les cas incidents :  une étude sur la biopsie initiale de l’oncogène B RAF et à l’occasion des consultations de suivi, le prélèvement d’échantillon de sang pour recherche de biomarqueurs et à une reprise un prélèvement de sang et de muqueuse buccale pour étude génétique.
• Pour les parents et les fratries des cas : une consultation pour prélèvement sanguin et prélèvement de muqueuse buccale.

Critères d'inclusion

• Le diagnostic d’histiocytose langerhansienne doit être documenté sur le plan histologique.
• Le patient doit avoir fait l’objet d’un enregistrement au sein du registre des histiocytoses et faire l’objet d’un suivi régulier
• Une note d’information et la signature d’un consentement express par le patient ou les parents pour l’étude GENE HISTIO doit être réalisée.

Cette étude inclut les cas prévalents = les patients porteurs d’une histiocytose langerhansienne diagnostiquée avant le début de l’étude et pour lesquels la recherche de marqueurs biologiques sanguins ne peut être organisée d’une façon prospective, et les cas incidents, = les cas qui surviennent à partir du début de l’étude et pour lesquels un suivi biologique peut être organisé.

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un étude de phase I de l’association Fluvastatine®-Celebrex® pour les gliomes de bas grade optico-chiasmatique  et les gliomes de haut grade en rechute ou réfractaire de l’enfant ou de l’adulte jeune Le schéma d’escalade de doses entre les paliers pré-définis ne porte que sur la Fluvastatine.

Elle est fondée sur un modèle CRML (Continual Reassess-ment Method Lilelihood approach). La dose présentant 33% de toxicités limitantes ou plus sera considérée comme la DMT.

Objectif Principal :

• Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de la Fluvastatine en association au Celebrex

Objectifs Secondaires : 

• Déterminer les toxicités dose-limitantes (DLT) et la tolérance
• Doses recommandées
• Etablir la pharmacocinétique de la Fluvastatine et du Celebrex à J1-J14 du premier cycle ainsi que la concentration résiduelle à J1 du second cycle de traitement
• Evaluer la survie sans progression après 6, 12 et 18 mois de traitement
• Déterminer les taux de réponse chez les patients inclus pour un gliome de bas grade

Critère d'évaluation principal

Doses maximales tolérées (DMT), évaluées sur le 1er cycle de traitement (28 jours) selon l’échelle NCI-CTC v4.0.

Critères d'inclusion

• Diagnostic histologique de certitude ou aspect radiologique typique d'une tumeur gliale optico-chiasmatique de bas grade ne justifiant pas un geste biopsique ou chirurgical.
• Diagnostic histologique de certitude d’un gliome de haut grade en rechute ou réfractaire de l’enfant, ou en rémission complète après une nouvelle exérèse, en dehors de ceux localisés dans le tronc cérébral.
• Tumeur en rechute ou réfractaire après au moins 1 ligne de traitement adjuvant en incluant la radiothérapie mais pas la chirurgie
• Lésions mesurables selon les critères de RANO pour :
  • les patients ayant un gliome de bas grade
  • les patients ayant un gliome de haut grade inclus au palier RP2D

• Lésions non mesurables selon les critères RANO pour les patients ayant un gliome de haut grade inclus pendant la phase d’escalade de dose
• Age > 4 ans et < 21 ans
• Score de Lansky > 70 ou score OMS < 2 (les conditions neurologiques liées à la maladie ne doivent pas être prises en compte)
• Conditions hématologiques: polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/l et plaquettes > 75 x 109/l
• Créatinine < 1.5 x la normale pour l’âge ou clearance calculée > 70 ml/ mn/1.73 m2
• Fonction hépatique : Bilirubine Totale < 3 N et SGOT et SGPT < 4 N
• Enzymes musculaires (CPK < 2 N)
• Absence d’autre toxicité d’organe (Grade < 2 selon NCI-CTC v4.0)
• Absence d’allergie connue à un des composés du traitement expérimental
• Capable d’avaler des gélules ou comprimés
• Espérance de vie > 6 mois pour les gliomes de bas grade et > 3 mois pour les gliomes de haut grade
• Affiliation à un régime de sécurité sociale
• Contraception efficace (si applicable) durant toute la période de traitement
• Ayant signé le consentement éclairé. Pour les mineurs non émancipés, l’autorisation sera donnée par les titulaires de l’autorité parentale. Les mineurs recevront l’information prévue adaptée à leur capacité de compréhension.

Critères de non inclusion

• Chimiothérapie dans les 21 jours qui précèdent le J1 du début du traitement à l’éude. Ce délai peut être raccourci en cas de traitement par la vincristine (2 semaines) et étendu à 6 semaines en cas de traitement par des nitrosurées ou de 4 semaines en cas de thérapies ciblées
• Radiothérapie dans les 6 mois qui précèdent le J1 du début du traitement à l’étude.
• Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal
• Hypersensibilité connue aux sulfamides.
• Antécédents d'asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d'oedème de Quincke, d'urticaire ou autres réactions de type allergique déclenchées par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2)
• Maladie inflammatoire de l'intestin.
• Insuffisance cardiaque congestive connue (NYHA II-IV)
• Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire)
• Femme enceinte ou allaitante
• Allergie connue aux agents du traitement expérimental
• Toxicité d’organe de grade > 2 selon échelle du NCI-CTCAE version 4.0
• Infection active
• Pathologie musculaire préexistante
• Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques

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Descriptif de l'étude

C'est une étude de phase 1-2, non-randomisée et multicentrique.

Les patients reçoivent au moins une phase de traitement associant de la clofarabine IV avec de la cytarabine IV et de la daunorubicine liposomale IV. Le traitement est administré jusqu'à toxicité.

Objectif principal :

Établir la dose recommandée de clofarabine en association avec de la cytarabine et de la daunorubicine liposomale.

Objectifs secondaires :

• Déterminer l’innocuité et la tolérance de la combinaison thérapeutique.
• Déterminer l’efficacité en termes de taux de rémission hématologique.
• Décrire la durabilité de la réponse, incluant les patients qui bénéficient d’une transplantation de cellules souches après re-induction avec ce traitement.
• Décrire la pharmacocinétique de la clofarabine en association avec la cytarabine et le daunorubicine liposomale.
• Évaluer la disparition préliminaire des blasts du LCR et le niveau de clofarabine dans le LCR.

Critère d'évaluation principal :

Dose recommandée de clofarabine en combinaison avec de la cytarabine et de la daunorubicin liposomale.

Critères d'inclusion

• Age ≤ 18 ans.
• Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
• Seconde rechute de LAM
• LAM réfractaire en première rechute définie par moins de 20% de blast dans la moelle osseuse après la première course de thérapie de re-induction (LAM 2001/01 protocol)
• Première rechute précoce (rechute dans la première année du diagnostic initial)
• Indice de karnofsky > 60%
• Espérance de vie ≥ 6 semaines
• Indice de performance
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 90 mL/min
• Tests biologiques hépatiques : phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LNS, bilirubine
• Être en mesure de se conformer au calendrier de suivi et à la gestion de la toxicité
• Test de grossesse négatif pour les femmes et contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Rechute extra-médullaire isolée, incluant les rechutes du système nerveux central isolées
• Leucémie symptomatique du système nerveux central en cas de rechute combinée
• Leucémie pro-myélocytique aiguë réfractaire ou en rechute
• Leucémie myéloïde du syndrome de Down réfractaire ou en rechute
• Autre maladie ou condition médicale sérieuse
• Infection actuelle non-contrôlée
• Signe de dysfonctionnement cardiaque (diminution de la fraction en dessous de 28%)
• Thérapie anti-cancer dans les 2 semaines avant le début de l’étude. Le patient doit avoir récupéré de toute toxicité aiguë de thérapies antérieures. (note : les toxicités hématologiques ne seront pas considérées dés que le patient a une leucémie déclarée)
• Antécédent de maladie veno-occlusive
• Hypersensibilité à la cytarabine, clofarabine ou à la daunorubicine liposomale
• Femme enceinte ou allaitant

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Descriptif de l'étude

Contexte : 

La leucémie aiguë promyélocytaire (LAP) est un sous-type de leucémie aiguë myéloblastique dont l’incidence en France est d’environ deux nouveaux cas/million d’habitants/an, soit 125 nouveaux cas par an environ. Elle est caractérisée au plan cytologique par un blocage de maturation des cellules blastiques au stade de promyélocyte et au plan cytogénétique, dans plus de 95% des cas, par une translocation (15 ; 17) aboutissant au plan moléculaire à un réarrangement PML-RARA. D’autres partenaires de RARA ont été beaucoup plus rarement décrits (PLZF, NPM1, NUMA, STAT5b) ; ces réarrangements alternatifs ont une réponse variable à l’ATRA et à l’ATO.

On dispose de deux approches particulièrement efficaces dans les LAP de risque standard du sujet ≤ 70 ans, l’approche ATRA-chimiothérapie et l’approche ATRAATO sans chimiothérapie.  Si les données de l’essai italo-allemand suggèrent que le traitement par ATRA-ATO pourrait être encore plus efficace et mieux toléré que le traitement ATRA chimiothérapie, l’approche ATRA-ATO n’a encore été testée que chez un nombre assez limité de patients. Il reste à démontrer dans de grands groupes de patients qu’elle n’est pas associée à un nombre plus élevé de syndromes d’activation graves qui pourraient finalement réduire le taux de RC par rapport à l’approche classique ATRA-chimiothérapie que les centres français connaissent bien. De plus, le traitement ATRA-ATO, dans l’état actuel où l’ATO est administré par voie IV, nécessite un nombre élevé de passages en hôpital de jour. Par ailleurs, l’ATO n’ayant pas d’AMM en première ligne dans les LAP, certaines structures hospitalières peuvent ne pas accepter ce traitement en première ligne. 

Objectif de l’observatoire national : 

Le but de cet observatoire national est donc de comparer ces 2 approches en France en terme de :

• Fréquence d’utilisation de ces deux approches, selon les schémas proposés ou des schémas proches. 
• Caractéristiques des deux groupes thérapeutiques (âge, comorbidités, caractère induit ou non avec notamment utilisation antérieure d’anthracyclines, contre-indication à une des 2 approches thérapeutiques), les caractéristiques initiales de la LAP (GB, coagulopathie etc.).
• Efficacité respective des deux approches thérapeutiques en terme de taux de RC, décès précoces, taux de rechute, survie.

Toxicités des deux traitements notamment en terme de cytopénies, de nombre de  jours d’hospitalisation, de transfusions globulaires et plaquettaires

Critères d'inclusion

• Diagnostic de LAP porté sur des critères cytologiques et secondairement confirmé par la présence de la translocation (15 ; 17) et/ou la présence du réarrangement PML-RARA en biologie moléculaire (avec détermination du sous-type bcr) 
• LAP de risque standard (chiffre de leucocytes < 10 G/L) 
• Age ≤ 70 ans

Critères de non inclusion

• Patients déjà traités
• LAP de haut risque (chiffre de leucocytes > 10 G/L)
• Age > 70 ans

NB : les patients ayant une contre-indication à la chimiothérapie intensive, notamment aux anthracyclines, et les patients ayant un allongement important du QT, amenant à éviter l’ATO, ne sont pas exclus de l’observatoire national, mais pourront être orientés vers le traitement pour lequel ils n’ont pas de contre-indication

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Descriptif de l'étude

Phase III :

Préphase (COP) pour tous les groupes suivie par:

• groupe B (stades III avec LDH >Nx2) : 4 cures: 2 COPADM + 2 CYM, avec MTXHD 3 g/m2
• groupe C (stades IV ou LA-B) : 6 cures: 2 COPADM + 2 CYVE + 2 séquences d’entretien, avec MTXHD 8 g/m2, en 4h dans C1 (LCR négatif), en 24h dans C3 (LCR positif) (excepté pour la 1ère cure).

Les patients avec atteinte neuro-méningée reçoivent une intrathécale supplémentaire avant chaque cure de CYVE et un MTXHD entre les 2 cures de CYVE. L’acide folinique est donné à H24 après le début du MTXHD administré en 3 ou 4h et à H36 après le début du MTXHD administré en 24h.

Les patients des groupes B et C1 qui n’ont pas de réponse tumorale à J7 sont traités respectivement dans les bras C1 et C3, sans ou avec rituximab selon l’attribution par la randomisation. Ceux du groupe B ayant un résidu avec des cellules viables prouvées histologiquement après le 1er CYM sont traités dans le C1 en commençant au 1er CYVE sans ou avec rituximab (seulement avec le 1er CYVE) selon l’attribution par la randomisation. Novembre 2015 : La randomisation est arrêtée. Tous les patients reçoivent du rituximab  375 mg/m2 Iv par dose. 6 injections de Rituximab sont administrées: deux doses sont données à 48h d’intervalle, à J-2 et J1 des 2 premières cures (COPADM) et une dose au début des 2 cures suivantes (CYM ou CYVE). Les “répondeurs lents” (résidu viable après le 1er CYM) randomisés pour recevoir du rituximab et dont le traitement est intensifié par un C1 ne reçoivent du rituximab qu’avec la 1ère cure de CYVE, de façon à recevoir un total de 6 doses.

Phase II :

Patients avec PMLBL: 6 cures de DA-EPOCH-R

Critères d'inclusion

• Enfants et adolescents de moins de 18 ans ayant un LNH-B de stade avancé ou une LA-B

Phase III :

• Proliférations à cellules B matures prouvées histologiquement ou cytologiquement, soit lymphome de Burkitt ou LA-B (=leucémie de Burkitt = LAL3) soit lymphome diffus à grandes cellules B, soit lymphome B agressif non sous classable
• Stade III avec taux de LDH élevée (“B-high”), [LDH > deux fois la limite normale supérieure institutionnelle pour les adultes (> Nx2)] ou tout stade IV ou LA-B

Phase II :

• Lymphome primitif du médiastin à cellules B prouvé histo- cytologiquement
• Sans atteinte neuro-méningée

CONDITIONS GENERALES

• Age : 6 mois jusqu’à moins de18ans au moment du diagnostic
• Les patients en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et après la fin du traitement: pendant douze mois pour les femmes si elles ont reçu de rituximab et pendant cinq mois pour les hommes s’ils ont reçu du méthotrexate

BILAN INITIAL

• Bilan complet dans les 8 jours précédant le début du traitement

AUTRES

• Capable d’adhérer au suivi programmé et aux instructions concernant la prise en charge des complications
• Consentement informé signé par les parents ou le tuteur légal

Critères de non inclusion

HISTOLOGIE ET STADES

• Les lymphomes folliculaires, de type MALT et de la zone marginale ne sont pas inclus dans cette étude thérapeutique
• Dans la phase II (PMLBL) les patients avec atteinte du système nerveux central ne sont pas éligibles.

CONDITIONS GENERALES

• Patients avec une immunodéficience congénitale, syndrome de cassures chromosomiques, transplantation antérieure d’organe, cancer antérieur, séropositivité HIV connue.
• Grossesse ou lactation en cours

THERAPEUTIQUE ANTERIEURE

• Traitement anticancéreux antérieur ou actuel, à l’exception des corticoïdes d’une durée inférieure à 7 jours au total

CRITERES D’EXCLUSION EN RAPPORT AVEC LE RITUXIMAB

• Cellules tumorales négatives pour CD20 (l’absence de résultats due à des problèmes techniques, mais en présence d’autres caractéristiques très en faveur d’un Burkitt ou d’un DLBCL, incluant les anomalies génétiques et phénotypiques, n’est pas un critère d’exclusion)
• Exposition antérieure au rituximab. - Infection virale sévère et active, en particulier une hépatite B.
• Une infection sévère (telle qu’une septicémie, une pneumonie, etc..) doit être contrôlée au moment de la randomisation. Contacter le co- investigateur national pour avis si nécessaire
• Histoire connue d’infection par le virus de l’hépatite B ou sérologie positive

Publications

Results of the Randomized Intergroup Trial Inter-B-NHL Ritux 2010 for Children and Adolescents with High Risk B-cell Non Hodgkin's Lymphoma and Mature Acute Leukemia: Evaluation of Rituximab Efficacy in Addition to Standard LMB Chemotherapy Regimen. Minard-Colin V, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 10507).

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Centres

Descriptif de l'étude

C'est une étude de phase 3, randomisée et multicentrique. Les patients sont randomisés en 2 bras :

• Bras A : Les patients reçoivent à l’inclusion, à 1 an et à 2 ans une surveillance incluant un examen clinique, une IRM cérébrale, une échographie abdomino-pelvienne et pour les femmes de plus de 20 ans une IRM mammaire et une échographie mammaire.
• Bras B : Les patients reçoivent une IRM du corps entier, en plus des examens du bras A, à l’inclusion, à 1 an puis à 2 ans.

Objectif principal :

Evaluer l’incidence des cancers à 3 ans.

Objectifs secondaires :

    Décrire l'incidence, le stade des nouveaux cancers et la mortalité par cancer.

    Etudier la faisabilité et l’acceptabilité d’un bilan annuel de surveillance en étudiant notamment la sensibilité et la spécificité (Faux positifs) des différents examens.

    Etudier le retentissement psychologique du protocole de surveillance clinico-radiologique évalué.

    Etudier le retentissement sur la qualité de vie du protocole de surveillance clinico-radiologique évalué.

    Constituer une sérothèque avec conservation des sérums prélevés de manière séquentielle en vue de tester des biomarqueurs tumoraux lors de projets ultérieurs.

    Constituer une banque de cellules hétérozygotes P53 en vue de la réalisation de projets ultérieurs (gènes modificateurs de pénétrance…).

    Constituer une tumorothèque des cancers diagnostiqués pendant l’étude.

Critère d'évaluation principal :

Incidence des cancers.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 5 ans
• Mutation TP53.
• Suivi possible pendant au moins 3 ans
• Affiliation à un régime de Sécurité Sociale.
• Consentement éclairé signé.

Critères de non inclusion

• Traitement en cours pour un cancer, à l’exception d’une hormonothérapie pour un cancer du sein.
• Troubles psychiques avérés (trouble psychotique, rapport à la réalité perturbé, syndrome confusionnel) incompatibles avec la réalisation de l’étude.
• Femme enceinte.