Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer l’incidence des toxicités limitant la dose.

Objectifs secondaires :

• Évaluer l’incidence d’événements indésirables.
• Évaluer l’incidence d’anomalies de laboratoire.
• Évaluer le taux de réponse globale selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer la durée de la réponse selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer le délai jusqu’à la réponse selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer le délai jusqu’à la progression selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer la survie sans progression selon les critères irRC-RECIST.
• Évaluer la survie globale selon les critères irRC-RECIST.

Critère d'évaluation principal :

• Toxicités limitant la dose.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

• Cohorte A1 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
• Cohorte B1 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec à la dose recommandée pour les adultes par injection intralésionale dans les tumeurs injectables cutanées, sous-cutanées, ganglionnaires ou autres tumeurs non viscérales le premier jour, puis ils reçoivent une deuxième injection 3 semaines après puis toutes les 2 semaines.

Dans la phase de désescalade de dose, les patients sont répartis en 2 cohortes selon l’âge.

• Cohorte A2 : patients d’âge entre 12 et 21 ans.
• Cohorte B2 : patients d’âge entre 2 et < 12 ans.

Tous les patients reçoivent du talimogène laherparepvec par injection intralésionale en désescalade de dose.

Les patients sont suivis pendant 2 ans.

Critères d'inclusion

• Age de 2 à ≤ 21 ans
• Tumeur solide non du système nerveux central récurrente après un traitement standard de première ligne ou pour lequel il n’y a pas un traitement standard de première ligne disponible
• Présence de lésions mesurables ou non mesurables selon les critères irRC-RECIST
• Disposition pour envoyer le statut sérologique local du virus herpès simplex 1 dans les 28 jours avant l’inclusion
• Candidat pour une injection intralésionale, définie comme au moins une lésion injectable ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long ou des lésions multiples injectables qui ont globalement le diamètre le plus long ≥ 10 mm
• Espérance de vie > 4 mois
• Indice de la performance selon le protocole
• Fonction organique adéquate selon le protocole
• Test de grossesse sérique négatif dans les 72h avant le début du traitement de l’étude
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 3 mois après la fin du traitement
• Consentement éclairé signé par les deux parents ou le représentant légal du patient et du patient ouassentiment du patient s’il est trop jeune pour donner son consentement

Critères de non inclusion

• Leucémie, lymphome non hodgkinien, maladie de Hodgkin ou autre tumeur maligne hématologique
• Tumeur du système nerveux central ou métastase cérébrale cliniquement active
• Mélanome oculaire primaire ou mélanome muqueux
• Antécédent ou évidence d’un naevus congénital mélanocytaire géant, syndrome de naevus dysplasique ou xeroderma pigmentosum
• Infection aiguë ou chronique active du virus de l’hépatite B ou C ou traitement antérieur avec des analogues de nucléotides tel que ceux utilisés pour le traitement de l’hépatite B (ex. lamivudine, adéfovir, ténofovir, telbivudine et entécavir), ribavirin ou interféron alpha dans les 12 semaines après le début du traitement de l’étude
• Évidence d’immunosuppression cliniquement significative
• Antécédent d’une autre tumeur maligne dans les 5 dernières années à l’exception d’une tumeur maligne traité en intention curative, sans présence de maladie active et qui n’a pas reçu une chimiothérapie pendant plus de 5 ans avant l’inclusion et qui est à bas risque de récurrence
• Antécédent ou évidence de maladie auto-immune active qui nécessite un traitement systémique (ex. agents modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ou immunosuppresseurs). Un traitement de remplacement (ex. thyroxine, insuline ou un traitement de remplacement par des corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénalienne ou pituitaire, etc.) n’est pas considéré une forme de traitement systémique
• Lésions herpétiques cutanées actives ou complications d’une infection herpétique antérieure (ex. kératite herpétique ou encéphalite)
• Traitement antérieur avec du talimogène laherparepvec ou tout autre virus oncolytique
• Traitement antérieur avec un vaccin tumoral
• Nécessité d’un traitement intermittent ou chronique avec un médicament antiherpétique (ex. acyclovir) autre qu’une utilisation topique intermittente
• Traitement concomitant avec un médicament ou dispositif expérimental d’une étude dans les 28 derniers jours
• Nécessité prévue d’un autre traitement anticancéreux pendant l’étude à l’exception d’une radiothérapie palliative locale
• Traitement antiplaquettaire ou anticoagulant dans les 7 jours avant le traitement avec du talimogène laherparepvec sauf une héparine à faible dose pour maintenir la perméabilité du cathéter veineux
• Sensibilité à tous les produits ou composants utilisés dans l’étude
• Radiothérapie sur la moelle osseuse dans les 6 semaines avant l’inclusion ou dans les 3 mois avant l’inclusion en cas de radiothérapie sur l’axe craniospinale ou au moins 60% du pelvis ou dans les 2 semaines avant l’inclusion en cas de radiothérapie palliative locale
• Chirurgie majeure dans les 28 jours avant l’inclusion
• Vaccin vivant dans les 28 jours avant l’inclusion
• Antécédent ou évidence de trouble psychiatrique, abus de substances ou tout autre trouble, condition ou maladie cliniquement significative qui peut compromettre la sécurité du patient ou interférer avec l’évaluation, les procédures ou le déroulement de l’étude
• Patient indisponible pour compléter les procédures et les visites de suivi du protocole et incapable de se conformer aux contraintes du protocole
• Sérologie VIH positive
• Patient réticent à utiliser un préservatif de latex pour les rapports sexuels pour éviter une transmission virale potentielle pendant la durée de l’étude et au moins dans les 30 jours après la fin du traitement de l’étude
• Patient réticent à minimiser l’exposition de son sang ou autres fluides biologiques aux individus qui sont à haut risque de complications induites par un virus herpès simplex 1 (individus immunodéprimés, individus positifs pour le VIH, femmes enceintes ou enfants d’âge inférieur à un an) pendant le traitement avec du talimogène laherparepvec et dans les 28 jours après la fin du traitement de l’étude
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude multicentrique en ouvert de phase I/II avec escalade de dose, visant à évaluer l’innocuité, la tolérance, les paramètres pharmacocinétiques et l’efficacité préliminaire du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides avec activation possible ou connue de la voie RAS/RAF/MEK/ERK contre lesquelles les traitements standards se sont montrés inefficaces (c.-à-d. tumeurs récidivantes ou réfractaires) ou non tolérés, ou contre lesquelles il n’existe actuellement aucun traitement standard curatif.

Objectifs de l’étude :

• Objectif d’innocuité (principal)
  • Evaluer l’innocuité et la tolérance du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte, avec détermination de la dose maximale tolérée (DMT) ou de la dose maximale administrée (DMA) et identification des toxicités limitant la dose (TLD).
• Objectif pharmacocinétique
  • Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du cobimétinib chez l’enfant et le jeune adulte.
• Objectif d’efficacité
  • Evaluer l’action anticancéreuse du cobimétinib chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs cérébrales ou solides, mesurée par le taux de réponse objective (TRO), la survie sans progression (SSP), la durée de la réponse objective (DRO) et la survie globale (SG).
• Objectif de détermination de la dose
  • Identifier les doses recommandées en phase II pour le cobimétinib sous forme de suspension et de comprimé chez les enfants en fonction des résultats d’innocuité, de PK et d’efficacité mesurés.

Critère d’évaluation principal :

• Critères d’évaluation de l’innocuité :
  • Incidence et nature des TLD ;
  • Nature, fréquence, gravité et chronologie des événements indésirables, y compris les événements indésirables graves et les événements indésirables d’intérêt particulier ;
  • Modification des signes vitaux, signes physiques et résultats des analyses biologiques pendant et après l’administration de cobimétinib ;
  • Courbes de croissance (par rapport aux normes de taille et de poids en fonction de l’âge) en tenant compte de la croissance du patient à la visite de référence ;
  • Schéma de développement (par rapport aux normes d’apparition des premières règles [pour les patientes] et de développement pubertaire) en tenant compte du développement du patient à la visite de référence.
  • Critères d’évaluation pharmacocinétiques
  • Le critère d’évaluation PK pour cette étude est le suivant :
  • Afin de caractériser la PK du cobimétinib chez les enfants, les paramètres PK suivants seront évalués suite à l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses : valeurs plasmatiques maximales (concentration observée, temps jusqu'à la concentration maximale), exposition totale (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps de 0 à 24 heures [ASC0-24]) et clairance apparente.

• Critères d’évaluation de l’efficacité :

• le TRO, défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse partielle ou totale pour les patients dont la maladie est mesurable ou présentant un neuroblastome avec maladie évaluable à l’inclusion, ou une réponse complète chez les patients dont la maladie n’est pas mesurable, mais évaluable à l’inclusion (sauf patients présentant un neuroblastome), en deux occasions consécutives à 4 semaines d’intervalle au minimum, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG et les critères RECIST version 1.1 pour les patients ayant un autre type de tumeur ;
• la survie sans progression (SSP) définie comme le délai entre l’initiation du traitement à l’étude et le premier événement documenté d’une progression de la maladie, déterminée par l’investigateur selon les critères INRC modifiés pour les patients ayant un neuroblastome, les critères RANO pour les patients ayant un GHG, les critères RANO pour les patients ayant un GBG dans la phase d’expansion en plus des critères RECIST version 1.1 et les critères RECIST version 1.1 pour les patients avec un autre type de tumeur, ou le décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier.

Déroulement de l’étude :

Les patients seront recrutés à l’aide d’un système interactif de réponse en ligne (IWR pour « interactive web response ») au sein de deux phases :

• Une phase d’escalade de la dose et une phase d’expansion à la dose recommandée. Au cours de la phase d’escalade de dose, des cohortes de 3 à 6 enfants (≥6 mois à < 18 ans) seront évaluées à des niveaux de dose croissants afin de déterminer la DMT ou la DMA du cobimétinib chez les enfants atteints de tumeurs solides avancées. La DMT ou la DMA de chaque forme galénique (comprimé et suspension) sera établie par escalades de dose distinctes.
• Une fois la DMT ou la DMA établie, des enfants ( 6 mois à < 18 ans) seront recrutés en phase d’expansion et seront traités à la dose recommandée, qui sera égale ou inférieure à la DMT ou à la DMA, telle que déterminée par le promoteur.

Les patients adultes de 18 ans ou plus présentant des types de tumeurs pédiatriques peuvent participer à cette étude mais uniquement pendant la phase d’expansion. Ces patients adultes recevront la dose fixe pour adultes. Il est prévu de recruter environ 70 patients dans les phases d’escalade de dose et d’expansion initiale de cette étude, dans environ 30 centres d’investigation en Europe et en Amérique du Nord.

En cas d’observation d’un signal d’efficacité au cours de la première étape d’expansion pour l’évaluation initiale de la réponse, jusqu’à 30 patients supplémentaires par cohorte pourront être recrutés dans la deuxième étape d’expansion à des fins d’évaluation complémentaire de la réponse.

Critères d'inclusion

• Signature du formulaire de consentement éclairé

• Signature de l’assentiment éclairé de l’enfant, s’il y a lieu, en fonction de l’âge du patient et des modalités nationales ou du centre investigateur
• Pour la phase d’escalade de la dose des comprimés : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans
• Pour la phase d’escalade de la dose de la suspension : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 ans et < 18 ans

Les patients âgés de < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées.

• Pour la phase d’expansion : âge à l’entrée dans l’étude ≥ 6 mois (≥ 6 ans si la suspension n’est pas disponible) à < 30 ans.

Les patients âgés de ≥ 6 mois à < 1 an ne seront pas inclus jusqu’à ce que ≥ 6 patients âgés de ≥ 1 an à < 18 ans aient reçu au moins un cycle de traitement avec la suspension dans la phase d’escalade de dose et jusqu’à ce que les évaluations d’innocuité et PK de ces patients aient été réalisées

Dans des cas exceptionnels de récidive de tumeur pédiatrique chez des patients âgés de ≥ 30 ans, le promoteur pourra envisager de renoncer à la limite d’âge avec l’approbation du moniteur médical. Cette exception sera réservée aux patients souffrant de maladies pédiatriques (p. ex., neuroblastome) pour lesquels il est peu probable qu’il existe d’autres études cliniques, et ne s’appliquera pas aux patients souffrant de tumeurs survenant typiquement aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte (p. ex., GHG). Le promoteur pourra décider d’interrompre le recrutement des patients âgés de 18 ans ou plus à tout moment au cours de l’étude afin de garantir le recrutement d’un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans

• Être en mesure de respecter les exigences du protocole de l’étude, de l’avis de l’investigateur
• Tumeurs pour lesquelles un traitement antérieur s’est montré inefficace (c.-à-d. tumeur récidivante ou réfractaire) ou non toléré ou pour lesquelles il n’existe pas de traitement standard
• Tumeurs pour lesquelles la voie RAS/RAF/MEK/ERK joue un rôle avéré ou possible. Le diagnostic DOIT correspondre à l'un des types de tumeur suivants :

Les gliomes du système nerveux central, y compris les gliomes de haut et de bas grade et les gliomes infiltrants du tronc cérébral (DIPG) ;

Pour la phase d’expansion initiale, la preuve de l’activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK est nécessaire (d’après l’analyse locale d’un échantillon à la date du diagnostic ou à tout point dans le temps avant l’inclusion) et doit être approuvée par le moniteur médical pour l’inclusion.

Les rhabdomyosarcomes embryonnaires et autres sarcomes des tissus mous non rhabdomyosarcomes ;

Les neuroblastomes ;

Les mélanomes ;

Les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques ;

Les tumeurs rhabdoïdes, y compris les tumeurs rhabdoïdes ou tératoïdes atypiques

Les tumeurs des groupes suivants qui, de l’avis de l’investigateur, menacent le pronostic vital du patient, entraînent des symptômes sévères (dont des douleurs sévères) ou sont proches des structures vitales :

Les tumeurs associées à la neurofibromatose 1 (nf1) (dont les neurofibromes plexiformes)

Les schwannomes

Toute tumeur solide ou cérébrale apparue chez un patient souffrant d’une autre rasopathie (de type syndrome de noonan) ;

Toute tumeur solide ou cérébrale dont le profil moléculaire a montré une activation de la voie RAS/RAF/MEK/ERK, avec l’approbation du moniteur médical

• Le diagnostic tumoral doit être confirmé par histologie ou cytologie au moment du diagnostic ou au moment de la rechute, sauf dans le cas suivant :

Le DIPG ainsi que les gliomes des voies optiques n’exigent pas de confirmation histologique si les clichés radiographiques suffisent à formuler un diagnostic et que les normes de soins institutionnelles n’imposent pas de pratiquer une biopsie pour le diagnostic

• Stade actuel de la maladie pour lequel il n’existe pas de traitement curatif connu ou pour lequel aucun traitement n’a permis de prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
• Maladie mesurable selon les critères INRC modifiés, RANO pour le GHG, RANO pour le GBG, ou RECIST version 1.1 (selon le cas) ou évaluable par des examens de médecine nucléaire, l’immunocytochimie, les marqueurs tumoraux ou autres examens fiables
• Il est obligatoire de pouvoir disposer de tissu tumoral au moment du recrutement dans l’étude. Un bloc de tissu tumoral archivé ou une série de 15 lames non colorées de tissu fraîchement coupé disponibles, et/ou volonté de se soumettre à une microbiopsie ou à une biopsie-exérèse avant le recrutement sont acceptés. Les échantillons issus d’aspirations à l’aiguille fine, de biopsies par brossage ou de lavages ne sont pas acceptés. Les patients qui disposent de tissus archivés doivent disposer d’au moins 15 lames. Les patients qui disposent de moins de 15 lames pourront être éligibles à l’étude après approbation du moniteur médical
• Score fonctionnel de Lansky ou score de Karnofsky ≥ 50 %
• Espérance de vie ≥ 3 mois, de l’avis de l’investigateur
• Pour les patientes en âge de procréer : accepter de pratiquer l’abstinence (ne pas avoir de rapports hétérosexuels) ou d’utiliser des moyens de contraception, et accepter de ne pas faire de don d’ovocyte, tel que défini ci-dessous :

Les patientes doivent accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser une ou plusieurs méthodes contraceptives associées permettant d’obtenir un taux d’échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude. Les patientes ne doivent pas faire de don d’ovocyte pendant la même période.

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables.

Les exemples de méthodes contraceptives qui ont un taux d’échec < 1 % par an comprennent les implants hormonaux, l’utilisation établie et correcte d’une association de contraceptifs hormonaux par voie orale ou par injection et certains dispositifs intra-utérins. Sinon, deux méthodes (p. ex., deux méthodes barrières comme le préservatif et la cape cervicale) peuvent être associées pour atteindre un taux d’échec  1 % par an. Les méthodes barrière doivent toujours être associées à un spermicide.

• Pour les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer ou enceinte : accepter de pratiquer l’abstinence ou d’utiliser un préservatif pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude

L’abstinence réelle n’est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L’abstinence périodique (p. ex., méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des modes de contraception acceptables

• Pour les patients de sexe masculin : accepter de ne pas faire don de son sperme pendant la durée du traitement et pendant au moins 3 mois après la prise de la dernière dose du médicament à l’étude
• Fonction hématologique et fonction des organes cibles suffisantes, définies par les analyses biologiques ci-dessous, obtenues dans les 28 jours qui précèdent le début du traitement à l’étude :

• NAN ≥ 0,75 X 10⁹/l (non vérifié)
• Numération plaquettaire ≥ 0,75 X 10⁹/l (non vérifié)
• Hémoglobine ≥ 8 g/dl (transfusion acceptable pour répondre à ce critère)
• Bilirubine ≤ 1,5 X  la limite supérieure de la normale (LNS) selon l’âge
• ASAT et ALAT ≥ 2,5 X LSN selon l’âge
• Créatinine sérique ≤ 1,5 X LSN selon l’âge ou clairance de la créatinine (mesure radio-isotopique du débit de filtration glomérulaire) > 70 ml/min/1,73 m2

• Fraction de raccourcissement (FR) ≥ 30 % et fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à la visite de référence, déterminée par échocardiographie ou angiographie isotopique MUGA dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude

Selon les normes institutionnelles, on pourra utiliser indifféremment la FR ou la FEVG pour le recrutement lorsqu’une seule mesure est disponible ; si les deux mesures sont réalisées, alors les deux valeurs doivent répondre aux critères ci-dessus

• Poids corporel supérieur ou égal à 20 kg si la suspension n’est pas disponible

Critères de non inclusion

• Femme enceinte, allaitante, ou envisageant une grossesse pendant la durée de l’étude

Les femmes en âge de procréer doivent obtenir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude

• Traitement antérieur par cobimétinib ou autre inhibiteur de mek (l’utilisation antérieure de sorafénib est autorisée)
• Traitement par une chimiothérapie à haute dose avec sauvetage par greffe de cellules souches (transplantation autologue de cellules souches) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par une chimiothérapie (autre que la chimiothérapie à haute dose décrite ci-dessus) ou par thérapie de différenciation (à l’acide rétinoïque notamment) ou par immunothérapie (de type traitement par anticorps anti-gd2) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude, ou, si le traitement contient des nitrosourées, dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude ; l’investigateur peut déroger à cette exigence si le patient a récupéré d’une toxicité thérapeutique à un grade précisé dans le protocole, avec l’approbation du moniteur médical
• Traitement par une radiothérapie thoracique ou médiastinale dans les 6 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par thérapie hormonale (sauf hormonothérapie substitutive ou contraceptifs oraux), immunothérapie, thérapie biologique ou phytothérapie anticancéreuse dans les 4 semaines ou  5 demi-vies, le plus court des deux, précédant le début du traitement à l’étude
• Traitement par un facteur de croissance hématopoïétique de longue durée d’action dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l’étude ou par un facteur de croissance hématopoïétique de courte durée d’action dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Traitement par un traitement expérimental (à l’exception des traitements anticancéreux décrits ci-dessus) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l’étude
• Nécessité d’instaurer une corticothérapie ou d’augmenter la dose de corticoïdes dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Traitement par le millepertuis, par hyperforine ou par tout médicament fortement inhibiteur ou inducteur du cyp3a dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Consommation de jus de pamplemousse dans la semaine qui précède le début du traitement à l’étude
• Toute toxicité (hormis l’alopécie et l’ototoxicité) due à un traitement antérieur qui n’est pas revenue à un grade inférieur ou égal à 1 (selon les critères nci ctcae version 4.0) à la sélection, sauf dans les cas autorisés dans les critères d’inclusion ou d’exclusion
• Intervention chirurgicale importante ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines qui précédent le début du traitement à l’étude ou anticipation de la nécessité d’une intervention chirurgicale pendant la durée de l’étude

La mise en place d’un dispositif d’abord vasculaire ou les chirurgies mineures sont autorisées si le site d’intervention est cicatrisé avant le début du traitement à l’étude

• Infection active connue (hormis une infection fongique du lit de l’ongle) dans les 28 jours précédant le début du traitement à l’étude et qui n’a pas complètement disparu
• Antécédents d’hémorragies du snc de grade supérieur ou égale à 2
• Antécédents d’hémorragies du snc dans les 28 jours précédant l’entrée dans l’étude. Il est possible de déroger à ce critère à la demande de l’investigateur si l’hémorragie du snc était asymptomatique, avec l’approbation du moniteur médical
• Pour les patients ayant une tumeur cérébrale, l’emploi d’anticoagulants la semaine précédant l’initiation du traitement à l’étude
• Antécédents ou signes d’une pathologie rétinienne à l’examen ophtalmologique, considérée comme un facteur de risque ou comme le signe d’un décollement de la rétine neurosensorielle, d’une choriorétinopathie séreuse centrale, d’une rétinopathie néovasculaire ou d’une rétinopathie des prématurés
• Hypersensibilité connue à l’un des composants du médicament à l’étude
• Incapacité à avaler des médicaments par voie orale
• Absorption intestinale réduite
• Antécédent de greffe de moelle osseuse allogène ou de transplantation d’un organe plein
• Toute autre maladie, trouble métabolique ou psychologique, anomalie à l’examen clinique, ou anomalie des analyses biologiques faisant raisonnablement suspecter une maladie ou une pathologie contre-indiquant l’utilisation d’un médicament expérimental ou exposant le patient à un risque inacceptable de complications thérapeutiques
• Consommation actuelle de drogues ou d’alcool, ou dépendance qui pourraient compromettre le respect des obligations de l’étude, de l’avis de l’investigateur

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude internationale, en ouvert, de phase I, de tolérance et de pharmacocinétique du vénétoclax (petite molécule inhibitrice de la famille BCL-2 (B‐Cell Lymphoma 2)), chez des patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de cancers en rechute ou réfractaire.

Cette étude est un essai qui comprend 2 parties, de détermination de dose et d’extension de cohorte.

Dans le cadre de la partie 1 (Détermination de Dose), les patients présentant tout type de tumeur en rechute ou réfractaire ne disposant pas d’options thérapeutiques curatives seront éligibles à participer (cette partie de détermination de dose est fermée aux inclusions). Dans la partie 1 (Escalade/Désescalade de Dose) les patients atteints de neuroblastome et d’une tumeur solide sans atteinte de la moelle osseuse seront éligibles pour être inclus.

Au cours de la partie 2 (Cohorte d’Extension), les patients seront inclus dans l’une des cinq cohortes.

• Quatre des cohortes incluront des patients présentant les cancers suivants :
  • Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL),
  • Leucémie aiguë myéloïde (LAM),
  • Lymphome non hodgkinien (LNH) ou
  • Neuroblastome.
• Une cinquième cohorte exploratoire inclura des patients présentant tout autre type de tumeur exprimant BCL‐2 ou patients avec LAL TCF3‐HLF positive pendant la thérapie d’induction.

Les patients présentant des tumeurs cérébrales primaires ou des métastases cérébrales sont exclus car les données précliniques chez la souris (murine) indiquent qu’il est peu probable que le vénétoclax puisse franchir la barrière hémato‐encéphalique à maturité.

Objectifs principaux :

• Évaluer la tolérance du vénétoclax en monothérapie.
• Déterminer les toxicités dose‐limitante (Dose‐limiting toxicity, DLT) et la dose recommandée pour la phase 2 (DRP2) du vénétoclax en monothérapie.
• Évaluer la pharmacocinétique (PK) du vénétoclax en monothérapie.

Objectifs secondaires :

• Déterminer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en monothérapie.
• Évaluer la tolérance du vénétoclax en association avec une chimiothérapie.
• Évaluer l’efficacité préliminaire du vénétoclax en association avec une chimiothérapie.

Objectifs exploratoires :

• Évaluer les biomarqueurs pharmacodynamiques et prédictifs, y compris l’expression des protéines de la famille BCL‐2.
• Évaluer la maladie résiduelle minimale (MRM) dans le sang périphérique et la moelle osseuse.

Critères d'inclusion

• Consentement éclairé approuvé du patient et/ou du parent ou tuteur légal
• Patients âgés de moins de 25 ans à l’inclusion.
• Fonctions hépatique et rénale adéquates
• Lansky ≥ 50 % (patient ≤16 ans) ou Karnofsky ≥ 50 % (patient>16 ans)
• Dans la partie 1 (Détermination de Dose), patients présentant un cancer en récidive ou réfractaire sans autres traitements curatifs disponibles (fermée aux inclusions).
• Pour la partie 1, patients présentant une tumeur solide (à l’exception du neuroblastome) avec fonction médullaire adéquate

Dans la partie 2 (Extension de Cohorte) de l’étude, critères suivants, en plus de ceux énumérés ci‐dessus :

• Leucémie aiguë en rechute/réfractaire (myéloïde ou lymphoblastique)
• LAL TCF3‐HLF – positive avec fonction hépatique adéquate
• Lymphome non hodgkinien en rechute/réfractaire
• Neuroblastome en rechute ou réfractaire 
• Neuroblastome à haut risque réfractaire
• Autres tumeurs (cohorte 5) exprimant la BCL‐2

Critères de non inclusion

• Tumeur cérébrale primaire ou des métastases cérébrales.
• Leucémie avec atteinte du SNC (statut SNC 3)
• Patients ayant reçu l’un des traitements suivants : biothérapie (par ex., anticorps) à visée anticancéreuse dans les 30 jours ; cellules CAR‐T ou autre thérapie cellulaire dans les 30 jours ; thérapie anticancéreuse, y compris blinatumomab ou chimiothérapie, radiothérapie, agents sous forme de petite molécule ciblée, ou autres agents expérimentaux dans les 14 jours ou 5 demi‐vies, selon la durée la plus courte ; corticothérapie dans le cadre d’une prise en charge anticancéreuse dans les 5 jours. Hydroxyurée nécessaire en continu (autorisée jusqu’à la première administration).
• Patients ayant reçu une greffe dans les 100 jours auparavant ou 100 jours et plus mais présentant une maladie du greffon contre l'hôte active, ou ayant reçu un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude.
• Patients ayant reçu une thérapie par I‐131‐mIBG moins de 6 semaines auparavant.
• Patients ayant reçu l’un des médicaments suivants au cours des 7 jours précédant la première administration du traitement de l'étude : inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (partie 1 – Détermination de Dose) ; inducteurs modérés ou puissants du CYP3A (parties 1 et 2) ;
• Patient ayant une hépatite active.
• Patients présentant des infections actives non contrôlées.
• Patients présentant des toxicités ou effets indésirables de grade 2 cliniquement significatifs non résolus liés au traitement précédent.
• Patients présentant un syndrome de malabsorption ou un autre trouble empêchant l’administration par voie entérale.
• Patiente enceinte ou allaitante

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II, non randomisée, à un seul bras et multicentrique.

Objectif principal :

• Phase 1 : déterminer la dose recommandée pour la phase 2.
• Phase 2 : évaluer l’efficacité du LOXO-195.

Objectif secondaire :

• Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du LOXO-195.
• Évaluer la sécurité et la tolérance du LOXO-195.
• Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1.
• Évaluer le taux de réponse objective.
• Évaluer la sécurité et la tolérance du LOXO-195 chez les patients d’un âge de 12 ans, ˂ 12 ans et > 12 ans.
• Évaluer la durée de la réponse.
• Évaluer la survie sans progression.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer le taux de bénéfice clinique.

Déroulement de l’étude :

• Phase 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du LOXO-195 PO selon un schéma d’escalade de dose.
• Phase 2 : les patients reçoivent du LOXO-195 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans.

Critère d'évaluation principal :

• Phase 1 : dose maximale tolérée.
• Phase 1 : dose recommandée du LOXO-195.
• Phase 2 : taux de réponse totale ou partielle.

Critères d'inclusion

• Âge ≥ 1 mois
• Tumeur solide de stade avancé pour laquelle aucune thérapie standard n’offre un meilleur bénéfice selon les investigateurs
• Tumeur solide diagnostiquée avec une fusion NTRK documentée et un antécédent de récidive après une réponse à un traitement antérieur par des inhibiteurs de TRK ou n’ayant pas répondu à un traitement antérieur par des inhibiteurs de TRK ou tumeur solide avec fusion NTRK diagnostiquée chez des patients présentant un antécédent d’intolérance à un traitement par des inhibiteurs de TRK
• Tumeur solide avec une fusion des gènes NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 détectée dans un laboratoire certifié selon les normes CLIA
• Disponibilité d’échantillons tumoraux
• Pour les patients d’âge ≥ 16 ans : indice de performance ≤ 3 (OMS) ou indice de performance de Lansky ≥ 40 % pour les patients ayant une tumeur primaire du système nerveux central évaluée selon les critères RANO
• Capacité à avaler des gélules ou une solution liquide par voie orale ou à recevoir du liquide par voie entérale via une sonde naso-gastro-alimentaire, et à se conformer au traitement ambulatoire, au suivi en laboratoire et aux visites à la clinique obligatoires pendant la durée de la participation à l'étude
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les patients ayant une maladie de la moelle osseuse et pour lesquels la toxicité hématologique limitant la dose ne sera pas vérifiée : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,75 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L (transfusion sanguine autorisée) et hémoglobine ≥ 8 g/dL (transfusion sanguine autorisée)
• Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de métastases hépatiques ou de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/1.73 m2 (formule de Crockroft-Gault) et créatinine ≤ 2,0 mg/dL.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la dernière prise du traitement de l’étude
• Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude
• Consentement éclairé signé par le patient, son représentant légal ou ses parents

Critères de non inclusion

• Tumeur primaire du système nerveux central (SNC), métastases cérébrales, ou compression de la moelle épinière. Les patients ayant une tumeur primaire du SNC, des métastases cérébrales, ou une compression de la moelle épinière stable sont autorisés si les symptômes neurologiques et l’utilisation de stéroïdes le cas échéant sont restés stables pendant 7 jours avant la prise de la première dose du traitement de l’étude
• Infection bactérienne, virale ou fongique active ou non stabilisée
• Traitement par des inhibiteurs de kinases dans les 5 demi-vies précédant l’inclusion ou thérapie anticancéreuse dans les 7 jours précédant l’inclusion
• Traitement par un inhibiteur ou un inducteur puissant du cytochrome P3A4
• Intervention chirurgicale majeure dans les 7 jours précédant la prise du traitement de l’étude à l’exception des poses de cathéters, des endoscopies et des chirurgies dentaires
• Toxicités non résolues liées à un traitement anticancéreux antérieur à l’exception de l’alopécie et d’autres toxicités non aiguës
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.

Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras I : Enasidenib

Il a été démontré in vitro et in vivo que l'énasidenib inhibait efficacement l'activité liée aux mutations gain de fonction d’IDH2 Conduisant à >90% d’'inhibition de la production de 2-hydroxyglutarate (2-HG) et à la différenciation des cellules blastiques immatures.

L'étude de phase 1/2 en cours chez l'adulte (AG-221-C-001) suggère que l’Enasidenib est efficace chez l'adulte présentant une LAM récidivante ou réfractaire.

Enasidenib gélules, une prise /j, cycles de 28 jours.

Critères d'inclusion

• Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
• Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
• Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
• La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
• Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
• Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
• Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)

• Fonction cardiaque :

• Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
• Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif

• Fonctions rénales et hépatiques :

• Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
• Bilirubine totale < 1.5 x N
• Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté

• Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
• Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
• Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
• Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras I :

• Patients présentant une LAM ou une pathologie tumorale réfractaire ou en rechute pour lesquels une mutation d’IDH2 a été mise en évidence
• Patients présentant une mutation germline d’IDH2 associée à des anomalies cliniques significatives mettant en jeu le pronostic vital

Critères de non inclusion

• Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
• Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
• Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
• Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée.
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
• Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court.
• Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
• Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
• Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
• Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
• Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
• Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
• Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’afatinib chez des patients âgés de 2 à 18 ans en évaluant les toxicités limitant la dose (DLT – dose limiting toxicities). La DMT sera déterminée comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 n’aura présenté une DLT.
• Déterminer d’autres données de tolérance, pharmacocinétiques et d’efficacité (étudier la réponse objective au traitement).

Objectifs secondaires :

• Déterminer des données pharmacocinétiques après une première dose et à l’état d’équilibre chez des patients en pédiatrie.
• Evaluer la qualité de vie en lien avec la santé (questionnaire HrQoL) dans la cohorte d’expansion
• Evaluer l’acceptabilité du traitement.
• Evaluer la tolérance.

Critère d'évaluation principal :

• Dose maximale tolérée (DMT).

Déroulement de l’essai :

L’étude est réalisée en 2 parties :

• Partie 1 : phase de recherche de dose : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement. Si l’enfant ne peut pas avaler le comprimé, il lui est administré une solution orale quotidiennement. Un schéma d’escalade de dose est appliqué.
• Partie 2 : cohorte d’expansion : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement à la dose maximale tolérée obtenue lors de la partie 1.

Chaque cure dure 4 semaines (28 jours), le traitement est répété pour un nombre de cures illimité tant qu’il n’y a pas de critère justifiant la sortie de l’étude. Les visites ont lieu chaque semaine pour la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour la 2ème et à J1 pour toutes les cures suivantes.

Un examen physique (et neurologique en cas de tumeur cérébrale) est effectué dans le mois précédant le traitement, à chaque visite et en fin de traitement.

Un examen ophtalmique est réalisé dans le mois précédant le traitement et en fin de traitement ainsi qu’un examen pulmonaire dans le mois précédant le traitement, à J1 de chaque cure et en fin de traitement.

Un ECG est pratiqué lors de la sélection, à la 2ème visite de la 1ère cure puis toutes les 3 cures lors de la 1ère visite.

Les patients sont suivis 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit durant la période d’observation post-étude.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 2 ans et ≤ 18 ans
• Pour la phase de recherche de dose : diagnostic histologique de gliome de haut grade (HGG), de gliome diffus intrinsèque du pont (DIPG), d’astrocytome de bas grade, de médulloblastome/PNET, d’épendymome, de neuroblastome, de rhabdomyosarcome et/ou patients avec une autre tumeur solide (quelle que soit l’histologie) avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB
• Pour la cohorte d’expansion : patients dont les tumeurs montrent un trouble de la régulation de la voie ErbB identifié dans l’étude de prévalence des biomarqueurs, quelle que soit l’histologie de la tumeur – l’inclusion sera basée sur l’évaluation des biomarqueurs, détectés sur les biopsies tumorales par un laboratoire centralisé
• Maladie récurrente ou réfractaire après au moins une ligne de traitement standard
• Disponibilité de tissu tumoral archivé et/ou frais. Pour les DIPG, si du tissu tumoral n’est pas disponible, des données histologiques de biopsie et le profil de la tumeur (si applicable) doivent être disponibles
• Absence de traitement conventionnel efficace
• Indice de performance ≥ 50% évalué dans les 2 semaines avant la sélection (score de Lansky pour les patients ≤ 12 ans et score de Karnofsky pour les patients ≥ 12 ans)
• Patient ayant récupéré de toute toxicité aiguë (grade CTCAE 1 ou grade à la « baseline ») faisant suite à un traitement anti-cancéreux (excepté l’alopécie)
• Etat neurologique stable pendant au moins 7 jours avant l’inclusion en cas de tumeur du système nerveux central
• Fonction hématologique : ANC ≥ 1 x 10⁹/L, plaquettes ≥ 100 x 10⁹/L
• Fonction hépatique : transaminases > 2,5 x LNS
• Fonction rénale : créatinine 70 mL/min/&,73 m² (formule standard institutionnelle du TFG chez des patients en pédiatrie)
• FEVG ≥ 50%
• Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement à l’étude
• Test de grossesse négatif dans la semaine précédant le traitement et à la fin du traitement
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Antécédent ou présence d’anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives
• Affection pulmonaire interstitielle préexistante connue, ou signes et symptômes indicatifs de la maladie
• Antécédent ou présence de désordres gastro-intestinaux mal contrôlés qui pourraient affecter la prise ou l’absorption du traitement de l’étude (ex : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique, malabsorption) ; incapacité de prendre/avaler l’afatinib par voie orale (comprimé ou solution orale)
• Kératite connue
• Hypersensibilité connue à l’afatinib ou à l’un des excipients
• Chirurgie au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou chirurgie programmée pendant la phase de traitement qui pourrait compromettre la participation du patient
• Radiothérapie au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude (une radiothérapie palliative est possible si celle-ci n’est pas orientée sur une lésion cible)
• Chimiothérapie au cours des 3 semaines précédant le début du traitement de l’étude, traitement biologique ou avec un produit en cours d’expérimentation au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou avant une durée d’au moins 5 demi-vies (correspondant à la clairance systémique) – en fonction de l’échéance qui arrive en premier
• Nécessité de prendre un traitement concomitant interdit par le protocole et qui ne pourrait être interrompu pendant la durée de participation à l’étude
• Sérologie VIH positive
• Sérologie VHB positive
• Sérologie VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

NIVO ALCL est un essai de phase II prospectif, non-randomisé avec 2 cohortes.

Objectif principal :

• Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab chez les patients avec un ALCL ALK+ en rechute ou résistant en terme de taux de réponse dans les 6 premier mois.  
• Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en traitement de consolidation chez les patients en rémission après une rechute de ALCL en terme de survie sans progression. 

Objectifs secondaires :

• Efficacité :

Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

• Délai de réponse (CR or PR) 
• Durée de réponse chez les patients en CR/PR
• Réponse sans progression (PFS)
• Survie globale
• Evolution de la MRD (PCR quantitative)

Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

• Survie globale sur l’ensemble de la cohorte 2
• Survie globale chez les patients ayant reçu moins de 12 mois de traitement par inhibiteur de ALK
• Evolution de la MRD par PCR quantitative pour les patients avec MRD positive à l’inclusion 

• Tolérance (dans les cohortes 1 et 2) :

• Evaluer la tolérance à court et long terme du traitement par nivolumab 

• Biologie (dans les cohortes 1 et 2) : 

• Monitorer l’effet du nivolumab sur les réactions immunes anti-ALK 
• Evaluer les associations entre les biomarqueurs (sur les cellules tumorales, le micro environnement les cellules sanguines et médullaires) et l’efficacité du nivolumab 

Critère de jugement principal :

• Cohorte 1 : Taux de meilleure réponse objective (CR+PR) dans les 24 premières semaines selon les critères de Lugano 2014 adaptés. En cas de masse résiduelle fixant au PET une biopsie/résection sera effectuée à la semaine 24. On classera comme une rémission complète les masses résiduelles ne comportant pas cellules tumorales après discussion avec l’investigateur coordonnateur.
• Cohorte 2 : Survie sans progression à 3 ans. 
• Recherche translationelles: Taux d’anticorps anti-ALK  

Déroulement de l’étude :

Cohorte 1 :

• Induction : nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire: 240 mg) IV toutes les 2 semaines jusqu’à la CR (réponse complète).

Evaluation de la réponse incluant une biopsie en cas de masse résiduelle fixant au PET à la semaine 24

• Maintenance: nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire 240 mg) IV toutes les 4 semaines  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Cohorte 2 :

• Induction: nivolumab 3 mg/kg iv toutes les 2 semaines pour 4 doses 
• Maintenance: nivolumab 3 mg/kg toutes les 4 semaines pour 25 doses, débutant à la semaine 8  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Les évaluations au cours du traitement sont réalisées par imagerie conventionelle et MRD et la mesure du taux d’anticorps anti-ALK.

La durée totale du suivi post traitement est de 3 ans.

Critères d'inclusion

Tous les critères de 1 à 10 sont nécessaires pour tous les patients en plus des critères spécifiques de chaque cohorte. 

1. Rechute ou progression prouvée histologiquement de ALCL ALK+. Dans les rares cas où la biopsie n’est pas réalisable, la progression tumorale doit être confirmée dans la mesure du possible par les analyses moléculaires (augmentation significative selon les normes du laboratoire de référence de la MRD quantitative sur 2 prélèvements consécutifs associée à des signes cliniques suggérant une progression tumorale). Dans ce cas, le diagnostic de rechute/progression doit être confirmé par le coordinateur international avant l’inclusion. 
2. Age > 6 mois  
3. Pas de wash-out nécessaire mais les patients doivent avoir récupéré des toxicités aigues des traitements antérieurs avant l’inclusion dans l’étude.
4. Fonctions d’organes correctes : 

• Polynucléaires neutrophiles ≥ 750/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 500/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support) 
• Plaquettes ≥ 75.000/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 50.000/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support)  
• Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée) 
• Créatinine sérique ≤ 1.5 la normale pour l’âge
• Bilirubine totale ≤ 1.5 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 2,5 chez les patients présentant une atteinte hépatique 
• AST/SGOT ≤ 3 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 5 chez les patients présentant une atteinte hépatique

5. Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour les patients ≤12 ans) doit être ≥ 40%.
6. Possibilité de se plier aux contraintes de l’étude (traitement et suivi) ainsi qu’à la surveillance de la toxicité 
7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse (β-HCG sérique) négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives doivent accepter l’utilisation de méthodes de contraception acceptables et appropriées pendant l’étude et au moins 5 mois après la dernière administration du traitement. Les hommes actifs sexuellement doivent accepter l’utilisation de préservatifs pendant l’étude et au moins 7 mois après la dernière administration du traitement
8. Consentement éclairé signé des parents/représentants légaux ou du patient en fonction de l’âge avant toutes les procédures en rapport avec l’étude
9. Patient affilié à un régime sécurité sociale ou bénéficiaire de l’équivalent selon les régimes en vigueur dans les pays participants
10. Les patients ayant reçu préalablement une allogreffe peuvent être inclus à certaines conditions (voir les critères de non inclusion pour les patients allogreffés) mais l’inclusion dans l’étude doit être validée avec le coordinateur international.

Critères spécifiques à la cohorte 1 : 

Pour être inclus dans la cohorte 1, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

• Maladie mesurable (au moins une lésion de plus de 1,5 cm) et/ou évaluable sur le PET-CT 
• Traitement antérieur ayant compris un inhibiteur de ALK et/ou du brentuximab vedotin s’ils sont disponibles dans le pays où le patient est pris en charge

Critères spécifiques à la cohorte 2 :

Pour être inclus dans la cohorte 2, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

• Rémission complète (disparition de tous les sites de la maladie sauf la persistance éventuelle d’une MRD positive dans le sang et/ou la moelle avec un traitement en cours d’au moins 2 mois par inhibiteur de ALK et/ou brentuximab vedotin (s’ils sont disponibles) combinés ou non avec la chimiothérapie  
• Rechute de haut risque pour laquelle une consolidation par chimiothérapie à haute dose avec greffe est envisagée après l’obtention de la rémission (voir annexe 2 pour les indications en fonction de l’âge)

A noter l’inclusion des patients ayant reçu plus de 12 mois d’inhibiteurs de ALK sera stoppée après l’inclusion de 8 patients.

Critères de non inclusion

• Allogreffe dans les 3 mois précèdent l’inclusion
• Patients allogreffés avec une GVH active quel que soit son grade ou un antécédent de GVH de grade 3 ou 4 selon les critères du International Bone Marrow Transplant Registry (ITBMR) 
• Antécédent de transplantation d’organe
• Hemophagocytose active dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions ou le foie 
• Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, fatigue, neuropathie périphérique)
• Pathologie sévère non contrôlée qui contre-indique l’utilisation d’un traitement expérimental ou confère au patient un risque inacceptable de complications liées au traitement
• Antécédent d’infection sévère 
• Infection HIV connue 
• Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
• Maladie auto-immune connue. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'états non récurrents en l'absence de déclencheur externe peuvent être inclus
• Autre pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) soit d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg équivalents de prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Hypersensibilité connue à un des médicaments de l’étude 
• Administration concomitante d’un autre traitement anticancéreux
• Maladie cardiaque significative non contrôlée 
• Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement 
• Femme enceinte ou allaitante
• Patient sous tutelle ou curatelle, ou privé de liberté par une décision judiciaire ou administrative, patient sous mesure de sauvegarde de justice, patient faisant l’objet de soins psychiatriques sous la contrainte, patient admis dans un établissement sanitaire social à d’autres fins que celle de la recherche ou patient dans l’incapacité de donner son consentement 
• Participation à une étude clinique impliquant l’utilisation d’un produit expérimental dans le mois avant inclusion et pendant toute la durée de l’étude

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Descriptif de l'étude

                                         IMPORTANT : La cohorte PMBL n'est pas ouverte actuellement

Il s’agit d’une étude de phase I/II non randomisée et multicentrique.

Objectif principal :

• Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance de l’association du nivolumab et du brentuximab vedotin.
• Évaluer le bénéfice clinique de l’association du nivolumab et du brentuximab vedotin par le taux de réponse objective (réponse partielle ou rémission complète).

Objectifs secondaires :

• Évaluer la durée de la réponse globale avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur.
• Évaluer le taux de réponse complète et la durée de rémission complète avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur.
• Évaluer la survie sans progression et la survie globale avec l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab selon l’évaluation de l’investigateur.
• Évaluer la réponse indéterminée selon les critères LYRIC.
• Évaluer l’expression de CD30 et la corréler avec la réponse et évaluer le statut PD-L1/L2 et le corréler avec la réponse.
• Caractériser les effets moléculaires de l’association du brentuximab vedotin et du nivolumab sur les cellules tumorales et la réponse immunitaire et identifier les biomarqueurs de réponse ou de résistance à cette association.
• Évaluer le microenvironnement tumoral et le statut immunitaire périphérique.
• Caractériser les pharmacocinétiques du nivolumab et du brentuximab vedotin et explorer les relations exposition-réponse.
• Caractériser l’immunogénicité du nivolumab et du brentuximab vedotin suite à l’association de traitements.
• Évaluer les changements de l’état de santé général par des questionnaires EQ-5D-3L (Cohorte B).

Critère d'évaluation principal :

Sécurité d’emploi et tolérance.

Déroulement de l’essai :

L’étude comprend une phase d’évaluation de dose et une phase d’expansion.

Les patients reçoivent du brentuximab vedotin en IV associé au nivolumab en IV toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Pour la première cure, le brentuximab vedotin est administré le premier jour et le nivolumab une semaine après, puis pour toutes les cures suivantes les deux traitements sont administrés le premier jour de chaque cure.

Les patients ont 2 visites de suivi à l’hôpital à 35 jours après la fin du traitement puis 80 jours après, puis ils sont suivis lors de visites ou par téléphone tous les 3 mois pendant toute leur vie.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 18ans (Age ≥ 15 ans pour un lymphome médiastinal primitif à cellules B, PMBL)
• Un des sous-types de lymphome non hodgkinien suivants, avec confirmation histologique :

• Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire : 1) LDGCB ou lymphome transformé en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou patients avec LDGCB ou lymphome transformé en rechute ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches. 2) Transformation de Richter (transformation en lymphomes non hodgkiniens agressifs des leucémies lymphoïdes chroniques) en LDGCB.
• Lymphome périphérique à cellules T de tous les sous-types sauf le lymphome anaplasique à grandes cellules en rechute et/ou réfractaire après une ou plusieurs lignes de traitement systémique standard.
• Lymphome cutané à cellules T (sous-types mycosis fongoïde et syndrome de Sézary uniquement) avec un diagnostic de mycosis fongoïde/syndrome de Sézary par des critères biologiques, moléculaires et immunopathologiques en rechute ou réfractaire après une ou plusieurs lignes de traitement systémique standard. Stade IB-IV d’après la classification TNMB révisée de l’ISCL et les critères de stade de l’OMS-EORTC.
• Lymphome médiastinal primitif à cellules B en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou en rechute et/ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches.
• Lymphome médiastinal inclassable « gray zone » en rechute ou réfractaire après une chimiothérapie d’induction à dose élevée et autogreffe de cellules souches ou en rechute et/ou réfractaire après au moins 2 lignes de polychimiothérapie s’ils sont inéligibles à l’autogreffe de cellules souches

• Échantillon tumoral évaluable (archivé ou nouvelle biopsie) fourni pour l’analyse de biomarqueurs (bloc ou un minimum de 20 lames)
• Maladie mesurable définie par au moins un site de la maladie mesurable selon la classification de Lugano 2014. Le site de la maladie doit être > 15 mm dans le plus grand diamètre (critère non applicable pour le lymphome cutané à cellules T)
• Expression du CD30 ≥ 1 % dans la tumeur ou les lymphocytes infiltrant la tumeur par immunohistochimie en local avant la première dose
• Indice de la performance ≤ 1 (OMS)
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine ≥ 8,5 x 109/L.
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault)
• Cette étude permet la réinclusion d’un patient qui est sorti définitivement de l’étude avant la phase de traitement. En cas de réinclusion, le patient doit redonner son consentement
• Test de grossesse sérique négatif dans les 24h avant le début du traitement de l’étude
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins 23 semaines après la fin du traitement pour les femmes et 31 semaines pour les hommes
• Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Localisation du lymphome dans le système nerveux central
• Antécédent de leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Neuropathie préexistante de grade ≥ 2
• Infection virale, bactérienne ou fongique active de grade ≥ 3 (NCI CTCAE v 4.03) dans les 2 semaines avant le début du traitement de l’étude. Une prophylaxie antimicrobienne de routine est autorisée
• Maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les patients ayant un diabète de type I, une hypothyroïdie nécessitant uniquement des hormones de remplacement, des affections cutanées (comme le vitiligo, psoriasis ou alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique ou des conditions qui ne devraient pas se répéter en l’absence d’un déclencheur externe sont éligibles
• Antécédent connu de pancréatite
• Autre condition médicale sous-jacente qui pourrait affecter la capacité de recevoir ou tolérer le traitement prévu et le suivi
• Antécédent d’autre tumeur maligne primitive invasive qui n’était pas en rémission et a nécessité un traitement dans les 3 dernières années
• Antécédent d’événement vasculaire cérébral (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) d’angor instable, d’infarctus du myocarde ou symptômes cardiaques de classe NYHA ≥ 3 dans les 6 mois avant le début du traitement de l’étude
• Condition nécessitant un traitement systémique par des corticostéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude. Les traitements par des corticoïdes topiques, inhalés ou pour pallier une insuffisance surrénalienne à des doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en l’absence de maladie auto-immune active
• Traitement antérieur avec du brentuximab vedotin
• Traitement antérieur avec des anticorps ou traitement ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle correspondantes
• Traitement antérieur avec un anti-CD30
• Nitrosourées dans les 6 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Chimiothérapie dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Anticorps thérapeutiques dans les 4 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Toxine ou radioisotope immunoconjugués dans les 10 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Médicaments expérimentaux dans les 3 semaines avant le début du traitement de l’étude
• Antécédent de réaction d’hypersensibilité à un traitement avec un anticorps monoclonal
• Traitement avec de la carmustine > 1000 mg dans le cadre de la préparation à la transplantation
• Traitements locaux ou ciblés tels que les inhibiteurs HDAC, les antagonistes foliques, les analogues nucléosidiques ou les rétinoïdes tels que du bexarotène ou des dérivés nitrés topiques
• Antécédent d’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
• Antécédent d’allergie ou d’hypersensibilité à des composants des traitements de l’étude
• Incapacité de se conformer aux visites prévues par le protocole, à l’administration des traitements, aux examens de laboratoire et à toute autre condition nécessaire de l’étude
• Inclusion en parallèle dans une autre étude clinique avec un traitement expérimental
• Patient en période d’exclusion du fait de sa participation à une étude clinique précédente
• Patient privé de liberté, sous tutelle ou curatelle
• Sérologie VIH, VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement