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Statut

 

HISTIO target 2020 - Biomarqueurs et analyses moléculaires dans les histiocytoses

Ouvert aux inclusions

HISTIO target 2020 - Biomarqueurs et analyses moléculaires dans les histiocytoses

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PathologieHistiocytoses langerhansiennes et non langerhansiennesStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseN/A
Age0- 18 ansRandomisationNON
Type du traitementAutres (Etude biologique )Nombre d'inclusions attendues en France 800
Voie(s) d'administration du traitementNA
Fin prévisionnelle des inclusions2029-12-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-10-14
Durée de participation3 ans
N° EUDRACT2019-A01814-53N° ClinicalTrials.govNCT04437381
Promoteur international
Groupe d’étude des histiocytoses
Promoteur Français
Groupe d’étude des histiocytoses
Investigateur principal
Dr Sébastien Héritier
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre

Dr Catherine DEVOLDERE

Secrétariat :  

Tél. : 03 22 08 76 44 Fax : 03 22 08 96 79

Assistantes sociales

Madame

Emilie Poillion

Poillion.Emilie@chu-amiens.fr

Attaché(e) de Recherche Clinique

 

Alicia PLAYE

03 22 08 76 49

playe.alicia@chu-amiens.fr

Responsable du centre
Dr Véronique LAITHIER
Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 03 81 21 81 38 / Mail : pediatrie-hemato@chu-besancon.fr  
Assistantes sociales
Frédérique POYART
Tél : 03 81 21 81 12 / Mail : fpoyart@chu-besancon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Stéphanie CLERC-GUAY
Tél : 03 81 21 91 62 / Mail : sclercguay@chu-besancon.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Liana CARAUSU
Département de Pédiatrie et Génétique Médicale
Tél : 02 98 22 33 81 / Mail : helene.bellec@chu-brest.fr
Assistantes sociales
Sonia DE BAKER
Tel : 02 98 22 38 34 / M  ail : sonia.debacker@chu-brest.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BIHANNIC
Tel : 02 98 22 37 70 / Mail : nathalie.bihannic@chu-brest.fr
Responsable du centre
Dr Odile MINCKES
Service d’Hémato-oncologie Pédiatrique
Tél : 02 31 06 50 82 / Mail : peschard-j@chu-caen.fr  et   cornier-o@chu-caen.fr

 

Assistantes sociales
Nathalie CHAMBRIER
Tel : 02 31 06 54 98 / Mail : chambrier-n@chu-caen.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Esther LEBRETON
Tel : 02 31 06 54 37 / Mail : lebreton-e@chu-caen.fr
Responsable du centre
Pr Justyna KANOLD
Centre Régional de Cancérologie et de Thérapie Cellulaire Pédiatrique
Tél : 04 73 75 00 09
Assistantes sociales
Charlotte MORTIER
Tel : 04 73 75 03 00 (poste 61441) / Mail : cmortier@chu-clermontferrand.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Aurélie CHAUSSET
Tel : 04 73 75 51 77 / Mail : achausset@chu-clermontferrand.fr
Responsable du centre
Dr Claire briandet
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 80 29 34 14 / Mail : nadira.mareghnia@chu-dijon.fr
Assistantes sociales
Chloé ARNOULT
Tel : 03 80 29 33 09 / Mail : chloe.arnoult@chu-dijon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Frédérique DEBOMY
Tel : 03 80 29 50 78 / Mail : frederique.debomy@chu-dijon.fr  
Responsable du centre
 Pr Dominique PLANTAZ
Tél : 04 76 76 69 95
 
Assistantes sociales
Valérie GOITRE
Tel : 04 76 76 79 39 / Mail : VGoitre@chu-grenoble.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine BILLET
Tel : 04 76 76 65 61 / Mail : SBillet@chu-grenoble.fr  
Responsable du centre
Dr Yves REGUERRE
Service d’Oncologie et Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 62 90 61 10 / Mail : christelle.perrault@chu-reunion.fr  et sec.cons.hemato.onco.ped.fguyon@chu-reunion.fr 

 

Assistantes sociales
Pauline GOUILLARD.
Tel : 02 62 90 61 75 / Mail : pauline.gouillard@chu-reunion.fr
Melissa LALLEMAND
Tel : 02 62 90 61 75 / Mail : melissa.lallemand@chu-reunion.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Elodie de CESARE
Tel : 02 62 90 61 10 / Mail : elodie.de-cesare@chu-reunion.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe PIGUET
Service de Pédiatrie Médicale
Tél : 05 55 05 68 01 / Mail : SecretariatPediatrieHemato@chu-limoges.fr
Assistantes sociales
Valérie PINOT
Tel : 05 55 05 60 12 / Mail : Valerie.Pinot@chu-limoges.fr
Sophie MARTEAU
Tel : 05 55 05 61 04 / Mail : Sophie.Marteau@chu-limoges.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Julie GRENIER
Tel : 05 55 05 55 55 (poste 51510) / Mail : julie.grenier@chu-limoges.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Pr Nicolas SIRVENT
Service Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 04 67 33 65 19 / Mail : hemato-pediatrie@chu-montpellier.fr
Assistantes sociales
Christine VIOLET
Tel : 04 67 33 58 28 / c-violet@chu-montpellier.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Karine LOPEZ-PERRIN
Tel : 04 67 33 65 97 / k-lopezperrin@chu-montpellier.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
Pr Pierre ROHRLICH
Service Unité d’Hémato-oncologiePédiatrique
Tél : 04 92 03 60 64 / Mail : rohrlich.ps@chu-nice.fr
Assistantes sociales
Priscille SCHATZKINE
Tel : 04 92 03 61 92 ou 61 94 / Mail : Schatzkine.p@chu-nice.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle CHAMPENOIS
Tel : 04 92 03 93 44 / Mail : champenois.i@chu-nice.fr
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Frédéric MILLOT
Unité d’Oncologie Pédiatrique
Tél : 05 49 44 42 / Mail : onco.pediatrie@chu-poitiers.fr
Assistantes sociales
Maud GIRAUD
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : maud.giraud@chu-poitiers.fr
Emmanuelle GONNORD
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : emmanuelle.gonnord@chu-poitiers.fr
Hélène MOINOT
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : helene.moinot@chu-poitiers.fr
Isabelle VALON
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : isabelle.valon@chu-poitiers.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Violaine GOYEAU
Tel : 05 49 44 30 57 / Mail : Violaine.GOYEAU@chu-poitiers.fr
Responsable du centre
Dr Claire PLUCHART
Unité d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tel : 03 26 78 35 53 / Mail : corinnemaitre@chu-reims.fr  et clampson@chu-reims.fr    
Assistantes sociales
Cécile LELEU
Tel : 03 26 78 75 06  / Mail : cecile.leleu@chu-reims.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Elmire SANTINI
Tel : 03 26 83 27 61 / Mail : esantini@chu-reims.fr
Responsable du centre
Pr Virginie GANDEMER
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 02 99 26 58 35 / Mail : stephanie.dandin@chu-rennes.fr
Assistantes sociales
Chloé CASTEL
Mail : chloe.castel@chu-rennes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle DEBROISE
Tel : 02 99 26 58 35 / Mail : isabelle.debroise@chu-rennes.fr
Responsable du centre
Pr Pascale SCHNEIDER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 02 32 88 81 91 / Mail : carole.masson@chu-rouen.fr
 
Assistantes sociales
Stéphanie STERIN
Tel : 02 32 88 86 96 / Mail : Stephanie.sterin@chu-rouen.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Solenn LE GALLIC-CATHERINE
Tel : 02 32 88 01 06 / Poste : 60-106 / Mail : solenn.le-gallic@chu-rouen.fr
Responsable du centre
Pr Jean-Louis STEPHAN
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 04 77 82 88 08 / Mail : oncoped.secretariat@chu-st-etienne.fr
Assistantes sociales
Odile KARASZEWSKI
Tel : 04 77 82 80 39 / Mail : odile.karaszewski@chu-st-etienne.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Catherine Soler
Tel : 04 77 82 91 72 / Mail : catherine.soler@chu-st-etienne.fr
Responsable du centre
Pr Catherine PAILLARD
Service hémato-onco-immunologie pédiatrique
Tél : 03 88 12 80 91 / Mail : aurelie.martin2@chru-strasbourg.fr
Assistantes sociales
Simone VOLLE
Tel : 03 88 12 80 08 / Mail : Simone.volle@chru-strasbourg.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Olivia RICK
Tel : 03 88 12 80 72 / Mail : olivia.rick@chru-strasbourg.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Pr Philippe COLOMBAT
Service d’Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 47 47 47 51
 
Assistantes sociales
Ismeri LEBLANC
Tel : 02 34 38 94 48 / Mail : i.leblanc@chu-tours.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Christine COLOMBAT
Tel : 02 47 47 47 47 poste 76793 / Mail : c.colombat@chu-tours.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr
Responsable du centre

Dr Françoise Mazingue

Tel : 03 20 44 59 62

Assistantes sociales
N/A
Attaché(e) de Recherche Clinique

Vanessa Farah

 

 

Descriptif de l'étude

Les histiocytoses sont des pathologies liées à l’accumulation anormale dans les tissus d’un sous-type de globule blanc : les cellules du système des phagocytes mononuclées. Elles sont maintenant considérées comme des néoplasies du fait de découvertes moléculaires récentes.

  • L’histiocytose langerhansienne (HL) est la plus fréquente des histiocytoses avec une prédominance pédiatrique (incidence annuelle d’environ 5 enfants par million, soit 80 nouveaux cas par an en France). La présentation clinique est variable, allant de lésions localisées et limitées à des présentations disséminées mettant en jeux le pronostic vital. Tous les organes peuvent être atteints, avec par ordre de fréquence l’os (80 % des cas), la peau (33 %) et l’hypophyse (25 %). Les atteintes combinées de la rate, du foie et hématologiques (définis comme les ʺorganes à risquesʺ, OR+) concernent 10-15% des cas et touchent le jeune nourrisson avec une présentation clinique très sévère et sont associées historiquement à un mauvais pronostic en terme de survie. La découverte de la mutation somatique BRAFV600E identifiée dans 50% des cas d’HL, et 88% des cas d’HL OR+ a ouvert un nouveau champ d’investigation pour la prise en charge des patients présentant ce statut moléculaire. Actuellement cette mutation oncogénique BRAFV600E est recherchée systématiquement sur la biopsie diagnostique au sein de l’organe lésé atteint par la maladie. Il a été montré récemment dans des études préliminaires que BRAFV600E était également présente au sein des cellules sanguines circulantes et médullaires des patients présentant les formes les plus sévères de la maladie, constituant un « réservoir » potentiel de la maladie. Sur le plan thérapeutique, l’utilisation de thérapies ciblées (inhibiteur de BRAF) a montré son efficacité pour les formes sévères HL OR+ du nourrisson, permettant ces dernières années de réduire considérablement la mortalité de ces jeunes patients. Les thérapies ciblées sont de nouvelles thérapies largement utilisées en oncologie (mélanomes, autres cancers avec la mutation BRAFV600E) et l’histiocytose constitue un modèle dans l’utilisation de ces traitements. Cependant une récidive systématique à l’arrêt du traitement a été constatée dans ses formes d’HL OR+ du nourrisson, rendant nécessaire pour le moment un traitement au long court (« à vie »). Autre problématique grave pour les enfants atteints d’histiocytose langerhansienne : environ 2 à 3% % d’entre eux vont développer une atteinte neurodégénérative handicapante pour laquelle il n’existe pas à ce jour de marqueur biologique fiable prédisant cette évolution redoutée.

 

  • Les histiocytoses non langerhansiennes sont beaucoup plus rare et les connaissances sur leur origine sont pauvres.

 

Histio Target 2020 est une étude prospective, multicentrique, ouverte, non randomisée, non thérapeutique, interventionnelle à risques et contraintes minimes.

L’objectif de l’étude est de poursuivre la caractérisation moléculaire des histiocytoses en particulier pour les formes les plus sévères mais aussi les plus rares et comprendre leur physiopathogénèse c’est-à-dire les étapes de développement de ces maladies. Aussi, cette étude vise à définir des biomarqueurs prédictifs d’une évolution défavorable et suivre l’évolutions des biomarqueurs des patients sous thérapie ciblée, afin de guider les choix thérapeutiques des médecins pour une meilleure prise en charge des patients, adapté à leur niveau de risque.

Critères d'inclusion
  • Diagnostic d’histiocytose obtenu selon les bonnes pratiques cliniques, comportant une histologie confirmant le diagnostic.
  • Disponibilité d’une biopsie (bloc FFPE et / ou échantillon cryoconservé) obtenu au moment du diagnostic initial ou à la rechute ou progression.
  • Consentement éclairé signé par la personne appropriée : patient, parents ou représentant légal.
  • Patient inscrit au registre français de l'histiocytose

Définition des cohortes:

  • Cohorte 1 : Enfants (<18 ans au moment du diagnostic) avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «L»
  • Cohorte 2 : Adultes (≥ 18 ans au diagnostic) avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «L»
  • Cohorte 3 : enfants et adultes avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «C»
  • Cohorte 4 : enfants et adultes avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «R»
  • Cohorte 5 : enfants et adultes avec un diagnostic d'histiocytose maligne (groupe «M»)

Les patients peuvent être inclus lors du diagnostic initial de la maladie ou après une réactivation ultérieure du maladie.

Critères de non inclusion
  • Absence de consentement éclairé écrit du patient ou des parents ou du représentant légal
  • Patient pour lequel le suivi par le centre d'investigation n'apparaît pas réalisable
Publications

1. Emile J-F, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672-2681. doi:10.1182/blood-2016-01-690636

2. Rigaud C, Barkaoui MA, Thomas C, et al. Langerhans cell histiocytosis: therapeutic strategy and outcome in a 30-year nationwide cohort of 1478 patients under 18 years of age. Br J Haematol. 2016;174(6):887-898. doi:10.1111/bjh.14140

3. Héritier S, Emile J-F, Barkaoui M-A, et al. BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol. 2016;34(25):3023-3030. doi:10.1200/JCO.2015.65.9508

4. Donadieu J, Larabi IA, Tardieu M, et al. Vemurafenib for Refractory Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children: An International Observational Study. J Clin Oncol. 2019;37(31):2857-2865. doi:10.1200/JCO.19.00456

5. Héritier S, Barkaoui M-A, Miron J, et al. Incidence and risk factors for clinical neurodegenerative Langerhans cell histiocytosis: a longitudinal cohort study. Br J Haematol. 2018;183(4):608-617. doi:10.1111/bjh.15577

6. Grois N, Fahrner B, Arceci RJ, et al. Central nervous system disease in Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr. 2010;156(6):873-881, 881.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2010.03.001

7. Mass E, Jacome-Galarza CE, Blank T, et al. A somatic mutation in erythro-myeloid progenitors causes neurodegenerative disease. Nature. August 2017. doi:10.1038/nature23672

8. Badalian-Very G, Vergilio J-A, Degar BA, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010;116(11):1919-1923. doi:10.1182/blood-2010-04-279083

9. Chakraborty R, Hampton OA, Shen X, et al. Mutually exclusive recurrent somatic mutations in MAP2K1 and BRAF support a central role for ERK activation in LCH pathogenesis. Blood. 2014;124(19):3007- 3015. doi:10.1182/blood-2014-05-577825

10. Chakraborty R, Burke TM, Hampton OA, et al. Alternative genetic mechanisms of BRAF activation in Langerhans cell histiocytosis. Blood. January 2016:blood-2016-08-733790. doi:10.1182/blood-2016-08- 733790

11. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Chakraborty R, et al. New somatic BRAF splicing mutation in Langerhans cell histiocytosis. Mol Cancer. 2017;16(1):115. doi:10.1186/s12943-017-0690-z

12. McClain KL, Picarsic J, Chakraborty R, et al. CNS Langerhans cell histiocytosis: Common hematopoietic origin for LCH-associated neurodegeneration and mass lesions. Cancer. 2018;124(12):2607- 2620. doi:10.1002/cncr.31348

13. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al. Circulating cell-free BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol. 2017;178(3):457-467. doi:10.1111/bjh.14695

14. Berres M-L, Lim KPH, Peters T, et al. BRAF-V600E expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct LCH risk groups. J Exp Med. 2014;211(4):669-683. doi:10.1084/jem.20130977

15. Milne P, Bigley V, Bacon CM, et al. Hematopoietic origin of Langerhans cell histiocytosis and Erdheim- Chester disease in adults. Blood. 2017;130(2):167-175. doi:10.1182/blood-2016-12-757823

SUDOPED - Etude des performances diagnostiques de la mesure des conductances cutanées électrochimiques pour le diagnostic des neuropathies à petites fibres induites par les chimiothérapies chez l’enfant

Ouvert aux inclusions

SUDOPED - Etude des performances diagnostiques de la mesure des conductances cutanées électrochimiques pour le diagnostic des neuropathies à petites fibres induites par les chimiothérapies chez l’enfant

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PathologiePatients mineurs âgés de 5-17 ans débutant une chimiothérapie potentiellement neurotoxiqueStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeNon InterventionnellePhaseN/A
AgeEntre 5 et 17 ansRandomisationN/A
Type du traitementDiagnosticNombre d'inclusions attendues en France 100
Voie(s) d'administration du traitementN/A
Fin prévisionnelle des inclusions2022-03-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-10-12
Durée de participation6 mois
N° EUDRACT2019-A03044-53N° ClinicalTrials.govNCT04262778
Promoteur international
Non renseigné
Promoteur Français
Assistance Publique – Hôpitaux de Paris
Investigateur principal
Dr Gitiaux Cyril
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Pr Bénédicte Neven
 
Tél : 01 44 49 48 22
Assistantes sociales
N/A
Attaché(e) de Recherche Clinique
N/A

 

 

Descriptif de l'étude

Objectifs et critères de jugement

L’objectif principal est d’évaluer chez l’enfant les performances diagnostiques de la mesure des CCE (Sudoscan®) dans la détection des neuropathies des petites fibres induites par les chimiothérapies : alcaloïdes (vincristine vinblastine, vinorelbine), dérivés du platine (oxaliplatine, cisplatine, carboplatine), inhibiteurs du protéasome (bortézomib), thalidomide, taxanes (tels que le taxol ou le taxotère), anti CD30 (brentuximab).

 

Le critère d’évaluation principal sera l’identification d’une neuropathie clinique définie par le scoring ped-mTNS (score en annexe). Le questionnaire ped-mTNS comporte 8 items cotés de 0 à 4. Le score maximal est de 32. Un score ≥ 5 confirme la présence d’une neuropathie (19).

La mesure des CEE (Sudoscan®) sera considérée comme anormale en présence d’une anomalie de la moyenne des mesures des CCE aux mains et/ou aux pieds, définie selon les normes pédiatriques publiées (26). Pour tous les âges, les seuils de CEE inférieurs considérés comme anormaux seront de 70 µS pour les pieds et de 60 µS pour les mains.

 

Objectifs secondaires :

Evaluer si la mesure des CCE (Sudoscan®) permet un diagnostic très précoce des neuropathies des petites fibres induites par les chimiothérapies, avant l’apparition de signes cliniques objectifs identifiables.

Evaluer l’évolution des mesures des CCE (Sudoscan®) après traitements des douleurs neuropathiques dans le cas d’une apparition précoce d’anomalies.

Critères de jugement secondaires :

Les modifications des mesures des CCE avant l’apparition de signes cliniques et après traitements des douleurs neuropathiques dans le cas d’une apparition précoce d’anomalies.

 

Déroulement de l’étude

Visite de présélection : vérification des critères d’éligibilité, information du/des parent(s) et de l’enfant concernant le projet de recherche

J0 : inclusion : hospitalisation de l’enfant dans le service d’onco-hématologie dans le cadre d’une hospitalisation prévue pour la mise en route de la chimiothérapie, recueil de la non opposition d’un des deux responsables légaux après vérification des critères d’inclusion et de non inclusion et informations données sur le protocole, mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4 (si l’enfant est en âge de comprendre les questions), examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®) avant la mise en route de la chimiothérapie à risque neurotoxique (valeur de référence).

Visites intermédiaires (max 1/semaine) : réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

M1: mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4, examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

M2: mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4, examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

M4: mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4, examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

M6 : fin de l’étude mesure EVA/échelle des visages selon âge de l’enfant, réalisation d’un DN4, examen neurologique clinique, scoring ped-mTNS, puis réalisation de la mesure des CCE (Sudoscan®).

Critères d'inclusion
  • Patient mineur âgé de 5 à 17 ans
  • Débutant une chimiothérapie potentiellement neurotoxique : alcaloides (vincristine vinblastine, vinorelbine) dérivés du platine (oxaliplatine, cisplatine, carboplatine), inhibiteurs du protéasome (bortézomib), dérivés de thalidomide, taxanes (tels que le taxol ou le taxotère), anti CD30 (brentuximab).
  • Non-opposition d’un des deux parents ou titulaires de l’exercice de l’autorité parentale obtenue
  • Affilié ou ayant droit à la sécurité sociale
Critères de non inclusion
  • Antécédent personnel de neuropathie périphérique
  • Traitement actuel par anti-épileptique ou autres traitements des douleurs neurogènes (tégrétol, neurontin, lyrica, laroxyl, rivotril,… etc)
  • Lésions cutanées distales ne permettant pas d’effectuer la mesure des CCE (Sudoscan ®)
  • Enfant incapable de rester immobile le temps de l’examen de la mesure des CEE (Sudoscan ®) (2 minutes)

LYNPARZA - Etude de phase I, multicentrique évaluant la tolérance, la sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique de l’olaparib, chez des patients pédiatriques ayant des tumeurs solides

Ouvert aux inclusions

LYNPARZA - Etude de phase I, multicentrique évaluant la tolérance, la sécurité, l’efficacité et la pharmacocinétique de l’olaparib, chez des patients pédiatriques ayant des tumeurs solides

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PathologieTumeurs solidesStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeEntre 6 mois et 17 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 48
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2023-10-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-08-07
Durée de participationJusqu’à la rechute ou intolérance au traitement.
N° EUDRACT2018-003355-38N° ClinicalTrials.govNCT04236414
Promoteur international
AstraZeneca
Promoteur Français
AstraZeneca
Investigateur principal
Dr Birgit Georger
Centres
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I, non randomisée et multicentrique. Elle comporte 2 étapes :

Etape 1 (phase d’identification du signal) : les patients ayant de façon avérée une mutation du gène HRR de la lignée germinale ou tumorale délétère ou suspectée sont recrutés. La preuve de cette mutation devra en être faite par un rapport de diagnostic génétique ou moléculaire par un laboratoire local certifié CLIA. Un test centralisé de lignée germinale sera mis à disposition des patients qui ne connaissent pas leur statut de mutation HRR.
Etape 2 (phase de détermination de la dose recommandée pour la phase 2) :
Les patients sont répartis en 3 cohortes :
- Cohorte 1 : patients âgés de 6 à 17 ans inclus.
- Cohorte 2 : patients âgés de 3 à 11 ans inclus.
- Cohorte 3 : patients âgés de 6 mois à 5 ans inclus.

Les patients de la cohorte 1 et de la cohorte 2 reçoivent des comprimés sont utilisés selon 2 dosages différents. Ces patients sont les premiers à recevoir le traitement
Les patients de la cohorte 2 commence le traitement quand la tolérance aura été établie dans la cohorte 1 et la tolérance aura été démontrée chez les patients âgés entre 6 ans et 12 ans avant de débuter le traitement chez les patients âgés de 3, 4 et 5 ans (à noter que, si la formulation liée à l’âge est disponible, les patients âgés de 3, 4 et 5 ans ne recevront pas de comprimés).

Les patients de la cohorte 3 reçoivent une formulation adaptée à l’âge. Le traitement dans cette cohorte ne commence que lorsque la tolérance aura été établie dans la cohorte 2 et que la formulation adaptée à l’âge est disponible.

Tous les patients reçoivent de l’olaparib 2 fois par jour, tous les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Objectif principal :

Evaluer la sécurité et la tolérance de l'olaparib en monothérapie et identifier la RP2D de l'olaparib dans la population pédiatrique.

 

Objectifs secondaires :

  • Déterminer la pharmacocinétique pédiatrique de l’olaparib et identifier la dose équivalente chez l'adulte.
  • Déterminer l’efficacité de l’olaparib chez des patients pédiatriques en mesurant l'inhibition de la PARP dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC).
  • Décrire l’activité antitumorale de l’olaparib selon les critères RECIST 1.1.

 

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée.

Critères d'inclusion
  • Age entre 6 mois et 17 ans
  • Rapport de diagnostic génétique ou moléculaire délivré par un laboratoire local certifié CLIA. Le rapport devra confirmer la présence d’une mutation du gène HRR de la lignée germinale ou tumorale délétère ou suspectée répondant aux règles de classification du HRR pour l’olaparib
  • Échantillon de tumeur FFIP du cancer primitif (tous les patients) et prélèvement sanguin (patients de 2 ans et plus) approprié pour le test de HRR central, disponible
  • Score de Lansky ≥ 50 jusqu’à 16 ans, ou score de Karnofsky ≥ 50 à partir de 17 ans
  • Pour toutes les tumeurs autres que le neuroblastome, au moins 1 lésion (mesurable et/ou non-mesurable), jamais irradiée, pouvant être évaluée avec précision au début de l’étude et adaptée à une évaluation répétée par RECIST v1.1. Les lésions d’un champ précédemment irradié peuvent être utilisées comme signes mesurables à condition qu’une progression avérée de la lésion ait été constatée et que celle-ci mesure au minimum 20 mm
  • Pour les neuroblastomes, les patients doivent présenter : des signes évaluables par radiographie avec au moins 1 lésion (mesurable et/ou non-mesurable) pouvant être évaluée avec précision au début de l’étude et adaptée à une évaluation répétée par les critères INRC ; des signes mis en évidence par une scintigraphie à la méta-iodobenzylguanidine (MIBG) ou une TEP-FDG
  • Fonctionnement normal des organes et de la moelle osseuse lors d’une mesure effectuée dans les 28 jours précédant l’administration du traitement de l’étude, conformément aux critères suivants :
    Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (avec ou sans transfusion), pas de contre-indication connue aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L, hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (avec ou sans transfusion), pas de contre-indication connue aux transfusions de globules rouges ou de plaquettes
  • Fonction hépatique : transaminases ≤ 2,5 x LNS, sauf en cas de métastases du foie (détectées par radiographie), où elles doivent être ≤ 5 x LNS, bilirubine totale ≤ 1,5x LNS
  • Fonction rénale : créatinine normale en fonction de l’âge et conformément aux normes locales. En cas de créatinine anormale en fonction de l’âge et des normes locales, l’inclusion peut être basée sur une clairance de la créatinine calculée à l’aide de l’équation pédiatrique de Schwartz ou d’un débit de filtration glomérulaire mesuré par radioisotope ≥ 70 mL/min/1,73m2
  • Paramètres de coagulation corrects définis par un rapport normalisé international (INR)
  • Poids suffisant (voir Annexe K) pour permettre d’obtenir des prélèvements sanguins à la fois pour les analyses de laboratoire de sécurité (biochimie et hématologie cliniques) et l’analyse PK, conformément au CP
  • Les patients atteints de tumeurs avec thrombus ou de thrombose veineuse profonde sont éligibles si leur état clinique est stable sous héparine de bas poids moléculaire (HBPM) pendant ≥ 2 semaines
  • Capacité à avaler des comprimés
  • Aptitude à respecter l’étude et les procédures de suivi
  • Contraception efficace pour les femmes en âge de procréer pendant toutes la durée de l’étude et jusqu’à 30 jours après la dernière dose de traitement d’olaparib. Les hommes non-stérilisés et sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs associés à un spermicide de la sélection à 90 jours après la dernière dose de traitement de l’étude
  • Consentement éclairé signé par les parents ou les représentants légaux de l’enfant
Critères de non inclusion
  • Syndrome myélodysplasique/de leucémie aiguë myéloblastique ou présentant des signes suggérant un syndrome myélodysplasique/une leucémie aiguë myéloblastique
  • Incapacité à avaler un traitement par voie orale et patients atteints de troubles gastro-intestinaux susceptibles d’interférer avec l’absorption du médicament de l’étude
  • Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 provoquée par un précédent traitement anticancéreux, à l’exception de l’alopécie, du vitiligo, de la lymphopénie, et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d’inclusion
  • Risque médical important en raison d'un problème médical grave non contrôlé, d’une maladie systémique non maligne ou d’une infection active non contrôlée
  • Antécédents d’autres malignités primitives, sauf traitées de manière curative et sans signes depuis plus de 5 ans. Les malignités non-invasives telles que les cancers de la peau non-mélanomes correctement traités ou les carcinomes in situ correctement traités peuvent être autorisées après entretien détaillé avec le médecin de l’étude
  • Maladies du SNC respectant les critères suivants : métastases cérébrales non-contrôlées symptomatiques au début de l’étude. Il n’est pas utile de faire un scanner pour confirmer l’absence de métastase cérébrales. Les patients avec des métastases cérébrales stables sont autorisés à condition que la prise de corticostéroïdes ne soit pas nécessaire pour gérer les symptômes ou la progression des métastases ; patients atteints de compression médullaire, à moins qu’ils aient reçu un traitement définitif pour ce problème et montrent une maladie cliniquement stable sur une durée de 28 jours
  • Antécédents d’immunodéficience primaire active, ou patients immunodéprimés, atteinte d’une hépatite active connue (hépatite B ou C) (Les patients avec une infection HBV passée ou résolue sont éligibles. Les patients positifs pour l’anticorps du virus de l’hépatite CC (HCV) sont éligibles uniquement si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l’acide ribonucléique HCV)
  • Un ECG au repos indiquant des problèmes cardiaques potentiellement réversibles non contrôlés, selon le jugement de l’investigateur (par ex. ischémie instable, arythmie symptomatique non-contrôlée, insuffisance cardiaque congestive, prolongation de l’intervalle GT corrigé (QTc) >500 ms, déséquilibres électrolytiques, etc.), ou patients présentant un syndrome du QT long congénital
  • Tout traitement antérieur avec inhibiteur de la PARP, y compris l’olaparib (les patients ayant reçu de l’olaparib par le passé à une dose et une fréquence réduite, comparées à l’étude en cours, associé à un agent cytotoxique, pourront participer à l’étude après consultation du promoteur)
  • Radiothérapie pour le traitement du cancer (sauf soins palliatifs) dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l’étude
  • Thérapie anticancéreuse approuvée (commercialisée) (chimiothérapie, traitement ciblé, thérapie biologique, anticorps monoclonaux, etc.) dans les 21 jours précédant la première dose du traitement de l’étude. En l’absence d’une durée d’interruption du traitement suffisante en raison du calendrier ou des propriétés pharmacocinétiques d’un agent, une période d’interruption plus longue sera exigée, comme convenu par AstraZeneca et l’investigateur
  • Vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement de l’étude. Remarque : Les patients recrutés ne devront pas recevoir de vaccin vivant pendant l’étude, et jusqu’à 30 jours après la dernière dose du traitement de l’étude
  • Utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A (itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de la protéase réhaussés de ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprevir, télaprevir etc.) ou d’inhibiteurs modérés du CYP3A (ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil, etc.) connus. La période d’interruption du traitement requise avant le début du traitement d’Olaparib est de 2 semaines
  • Utilisation concomitante d’inducteurs de CYP3A puissants (phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérés (bosentan, dexaméthasone, éfavirenz, modafinil) connus. La période d’interruption du traitement requise avant le début du traitement d’Olaparib est de 5 semaines pour l’enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents
  • Chirurgie majeure (selon la définition de l’investigateur) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude. Les patients ne doivent plus présenter de symptômes liés aux effets d’une chirurgie majeure. Remarque : Une chirurgie locale sur des lésions isolées à des fins palliatives est acceptable
  • Transfusions de sang total dans les 120 jours précédant la sélection (les transfusions de concentré de globules rouges et de plaquettes sont acceptables)
  • Hypersensibilité connue à l’olaparib ou à tout excipient du produit
  • Participation à une autre étude clinique avec un produit de recherche et réception de toute thérapie anticancéreuse de recherche dans les 21 jours ou une demi-vie (selon la durée la plus longue) avant la première dose du traitement d’olaparib
  • Implication du patient/parent/représentant légal dans la planification et/ou la réalisation de l’étude (s’applique à la fois au personnel d’AstraZeneca et au personnel du site d’étude).
  • Début d’un précédent traitement dans le cadre de la présente étude
  • Patient dans la cohorte d’identification du signal avec des variantes du gène HRR « d’importance clinique inconnue », une « variante d’importance inconnue », une « variante à polymorphisme favorable » ou un « polymorphisme bénin »
  • Troubles d’instabilité génomique (indépendamment du statut de mutation HRR) tels que l’ataxie télangiectasie, le syndrome de Nijmegen, l’anémie de Fanconi ou tout autre trouble pour lequel une dose inférieure à la dose standard risque d’être requise en raison de risques de toxicité
  • Tout problème de santé qui, selon le jugement de l’investigateur, perturberait l’évaluation du traitement de l’étude ou l’interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l’étude
  • Patiente enceinte ou en cours d’allaitement

DRB436G2201 - Etude de phase II internationale, en ouvert, évaluant l’effet d’un traitement par dabrafenib associé au trametinib chez des enfants et des adolescents ayant un gliome de bas grade (GBG), ou un gliome de haut grade (GHG) en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600

Ouvert aux inclusions

DRB436G2201 - Etude de phase II internationale, en ouvert, évaluant l’effet d’un traitement par dabrafenib associé au trametinib chez des enfants et des adolescents ayant un gliome de bas grade (GBG), ou un gliome de haut grade (GHG) en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600

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PathologieGliome de bas grade, ou un gliome de haut grade en rechute ou réfractaire, avec mutation BRAF V600Statut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
Age≥ 1 an à < 18 ansRandomisationOUI
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie, Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 24
Voie(s) d'administration du traitementVoie orale (cohorte GHG ) et Voie orale ou Perfusion intraveineuse selon le bras de randomisation (cohorte GBG)
Fin prévisionnelle des inclusions2021-02-11Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-08-05
Durée de participationTraitement à l’étude : dabrafenib associé au trametinib, est administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable Suivi : Une visite de suivi 30 jours après la fin du traitement de l’étude puis visite de suivi tous les 3 mois. La fin de l’étude surviendra lorsque tous les patients auront eu au moins deux ans de suivi, c.-à-d. 2 ans après le début du traitement du dernier patient inclus ou si l’étude est arrêtée prématurément. À la fin de l’étude, les patients qui continuent à bénéficier du traitement à l’étude, dabrafenib associé au trametinib, pourront le poursuivre dans une autre étude clinique appelée « Roll over ».
N° EUDRACT2015-004015-20N° ClinicalTrials.govNCT02684058
Promoteur international
Novartis Pharma
Promoteur Français
Novartis Pharma
Investigateur principal
Pr Nicolas André
Centres
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Pr Catherine PAILLARD
Service hémato-onco-immunologie pédiatrique
Tél : 03 88 12 80 91 / Mail : aurelie.martin2@chru-strasbourg.fr
Assistantes sociales
Simone VOLLE
Tel : 03 88 12 80 08 / Mail : Simone.volle@chru-strasbourg.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Olivia RICK
Tel : 03 88 12 80 72 / Mail : olivia.rick@chru-strasbourg.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase II, internationale, multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Cohorte GHG : Evaluer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib, mesurée par le taux de réponse globale (ORR) par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO       
  • Cohorte GBG : Comparer l’activité anti-tumorale du dabrafenib associé au trametinib par rapport à celle de la chimiothérapie associant carboplatine et vincristine, mesurée par l’ORR par une évaluation indépendante centralisée en utilisant les critères RANO

 

Objectifs secondaires :

  • Évaluer le taux de réponse globale selon le médecin investigateur.
  • Évaluer la durée de réponse.
  • Évaluer la survie sans progression et la survie globale.
  • Évaluer le délai de réponse.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance.
  • Évaluer la palatabilité des solutions orales.
  • Décrire le profil pharmacocinétique du dabrafenib, de ses métabolites et du trametinib.
  • Évaluer les changements dans la maturation sexuelle et osseuse des patients.
  • Évaluer la fréquence de l’activité épileptique avant et pendant l’étude.
  • Évaluer toute association de biomarqueurs avec les critères d’efficacité.
  • Évaluer toute association du profil moléculaire de la maladie avec les critères d’efficacité.
  • Estimer la survie globale à 2 ans (cohorte 2).
  • Analyser les évaluations rapportées par les patients dans une échelle de santé globale (cohorte 2).

 

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse globale par une évaluation indépendante centralisée selon les critères RANO.

 

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 cohortes selon leur pathologie.

  • Cohorte GHG : les patients ayant un gliome de haut grade avec mutation BRAF V600, en rechute ou réfractaire après une première ligne de traitement, reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu. 40 patients seront inclus dans cette cohorte
  • Cohorte GBG : les patient ayant un gliome de bas grade, avec mutation BRAF V600, avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou chez des patients ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie sont randomisés en 2 bras, avec un rapport 2 :1. 102 patients seront inclus dans cette cohorte
    • Bras A : les patients reçoivent du dabrafénib PO 2 fois par jour et du tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
    • Bras B : les patients reçoivent une chimiothérapie. Phase d’induction : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant 10 semaines et carboplatine en IV une fois par semaine lors des semaines 1 à 4 et 7 à 10, associé à la vincristine. Après un minimum de 2 semaines de repos sans chimiothérapie, Phase de maintenance avec 8 cycles (maximum) de 6 semaines : vincristine en IV, 1 fois par semaine pendant les 3 premières semaines, associé au carboplatine en IV, 1 fois par semaine pendant les 4 premières semaines, suivies de 2 semaines de repos sans chimiothérapie. Le traitement est répété toutes les 6 semaines jusqu’à 8 cycles maximum en l’absence de progression de la maladie ou d’intolérance au traitement. En cas de progression de la maladie selon les critères RANO, pendant ou après la chimiothérapie, les patients pourront recevoir le dabrafénib PO 2 fois par jour associé au tramétinib PO 1 fois par jour en continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable.
Critères d'inclusion
  • Age ≥ 12 mois à < 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé. Les patients de moins de 6 ans doivent peser au moins 7 kg au moment de l’inclusion. Les patients de plus de 6 ans doivent peser au moins 10 kg au moment de l’inclusion
  • Pour la cohorte GHG seulement : rechute, progression, ou absence de réponse au traitement de première ligne. Le traitement de première ligne est considéré comme étant l’approche chirurgicale optimale (biopsie ou résection) avec radiothérapie et/ou chimiothérapie
  • Pour la cohorte GBG seulement : patients avec une maladie progressive après exérèse chirurgicale, ou ne pouvant bénéficier d’une chirurgie et devant commencer le premier traitement systémique en raison d'un risque d'atteinte neurologique en rapport avec la progression de la maladie.
  • GHG ou GBG déterminé localement et défini par le système de classification histologique de l’OMS révisé en 2016
  • Tumeur mesurable, déterminée localement et confirmée en central, avec un diamètre bi-perpendiculaire minimal qui doit être d’au moins 2 fois l’épaisseur de coupe de l’imagerie utilisée pour les évaluations d’efficacité
  • Tumeur positive pour la mutation BRAF V600, déterminée localement
  • Un échantillon tumoral doit être disponible et fourni à Novartis pour une confirmation centralisée du statut mutationnel de BRAF (cohortes GHG et GBG) et de l’histopathologie du GHG (Cohorte GHG)
  • Indice de performance ≥ 50 % selon l’échelle de performance Karnofsky/Lansky.
  • Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser une méthode de contraception acceptable. De plus, un test de grossesse sérique doit avoir été réalisé et être négatif dans les 28 jours précédant le début des traitements à l’étude
  • Fonction médullaire adéquate :
  • Neutrophiles ≥ 1000/μl.
  • Plaquettes ≥ 75 000/μl, indépendamment de transfusions, c’est-à-dire n’ayant pas reçu de transfusion de plaquettes dans les 7 jours précédant l’inclusion afin de remplir ce critère. Pour les patients ayant un GBG seulement : plaquettes ≥ 100,000/μl avant la dose du Jour 1.
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dl (transfusions de globules rouges autorisées)
  • Fonction rénale :
  • Taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) (formule de Schwartz), ou GFR radio-isotope ≥ 90 ml/min/1,73 m2, ou
  • Créatinine sérique dans la norme de référence du laboratoire d’analyses (pour l’âge et le sexe, si disponible)
  • Fonction hépatique :
  • Bilirubine (conjuguée + non conjuguée) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l’âge  
  • Transaminases (AST et ALAT) ≤ 2,5 x LSN
  • Fonction cardiaque :
  • Fraction d’éjection du ventricule gauche supérieure ou égale à la limite inférieure de la normale selon les valeurs de références de l’hôpital, mesurée par échocardiographie (sans traitement pour la fonction cardiaque)
  • Intervalle QT corrigé d’après la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 msec
  • Les patients traités par glucocorticoïdes doivent être sous une dose stable ou avoir arrêté tout traitement glucocorticoïde depuis au moins 7 jours avant la première dose de traitements à l’étude
  • Un consentement éclairé écrit ou assentiment obtenu avant toute procédure de sélection spécifique à l’étude
Critères de non inclusion
  • Tumeur autre qu’un GBG ou un GHG positif pour la mutation BRAF V600
  • Traitement antérieur par dabrafenib ou un autre inhibiteur de RAF, par trametinib ou un autre inhibiteur de MEK ou par un inhibiteur de ERK
  • Cohorte GHG : Traitement anticancéreux (chimiothérapie pouvant causer une toxicité différée, immunothérapie, thérapie biologique, vaccination) ou autres médicaments expérimentaux dans les 3 semaines précédant la première dose de traitements à l’étude. Cohorte GBG : Toute thérapie anticancéreuse systémique (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou thérapie vaccinale) ou des médicaments expérimentaux avant l’inclusion
  • Cohorte GHG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) dans les 3 mois précédant la première dose de traitements à l’étude sauf s’il y a une progression radiologique évidente en dehors du champ de radiation. Cohorte GBG : Radiothérapie pour le traitement des lésions du gliome au niveau du système nerveux central (SNC) à tout moment avant l’inclusion
  • Antécédents de tumeur avec mutation RAS confirmée ou avec une fusion BRAF telle que BRF-KIAA1549 ou avec un diagnostic connu de neurofibromatose de type 1. Remarque : Un test prospectif pour RAS n’est pas requis. Cependant, si des résultats antérieurs pour la mutation RAS sont connus, ils doivent être utilisés pour évaluer l’éligibilité
  • Utilisation au moment de la sélection de médicaments interdits ou de préparation à base de plantes ou nécessité de suivre l’un de ces médicaments durant l’étude
  • Toxicité non résolue > grade 2 (selon NCI CTCAE version 4.03) causée par les traitements anticancéreux antérieurs, incluant une chirurgie majeure, exceptés ceux qui, selon le médecin-investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil connu de tolérance et de toxicité des traitements à l’étude (par ex. : alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou de vinca-alcaloïdes)
  • Antécédents de réactions allergiques à des produits ayant une composition chimique ou biologique similaire au dabrafenib, au trametinib et à leurs excipients. Pour la cohorte GBG uniquement : antécédents de réactions allergiques ou contre-indications à l'utilisation du carboplatine ou de la vincristine (voir l'étiquette ou le Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant)
  • Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 3 mois précédant la première dose des traitements à l’étude (Remarque : les patients présentant une réaction active du greffon contre l’hôte sont exclus quel que soit le temps écoulé)
  • Antécédents ou diagnostic récent de maladie cardiaque présentant un risque significatif pour la sécurité des patients participant à l’étude, comme des cardiopathies significatives ou non contrôlées
  • Maladies non-contrôlées (par ex. : diabète, hypertension artérielle, maladie hépatique ou infection non-contrôlée), problèmes psychologiques, familiaux, sociaux ou géographiques qui ne permettent pas de se conformer au protocole; ou refus ou incapacité de suivre les procédures requises dans le protocole
  • Maladie gastro-intestinale ou toute autre condition (par ex. : résection de l’intestin grêle ou du colon) qui pourrait interférer avec l’absorption des médicaments de manière significative
  • Antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B ou C (les patients ayant une preuve biologique de la disparition du virus de l’hépatite B ou C peuvent participer à l’étude)
  • Femmes en âge d’avoir des enfants (ayant eu leurs premières règles) sauf si elles utilisent une méthode de contraception très efficace pendant toute la période de traitement et pendant 6 mois après l’arrêt des traitements à l’étude

Remarque : Les contraceptifs oraux ne sont pas permis à cause des interactions médicamenteuses possibles avec le dabrafenib.

  • Femmes enceintes dont la grossesse est confirmée par un dosage positif de l’hCG lors de la sélection ou avant la prise des traitements à l’étude
  • Femmes qui allaitent
  • Hommes ayant des rapports sexuels (incluant ceux ayant eu une vasectomie), sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports et ne conçoivent pas d’enfant pendant toute la durée du traitement à l’étude, et pendant 6 mois après l’arrêt
  • Antécédents ou signes d’occlusion veineuse rétinienne (OVR) ou de rétinopathie séreuse centrale

CFZ008 - Etude de phase Ib non-randomisée visant à déterminer la dose maximale tolérée et à évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité du carfilzomib en association à une chimiothérapie d’induction chez des patients ayant une leucémie lymphoblastique aiguë récurrente ou réfractaire

Ouvert aux inclusions

CFZ008 - Etude de phase Ib non-randomisée visant à déterminer la dose maximale tolérée et à évaluer la sécurité, la tolérance et l’efficacité du carfilzomib en association à une chimiothérapie d’induction chez des patients ayant une leucémie lymphoblastique aiguë récurrente ou réfractaire

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PathologieLeucémie lymphoblastique aiguë récurrente ou réfractaireStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeEntre 1 an et 21 ansRandomisationNON
Type du traitementAutres (Thérapie ciblée, chimiothérapie)Nombre d'inclusions attendues en France 48
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2019-10-18Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-08-03
Durée de participationTraitement : Entre 4 et 8 semaines Suivi : 3 ans
N° EUDRACT2014‐001633‐84N° ClinicalTrials.govNCT02303821
Promoteur international
Amgen
Promoteur Français
Amgen
Investigateur principal
Pr André Baruchel
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
 Pr André BARUCHEL
Service d’Hématologie-Immunologie
Tél : 01 40 03 53 88 / Mail : hemato.clinique.rdb@aphp.fr
 
Assistantes sociales
Dominique DANY
Tel : 01 40 03 41 57 / Mail : arlette.dany@aphp.fr
Marine Dejeanne
Tel : 01 40 03 24 43 / Mail : marine.dejeanne@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Delphine CHAILLOU
Tel : 01 71 28 25 23 / Mail : delphine.chaillou@aphp.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre

Dr Françoise Mazingue

Tel : 03 20 44 59 62

Assistantes sociales
N/A
Attaché(e) de Recherche Clinique

Vanessa Farah

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase Ib non-randomisée et multicentrique internationale.


Objectif principal :

  • Déterminer la dose maximale tolérée du carfilzomib en association à une chimiothérapie d’induction.
  • Évaluer les événements indésirables et les événements indésirables graves, le délai jusqu’à toxicité.
  • Évaluer les signes vitaux, les observations physiques

 

Objectif secondaire :

  • Déterminer le délai jusqu’au pic de concentration du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.
  • Déterminer la clairance totale plasmatique du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.
  • Déterminer la demi-vie terminale plasmatique du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.
  • Déterminer la maladie résiduelle minimale.
  • Déterminer la concentration maximale plasmatique du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.
  • Déterminer l’aire sous la courbe du carfilzomib seul ou en association à une chimiothérapie d’induction.

 

Critère d'évaluation principal

Événements indésirables et événements indésirables graves, analytes de laboratoire, signes vitaux, observations physiques, délai jusqu’à toxicité et dose maximale tolérée du carfilzomib en association à une chimiothérapie d’induction.

 

Déroulement de l’étude :

Les patients sont répartis en deux groupes :

  • Groupe 1 : les patients reçoivent du carfilzomib en association avec une chimiothérapie d’induction R3 (dexaméthasone, mitoxantrone, PEG asparaginase et vincristine) pendant une cure de 4 semaines. Les patients reçoivent du carfilzomib en monothérapie pendant une semaine avant la cure de chimiothérapie d’induction.
  • Groupe 2 : les patients reçoivent du carfilzomib en association avec une chimiothérapie d’induction VXLD (vincristine, dexaméthasone, PEG asparaginase et daunorubicine) pendant une cure de 4 semaines.


Si à la fin de la cure de chimiothérapie d’induction les patients sont en maladie stable ou s’ils ont atteint une meilleure réponse, ils peuvent recevoir une chimiothérapie de consolidation BFM modifiée (Berlin Frankfurt Münster) (6-mercaptopurine, cyclophosphamide, cytarabine, PEG asparaginase, vincristine) pendant 4 semaines.


Les patients sont suivis pendant 3 ans.

Critères d'inclusion
  • Age ≤ 21 ans au diagnostic et âge > 1 an au début du traitement de l’étude
  • Leucémie lymphoblastique aiguë récurrente ou réfractaire avec ≥ 5% de blastes dans la moelle osseuse (maladie m2 ou M3) avec ou sans maladie extramédullaire. Une des caractéristiques suivantes doit être confirmée: première rechute précoce
  • Récupération totale des toxicités sévères des traitements antérieurs par chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie
  • Indice de performance : échelle de Karnofsky ou de Lansky ≥ 50% pour les patients > 16 ans ou ≤ 16 ans respectivement
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS (sauf si syndrome de Gilbert), transaminases ≤ 5 x LNS
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 70 mL/min
  • Consentement éclairé écrit du patient (en âge de le donner) et des deux parents ou du tuteur légal si le patient est mineur
Critères de non inclusion
  • Antécédent de pancréatite de grade ≥ 2
  • Réaction du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique
  • Fraction d’éjection ventriculaire gauche réduite > 30%
  • Culture positive ou autre signe clinique d’infection bactérienne ou fongique dans les 14 jours avant le début du traitement de l’étude
  • Syndrome de Down
  • Traitement antérieur par : une thérapie avec des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) ou autres facteurs de croissance myéloïdes au moins 7 jours avant le début du traitement de l’étude ou au moins 14 jours avant s’il s’agissait de facteurs de croissance myéloïdes PEGylés, toute immunothérapie active complétée au moins 42 jours avant le début du traitement de l’étude, traitement par un anticorps monoclonal au moins 3 demi-vies de l’anticorps ( ex. 66 jours pour du rituximab et 69 jours pour de l’epratuzumab) avant le début du traitement de l’étude, autre agent antinéoplasique avec intention thérapeutique, sauf l’hydroxyurée et des antimétabolites administrés comme une chimiothérapie d’entretien dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude
  • Allergie à toute médicament utilisé à l’étude
  • Allergie au captisol

SIOP EPENDYMOME II - Programme clinique international pour le diagnostic et le traitement d’enfants, adolescents et jeunes adultes présentant un épendymome

Ouvert aux inclusions

SIOP EPENDYMOME II - Programme clinique international pour le diagnostic et le traitement d’enfants, adolescents et jeunes adultes présentant un épendymome

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PathologieEpendymomeStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII/III
AgeMoins de 22 ansRandomisationNON
Type du traitementDiagnostic, Traitement exclusifNombre d'inclusions attendues en France 480
Voie(s) d'administration du traitementNA
Fin prévisionnelle des inclusions2027-06-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-30
Durée de participationPerfusion intraveineuse
N° EUDRACT2013-002766-39N° ClinicalTrials.govNCT02265770
Promoteur international
Centre Léon Bérard - Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Lyon
Promoteur Français
Centre Léon Bérard - Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Lyon
Investigateur principal
Dr Pierre Leblond
Centres
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre

Dr Catherine DEVOLDERE

Secrétariat :  

Tél. : 03 22 08 76 44 Fax : 03 22 08 96 79

Assistantes sociales

Madame

Emilie Poillion

Poillion.Emilie@chu-amiens.fr

Attaché(e) de Recherche Clinique

 

Alicia PLAYE

03 22 08 76 49

playe.alicia@chu-amiens.fr

Responsable du centre
Dr Véronique LAITHIER
Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 03 81 21 81 38 / Mail : pediatrie-hemato@chu-besancon.fr  
Assistantes sociales
Frédérique POYART
Tél : 03 81 21 81 12 / Mail : fpoyart@chu-besancon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Stéphanie CLERC-GUAY
Tél : 03 81 21 91 62 / Mail : sclercguay@chu-besancon.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Liana CARAUSU
Département de Pédiatrie et Génétique Médicale
Tél : 02 98 22 33 81 / Mail : helene.bellec@chu-brest.fr
Assistantes sociales
Sonia DE BAKER
Tel : 02 98 22 38 34 / M  ail : sonia.debacker@chu-brest.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BIHANNIC
Tel : 02 98 22 37 70 / Mail : nathalie.bihannic@chu-brest.fr
Responsable du centre
Pr Justyna KANOLD
Centre Régional de Cancérologie et de Thérapie Cellulaire Pédiatrique
Tél : 04 73 75 00 09
Assistantes sociales
Charlotte MORTIER
Tel : 04 73 75 03 00 (poste 61441) / Mail : cmortier@chu-clermontferrand.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Aurélie CHAUSSET
Tel : 04 73 75 51 77 / Mail : achausset@chu-clermontferrand.fr
Responsable du centre
Dr Claire briandet
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 80 29 34 14 / Mail : nadira.mareghnia@chu-dijon.fr
Assistantes sociales
Chloé ARNOULT
Tel : 03 80 29 33 09 / Mail : chloe.arnoult@chu-dijon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Frédérique DEBOMY
Tel : 03 80 29 50 78 / Mail : frederique.debomy@chu-dijon.fr  
Responsable du centre
 Pr Dominique PLANTAZ
Tél : 04 76 76 69 95
 
Assistantes sociales
Valérie GOITRE
Tel : 04 76 76 79 39 / Mail : VGoitre@chu-grenoble.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine BILLET
Tel : 04 76 76 65 61 / Mail : SBillet@chu-grenoble.fr  
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe PIGUET
Service de Pédiatrie Médicale
Tél : 05 55 05 68 01 / Mail : SecretariatPediatrieHemato@chu-limoges.fr
Assistantes sociales
Valérie PINOT
Tel : 05 55 05 60 12 / Mail : Valerie.Pinot@chu-limoges.fr
Sophie MARTEAU
Tel : 05 55 05 61 04 / Mail : Sophie.Marteau@chu-limoges.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Julie GRENIER
Tel : 05 55 05 55 55 (poste 51510) / Mail : julie.grenier@chu-limoges.fr
Responsable du centre
Dr Perrine MAREC-BERARD
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 78 78 26 42
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Pr Nicolas SIRVENT
Service Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 04 67 33 65 19 / Mail : hemato-pediatrie@chu-montpellier.fr
Assistantes sociales
Christine VIOLET
Tel : 04 67 33 58 28 / c-violet@chu-montpellier.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Karine LOPEZ-PERRIN
Tel : 04 67 33 65 97 / k-lopezperrin@chu-montpellier.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Pr Pierre ROHRLICH
Service Unité d’Hémato-oncologiePédiatrique
Tél : 04 92 03 60 64 / Mail : rohrlich.ps@chu-nice.fr
Assistantes sociales
Priscille SCHATZKINE
Tel : 04 92 03 61 92 ou 61 94 / Mail : Schatzkine.p@chu-nice.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle CHAMPENOIS
Tel : 04 92 03 93 44 / Mail : champenois.i@chu-nice.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Frédéric MILLOT
Unité d’Oncologie Pédiatrique
Tél : 05 49 44 42 / Mail : onco.pediatrie@chu-poitiers.fr
Assistantes sociales
Maud GIRAUD
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : maud.giraud@chu-poitiers.fr
Emmanuelle GONNORD
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : emmanuelle.gonnord@chu-poitiers.fr
Hélène MOINOT
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : helene.moinot@chu-poitiers.fr
Isabelle VALON
Tel : 05 49 44 44 39 / Mail : isabelle.valon@chu-poitiers.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Violaine GOYEAU
Tel : 05 49 44 30 57 / Mail : Violaine.GOYEAU@chu-poitiers.fr
Responsable du centre
Dr Claire PLUCHART
Unité d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tel : 03 26 78 35 53 / Mail : corinnemaitre@chu-reims.fr  et clampson@chu-reims.fr    
Assistantes sociales
Cécile LELEU
Tel : 03 26 78 75 06  / Mail : cecile.leleu@chu-reims.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Elmire SANTINI
Tel : 03 26 83 27 61 / Mail : esantini@chu-reims.fr
Responsable du centre
Pr Virginie GANDEMER
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 02 99 26 58 35 / Mail : stephanie.dandin@chu-rennes.fr
Assistantes sociales
Chloé CASTEL
Mail : chloe.castel@chu-rennes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle DEBROISE
Tel : 02 99 26 58 35 / Mail : isabelle.debroise@chu-rennes.fr
Responsable du centre
Pr Pascale SCHNEIDER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 02 32 88 81 91 / Mail : carole.masson@chu-rouen.fr
 
Assistantes sociales
Stéphanie STERIN
Tel : 02 32 88 86 96 / Mail : Stephanie.sterin@chu-rouen.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Solenn LE GALLIC-CATHERINE
Tel : 02 32 88 01 06 / Poste : 60-106 / Mail : solenn.le-gallic@chu-rouen.fr
Responsable du centre
Pr Jean-Louis STEPHAN
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 04 77 82 88 08 / Mail : oncoped.secretariat@chu-st-etienne.fr
Assistantes sociales
Odile KARASZEWSKI
Tel : 04 77 82 80 39 / Mail : odile.karaszewski@chu-st-etienne.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Catherine Soler
Tel : 04 77 82 91 72 / Mail : catherine.soler@chu-st-etienne.fr
Responsable du centre
Pr Catherine PAILLARD
Service hémato-onco-immunologie pédiatrique
Tél : 03 88 12 80 91 / Mail : aurelie.martin2@chru-strasbourg.fr
Assistantes sociales
Simone VOLLE
Tel : 03 88 12 80 08 / Mail : Simone.volle@chru-strasbourg.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Olivia RICK
Tel : 03 88 12 80 72 / Mail : olivia.rick@chru-strasbourg.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Pr Philippe COLOMBAT
Service d’Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 47 47 47 51
 
Assistantes sociales
Ismeri LEBLANC
Tel : 02 34 38 94 48 / Mail : i.leblanc@chu-tours.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Christine COLOMBAT
Tel : 02 47 47 47 47 poste 76793 / Mail : c.colombat@chu-tours.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Contexte :

Les épendymomes sont parmi les tumeurs cérébrales malignes les plus fréquentes chez les enfants et adolescents. Toutefois, leur pronostic reste mauvais et leur traitement ardu, la moitié des cas étant diagnostiqués chez des enfants de moins de 5 ans. Ce programme de recherche vise donc à améliorer le pronostic des enfants, adolescents et jeunes adultes atteints d’un épendymome en améliorant et harmonisant l’évaluation initiale de la maladie et sa prise en charge thérapeutique. Pour ce faire, il met en avant de nouvelles stratégies diagnostiques (revues centralisées d’anatomo-pathologie et d’imagerie) mais aussi thérapeutiques. Le but est de proposer in fine de nouvelles recommandations pour le traitement de ces patients.

SIOP Ependymoma II est un essai multicentrique international destiné aux patients présentant un épendymome nouvellement diagnostiqué de grade I, II ou III selon la classification proposée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Il s’agit d’un programme exhaustif visant à améliorer la justesse du diagnostic initial et d’explorer en conséquence différentes stratégies thérapeutiques chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte de moins de 22 ans.  Ce programme comprend une première étape (phase de « staging ») une revue centralisée de l’imagerie pré et post chirurgicale afin d’évaluer la qualité de la résection. Une revue centralisée des données d’anatomo-pathologie sera également réalisée pour confirmer le diagnostic histologique du patient. Après chirurgie et revues centralisées d’imagerie et anatomo-pathologie, une seconde opération pourra être proposée aux patients, si envisageable. Les patients seront inclus dans l’une des trois strates interventionnelles de l’étude en fonction des résultats obtenus à l’issue de la chirurgie initiale (présence ou non de résidus tumoraux), de l’âge du patient ainsi que de son éligibilité à la radiothérapie.

Les patients inclus dans ce programme de recherche seront stratifiés selon leur âge, la localisation de leur tumeur et les résultats de leur chirurgie. Chaque sous-groupe sera étudié dans le cadre d’une étude randomisée afin d’évaluer la stratégie thérapeutique proposée :

 

Strate 1 :

Patients âgés de 12 mois et plus et sans tumeur résiduelle Chez les patients avec une résection complète de la tumeur après chirurgie et radiothérapie, la survie sans progression à 5 ans est de seulement 60%. La survie après rechute est généralement très faible et nécessite donc d’améliorer le contrôle de la tumeur afin de retarder toute rechute de la maladie. Compte tenu des données disponibles, le rôle d’une chimiothérapie de maintenance dans le contrôle tumoral est encore discuté chez les patients de plus de 12 mois avec résection totale de la tumeur après chirurgie et radiothérapie. Le but de cette strate est d’étudier l’impact clinique de 16 semaines de chimiothérapie de maintenance sur la survie sans progression chez ces patients. La chimiothérapie proposée associe VEC et CDDP. Il s’agit donc de molécules largement utilisées et connues actuellement pour fournir les meilleurs taux de réponse.

Strate 2 :

Patients âgés de 12 mois et plus et présentant des résidus inopérables Cette strate vise à évaluer l'activité éventuelle du Méthotrexate à haute dose (HD-MTX) en comparant l’efficacité d’une chimiothérapie VEC seule avec celle d’une chimiothérapie VEC administrée en combinaison avec le HD-MTX chez les patients présentant des résidus tumoraux après chirurgie. Le but de cette strate est de générer des données cliniques aidant à juger de la pertinence de l’utilisation du HD-MTX dans le cadre de futurs essais de phase III. Un résultat négatif sera aussi utile qu'un résultat positif puisque cela permettra d’appuyer les décisions de réduire l'utilisation du HD-MTX dans la population infantile et de soutenir le développement de thérapies alternatives. Tous les patients recevront de la radiothérapie conformationnelle (cRT) à l’issue de leur chimiothérapie d’induction suivant la pratique courante. Pour les patients dont les résidus tumoraux persistent à l’issue de la chimiothérapie d’induction et de la cRT, une augmentation de la dose de radiation de 8 Gy (sur 2 séances supplémentaires) sera immédiatement appliquée sur ces résidus, dans l’espoir de garder le contrôle local de la tumeur et de prolonger la survie globale du patient tout en maintenant sa qualité de vie. La sécurité et la tolérance relatives à cette augmentation de dose seront également évaluées.

Strate 3 :

Patients âgés de moins de 12 mois ou non éligibles à la radiothérapie de par l’âge du patient au moment du diagnostic, la localisation de la tumeur, la décision des parents ou du clinicien et selon les critères nationaux du pays concerné. Cette strate cherche à évaluer le bénéfice d’une chimiothérapie post chirurgicale administrée seule ou en combinaison avec du valproate. Le but est de minimiser le risque de développer une résistance au traitement tout en optimisant l’intensité des traitements chez les enfants de moins de 12 mois ou non éligibles à la radiothérapie. Les données collectées apporteront de précieuses informations quant à la pertinence de l’utilisation du valproate dans le cadre d’essais internationaux.

 

 

Objectif global : 

Déterminer dans quelle mesure l’évaluation de la maladie résiduelle et le taux de résection complète peuvent être améliorés par des revues centralisées systématiques post chirurgicales des images IRM et des données d’anatomo-pathologie (en comparaison avec des contrôles historiques).

 

Critère de jugement principal :

Taux de résection complète (analyse descriptive).

Critères d'inclusion

Critères d’inclusion au programme global (phase de staging) :

  • Résidant au sein de l’un des pays participant à l’étude
  • Agé de moins de 22 ans au moment du diagnostic
  • Diagnostic histologique d’épendymome confirmé par un pathologiste local, localisé ou métastatique, intracrânien ou spinal (quel que soit le grade mesuré selon la classification définie par l’OMS) incluant les variants : épendymome myxopapillaire, épendymome (à cellules claires, papillaire, tanycytique), épendymome RELA-fusion positif ou anaplasique
  • Patient acceptant de faire don au centre national de référence d’anatomo-pathologie d’un bloc de tissus tumoraux fixés au formol et inclus dans la paraffine (au minimum 20 sections de 5 µm sur lames chargées avec suffisamment de matériel interprétable et au moins dix curls de 10 µm en tube Eppendorf)
  • Consentement écrit du patient et/ou de ses parents ou tuteurs légaux pour la participation à l’étude proposée et acceptant de se conformer aux procédures du protocole
  • Consentement écrit (spécifique au staging) pour la collecte et le transfert des données cliniques et des échantillons biologiques de l’étude
  • Affilié à un régime de sécurité social lorsque cela est requis dans le pays concerné ou bénéficiaire d’un tel régime.

 

Critères d’inclusion aux études interventionnelles :

  • Agé de moins de 22 ans au moment du diagnostic
  • Nouvellement diagnostiqué avec un épendymome de grade II et III selon la classification de l’OMS incluant les variants : cellulaire, papillaire, à cellules claires, les épendymomes tanicityque ou anaplasique
  • Femme en âge de procréer non enceinte ou allaitante (test de grossesse négatif à l’entrée dans l’étude).
  • Hommes ou femmes en âge de procréer et acceptant l’utilisation d’un moyen de contraception efficace pendant toute la durée du traitement et 6 mois après la fin de celui-ci.
  • Patient et/ou leurs parents ou tuteurs légaux acceptant de respecter le calendrier des visites, le plan de traitement, les analyses de laboratoires et les procédures de l’étude.
  • Pas de radiothérapie antérieure
  • Pas de chimiothérapie antérieure (sauf stéroïdes pour strates 2 et 3)
  • Pas de maladie coexistente non liée au moment de l’entrée dans l’étude
  • Pas de signe d’infection
  • Fonction médullaire satisfaisante (cf. protocole)
  • Fonction hépatique satisfaisante (cf. protocole)
  • Fonction rénale satisfaisante (cf. protocole)
  • Pas de contre-indication à la radiothérapie et la chimiothérapie

Strate 1 :

  • Agé de 12 mois et plus au moment du diagnostic
  • Pas de résidus tumoraux mesurable d’après la revue centralisée neuroradiologique de l’étude
  • Absence de métastases d’après l’IRM spinal et l’analyse du LCR lors du staging.

Strate 2 :

  • Agé de 12 mois et plus au moment de l’entrée dans l’étude
  • Présence de résidus mesurables et non opérables d’emblée d’après la revue centralisée neuroradiologique de l’étude
  • Absence de métastases d’après l’IRM spinal et l’analyse du LCR lors du staging

Strate 3 :

  • Enfant de moins de 12 mois au moment de l’entrée dans l’étude ou non éligible à la radiothérapie de par l’âge du patient au moment du diagnostic, la localisation de la tumeur, la décision des parents ou du clinicien et selon les critères nationaux

 

Après la phase de staging, les patients ne remplissant pas tous les critères d’inclusion de l’une des strates interventionnelles pourront être inclus et suivis dans l’étude observationnelle. 

Critères de non inclusion

Critères de non inclusion au programme global :

  • Diagnostic initial antérieur à la date d’ouverture de l’étude SIOP Ependymome II (29 avril 2015)
  • Patients présentant un épendymome de type Subépendymome ou épendymoblastome
  • Age ≥ 22 ans  

 

Critères de non inclusion aux études interventionnelles :

  • Tumeur d’une tout autre nature qu’un épendymome intracrânien
  • Date du diagnostic initial antérieure à la date d’ouverture de l’étude SIOP Ependymome II
  • Ependymome de grade I incluant les variants de types myxopapillaires et subépendymomes
  • Tumeur primaire située au niveau de la moelle épinière
  • Participant à un autre essai médicamenteux pour le traitement de l’épendymome
  • Agé ≥ 22 ans au moment de l’inclusion
  • Contre-indication à l’administration de l’un des IMP proposés
  • Sous quelque autre traitement pouvant concurrencer l’activité anti-tumorale des traitements à l’étude
  • Intolérance à la chimiothérapie
  • Intolérance à l’hydratation par voie intraveineuse
  • Mucosites, ulcère gastroduodénal, maladie inflammatoire de l’intestin, ascite, ou épanchement pleural

 

Strates 1 et 2 :

  • Enceinte ou allaitante 
  • Non éligibles à la radiothérapie 
  • Présentant toute autre condition médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique sévère ou anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à sa participation à l’étude, à l’administration des traitements à l’étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l’opinion de l'investigateur
  • Imagerie reste RX malgré tout effort pour clarifier la conclusion IRM

 

Strate 3 :

  • Atteinte rénale et /ou hépatique sévère et pré-existante,
  • Antécédents familiaux d'épilepsie sévère
  • Présence de maladie mitochondriale non diagnostiquée auparavant et détectée lors du dépistage réalisé dans le cadre de l’essai
  • Taux d’ammonium sanguin ≥ 1,5 fois la limite supérieure du taux normal
  • Taux de lactate sanguin ≥ 1,5 fois la limite supérieure du taux normal
  • Présentant toute autre condition médicale aiguë ou chronique sévère ou anomalie biologique pouvant augmenter le risque associé à sa   participation à l’étude, à l'administration des traitements à l’étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude selon l’opinion de l'investigateur

LOXO-TRK-15003 - SCOUT - Étude de phase I/II portant sur l'inhibiteur de TRK LOXO-101 (Larotrectinib) administré par voie orale chez des enfants atteints de tumeurs solides avancées ou primitives du système nerveux central

Ouvert aux inclusions

LOXO-TRK-15003 - SCOUT - Étude de phase I/II portant sur l'inhibiteur de TRK LOXO-101 (Larotrectinib) administré par voie orale chez des enfants atteints de tumeurs solides avancées ou primitives du système nerveux central

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PathologieTumeurs solides avancées ou primitives du système nerveux centralStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeInférieur ou égal à 21 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 172
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2026-09-22Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-28
Durée de participationLe traitement sera répété en l’absence de progression de maladie ou d’intolérance au traitement. Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.
N° EUDRACT2016-003498-16N° ClinicalTrials.govNCT02637687
Promoteur international
Bayer
Promoteur Français
Bayer
Investigateur principal
Dr Birgit Georger
Centres
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II a pour but d’étudier la sécurité d’un médicament expérimental appelé LOXO-101. Elle comprend 2 phases :

  • Phase I (escalade de dose) : les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour, selon un schéma d’escalade de dose. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.
  • Phase II (expansion de cohortes) : les patients sont répartis en 4 cohortes selon leur type de cancer. Tous les patients reçoivent du larotrectinib PO 2 fois par jour à la dose recommandée établie lors de la phase 1. Le traitement sera répété en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 5 ans.

 

Objectif principal :

Phase I : Évaluer la sécurité du larotrectinib selon la fréquence et la gravité des événements indésirables selon la classification CTCAE v4.0.

Phase II : Évaluer le taux de réponse globale par un comité indépendant selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.

 

Objectifs secondaires :

Phase I :

  • Évaluer les paramètres pharmacocinétiques du larotrectinib.
  • Évaluer la dose maximale tolérée.
  • Évaluer la dose recommandée pour l’étape 2.
  • Évaluer le taux de réponse global.
  • Évaluer le niveau de douleur à l’aide de l’échelle de Wong-Baker.
  • Évaluer la qualité de vie à l’aide du questionnaire PedsQL-Core.
  • PHASE 2 :
  • Évaluer le taux de réponse global selon les critères RECIST v1.1 ou RANO selon le type de tumeur.
  • Évaluer la durée de la réponse par un comité indépendant et par l’investigateur.
  • Évaluer la proportion de patient ayant une régression tumorale en guise de meilleure réponse.
  • Évaluer la survie sans progression.
  • Évaluer la durée de survie globale.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique par un comité indépendant et par l’investigateur.
  • Évaluer la tolérance selon la fréquence et la gravité des évènements indésirables.
  • Évaluer le coefficient de concordance entre le profilage moléculaire antérieur et le test de l’investigateur.
  • Évaluer l’état de la marge chirurgicale, l’état post-opératoire des patients après traitement de l’étude
  • Évaluer les analyses descriptives du plan chirurgical de prétraitement et des plans post-traitement.

 

Critère d'évaluation principal :

Phase I : Toxicité limitant la dose.

Phase II : Taux de réponse global.

Critères d'inclusion
  • Âge inférieur ou égal à 21 ans
  • Tumeurs primitives du système nerveux centrales ou métastases cérébrales
  • Score de Karnofsky (pour les patients âgés de 16 ans et plus) ou Lansky (pour les moins de 16 ans) ≥ 50
  • Fonction hématologique normale
  • Fonction hépatique normale
  • Fonction cardiaque : intervalle QT corrigé ≤ 480 msec
  • Fonction rénale normale
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé.

Phase I (escalade de dose) :

  • Tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux central qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif systémique standard ou disponible
  • Ou nourrissons et diagnostic confirmé de malignité avec une fusion de NTRK documentée, qui a progressé ou qui ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle il n'existe aucun traitement curatif standard ou disponible
  • Ou diagnostic de fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, auraient besoin d'une intervention chirurgicale défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète. Les cohortes d’escalade de dose de phase 1 sont fermées à l’inscription

Phase I (expansion de dose) :

  • En plus des critères de la phase 1 – escalade de dose, les patientes doivent présenter une malignité associée à une fusion documentée du gène NTRK. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire sont autorisés. Les patients ayant un fibrosarcome infantile, un néphrome mésoblastique congénital ou un cancer du sein sécrétoire peuvent s'inscrire dans cette cohorte avec la documentation d'un réarrangement ETV6 par FISH ou RT-PCR ou d'une fusion documentée de NTRK par séquençage de nouvelle génération

Phase II :

  • Nourrissons âgés de moins de 1 an ayant un fibrosarcome infantile localement avancé ou métastatique, ou un fibrosarcome infantile localement avancé qui, de l'avis de l'investigateur, aurait besoin d'une chirurgie défigurante ou d'une amputation d'un membre pour obtenir une résection chirurgicale complète
  • Ou âge ≤ 21 ans et diagnostic confirmé de tumeur solide localement avancée ou métastatique ou une tumeur primitive du système nerveux centrale qui a récidivé, progressé ou ne répond pas aux traitements disponibles et pour laquelle aucun traitement curatif systémique standard ou disponible n’existe et qui présente une fusion documentée du gène NTRK (ou dans le cas d'un fibrosarcome infantile, d'un néphrome congénital mésoblastique ou d'un cancer du sein sécrétoire avec réarrangement documenté de l'ETV6 par FISH ou RT-PCR ou une fusion documentée de NTRK par séquençage de prochaine génération). Les patients ayant une tumeur bénigne présentant une fusion NTRK sont également autorisés
  • Ou patients potentiels âgés de plus de 21 ans présentant un diagnostic de tumeur avec une histologie typique d'un patient pédiatrique et une fusion NTRK suite à une discussion entre l’investigateur du site et le sponsor
Critères de non inclusion
  • Infection bactérienne, virale ou fongique systémique non contrôlée active
  • Maladie cardiovasculaire active cliniquement significative ou antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l’inclusion ou cardiomyopathie en cours
  • Tout traitement ou phytothérapie contenant un inhibiteur ou un inducteur fort du CYP3A4. Les antiépileptiques inducteurs d'enzymes et la dexaméthasone pour les tumeurs ou métastases du système nerveux central, à une dose stable, sont autorisées.
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

Phase II : Patient ayant progressé lors d’un traitement par des inhibiteurs approuvés ou en cours d’investigation de la tyrosine kinase ciblant la TRK, y compris l’entrectinib, le crizotinib et le lestaurtanib. Les patients qui ont reçu un inhibiteur de la TRK pendant moins de 28 jours de traitement et qui ont été interrompus en raison d’une intolérance sont autorisés

GSK1120212 (MEK 116540) - Etude de phase I-II, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité du trametinib, chez des enfants et adolescents ayant un cancer ou un neurofibrome plexiforme, et d’un traitement associant le trametinib et le dabrafenib, chez des enfants et adolescents ayant un cancer présentant une mutation de BRAF

Ouvert aux inclusions

GSK1120212 (MEK 116540) - Etude de phase I-II, en escalade de dose, évaluant la tolérance et l’efficacité du trametinib, chez des enfants et adolescents ayant un cancer ou un neurofibrome plexiforme, et d’un traitement associant le trametinib et le dabrafenib, chez des enfants et adolescents ayant un cancer présentant une mutation de BRAF

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PathologieCancer ou un neurofibrome plexiforme et un cancer présentant une mutation de BRAFStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeDe 1 mois à 18 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 139
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusions2020-12-31Date de la dernière mise à jour de la fiche2020-07-24
Durée de participationAprès la fin du traitement, les patients sont suivis pendant environ 5 ans
N° EUDRACT2013-003596-35N° ClinicalTrials.govNCT02124772
Promoteur international
Novartis
Promoteur Français
Novartis
Investigateur principal
Dr Isabelle Aerts
Centres
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase I/II non randomisée, multicentrique. Elle comprend 4 parties :

  • Partie A : les patients reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun en escalade de dose.
  • Partie B : les patients sont classés dans 4 cohortes selon leur maladie et reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun jusqu’à progression de la maladie.
  • Partie C : les patients reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la partie A et du dabrafénib PO deux fois par jour.
  • Partie D : les patients sont classés dans 2 cohortes et reçoivent du tramétinib PO une fois par jour à jeun et du dabrafénib PO 2 fois par jour aux doses recommandées établies à la partie C.

Les patients sont suivis pendant environ 5 ans.

 

Objectif principal :

Évaluer la sécurité d’emploi du tramétinib par des événements indésirables, des changements à l’électrocardiogramme, des changements à l’échocardiogramme, des changements des valeurs de laboratoire et des changements des signes vitaux à 2 ans.

Déterminer la dose de tramétinib qui permet d’atteindre le même plateau de concentration que la dose recommandée pour les adultes.

 

Objectifs secondaires :

  • Déterminer les paramètres pharmacocinétiques du tramétinib.
  • Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tramétinib selon les événements indésirables, les changements à l’électrocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire et les changements des signes vitaux jusqu’à 63 mois.
  • Évaluer la réponse tumorale au tramétinib.
  • Évaluer l’effet de l’âge et du poids sur la pharmacocinétique du tramétinib.
  • Évaluer la pharmacocinétique du tramétinib et du dabrafénib quand ils sont administrés en association.
  • Évaluer la palatabilité du tramétinib et /ou du dabrafénib chez des patients pédiatriques par des questionnaires de palatabilité.
  • Évaluer la sécurité d’emploi et la tolérance du tramétinib associé à du dabrafénib selon les événements indésirables, les changements à l’électrocardiogramme, les changements à l’échocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire et les changements des signes vitaux jusqu’à 63 mois.
  • Évaluation des doses sûres et tolérables de dabrafénib associé au tramétinib pour un dosage quotidien chez des patients pédiatriques selon les événements indésirables, les changements à l’ECG, les changements à l’échocardiogramme, les changements des valeurs de laboratoire, les changements des signes vitaux, le plateau de concentration du tramétinib et l’aire sous la courbe au stade d’équilibre du dabrafénib.
  • Évaluer la réponse tumorale au tramétinib en association au dabrafénib selon les critères RECIST et RANO.

 

Critères d’évaluation principal :

Sécurité d’emploi et dose de tramétinib qui permet d’atteindre le même plateau de concentration que la dose recommandée pour les adultes.

Critères d'inclusion
  • Âge ≥ 1 mois et ≤ 18 ans. Pour la partie A, âge ≥ 2 ans et ≤ 18 ans. Pour les parties C et D, âge ≥ 12 mois et ≤ 18 ans
  • Maladie récurrente ou réfractaire à tous les traitements standards potentiellement curatifs ou maladie en cours pour laquelle il n’y a pas un traitement curatif ou un traitement permettant de prolonger la survie avec une qualité de vie acceptable
  • Cancer, neurofibromatose de type 1 avec un neurofibrome plexiforme ou histiocytose à cellules de Langerhans qui a rechuté après ou a eu un échec à un traitement curatif de première ligne ou pour lequel il n’y a pas d’autres options de traitement curatif disponible
  • Pour la partie A, tumeurs solides y compris mais pas limité à un rhabdomyosarcome et d’autres sarcomes des tissus mous, une tumeur de la famille de sarcomes d’Ewing, un ostéosarcome, un neuroblastome, une tumeur de Wilm, des tumeurs hépatiques, des tumeurs de la ligne germinale, des tumeurs cérébrales primaires, un neurofibrome plexiforme associé à une neurofibromatose de type 1 et une histiocytose à cellules de Langerhans
  • Pour la partie A, maladie mesurable ou tumeurs évaluables. Les patients ayant un neuroblastome détectable seulement par un scanner à la méta-iodobenzylguanidine sont éligibles. Les patients ayant un neuroblastome détectable seulement par une aspiration de la moelle osseuse ou une biopsie ou par l’acide homovanillique élevé ne sont pas éligibles.
  • Pour la partie B, tissu tumoral frais ou archivé disponible pour être envoyé à GSK ou à un laboratoire spécifique du site.
  • Pour la cohorte B1, neuroblastome réfractaire ou récurrent
  • Pour la cohorte B2, gliome de bas grade récurrent ou non résécable avec une duplication en tandem de BRAF avec fusion
  • Pour la cohorte B3, neurofibromatose de type 1 associée à un neurofibrome plexiforme non résécable et médicalement significatif
  • Pour la cohorte B4 et la partie C : tumeurs ayant la mutation BRAF V600
  • Pour les parties C et D, maladie mesurable ou évaluable
  • Pour la partie D, gliome de bas grade ou histiocytose à cellules de Langerhans récurrents ou réfractaires ayant la mutation BRAF V600
  • Indice de Karnofsky / Lansky ≥ 50%
  • Fonction hématologique : pour la partie A, polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les parties C et D, fonction hématologique adéquate
  • Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ LNS, clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min
  • Capacité d’avaler et de garder au niveau entérale le traitement administré
  • Test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début du traitement de l’étude
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et 4 mois après la fin du traitement de l’étude
  • Patient affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale
  • Consentement éclairé signé et assentiment de l’enfant, selon l’âge du patient, pour les enfants mineurs consentement éclairé signé par les deux parents ou le tuteur légal
Critères de non inclusion
  • Patients ayant une neurofibromatose de type 1 sous traitement actif pour une tumeur de la voie optique
  • Pour la partie B, patients ayant une neurofibromatose de type 1 et seulement des lésions de neurofibrome plexiforme qui ne peuvent pas être évaluées par une analyse volumétrique
  • Les patients ayant des tumeurs solides qui ne sont pas des tumeurs primaires du système nerveux central, des neurofibromes plexiformes associés à des neurofibromatoses de type 1, des métastases leptoméningéales ou cérébrales symptomatiques ou non traitées ou une compression de la moelle épinière sont exclus. Les patients traités antérieurement pour ces conditions qui ont une maladie stable du système nerveux central pendant plus de 3 mois, qui sont asymptomatiques et qui ne nécessitent pas un traitement par des corticostéroïdes ou sont sous une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes pendant au moins 7 jours avant l’inclusion peuvent être inclus
  • Antécédent d’hépatite B ou C. Les patients ayant des évidences d’infection éliminée peuvent être inclus
  • Anomalie gastrointestinale cliniquement significative qui peut altérer l’absorption du traitement de l’étude telle qu’un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l’estomac ou de l’intestin
  • Antécédent d’anomalie cérébrovasculaire liée à une neurofibromatose de type 1 (tel qu’une moyamoya)
  • Maladie hépatique ou biliaire active (sauf un syndrome de Gilbert, des calculs biliaires ou des métastases hépatiques)
  • Antécédent de syndrome d’obstruction sinusoïdale hépatique (maladie veino-occlusive) dans les 3 derniers mois
  • Antécédent de thrombocytopénie induite par l’héparine
  • Antécédent de maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonite
  • Antécédent ou évidence actuelle d’occlusion veineuse rétinienne
  • Maladie gastrointestinale active ou autre condition qui peut interférer significativement avec l’absorption des médicaments
  • Antécédent de tumeur maligne y compris un cancer de la peau non mélanome réséqué
  • Hypertension artérielle non contrôlée par un traitement antihypertenseur
  • Antécédent ou évidence de risque cardiovasculaire, y compris un intervalle QT corrigé ≥ 480 msec, une fraction d’éjection ventriculaire gauche
  • Traitement en cours pour une tumeur de la voie optique ou qui n’est pas conforme avec les critères d’inclusion pour un neurofibrome plexiforme ou une tumeur solide maligne
  • Toxicités de grade > 1 (NCI CTCAE v 4.0) liées à un traitement antérieur par une chimiothérapie, une immunothérapie ou une radiothérapie, sauf une alopécie
  • Traitement concomitant ou prévu d’être utilisé non autorisé à l’étude
  • Traitement concomitant pour un disfonctionnement systolique ventriculaire gauche
  • Pour les parties B, C et D : traitement antérieur avec du dabrafénib ou tout inhibiteur de BRAF, du tramétinib ou tout inhibiteur de MEK ou un inhibiteur d’ERK. Les patients traités antérieurement par du dabrafénib ou un autre inhibiteur de BRAF peuvent être inclus dans la cohorte B4. Les patients peuvent être inclus dans les cohortes C ou D s’ils ont eu un bénéfice après une monothérapie par du dabrafénib ou un inhibiteur de BRAF
  • Traitement concomitant avec un médicament expérimental dans les 30 jours avant le début du traitement de l’étude.
  • Hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie aux médicaments reliés chimiquement au traitement de l’étude ou aux excipients qui peuvent contre-indiquer la participation à l’étude
  • Toute condition médicale préexistante sévère et/ou instable, trouble psychiatrique ou toute autre condition qui peut interférer avec la sécurité du patient, l’obtention du consentement éclairé ou la conformité aux contraintes du protocole
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement