Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Les lymphomes lymphoblastiques de l’enfant représentent environ 25 % des lymphomes non hodgkiniens de l’enfant et de l’adolescent, et se développent le plus souvent au dépend de précurseurs lymphoïdes de la lignée T. Les traitements chimiothérapiques utilisés actuellement dans les différents groupes européens assurent une survie sans événement (SSE) dans 70 à 80 % des cas. Le rôle de la radiothérapie est moins bien défini dans cette pathologie. Les patients qui rechutent ont un très mauvais pronostic, mais les critères permettant d’identifier rapidement les patients à haut risque de rechute ne sont pas connus. Du fait de la rareté de la pathologie chez l’enfant, la plupart des groupes européens ont décidé de collaborer pour améliorer le traitement de cette affection. Des résultats favorables ont été obtenus par le Protocole allemand BFM 90 et tous les centres ont accepté d’utiliser ce protocole comme bras de référence, sans radiothérapie crânienne prophylactique. Les patients présentant un lymphome lymphoblastique T (LMNH T) vont participer à une étude randomisée visant à améliorer le traitement :  - La DEXAMETHASONE a été montrée supérieure à la PREDNISONE sur les études effectuées in vitro mais aussi in vivo, concernant notamment une meilleure action contre la prolifération lymphoblastique et un meilleur passage méningé. De ce fait l’utilisation de la DEXAMETHASONE sera testée vis à vis de celle de la PREDNISONE en traitement d’Induction. - Les patients présentant une LMNH T rechutent le plus souvent dans les douze à quinze premiers mois suivant le diagnostic. Il est donc prévu une deuxième randomisation visant à réduire la durée du traitement d’Entretien, avec une durée totale de traitement passant de 24 mois à 18 mois (à partir du premier jour du traitement). Cette étude qui nécessite un nombre plus grand de patients nécessitera d’être poursuivie dans le prochain protocole.

Euro LB-02/LMT2004 est une étude européenne, prospective, multicentrique, de phase III.

Objectifs principaux :

• Déterminer l’effet de la dexaméthasone à la place de la prednisone durant le traitement d’induction pour améliorer la survie sans évènement.
• Diminuer la durée totale du traitement de 24 à 18 mois pour les LMNH T.

Objectifs secondaires :

• Tester la reproductibilité de l’étude BFM 90 dans un cadre international, incluant la plupart des centres Européens, avec suppression de la radiothérapie crânienne.
• Evaluer les facteurs pronostiques prédictifs de l’échec thérapeutique.
• Etudier l’épidémiologie et la biologie de la maladie.

Critère principal :

Taux de survie sans évènement (EFS) défini comme le temps entre la première randomisation et la mort quelle qu’en soit la cause.

Critères secondaires :

Survie globale, toxicité aiguë et à long terme, décès liés au lymphome et morts précoces, cinétique de réponse tumorale.

Déroulement de l’étude :

Randomisation :

Seuls les patients présentant un LMNH T sont randomisés

• La première randomisation PREDISONE versus DEXAMETHASONE durant le traitement d’induction IA, et cette randomisation est effectuée dans les sept premiers jours qui suivent le début du traitement.
• La deuxième randomisation concerne la durée totale du traitement : 24 mois versus 18 mois et intervient dans les trois semaines suivant le début du traitement d’entretien. Les patients présentant un LMNH non T sont traités selon le bras de référence : prednisone et durée totale du traitement 24 mois

Traitement :

• Préphase de 7 jours comportant de la prednisone et une injection intrathécale de méthotrexate, 
• Phase d’induction de 9 semaines comportant de la corticothérapie (Prednisone ou dexamethasone) de la Vincristine, de la Rubidomycine, de l’Asparaginase, de la Cytarabine, du Cyclophosphamide, de la 6mercaptopurine et des injections intrathécales de méthotrexate
• Phase intermédiaire comportant du méthotrexate à fortes doses (5 g/m²), de la 6-mercaptopurine et des injections intrathécales pour une durée totale de 8 semaines.
• Une phase de réinduction/reconsolidation suit avec dexamethasone, vincristine, adriamycine, asparaginase, cyclophosphamide, 6-thioguanine, Cytarabine, et injections intrathécales, pour une durée de 6 semaines. P

Puis le traitement d’entretien débute, associant 6-mercaptopurine et méthotrexate par voie orale, pour une durée totale de traitement de 24 mois ou 18 mois selon randomisation.

Critères d'inclusion

• Lymphome lymphoblastique diagnostiqué selon des critères histologiques ou cytologiques et immunologiques
• Age inférieur à 22 ans
• Consentement informé signé
• Absence de participation à une autre étude clinique
• Pas de grossesse en cours, ni d’allaitement

Critères de non inclusion

• Une infection par le VIH
• Un déficit immunitaire sévère
• Des antécédents de transplantation d’organes
• Une pathologie maligne antérieurement traitée
• Une maladie sous jacente contre-indiquant la chimiothérapie protocolaire
• Des traitements antérieurs par chimiothérapie et/ou radiothérapie
• Un traitement par corticoïdes administré pendant plus de huit jours durant les deux mois  précédant le traitement

Publications

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 1, non randomisé, en escalade de dose et multicentrique, national.

Objectif principal :

• Déterminer la dose maximale tolérée.

Objectif secondaire :

• Décrire le profil de tolérance du cilengitide.
• Étudier les paramètres pharmacocinétiques du cilengitide.
• Évaluer l’efficacité en termes de réponse en fonction de l'histopathologie.
• Évaluer la survie sans progression et la survie globale.

Critère d'évaluation principal :

Dose maximale tolérée au cours des 6 premières semaines de traitement.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en 2 groupes :

• Groupe A : Les patients reçoivent une radiothérapie de 54 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, 5 jours par semaine pendant 6 semaines, associée à du cilengitide IV, 2 fois par semaine. Ces 2 traitements débutent en même temps. Après l’arrêt de la radiothérapie, les patients continuent à recevoir du cilengitide IV seul, 2 fois par semaine ; ce traitement est répété jusqu’à une durée maximale de 18 mois en absence de progression ou de toxicité inacceptable.

Dans ce groupe jusqu’à 5 doses de cilengitide sont testées selon un schéma d’escalade de dose.

• Groupe B : Les patients reçoivent le même traitement que dans le groupe A, mais à la dose recommandée de cilengitide déterminée dans le groupe A.

L’évaluation de la tumeur par imagerie, a lieu à la fin de la radiothérapie, puis tous les 3 mois.

Au cours de cet essai une biopsie est réalisée sous anesthésie générale avant le début du traitement afin de confirmer le diagnostic. Une étude pharmacocinétique est également prévue et nécessite une série de 9 prélèvements effectués autour de la 1ère perfusion de cilengitide (avant et pendant la perfusion, puis à 30, 60 et 90 min, 2h, 4h, 6h, et 24h après la fin de la perfusion).

Critères d'inclusion

• Age > 6 mois et ≤ 21 ans
• Gliome infiltrant du tronc cérébral histologiquement confirmé (grade II, III, IV OMS)
• Maladie métastatique possible
• Maladie mesurable par IRM (OMS)
• Pour la cohorte d'extension : possibilité de réaliser une IRM fonctionnelle et d'effectuer une TEP-FDG et un SPECT sestamibi
• Indice de performance ≤ 2 (OMS) ou score de Lansky ≥ 50%
• Esperance de vie supérieure ou égale à 8 semaines
• Absence de chimiothérapie antérieure
• Absence de traitement anticancéreux dans les 5 ans précédant l'inclusion
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes >= 100 x 109/L
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 2,5 x LNS, bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS, > 1,5 x LNS, clairance de la créatinine ≥ 70 mL/min/1,73m2
• Test de coagulation normale : PT, TCA et fibrinogène
• Pas de toxicité existante de grade ≥ 2, en particulier les maladies cardiovasculaires et rénales (Syndrome néphrotique, glomérulopathie, pression artérielle non contrôlée malgré un traitement approprié)
• Si des antiépileptiques sont administrés, le traitement doit être stabilisé dans les 7 jours qui précèdent la première dose de Cilengitide
• Si des corticostéroïdes sont administrés, le traitement doit être stabilisé au moins dans les 5 jours qui précèdent la première dose de Cilengitide
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer dans les 7 jours précédant le début du traitement
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer durant le traitement et dans les 6 mois qui suivent la dernière administration de cilengitide
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Antécédent de radiothérapie cérébrale
• Antécédent de troubles de la coagulation associés à des évènements hémorragiques ou thrombotiques
• Antécédent de traitement anti-angiogénique
• Traitement anticancéreux concomitant
• Pathologie intercurrente non contrôlée ou infection active
• Participation à un autre essai thérapeutique au cours des 30 jours précédant l’inclusion
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou allaitant

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Centres

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’un essai de phase 2, non randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Estimer l’efficacité à 12 heures de Versatis® 5% sur la réduction des douleurs neuropathiques pures ou mixtes et sur la réduction des douleurs de crises vaso-occlusives drépanocytaires, localisées, superficielles.

Objectifs secondaires :

• Evaluer la tolérance de Versatis® 5% dans ces mêmes indications.
• Estimer l’efficacité à 6 heures de Versatis® 5% sur la réduction des douleurs neuropathiques pures ou mixtes et sur la réduction des douleurs de crises vaso-occlusives drépanocytaires, localisées, superficielles.

Critère d'évaluation principal :

Taux de patients présentant pendant au moins 2 jours consécutifs sur 3 une diminution d’au moins 2 points du score de douleur mesuré par autoévaluation sur une échelle visuelle analogique (EVA) graduée de 0 à 10 (0 exprimant l’absence de douleur et 10 la douleur maximale imaginable), entre la pose du dispositif (t0) et une mesure effectuée 12 heures plus tard (t12).

Déroulement de l’essai :

Le traitement (Versatis® 5%) est appliqué sur la zone la plus douloureuse une fois par jour pendant une période de 12h par 24h. Le traitement par emplâtre sera appliqué pendant 3 jours.

Des évaluations de la douleur sont réalisées à 6, 12, 24, 30, 36, 48, 54 et 60 heures après la pose du 1er emplâtre.

Critères de non inclusion

• Etat clinique ne permettant pas un recueil de données satisfaisant (troubles de conscience)
• Zone douloureuse dont la superficie est supérieure à : 150 cm2 pour un enfant avec une surface corporelle 2 pour un enfant avec une surface corporelle ≥ 1m2 et 2 ou 450 cm2 pour un enfant avec une surface corporelle > 1,5 m2
• Contre-indication à l’utilisation de Verstais® 5% telle que définie dans le résumé des caractéristiques du produit
• Insuffisance cardiaque sévère
• Insuffisance rénale sévère
• Insuffisance hépatique sévère
• Administration d’un anti-arythmique de la classe I ou autres anesthésiques locaux
• Participation à un autre essai clinique concernant la prise en charge de la douleur
• Femme enceinte ou allaitant

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Centres

Descriptif de l'étude

Rationnel :

Malgré l'absence de registre de ces tumeurs, l'incidence des ostéosarcomes est estimée à 150 cas par an en France (100 cas / an chez les enfants et 50 cas chez les adultes), dont 15 à 20 % de formes métastatiques. Son taux d’incidence standardisé sur la population mondiale est estimé à environ 3 par million d’habitants et par an.

Après la prise en charge initiale, environ 45 % de ces patients rechuteront dans un délai médian de 20 mois (range 3 mois – 10 ans). Les données issues de l’étude OS94 et d’une enquête réalisée dans les CRLCC, permettent d’estimer que 25 à 30 patients (enfants et adultes) présenteront une rechute d’ostéosarcome chaque année en France.

La survie globale à 5 ans des premières rechutes d’ostéosarcomes dans les cinq plus grandes séries publiées dans la littérature est comprise entre 23 % et 28 %, avec un délai de survie médian après rechute compris entre 10 et 17 mois. A noter qu’il existe de nombreux cas de rechutes multiples et que la médiane de deuxième rechute dans l’étude du COSS est de 0,8 ans.

Il n’existe pas, à l’heure actuelle, de traitement de référence pour la prise en charge des rechutes d’ostéosarcome en France. Des recommandations ont été incluses dans le protocole OS94 mais sont globalement peu suivies ou suivies de façon hétérogène.

Le thiotépa (N  N’  N’’  triethylenethiophosphoramide) est  un  agent  alkylant  de  la  famille  des éthylène-imines  connu  pour  son  effet  antitumoral  dans  de  nombreuses  tumeurs  malignes.  Son efficacité sur l’ostéosarcome a été rapportée dans la littérature. Une étude rétrospective de la Société Française des Cancers de l’Enfant (SFCE) (non encore publiée) portant sur 45 patients porteurs d’ostéosarcomes réfractaires ou en rechute rapporte un taux de réponse radiologique de 30 %. D’autre part, une enquête préliminaire à la mise en place de cette étude, réalisée en 2007 par nos soins auprès des services français d’oncologie pédiatrique et portant sur les cas de rechutes d’ostéosarcome survenus entre début 2004 et fin 2006, suggère qu’environ 35 % des rechutes d’ostéosarcome sont traitées par thiotépa haute dose alors que l’efficacité et la tolérance de cette stratégie thérapeutique n’ont jamais été évaluées.

Ces données ont conduit le groupe Ostéosarcome de la SFCE à introduire cette chimiothérapie dans la prise en charge des rechutes d’ostéosarcomes. Il s’avère intéressant d’évaluer l’efficacité et la tolérance de cette stratégie thérapeutique dans le cadre d’un essai clinique.

Objectif principal :

• Estimer, chez des patients en 1ère rechute locale ou métastatique opérable d’un ostéosarcome (ou en 2ème rechute opérable après traitement de la 1ère rechute par chirurgie seule), le taux de survie globale 24 mois après la date de randomisation (postérieurement à 2 cures de chimiothérapie conventionnelle, résection chirurgicale ayant eu lieu ou non, préalablement à la cytaphérèse).

Objectifs secondaires :

• Estimer la survie globale, à compter de la date du diagnostic de la rechute. 
• Estimer la survie sans progression, à compter de la date de randomisation.
• Evaluer les profils de tolérance au traitement expérimental (toxicités hématologique et extra-hématologique).
• Estimer les taux de réponse tumorale au traitement en imagerie conventionnelle.
• Estimer la réponse histologique au traitement sur les pièces de résection tumorales.
• Réaliser une étude biologique associée sur les caractéristiques génomiques et les marqueurs angiogéniques associés à la rechute (Etude optionnelle).

Critère d'évaluation principal :

Durée médiane de survie à compter de la date du diagnostic de la rechute jusqu’au décès quelle qu’en soit la cause ou jusqu’à la date de dernières nouvelles.

Organisation de l’étude :

OSII-TTP est une étude de phase II, contrôlée, randomisée, multicentrique (France), en ouvert, ayant 2 bras parallèles visant à évaluer l’intérêt de l’administration de TTP à haute dose en association au traitement conventionnel :

• Bras expérimental :  : 4 cures de chimiothérapie conventionnelle suivies d’une chimiothérapie à haute dose par thiotépa associée à une autogreffe de CSP, et chirurgie de résection de toutes les localisations tumorales réalisée dès que possible ;
• Bras « chimio conventionnelle » : 4 cures de chimiothérapie conventionnelle, chirurgie de résection de toutes les localisations tumorales réalisée dès que possible.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et 50 ans
• Ostéosarcome en 1ère rechute locale ou métastatique de haut grade, ou 2ème rechute si la 1ère a été traitée uniquement par chirurgie
• Indication de chimiothérapie confirmée par la réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP)
• Résection chirurgicale de toutes les localisations tumorales envisageable d'emblée ou après chimiothérapie
• Score de Lansky ≥ 60 % ou indice de performance ≤ 2 (OMS)
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L
• Tests biologiques hépatiques : transaminases ≤ 5 x LNS, bilirubine totale
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS selon l'âge ou clairance de la créatinine > 70 mL/min/1,73m2, si la créatinine sérique est > 1?5 x LNS
• Fonction cardiaque : FEVG > 50% ou FR > 28%
• Consentement éclairé signé par le patient ou le titulaire de l'autorité parentale pour les mineurs

Critères de non inclusion

• Antécédent de chimiothérapie à haut dose
• Chimiothérapie de 1ère ligne dans les 21 jours précédant le début de l’essai
• Contre-indication à l’un des traitements
• Impossibilité de prélèvement de cellules souches périphériques par cytaphérèse
• Participation à un autre protocole de recherche clinique
• Suivi clinique impossible pour des raisons psychologiques, familiales, sociales ou géographiques
• Femme enceinte ou allaitant

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Centres

Descriptif de l'étude

Contexte :

Les rhabdomyosarcomes représentent 60 à 70% de tumeurs mésenchymateuses de l’enfant et de l’adolescent.  Développés à partir des cellules mésenchymateuses primitives engagées dans la différenciation musculaire striée, ils peuvent survenir n’importe où dans le corps (y compris dans des sites où il n’existe pas normalement de tissu musculaire strié). Le pic d’incidence est la petite enfance avec un âge médian de 5,5 ans au diagnostic, mais ces tumeurs peuvent aussi se rencontrer chez l’adulte, de façon rare. Il existe une prédominance masculine. 

Le Rhabdomyosarcomes localisés de haut risque est défini comme :

RMS embryonnaires d’exérèse incomplète 

• Sans ganglions et dans des sites « défavorables » et avec une taille ou un âge défavorable
• Ou avec ganglions, quels que soient le site, la taille ou l’âge

RMS alvéolaires :

• Quels que soient l’âge et la localisation 
• Sans ganglions loco-régionaux

Le pronostic des rhabdomyosarcomes s’est considérablement amélioré depuis l’introduction de traitements multidisciplinaires et la survie est passée de 25 % dans les années 70 à environ 70 % actuellement pour les rhabdomyosarcomes localisés au diagnostic. L’enjeu des différentes stratégies utilisées a été d’optimiser les traitements, en particulier en introduisant dans le choix de ces stratégies la complexité des facteurs pronostiques tels que le stade, la localisation, l’histologie.   Selon les groupes coopérateurs, la chimiothérapie et les indications des traitements locaux ont varié avec comme objectifs l’amélioration de la survie mais aussi la prise en compte des complications tardives des traitements. La confrontation régulière des résultats de chaque groupe et les nombreuses réunions depuis le début des années 90 ont permis l’élaboration d’un protocole commun et d’un essai thérapeutique randomisé « intergroupe ».

L’essai RMS2005 est donc une étude internationale de l’«intergroupe » EpSSG   (European  paediatric Soft tissue Sarcoma Study Group), à laquelle participeront au moins 3 groupes coopérateurs européens qui ont décidé de bâtir un protocole commun pour une maladie peu fréquente, seule façon de répondre de façon scientifique à des questions thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude interventionnelle, prospective, européenne, multicentrique, de phase III et randomisée.

Objectif principal :

Tester de façon randomisée l’impact sur la survie sans évènement à 3 ans :

• De l’adjonction d’adriamycine aux cures d’IVA (ifsofamide + vincristine + actinomycine), ces cures devenant des cures d’

« IVADo » (ifsofamide + vincristine + actinomycine + doxorubicine).

• De l’adjonction d’une chimiothérapie d’entretien continue par l’association Vinorelbine + cyclophosphamide.

Objectifs secondaires : 

• Évaluer la survie globale, le taux de réponse de la tumeur, la toxicité des traitements.
• Corréler les caractéristiques génomiques des tumeurs à leurs caractéristiques phénotypiques, cytogénétique et à leur pronostic.

Critère d’évaluation principal :

Survie sans événement à 3 ans

Critère d’évaluation secondaire :

Survie globale à 3 ans, toxicité

Déroulement de l’essai :

• Première randomisation : les traitements randomisés sont :

• 9 cures d’IVA (Ifosfamide + vincristine + actinomycine)
• 4 cures d’IVADo (Ifosfamide + vincristine + actinomycine + doxorubicine) + 5 cures d’IVA

• Traitement local : à partir de la 12° semaine : chirurgie et / ou radiothérapie
• Deuxième randomisation : Chimiothérapie d’entretien

• 6 mois Vinorelbine J1,8 et15 + endoxan continu
• Pas de traitement d’entretien

(Etudes parallèles de phase II pour les patients mauvais répondeurs à la chimiothérapie initiale).

Critères d'inclusion

Première randomisation :

• Rhabdomyosarcomes prouvés histologiquement (une simple cytologie n’est pas recommandée)
• Absence de métastases, d’épanchement pleural ou péritonéal de contiguïté

• Rhabdomyosarcome localisé de haut risque
• Age supérieur à 6 mois et inférieur à 21 ans au moment de la randomisation
• Pas de premier cancer déjà traité 
• Pas de contre-indication médicale à l’un des 2 bras de la randomisation (en particulier rénale ou cardiaque, psychosociale ou psychiatrique)
• Suivi à long terme possible
• Tumeur non antérieurement traitée
• Intervalle entre la biopsie (ou la chirurgie initiale) et le début de la chimiothérapie inférieur à 56 jours
• Matériel histologique disponible pour relecture par le comité de l’étude.
• Consentement signé par les 2 parents ou le responsable légal pour les mineurs ou par le patient s’il est majeur

Seconde randomisation :

• Age inférieur à 21 ans au moment de la randomisation
• Traitement selon la première randomisation (ayant reçu une ou 2 lignes de chimiothérapie mais un nombre maximal de 9 cures)

• Patient en rémission complète ou conservant des anomalies radiologiques considérées comme post-thérapeutiques, non évolutives et permettant l’arrêt du traitement
• Intervalle entre la dernière cure de chimiothérapie et la randomisation inférieur à 6 semaines.
• Absence de neuropathie à la vincristine ayant fait arrêter ce médicament dans la première partie du traitement
• Absence de cystite hématurique à l’ifosfamide ayant fait arrêter ce médicament dans la première partie du traitement
• Consentement signé par les 2 parents ou le responsable légal pour les mineurs ou par le patient s’il est majeur

Critères de non inclusion

Première randomisation :

• Les diagnostics histologiques autres que les rhabdomyosarcomes, en particulier les sarcomes
• Indifférenciés, les PNET des parties molles ne sont pas éligibles pour l’étude
• Existence de métastases, d’épanchement pleuraux ou péritonéaux de contiguïté
• Tumeurs de bas risque, de risque standard ou de très haut risque selon la définition donnée au § 1.3
• Age inférieur à 6 mois ou supérieur à 21 ans au moment de la randomisation
• Toute anomalie médicale (en particulier rénale ou cardiaque, psychosociale ou psychiatrique) ou toute autre condition incompatible avec les traitements prévus dans cette étude,
• Intervalle entre la biopsie (ou la chirurgie initiale) et le début de la chimiothérapie supérieur à 56 jours
• Patients déjà traités pour un RMS ou un autre cancer,
• Patients pour lesquels un suivi à long terme ne pourra être obtenu
• Refus de consentement.

Seconde randomisation :

• Traitement initial par plus de 9 cures de chimiothérapie conventionnelle
• Age supérieur à 21 ans au moment de la randomisation
• Patient en rémission incomplète à la date de la randomisation
• Intervalle entre la dernière cure de chimiothérapie et la randomisation supérieur à 6 semaines
• Existence d’une neuropathie à la vincristine ou d’une cystite hématurique à l’ifosfamide ayant fait arrêter ces médicaments dans la première partie du traitement

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude thérapeutique, nationale, interventionnelle, de phase II, non randomisée, multicentrique et prospective.

Objectif principal :

Evaluation de l’activité anti-tumorale du cabozantinib en terme de :

• Ostéosarcomes : critère composite incluant la non-progression à 6 mois (réponse complète, réponse partielle, et maladie stable) et la réponse objective à 6 mois (réponse complète, réponse partielle) selon les critères de réponse RECIST v1.1.
• Sarcomes d’Ewing : réponse objective à 6 mois selon les critères de réponse RECIST v1.1.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la survie sans progression à 6 mois (cohorte B).
• Évaluer la meilleure réponse objective (RECIST v.1.1).
• Évaluer la survie sans progression à 1 an et 2 ans.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer la sécurité d’emploi du cabozantinib.
• Évaluer la capacité de la réponse métabolique tumorale (mesurée par PET au FDG à la fin d'une cure de traitement) à prédire la survie sans progression.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en deux groupes :

• Groupe A : ostéosarcome avancé et/ou métastatique.
• Groupe B : sarcome d’Ewing localement avancé et/ou métastatique.

Tous les patients reçoivent un traitement par cabozantinib PO tous les jours, pendant 4 semaines. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines, jusqu’à progression ou toxicité.

Les patients sont revus chaque semaine au cours de la cure 1, puis toutes les deux semaines au cours des cures 2 à 4, puis chaque mois pendant le traitement, et enfin 4 à 5 semaines après la fin du traitement. Le bilan de suivi comprend un examen clinique complet, un prélèvement sanguin et un bilan radiologique (scanner ou IRM) réalisé toutes les 8 semaines.

Dans le cadre d’une étude ancillaire un prélèvement tumoral (biopsie) est réalisé à J1 de la cure 1, avant l’administration du traitement, puis à J28 de la cure 1, afin de déterminer et de comparer l'expression tumorale de MET, phospho-MET, les taux circulants d’HGF, sMET (MET soluble), VEGF-A, sVEGFR2, avant et après l'administration de cabozantinib.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans progression et réponse objective.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 12 ans
• Diagnostic d’ostéosarcome ou de sarcome d’Ewing histologiquement confirmé (relecture centralisée excepté un diagnostic ayant déjà été confirmé par RRePS)
• Maladie en rechute après une chimiothérapie standard
• Maladie métastatique ou localement avancé non résécable
• Progression de la maladie documentée (RECIST v1.1) avant l'inclusion. Pour les patients ayant un ostéosarcome
• Progression confirmée par un examen central basé sur deux scanners ou IRM obtenus dans les 6 mois précédant l'inclusion
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1, avec au moins une lésion ≥ 10 mm au scanner
• Espérance de vie > 3 mois
• Indice de performance ≤ 1
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine >= 9 g/dL, plaquettes >= 100 x 109/L, PT/INR ou PTT
• Fonction hépatique : albumine ≥ 2,8 g/dL, bilirubine totale ≤ 1,25 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2, protéine/créatinine
• Taux sérique de phosphore, calcium, magnésium et de potassium ≥ LNI
• Patient affilié à la sécurité sociale
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 4 mois après la fin du traitement
• Test de grossesse négatif requis avant l’entrée dans l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale), ou par un agent biologique (cytokines ou anticorps) dans les 3 semaines, ou par nitrosourées et/ou mitomycine C, dans les 6 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par cabozontinib
• Radiothérapie pour des métastases osseuses dans les 2 semaines, ou autre thérapie par rayonnement externe dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude
• Traitement systémique par des radionucléides dans les 6 semaines avant la première administration du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par tout type d’inhibiteur de protéines kinases (y compris un inhibiteur expérimental) dans les 14 jours avant la première administration du traitement à l'étude. Traitement en cours par des agonistes de LHRH et GnRH pour le cancer de la prostate peut être maintenu
• Traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, par des anticoagulants comme la warfarine à forte dose (> 1 mg/jour), l'héparine (excepté l’héparine à bas poids moléculaire), la thrombine, les inhibiteurs du facteur Xa, ou les agents antiplaquettaires (comme le clopidogrel), excepté l'aspirine à faible dose (≤ 81 mg/jour)
• Traitement chronique concomitant par des inducteurs puissants de CYP3A4 comme, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis
• Complications cliniquement significatives en cours d’une radiothérapie antérieure
• Toxicité de grade ≥ 2 persistante de toute thérapie anti-cancéreuse antérieure, à l’exception de l’alopécie
• Tumeur cérébrale primitive
• Métastases cérébrales connues ou hématome péridural, n’ayant pas été traités de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris radio-chirurgie) et stables pendant au moins 2 semaines avant la première dose de traitement à l'étude. Les patients neurologiquement asymptomatiques et ne recevant pas de traitement par des corticoïdes au moment du début de traitement à l'étude sont éligibles
• Saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 6 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Hémoptysie (≥ 0.5 cuillère à café de sang rouge) dans les 3 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Autre signe indicatif d'une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Preuve radiologique de lésions cavitaires du poumon
• Tumeur en contact avec, envahissant ou enrobant des gros vaisseaux sanguins
• Tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (oesophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou toute preuve d’une tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours avant la première dose de cabozantinib
• Maladie cardiovasculaire significative comme : insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA, III ou IV), OU hypertension non contrôlée concomitante (BP> 150 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique, malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours avant la première dose de traitement d'étude), OU tout antécédent de syndrome du QT long congénital, OU angine de poitrine instable, arythmie cardiaque cliniquement significative, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, événement thromboembolique nécessitant un traitement anticoagulant, dans les 6 mois avant la première administration du traitement à l’étude
• Affections gastro-intestinales en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation et de formation de fistules
• Tumeur intra-abdominale et/ou métastases envahissant la muqueuse gastro-intestinale, ou toute preuve d'un ulcère gastro-duodénal actif, ou toute preuve d’une maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), une diverticulite, une cholécystite, une angiocholite ou une appendicite symptomatique, ou un syndrome de malabsorption, dans les 28 jours avant la première administration du traitement à l’étude
• Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou une obstruction de la vidange gastrique, abcès intra-abdominal dans les 6 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la pose d’une gastrostomie percutanée endoscopique dans les 3 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours avant la première dose de traitement à l'étude
• Blessure ne cicatrisant pas, ulcère, ou fracture osseuse, dans les 28 jours avant la première dose de traitement à l'étude
• Antécédent de transplantation d'organe
• Hypothyroïdie concomitante non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien dans les 7 jours avant la première dose de traitement à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 12 semaines avant la première dose de traitement à l'étude, avec cicatrisation complète de la plaie, 1 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Chirurgie mineure (y compris les extractions dentaires simples) dans les 28 jours avant la première dose de traitement à l'étude avec cicatrisation complète de la plaie au moins 10 jours avant la première dose de traitement à l'étude
• Complication en cours de la chirurgie antérieure, cliniquement significative.
• Incapacité à avaler des comprimés
• Anomalies cardiaques tels que l’intervalle QT corrigé (QTc) > 500 msec dans les 28 jours avant le traitement à l’étude
• Autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de réaction allergique à des médicaments chimiquement proches de cabozantinib ou à ses excipients, contre-indiquant la participation à l’étude
• Incapacité ou refus du patient de se conformer au protocole de l’étude ou de coopérer pleinement avec l’investigateur ou la personne désignée
• Sérologie VIH positive
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours précédant la première administration du traitement à l’étude
• Patient ayant participé à cette étude clinique
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

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Descriptif de l'étude

Les protocoles de traitement des neuroblastomes de haute risque comportent actuellement : un traitement d’induction, une chirurgie de la tumeur primitive, une consolidation par chimiothérapie hautes doses et un traitement d’entretien. Les résultats d’une étude américaine ont montré le bénéfice de l’adjonction d’une immunothérapie par l’anticorps monoclonal anti-GD2, l’IL2 et du GM-CSF à l’acide rétinoïque, avec 20% de survie à 2 ans. L’étude européenne prenant en compte ces résultats compare actuellement la combinaison anti-GD2/IL2 avec l’acide rétinoïque versus anti-GD2 et acide rétinoïque. Cependant, dans l’étude américaine comme dans l’étude européenne, la toxicité de l’immunothérapie est lourde. C’est pourquoi, le projet présenté vise, en modifiant les modalités d’administration de l’anti-GD2, à diminuer cette toxicité et faire en sorte qu’une hospitalisation prolongée ne soit plus nécessaire.

L’étude SIOPEN ANTI GD2 IL2 est une étude de phase I/II non-randomisé et multicentrique.

Objectif principal :

• Définir une dose et un schéma d’administration tolérable de l’anticorps ch14.18/CHO en perfusion continue, en combinaison avec l’IL-2 en sous-cutanée et l'isotrétinoïne (13-cis-RA) par voie orale, en maintenant une immunomodulation efficace.

Objectif secondaire :

• Evaluer l’intensité de la douleur et son soulagement par des traitements appropriés avec une échelle validée.
• Réaliser une étude immunologique après la première cure, pour étudier la corrélation entre le taux de cellules NK activées et les niveaux de ch14.18/CHO, faire une analyse séquentielle de NK activés, récepteur d’IL2, ADCC, CDC, afin de déterminer la réponse immunitaire à l’anti-GD2 et IL2 et faire une analyse séquentielle de l’augmentation des lymphocytes et des cellules NK pour évaluer la réponse à l’IL2.
• Etudier la pharmacocinétique de l’anti-GD2 (ch14.18/CHO).
• Analyser la réponse tumorale.

Critère d'évaluation principal :

Toxicité douloureuse et efficacité.

Schéma thérapeutique :

Aldesleukine SC, de J1 à J5 et de J8 à J12 + une perfusion continue de ch14.18/CHO IV de J8 à J17.

A la fin de la perfusion, les patients reçoivent de l’acide rétinoïque (isotrétinoïne) PO, 2 fois par jour pendant 2 semaines.

Critères d'inclusion

• Age > 1 an et ≤ 21 ans (Les patients entre 21 et 45 ans peuvent être inclus mais à titre observationnel uniquement)
• Neuroblastome (critères INSS)
• Maladie métastatique en rechute, rechute disséminée d’un neuroblastome localisé traité par chimiothérapie et par chimiothérapie à haute dose (CHD) suivie de greffe de cellules souches autologues ou neuroblastome de stade 4 réfractaire ; patients ayant reçu au moins 2 lignes de traitement avant la CHD et la greffe, avec un délai entre le diagnostic et la greffe de plus de 9 mois ou patients ayant reçu un traitement de première ligne standard pour les hauts risques constitué par une phase d’induction intensive, suivie d'un traitement à haute dose avec greffe de cellules souches hématopoïétiques
• Traitement préalable par une chimiothérapie conventionnelle suivie d’au moins une cure de CHD suivie de greffe
• Les patients peuvent avoir eu des métastases cérébrales à condition que l’extension de la maladie au système nerveux central ait été précédemment traité et stable pour au moins 4 semaines avant le début de l’étude (la confirmation doit être faite cliniquement et par imagerie scanner ou IRM) et que le patient n’ai pas reçu des stéroïdes pour sa prise en charge pendant les 4 semaines avant le début de l’étude
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Indice de Karnofsky ≥ 70 %
• Sérologie VIH ou VHB positive
• Les patients épileptiques peuvent être inclus s’ils sont traités et bien contrôlés
• Fonction cardiaque : FRVG ≥ 30 % (Echo)
• Fonction pulmonaire : volume expiratoire maximal à la première seconde FEV1 et capacité vitale forcée (FVC) > 60 % des valeurs attendues aux tests pulmonaires. Les enfants qui ne peuvent pas avoir une évaluation des fonctions pulmonaires ne doivent pas présenter de dyspnée au repos et avoir une oxymétrie > 94 %
• Données hématologiques : polynucléaires neutrophiles > 1 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L, hémoglobine > 9 g/dL
• Fonction rénale : créatinine 60 mL/minute/1.73m2
• Test de grossesse négatif et contraception efficace pour les femmes en âge de procréer
• Consentement à la pose d’une voie centrale veineuse, si le patient n’en a pas déjà une
• Consentement éclairé signé du patient ou de son représentant légal

Critères de non inclusion

• Progression de la maladie
• Traitement antérieur par l’anticorps ch14.18/SP2/0 et/ou ch14.18/CHO
• Traitement standard ou expérimental durant les 2 semaines précédant l’entrée dans l’étude et pour lequel les effets toxiques aigus ne sont pas résolus
• Chirurgie majeure (telle qu’une laparotomie ou une thoracotomie) de moins de 4 semaines avant le début de l’essai, ou pour laquelle des complications post-chirurgicales persistent
• Traitement concomitant avec un autre traitement anticancéreux ne faisant pas partie d’un essai
• Maladie intercurrente, telle qu’une insuffisance cardiaque congestive, des désordres incontrôlés du rythme cardiaque, une maladie psychiatrique, des désordres épileptiques, une infection active, un déficit neurologique évident, une neuropathie périphérique objective (grade > 2) ou un épanchement pleural significatif et symptomatique
• Nécessité d’un traitement par corticoïdes ou immunosuppresseurs
• Nécessité de transfusions plaquettaires
• Nécessité d’un recours immédiat à une chimiothérapie, une radiothérapie ou une chirurgie palliative
• Femme enceinte ou allaitant

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Descriptif de l'étude

Le neuroblastome est une tumeur maligne dérivée des cellules originaires des tissus qui donnent naissance au système nerveux sympathique. Elle peut, de ce fait, être retrouvée sur toute la longueur de la colonne vertébrale et dans la partie interne de la glande surrénale. C’est la tumeur solide la plus fréquente chez l'enfant de moins de 5 ans. L’incidence annuelle du neuroblastome est de 10 sur 1 000 000 enfants pour les enfants âgés de moins de 15 ans.

HR-NBL1/ESIOP est une étude interventionnelle, européenne, prospective, de phase III, randomisée.

Objectif principal :

• R1: Evaluer l’hypothèse selon laquelle une chimiothérapie à hautes doses avec une combinaison de Busulfan et de Melphalan (BU-MEL) permettra d’obtenir une survie sans événement à 3 ans supérieure à une consolidation par une association de Carboplatine VP16 et Melphalan chez des patients porteurs d’un neuroblastome à haut risque.

• R2: Tester l'hypothèse que l'immunothérapie combinée d’un anticorps monoclonal chimérique anti-GD2 produit sur cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO) (ch14.18/CHO) à l’aldesleukine sous-cutanée (IL-2, Proleukin ®), administrée à la suite MAT et de la greffe de CS, associée au traitement par l’acide rétinoïque, améliorera la survie sans événement à 3 ans chez les patients atteints d'un neuroblastome à haut risque (stade 4 de la maladie ou stades 2 et 3 avec amplification MycN pour tous les patients de plus de un an, ou les nourrissons atteints de tumeur MycN amplifiée).

• R3 : Comparer le taux de réponse en fin d’induction N7 modifié versus rapide COJEC

• R4 : Comparer les thérapeutiques suivantes : bras A : traitement par acide rétinoïque associé à l'anti-GD2 administré en perfusion continue et bras B : traitement par acide rétinoïque, associé à l’anti-GD2 et l’IL2 administrée à plus faibles doses et de façon intermittente pendant la perfusion de l’Anti-GD2

Déroulement de l’étude :

Les patients recevront, après randomisation, soit un traitement d’induction court et intense par « Rapid COJEC » (trois type de cures comprenant de la vincristine, du carboplatine, de l’etopiside, du cisplatine et du cyclophosphamide avec différentes associations et doses administrés tous les 10 jours) soit un traitement par N7 modifié (association d’une haute dose de cyclophosphamide plus doxorubicine/vincristine et d’une haute dose de cisplatine/etoposide).

Ce traitement d’induction sera suivi par l’exérèse chirurgicale de la tumeur primitive, une chimiothérapie haute dose par BU-Mel avec greffe de cellules souches périphériques, l’irradiation du site de la tumeur primitive et un traitement d’entretien par acide rétinoïque et anti GD2 avec plus ou moins de l’interleukine 2 en fonction du résultat de la randomisation.

Critères d'inclusion

• Diagnostic de neuroblastome établi selon les critères INSS.
• Age > 1 an et < 21 ans.
• Neuroblastome Stade IV et Stades II et III avec amplification de N-myc
• Patients n’ayant reçu aucune chimiothérapie préalable en dehors de la première cure des neuroblastomes localisés inopérables. Dans ce cas, le premier cycle COJEC peut être remplacé par le premier cycle de la chimiothérapiee des neuroblastomes inopérables (étoposide / carboplatine).
• Consentement éclairé signé comprenant l’accord des parents ou des représentants légaux.
• Matériel tumoral permettant la détermination des facteurs pronostiques biologiques.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse, et accepter d’utiliser une méthode efficace de contrôle des naissances. Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement.
• Enregistrement de tous les critères d’éligibilité dans le centre de recueil des données dans les 6 semaines qui suivent le diagnostic.
• Suivi possible pendant 5 ans

Protocole version amendée 04/2006 : Inclusion proposée aux nourrissons atteints de tumeur MycN amplifiée.

• Randomisation R0 : Fermée en novembre 2005
• Suite aux résultats de la randomisation R0, l'utilisation prophylactique de G-CSF
• (filgrastim) est recommandée pendant le traitement d'induction COJEC. Randomisation R1 (BuMel vs CEM) activé 02/2002
• Satisfaisait aux critères d'entrée dans l'étude
• Traitement d'induction par COJEC : strictement aucune anthracycline, ni aucune chimiothérapie faisant l’objet d’une recherche biomédicale
• Réévaluation complète de la maladie avant la randomisation, après achèvement du traitement d'induction ou après 2 cycles supplémentaires de TVD, chez les patients présentant une réponse insuffisante à la 1è ligne de chimiothérapie "rapid COJEC" présentant les critères de réponse R1 :
• Réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP) aux sites métastatiques: réduction au moins de 50% des résultats positifs mIBG squelettique et pas plus de 3 positifs, mais l'amélioration des images sur mIBG
• Réponse complète histologique sur 2 ponctions de moelle osseuse et aucune biopsie médullaire positive
• Les fonctions d'organes (foie, rein, coeur, poumons) répondant à des critères préalablement à MAT

• ALAT, bilirubine <3 x normale
• clairance de la créatinine et / ou DFG60 ² ml/min/1.73m et de la créatinine sérique
• <1.5mg/dl. Obtenir l’accord du coordinateur de l’essai pour les modifications de posologie
• MAT si DFG <² 60ml/min/1.73m et créatininémie 1.5mg/dl
• Raccourcissement 28% de la fraction d’éjection ventriculaire gauche, ou fraction d'éjection 55%, pas d’insuffisance cardiaque congestive clinique
• Radiographie du thorax normale et résultats normaux de la saturation en oxygène

• Cellules souches en quantité suffisante, minimum requis: 3 x 10 6 cellules CD34 / kg de poids corporel, si un prélèvement de moelle osseuse est inévitable au moins 3 x 10 8 MNC /kg de poids corporel
• Consentement éclairé écrit pour R1, et pour les mineurs consentement des parents ou du tuteur légal

Protocole version amendée en 2004 :

• Le délai de randomisation pour R1 a été prolongé de 120 jours (à partir du 1er jour de chimiothérapie) à 150 jours

Protocole version amendée en 2006 :

• Le délai de randomisation pour R1 est étendu à 210 jours, uniquement pour les patients ayant reçu 2 cycles de la TVD supplémentaires pour réponse clinique insuffisante et satisfaisant aux critères de réponse R1 après 2 cycles de TVD

Protocole version amendée en 2007 :

• Passage de la voie orale à la voie intraveineuse du Busulfan (Busilvex); Busilvex est fourni pour les patients randomisés R1 (Les nourrissons ne sont pas éligibles pour R1, mais reçoivent BuMel. Busilvex n’est pas fourni pour les enfants)
• Randomisation R2 : activée en décembre 2006
• Elective MAT soit BuMel ou CEM (ainsi que des modifications mineures) sont autorisés pour les patients éligibles à la randomisation R2, même après plus d'une ligne de traitement d'induction, tant que la durée du traitement d'induction ne dépasse pas 9 mois avant le début de MAT. Complète réévaluation après MAT et après la récupération des toxicités liées à la greffe
• Pas de signes de progression de la maladie à l'évaluation post traitement MAT
• Stabilité du nombre des leucocytes au-dessus de 2 x 109 / l (ou des neutrophiles au-dessus de 0,5 x 109 / l) sur 2 numérations successives à 48h d'intervalle, après la fin du GCSF (filgrastim)
• Consentement éclairé écrit de participation à R2, et, pour les mineurs, accord des parents ou du tuteur légal

Protocole version amendée 2009 :

• Modification permettant à tout patient recevant MAT ou BuMel ou CEM d'être randomisé dans R2