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LOXO-EXT-17005 - Etude de phase I/II évaluant l’efficacité et la sécurité du LOXO-195 chez des patients adultes et des enfants ayant un cancer lié à une fusion NTRK traité antérieurement par un inhibiteur de TRK

Ouvert aux inclusions

LOXO-EXT-17005 - Etude de phase I/II évaluant l’efficacité et la sécurité du LOXO-195 chez des patients adultes et des enfants ayant un cancer lié à une fusion NTRK traité antérieurement par un inhibiteur de TRK

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PathologieCancer lié à une fusion NTRK traité antérieurement par un inhibiteur de TRKStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeSupérieur ou égal à 1 moisRandomisationN/A
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 93
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2019-08-15Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationDurée du traitement : Jusqu’à progression / Suivi : 2 ans
N° EUDRACT2017-004246-20N° ClinicalTrials.govNCT03215511
Promoteur international
Loxo Oncology
Promoteur Français
Loxo Oncology
Investigateur principal
Dr Benjamin Besse
Centres
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I/II, non randomisée, à un seul bras et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Phase 1 : déterminer la dose recommandée pour la phase 2.
  • Phase 2 : évaluer l’efficacité du LOXO-195.

 

Objectif secondaire :

  • Déterminer les caractéristiques pharmacocinétiques du LOXO-195.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance du LOXO-195.
  • Évaluer le taux de réponse objective selon les critères RECIST v1.1.
  • Évaluer le taux de réponse objective.
  • Évaluer la sécurité et la tolérance du LOXO-195 chez les patients d’un âge de 12 ans, ˂ 12 ans et > 12 ans.
  • Évaluer la durée de la réponse.
  • Évaluer la survie sans progression.
  • Évaluer la survie globale.
  • Évaluer le taux de bénéfice clinique.

 

Déroulement de l’étude :

  • Phase 1 (escalade de dose) : les patients reçoivent du LOXO-195 PO selon un schéma d’escalade de dose.
  • Phase 2 : les patients reçoivent du LOXO-195 PO à la dose recommandée pour la phase 2 déterminée lors de la phase 1. Le traitement est répété pendant la phase 2 en l’absence de progression de la maladie ou de toxicités.

 

Les patients sont suivis pendant une durée maximale de 2 ans.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Phase 1 : dose maximale tolérée.
  • Phase 1 : dose recommandée du LOXO-195.
  • Phase 2 : taux de réponse totale ou partielle.
Critères d'inclusion
  • Âge ≥ 1 mois
  • Tumeur solide de stade avancé pour laquelle aucune thérapie standard n’offre un meilleur bénéfice selon les investigateurs
  • Tumeur solide diagnostiquée avec une fusion NTRK documentée et un antécédent de récidive après une réponse à un traitement antérieur par des inhibiteurs de TRK ou n’ayant pas répondu à un traitement antérieur par des inhibiteurs de TRK ou tumeur solide avec fusion NTRK diagnostiquée chez des patients présentant un antécédent d’intolérance à un traitement par des inhibiteurs de TRK
  • Tumeur solide avec une fusion des gènes NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 détectée dans un laboratoire certifié selon les normes CLIA
  • Disponibilité d’échantillons tumoraux
  • Pour les patients d’âge ≥ 16 ans : indice de performance ≤ 3 (OMS) ou indice de performance de Lansky ≥ 40 % pour les patients ayant une tumeur primaire du système nerveux central évaluée selon les critères RANO
  • Capacité à avaler des gélules ou une solution liquide par voie orale ou à recevoir du liquide par voie entérale via une sonde naso-gastro-alimentaire, et à se conformer au traitement ambulatoire, au suivi en laboratoire et aux visites à la clinique obligatoires pendant la durée de la participation à l'étude
  • Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine ≥ 8 g/dL. Pour les patients ayant une maladie de la moelle osseuse et pour lesquels la toxicité hématologique limitant la dose ne sera pas vérifiée : polynucléaires neutrophiles ≥ 0,75 x 109/L, plaquettes ≥ 50 x 109/L (transfusion sanguine autorisée) et hémoglobine ≥ 8 g/dL (transfusion sanguine autorisée)
  • Fonction hépatique : bilirubine sérique ≤ 1,5 x LNS (≤ 3 x LNS en cas de métastases hépatiques ou de syndrome de Gilbert) et transaminases ≤ 2,5 x LNS (≤ 5 x LNS en cas de métastases hépatiques)
  • Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/1.73 m2 (formule de Crockroft-Gault) et créatinine ≤ 2,0 mg/dL.
  • Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 6 mois après la dernière prise du traitement de l’étude
  • Test de grossesse sérique négatif avant le début du traitement de l’étude
  • Consentement éclairé signé par le patient, son représentant légal ou ses parents
Critères de non inclusion
  • Tumeur primaire du système nerveux central (SNC), métastases cérébrales, ou compression de la moelle épinière. Les patients ayant une tumeur primaire du SNC, des métastases cérébrales, ou une compression de la moelle épinière stable sont autorisés si les symptômes neurologiques et l’utilisation de stéroïdes le cas échéant sont restés stables pendant 7 jours avant la prise de la première dose du traitement de l’étude
  • Infection bactérienne, virale ou fongique active ou non stabilisée
  • Traitement par des inhibiteurs de kinases dans les 5 demi-vies précédant l’inclusion ou thérapie anticancéreuse dans les 7 jours précédant l’inclusion
  • Traitement par un inhibiteur ou un inducteur puissant du cytochrome P3A4
  • Intervention chirurgicale majeure dans les 7 jours précédant la prise du traitement de l’étude à l’exception des poses de cathéters, des endoscopies et des chirurgies dentaires
  • Toxicités non résolues liées à un traitement anticancéreux antérieur à l’exception de l’alopécie et d’autres toxicités non aiguës
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

AcSé-ESMART (Bras E) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

Ouvert aux inclusions

AcSé-ESMART (Bras E) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

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PathologieTumeur ou leucémie réfractaire au traitement standard ou en rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeDe 1 à 18 ans. Les patients ayant été traité pour un cancer pédiatrique et rechutant au-delà de 18 ans pourront être inclus.RandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France N/A
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusionsN/ADate de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationLes patients continueront le traitement, jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité intolérable, ratio bénéfice-risque inadapté, décision d’arrét de la part du patient ou de ses parents.
N° EUDRACT2016-000133-40N° ClinicalTrials.govNCT02813135
Promoteur international
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Promoteur Français
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

 

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

  • Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
  • Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

 

Bras E : AZD2014 agent seul

AZD2014 comprimés PO 2 fois/jour, 2 jours par semaine, sur un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion
  • Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
  • Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
  • Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
  • La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
  • Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
  • Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :
  • Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
  • Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
  • Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)
  • Fonction cardiaque :
  • Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
  • Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif
  • Fonctions rénales et hépatiques :
  • Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
  • Bilirubine totale < 1.5 x N
  • Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté
  • Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
  • Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
  • Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
  • Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras E :

  • Les patients qui choisissent de ne pas recevoir de chimiothérapie ou pour lesquels le TOTEM n’est pas considéré comme une option appropriée par leur médecin
  • Les patients dont la tumeur présente une des altérations suivantes:amplification de MYCN et/ou hyperexpression de la protéine MYCN; mutations activatrices de la voie PI3K/AKT/mTOR incluant mais non limité à mutations PIK3CA, PIK3R1, AKT, TSC or mTOR FRB domain (sauf domaine kinase), gain de AKT ou perte dePTEN, ou mutations des récepteurs tyrosine kinases comme les mutations EGFR, IGF1R, PDGFR ou FGFR (parmi d’autres); surexpression de AKT, S6 ou phosphorylation à l’immunohistochimie ou immunotransfert
  • Critères hématologiques (remplacent les critères précédemment mentionnés) :
  • Polynucléaires neutrophiles ≥ 750/μL (sans support)
  • Plaquettes ≥ 75,000/μL (sans support)
Critères de non inclusion
  • Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
  • Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin.
  • Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
  • Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
  • Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
  • Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
  • Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
  • Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
  • Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
  • Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
  • Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
  • Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
  • Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

AcSé-ESMART (Bras D) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

Ouvert aux inclusions

AcSé-ESMART (Bras D) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

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PathologieTumeur ou leucémie réfractaire au traitement standard ou en rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeDe 1 à 18 ans. Les patients ayant été traité pour un cancer pédiatrique et rechutant au-delà de 18 ans pourront être inclus.RandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie, Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France N/A
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse et prise orale selon le médicament administré
Fin prévisionnelle des inclusionsN/ADate de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationLes patients continueront le traitement, jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité intolérable, ratio bénéfice-risque inadapté, décision d’arrét de la part du patient ou de ses parents.
N° EUDRACT2016-000133-40N° ClinicalTrials.govNCT02813135
Promoteur international
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Promoteur Français
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre
Dr Véronique LAITHIER
Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 03 81 21 81 38 / Mail : pediatrie-hemato@chu-besancon.fr  
Assistantes sociales
Frédérique POYART
Tél : 03 81 21 81 12 / Mail : fpoyart@chu-besancon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Stéphanie CLERC-GUAY
Tél : 03 81 21 91 62 / Mail : sclercguay@chu-besancon.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

 

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

  • Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
  • Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des alterations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

 

Bras D : Bras D. Olaparib + Irinotecan

Olaparib comprimés PO, 2 fois/jour de J1 à J10 d’un cycle de 21 jours

Irinotecan iv,1 fois par jour de J4 à J8 d’un cycle de 21 jours.

Critères d'inclusion
  • Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard.
  • Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute.
  • Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus.
  • La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.).
  • Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude.
  • Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score.
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :
  • Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
  • Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
  • Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)
  • Fonction cardiaque :
  • Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
  • Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif
  • Fonctions rénales et hépatiques :
  • Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
  • Bilirubine totale < 1.5 x N
  • Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté
  • Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
  • Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
  • Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
  • Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

 

Critères spécifiques au bras D :

  • Phase I et II : Patients pour lesquels l’irinotécan est considéré comme une option appropriée.
  • Phase II : Cohort 1: enrichissement de la cohorte par des patients avec des tumeurs présentant des altérations potentiellement délétères (idéalement, mais non limité aux: délétions homozygotes, mutation délétères homozygotes ou mutation/délétion hétérozygote avec LOH) dans les gènes de réparation de l’ADN ou du HR repair incluant mais non limité à BRCA1, BRCA2, , ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, PPP2R2A, MRE11A, RAD51D, BRIP1, PALB2, FANCI, FANCL, BARD1, CHEK2, CHEK1, CDK12, PIN1, ATR, PTEN et amplification deC110RF30 (gène EMSY; CAD22881). De plus, les hyperméthylations du promoteur des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN et induisant une diminution de l’expression de ces gènes peuvent être inclus, incluant mais non limité à l’hypermethylationdu promoteur de BRCA1, FANCF etPTEN. Si disponible, nous considèreront également le profil d’expression des ARNm
  • Phase II : Cohort 2 : Sarcome d’Ewing avec translocation EWS/FLI ou EWS/ERG
Critères de non inclusion
  • Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
  • Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
  • Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
  • Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
  • Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
  • Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
  • Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
  • Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
  • Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
  • Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
  • Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
  • Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et pour la durée de l’étude (annexe 6)
  • Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

AcSé-ESMART (Bras C) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

Ouvert aux inclusions

AcSé-ESMART (Bras C) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

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PathologieTumeur ou leucémie réfractaire au traitement standard ou en rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
Age De 1 à 18 ans. Les patients ayant été traité pour un cancer pédiatrique et rechutant au-delà de 18 ans pourront être inclus.RandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie, Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France N/A
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse et prise orale selon le médicament administré
Fin prévisionnelle des inclusionsN/ADate de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationLes patients continueront le traitement, jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité intolérable, ratio bénéfice-risque inadapté, décision d’arrêt de la part du patient ou de ses parents.
N° EUDRACT 2016-000133-40N° ClinicalTrials.govNCT02813135
Promoteur international
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Promoteur Français
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

 

Hypothèse : le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

  • Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
  • Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

Bras C : AZD1775 + Carboplatin

AZD1775 capsules PO, 2 fois/jour, 3 jours par semaine

Carboplatin AUC 5, iv 1 fois/jour au J1 d’un cycle de 21 jours 

Critères d'inclusion
  • Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard.
  • Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute.
  • Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnellement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus.
  • La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.).
  • Les patients avec une leucémie réfractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude.
  • Performance statut : l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour les patients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score.
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Fonctions d’organes correctes :
  • Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :
  • Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
  • Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
  • Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)
  • Fonction cardiaque :
  • Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
  • Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif.
  • Fonctions rénales et hépatiques :
  • Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
  • Bilirubine totale < 1.5 x N
  • Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté.
  • Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole.
  • Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement.
  • Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé).
  • Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge.
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime.

 

Critères spécifiques au bras C :

  • Phase I: Patients pour lesquels le carboplatine est considéré comme une option appropriée.
  • Phase II : Enrichissement de la cohorte par des patients avec une tumeur présentant des altérations impliquées dans la réparation de l’ADN incluant mais non limité à : BRCA1, BRCA2, C110RF30 (EMSY gene; CAD22881), ATM, RAD51B, RAD51C, RAD54L, PPP2R2A, MRE11A, RAD51D, BRIP1, PALB2, FANCI, FANCL, BARD1, CHEK2, CHEK1, CDK12, PIN1, et ATR.
Critères de non inclusion
  • Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus.
  • Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin.
  • Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
  • Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non controlée.
  • Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique).
  • Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court.
  • Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précedant le début du médicament à l’étude.
  • Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles.
  • Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale.
  • Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement.
  • Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes.
  • Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et pour la durée de l’étude (annexe 6).
  • Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants.
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

AcSé-ESMART (Bras A) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

Ouvert aux inclusions

AcSé-ESMART (Bras A) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

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PathologieTumeur ou leucémie réfractaire au traitement standard ou en rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeDe 1 à 18 ans. Les patients ayant été traité pour un cancer pédiatrique et rechutant au-delà de 18 ans pourront être inclus.RandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Chimiothérapie, Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France N/A
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse et prise orale selon le médicament administré
Fin prévisionnelle des inclusionsN/ADate de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationLes patients continueront le traitement, jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité intolérable, ratio bénéfice-risque inadapté, décision d’arrêt de la part du patient ou de ses parents.
N° EUDRACT2016-000133-40N° ClinicalTrials.govNCT02813135
Promoteur international
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Promoteur Français
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogénèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie devalidation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discretion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’interet et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

 

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

  • Phase I: Definir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.
  • Phase II: Determiner l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des alterations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

 

Bras A : Ribociclib + Topotecan et Temozolomide

Topotecan iv 1 fois/jour et temozolomide PO en gelules 1 fois/jour de J1 à J5

Ribociclib capsules ou solution orale PO, 1 fois/jour de J6 à J20 d’un cycle de 28 jours.

Critères d'inclusion
  • Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
  • Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
  • Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
  • La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
  • Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
  • Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :
  • Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
  • Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
  • Hemoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)
  • Fonction cardiaque :
  • Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
  • Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif
  • Fonctions rénales et hépatiques:
  • Creatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
  • Bilirubine totale < 1.5 x N
  • Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté
  • Etre capable de suivre les prescritions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
  • Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
  • Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
  • Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

 

  • Critères spécifiques au bras A :
  • Phase I: Patients pour lesquels la combinaison TOTEM est considérée comme une option appropriée
  • Phase II: Enrichissement de la cohorte par des patients avec une tumeur présentant une activation de la voie cyclin D-CDK4/6 comprenant mais non limitée à : amplification CDK4/6, délétion de CDKN2A et/ou de CDKN2B, ou autres anomalies de la voie D-cyclin-CDK4/6-INK4a-Rb sans mutation du gène Rb
Critères de non inclusion
  • Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
  • Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
  • Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
  • Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée
  • Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
  • Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court
  • Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
  • Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
  • Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
  • Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
  • Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
  • Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
  • Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

AcSé-ESMART (Bras I) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

Ouvert aux inclusions

AcSé-ESMART (Bras I) - European Proof-of-Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory Tumors

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PathologieTumeur ou leucémie réfractaire au traitement standard ou en rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI/II
AgeDe 1 à 18 ans. Les patients ayant été traité pour un cancer pédiatrique et rechutant au-delà de 18 ans pourront être inclus.RandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France N/A
Voie(s) d'administration du traitementPrise orale
Fin prévisionnelle des inclusionsN/ADate de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationLes patients continueront le traitement, jusqu’à progression de la maladie, apparition d’une toxicité intolérable, ratio bénéfice-risque inadapté, décision D’arrêt de la part du patient ou de ses parents.
N° EUDRACT2016-000133-40N° ClinicalTrials.govNCT02813135
Promoteur international
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Promoteur Français
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Pr Guy LEVERGER
Service d’Hématologie Oncologie Pédiatrique
Tél : 01 44 73 60 62 / Mail : christine.coxo@aphp.fr
Assistantes sociales
Laurence STENGEL
Tél : 01 44 73 61 89 / mail : laurence.stengel@aphp.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Audrey GUILMATRE
Tél : 01 71 73 86 58 / mail : audrey.guilmatre@aphp.fr
Responsable du centre
Pr Isabelle PELLIER
Service d’Oncologie Pédiatrique
Tél. : 02 41 35 38 63 Fax : 02 41 35 52 91
Assistantes sociales
Tél : 02 41 35 49 85 / Mail : mabouvet@chu-chu-angers.fr
 
Attaché(e) de Recherche Clinique
Marianne ROUMY
02 41 35 63 85
marianne.roumy@chu-angers.fr
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Gérard MICHEL
Service d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 91 38 67 76
Assistantes sociales
Nathalie VIOLINI
Tel : 04 91 38 68 62 / Mail : Nathalie.VIOLINI@ap-hm.fr
Brigitte ROSSAT
Tel : 04 91 38 68 62 / Brigitte.ROSSAT@ap-hm.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Françoise VION-DURY
Tel : 04 91 38 69 63 / Mail : Francoise.Bourgue.vion-dury@ap-hm.fr
Responsable du centre
Dr Caroline THOMAS
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 02 40 08 36 10 / Mail : anne.thomas@chu-nantes.fr et patricia.gavaud@chu-nantes.fr  
Assistantes sociales
Anaïs FRAPPIN
Tel : 02 40 08 35 08 / Mail : anais.frappin@chu-nantes.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Isabelle TENAUD
Tel : 02 40 08 78 25 / Mail : isabelle.tenaud@chu-nantes.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Cet essai comporte plusieurs bras de traitement et est construit pour couvrir un large éventail de voies de signalisation impliquées dans l’oncogenèse pouvant être ciblées par de nouvelles thérapeutiques.

Il s’agit d’une étude de phase I/II de validation de dose avec une partie de validation de la dose RP2D, internationale, multicentrique, en ouvert. L’escalade de dose et l’expansion de cohorte de chaque bras seront conduites séparément.

Chaque bras de traitement est conduit séparément mais avec des procédures communes de contrôle qualité et de recueil de données.

Pour tous les patients, une analyse moléculaire étendue sera réalisée sur le tissu tumoral et servira à guider le choix du bras de traitement le plus approprié à l’aide de l’algorithme de décision (cf protocole). Si aucune altération moléculaire dans les voies de signalisation ciblées par cet essai n’est mise en évidence, les patients pourront tout de même être inclus dans cette étude et être assigné à un bras de traitement dont le choix est laissé à la discrétion du clinicien, si un rationnel fort existe soutenant l’intérêt et le bénéfice clinique que le patient pourrait tirer de cette participation à l’étude et s’il remplit tous les critères d’inclusion et ne présente aucun critère d’exclusion.

 

Hypothèse :

Le profil de toxicité et les paramètres pharmacocinétiques observés chez les enfants à la dose recommandée en Phase 2 chez l’adulte (RP2D) sont les mêmes que ceux observés chez l’adulte, l’escalade jusqu’à la Dose Maximale Tolérée (MTD) n’est pas nécessairement requise, à moins qu’une relation effet-dose n’ait été documentée chez l’adulte.

Objectif principal :

Phase I : Définir ou valider que la dose RP2D de l’agent seul validée chez l’adulte du traitement ciblé ou de l’association choisis est sûre chez l’enfant/adolescent et/ou que le profil pharmacocinétique est équivalent à celui établi chez l’adulte.

Phase II : Déterminer l’activité préliminaire (mesurée par le biais de la réponse tumorale) de ces agents chez les patients présentant des altérations moléculaires tumorales spécifiques ou atteint d’un type particulier de tumeur pouvant être sensibles au mécanisme d’action de l’agent testé/combinaison.

Cette étude a débuté avec un bras de traitement comportant un nouvel agent seul et 6 bras comportant des associations de médicaments. Le prochain amendement déposé en Janvier 2018 prévoit l’ouverture de 3 nouveaux bras.

 

Bras I : Enasidenib

Il a été démontré in vitro et in vivo que l'énasidenib inhibait efficacement l'activité liée aux mutations gain de fonction d’IDH2 Conduisant à >90% d’'inhibition de la production de 2-hydroxyglutarate (2-HG) et à la différenciation des cellules blastiques immatures.

L'étude de phase 1/2 en cours chez l'adulte (AG-221-C-001) suggère que l’Enasidenib est efficace chez l'adulte présentant une LAM récidivante ou réfractaire.

Enasidenib gélules, une prise /j, cycles de 28 jours.

Critères d'inclusion
  • Les patients doivent avoir un diagnostic de tumeur ou leucémie n’ayant pas répondu ou ayant progressé malgré la mise en place de traitement standard
  • Age < 18 ans à l’inclusion ; les patients de 18 ans ou plus peuvent être inclus après discussion avec le promoteur s’ils présentent un cancer pédiatrique réfractaire ou en rechute
  • Le patient doit avoir bénéficié d’une analyse moléculaire approfondie de leur tumeur en rechute ou réfractaire (au moment de la progression/rechute) ; exceptionnelement les patients ayant bénéficié d’un profil moléculaire complet au diagnostic pourront être inclus
  • La maladie doit être évaluable ou mesurable comme défini par les critères d’imagerie standards selon le type de tumeur RECIST v1.1, critères RANO pour les patients avec un gliome de haut grade, ou INRC pour les patients ayant un neuroblastome, critères pour les leucémies, etc.)
  • Les patients avec une leucémie refractaire ou en rechute sont éligibles pour cette étude
  • Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour lespatients ≤12 ans) doit être ≥ 70%. Les patients n’étant pas en capacité de marcher du fait d’une paralysie ou d’une incapacité neurologique stable mais capables de se déplacer en fauteuil seront considérés comme apte pour l’évaluation du score
  • Espérance de vie ≥ 3 mois
  • Critères hématologiques (critères à ne pas prendre en compte pour les patients atteints de leucémie) :
  • Polynucléaires neutrophiles ≥ 1000/μL (sans support)
  • Plaquettes ≥ 100,000/μL (sans support)
  • Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée)
  • Fonction cardiaque :
  • Fraction de raccourcissement (FR) >29% (>35% pour les patients < 3 ans) et fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) ≥50% à l’état basal déterminée par échocardiographie
  • Absence de prolongation du QTc (QTc > 450 msec sur l’ECG de base en employant la formule de correction de Fridericia) ou d’autre trouble du rythme atrial ou ventriculaire cliniquement significatif
  • Fonctions rénales et hépatiques :
  • Créatinine sérique < 1.5 la normale (N) pour l’âge
  • Bilirubine totale < 1.5 x N
  • Alanine aminotransferase (ALAT/TGP < 3 x N; aspartate aminotransferase (ASAT/TGO) < 3 x N sauf pour les patients avec une atteinte tumorale hépatique documentée pour lesquels un seuil ≤ 5 x N pour l’âge est accepté
  • Etre capable de suivre les prescriptions médicales et les rendez-vous en lien avec le protocole
  • Les patients sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser une contraception adaptée (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pendant la durée de l’étude et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement
  • Pour les traitement per os, les patients doivent être capables d’avaler les comprimés (sauf pour les traitements pour lesquels une solution orale est disponible ; l’administration sur sonde nasogastrique ou sur gastrostomie est autorisée seulement lorsque cela est précisé)
  • Consentement éclairé pour l'étude signé par les parents / représentant légaux et information du patient appropriée selon l’âge
  • Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d'un tel régime

Critères spécifiques au bras I :

  • Patients présentant une LAM ou une pathologie tumorale réfractaire ou en rechute pour lesquels une mutation d’IDH2 a été mise en évidence
  • Patients présentant une mutation germline d’IDH2 associée à des anomalies cliniques significatives mettant en jeu le pronostic vital
Critères de non inclusion
  • Les patients présentant des métastases de système nerveux central symptomatiques neurologiquement instables ou nécessitant l’augmentation d’une corticothérapie ou un traitement local pour contrôler la maladie du SNC sont exclus. Les patients sous corticoïdes à doses stables depuis au moins 7 jours peuvent être inclus
  • Anomalies significatives du fonctionnement gastro intestinal pouvant interagir avec l’absorption tel un syndrome de malabsorption ou une résection importante de l’estomac ou de l’intestin
  • Pathologie cardiaque incontrôlée cliniquement significative (antécédents d’arythmies cardiaques, troubles de la conduction dans les 12 mois précédent l’inclusion)
  • Hépatite virale active ou virus d’immunodéficience humain (VIH) ou autre infection non contrôlée.
  • Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, ototoxicité, neuropathie périphérique)
  • Thérapeutique anti-cancéreuse systémique donnée dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou moins de 5 demi-vies lequel est plus court.
  • Traitement myeloablatif avec greffe de cellules souches autologues dans les 8 semaines précédant le début du médicament à l’étude
  • Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 3 mois précédant le début du médicament à l’étude. Les patients recevant un traitement préventif ou curatif de la GVH post-allogreffe ne sont pas éligibles
  • Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude ou dans les 6 semaines précédentes pour la MIBG thérapeutique ou l’irradiation cranio spinale
  • Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l’étude. La pose de gastrostomie, d’une dérivation ventriculopéritonéale, d’une voie veineuse centrale ou la réalisation d’une ventriculostomie endoscopique ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures, mais un délai de 48 heures doit être respecté avant le début du traitement
  • Traitements comportant un risque connu d’allongement du QT ou de torsades de pointes
  • Traitements principalement métabolisés par le CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou les transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2 qui ne peuvent être stoppé au moins 7 jours avant le début du médicament à l’étude et poru la durée de l’étude (annexe 6)
  • Hypersensibilité connue à un des médicaments à l’étude ou à l’un de leurs composants.
  • Femmes enceintes ou allaitantes
  • Vaccination avec un vaccin atténué vivant dans les 4 semaines avant la première administration du médicament à l’étude

1200.120 - Etude de phase I évaluant l’efficacité et la tolérance de l’afatinib en monothérapie, chez des enfants ayant une tumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur

Ouvert aux inclusions

1200.120 - Etude de phase I évaluant l’efficacité et la tolérance de l’afatinib en monothérapie, chez des enfants ayant une tumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB, quelle que soit l’histologie de la tumeur

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PathologieTumeur récurrente ou réfractaire d’origine neuroectodermale, un rhabdomyosarcome et/ou une autre tumeur solide avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbBStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseI
AgeEntre 2 et 18 ansRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Thérapie ciblée)Nombre d'inclusions attendues en France 55
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2019-08-15Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationDurée du traitement : Jusqu’à progression ou toxicité majeure Durée du suivi : 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit
N° EUDRACT2014-002123-10N° ClinicalTrials.govNCT02372006
Promoteur international
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals
Promoteur Français
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals
Investigateur principal
Dr Birgit Geoerger
Centres
Responsable du centre
Dr Stéphane DUCASSOU
Service d’Oncologie Hématologie Pédiatrique
Tél : 0557820438 / Mail : Sandrine.destips@chu-bordeaux.fr
Assistantes sociales
Camille SOUBIELLE
Tél : 05 56 79 59 26 / Mail : Camille.soubielle@chu-bordeaux.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Maria MERCHED
Tél : 05 57 82 04 39 / Mail : maria.merched@chu-bordeaux.fr
Responsable du centre
Dr Anne-Sophie DEFACHELLES
Service de Pédiatrie
Tél : 03 20 29 59 56 / Mail : assistantes-pediatrie@o-lambret.fr                
Assistantes sociales
Julie JACQUOT
Tel : 03 20 29 59 56  / Mail : j-jacquot@o-lambret.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Fabienne DUMONT
Tel : 03 20 29 59 59 (poste 5828) / Mail : f-dumont@o-lambret.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Dr Daniel ORBACH
Service de Pédiatrie - Centre oncologie SIREDO
Tél : 01 44 32 45 55 / Mail : cecilia.turpin@curie.fr
Assistantes sociales
Sandra TOSCANI
Tel : 01 44 32 40 78 / Mail : sandra.toscani@curie.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Anne MACLOU
Tel : 01 56 24 59 75 / Mail : anne.maclou@curie.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude de phase I non randomisée et multicentrique.

 

Objectif principal :

  • Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de l’afatinib chez des patients âgés de 2 à 18 ans en évaluant les toxicités limitant la dose (DLT – dose limiting toxicities). La DMT sera déterminée comme la dose la plus élevée à laquelle pas plus de 1 patient sur 6 n’aura présenté une DLT.
  • Déterminer d’autres données de tolérance, pharmacocinétiques et d’efficacité (étudier la réponse objective au traitement).

 

Objectifs secondaires :

  • Déterminer des données pharmacocinétiques après une première dose et à l’état d’équilibre chez des patients en pédiatrie.
  • Evaluer la qualité de vie en lien avec la santé (questionnaire HrQoL) dans la cohorte d’expansion
  • Evaluer l’acceptabilité du traitement.
  • Evaluer la tolérance.

 

Critère d'évaluation principal :

  • Dose maximale tolérée (DMT).

 

Déroulement de l’essai :

L’étude est réalisée en 2 parties :

  • Partie 1 : phase de recherche de dose : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement. Si l’enfant ne peut pas avaler le comprimé, il lui est administré une solution orale quotidiennement. Un schéma d’escalade de dose est appliqué.
  • Partie 2 : cohorte d’expansion : les patients reçoivent de l’afatinib PO quotidiennement à la dose maximale tolérée obtenue lors de la partie 1.

Chaque cure dure 4 semaines (28 jours), le traitement est répété pour un nombre de cures illimité tant qu’il n’y a pas de critère justifiant la sortie de l’étude. Les visites ont lieu chaque semaine pour la 1ère cure, toutes les 2 semaines pour la 2ème et à J1 pour toutes les cures suivantes.

Un examen physique (et neurologique en cas de tumeur cérébrale) est effectué dans le mois précédant le traitement, à chaque visite et en fin de traitement.

Un examen ophtalmique est réalisé dans le mois précédant le traitement et en fin de traitement ainsi qu’un examen pulmonaire dans le mois précédant le traitement, à J1 de chaque cure et en fin de traitement.

Un ECG est pratiqué lors de la sélection, à la 2ème visite de la 1ère cure puis toutes les 3 cures lors de la 1ère visite.

Les patients sont suivis 1 mois après la dernière prise de traitement et le recueil du statut vital est obtenu pour les 3 mois suivants par téléphone ou par écrit durant la période d’observation post-étude.

Critères d'inclusion
  • Age ≥ 2 ans et ≤ 18 ans
  • Pour la phase de recherche de dose : diagnostic histologique de gliome de haut grade (HGG), de gliome diffus intrinsèque du pont (DIPG), d’astrocytome de bas grade, de médulloblastome/PNET, d’épendymome, de neuroblastome, de rhabdomyosarcome et/ou patients avec une autre tumeur solide (quelle que soit l’histologie) avec un trouble connu de la régulation de la voie ErbB
  • Pour la cohorte d’expansion : patients dont les tumeurs montrent un trouble de la régulation de la voie ErbB identifié dans l’étude de prévalence des biomarqueurs, quelle que soit l’histologie de la tumeur – l’inclusion sera basée sur l’évaluation des biomarqueurs, détectés sur les biopsies tumorales par un laboratoire centralisé
  • Maladie récurrente ou réfractaire après au moins une ligne de traitement standard
  • Disponibilité de tissu tumoral archivé et/ou frais. Pour les DIPG, si du tissu tumoral n’est pas disponible, des données histologiques de biopsie et le profil de la tumeur (si applicable) doivent être disponibles
  • Absence de traitement conventionnel efficace
  • Indice de performance ≥ 50% évalué dans les 2 semaines avant la sélection (score de Lansky pour les patients ≤ 12 ans et score de Karnofsky pour les patients ≥ 12 ans)
  • Patient ayant récupéré de toute toxicité aiguë (grade CTCAE 1 ou grade à la « baseline ») faisant suite à un traitement anti-cancéreux (excepté l’alopécie)
  • Etat neurologique stable pendant au moins 7 jours avant l’inclusion en cas de tumeur du système nerveux central
  • Fonction hématologique : ANC ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L
  • Fonction hépatique : transaminases > 2,5 x LNS
  • Fonction rénale : créatinine 70 mL/min/&,73 m2 (formule standard institutionnelle du TFG chez des patients en pédiatrie)
  • FEVG ≥ 50%
  • Contraction efficace pour les patients en âge de procréer et sexuellement actifs pendant toute la durée de l’étude et pendant au moins 1 mois après la fin du traitement à l’étude
  • Test de grossesse négatif dans la semaine précédant le traitement et à la fin du traitement
  • Consentement éclairé signé
Critères de non inclusion
  • Antécédent ou présence d’anomalies cardiovasculaires cliniquement significatives
  • Affection pulmonaire interstitielle préexistante connue, ou signes et symptômes indicatifs de la maladie
  • Antécédent ou présence de désordres gastro-intestinaux mal contrôlés qui pourraient affecter la prise ou l’absorption du traitement de l’étude (ex : maladie de Crohn, colite ulcéreuse, diarrhée chronique, malabsorption) ; incapacité de prendre/avaler l’afatinib par voie orale (comprimé ou solution orale)
  • Kératite connue
  • Hypersensibilité connue à l’afatinib ou à l’un des excipients
  • Chirurgie au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou chirurgie programmée pendant la phase de traitement qui pourrait compromettre la participation du patient
  • Radiothérapie au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l’étude (une radiothérapie palliative est possible si celle-ci n’est pas orientée sur une lésion cible)
  • Chimiothérapie au cours des 3 semaines précédant le début du traitement de l’étude, traitement biologique ou avec un produit en cours d’expérimentation au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude ou avant une durée d’au moins 5 demi-vies (correspondant à la clairance systémique) – en fonction de l’échéance qui arrive en premier
  • Nécessité de prendre un traitement concomitant interdit par le protocole et qui ne pourrait être interrompu pendant la durée de participation à l’étude
  • Sérologie VIH positive
  • Sérologie VHB positive
  • Sérologie VHC positive
  • Femme enceinte ou en cours d’allaitement

NIVO-ALCL - Etude de phase II de nivolumab dans les ALCL ALK+ en rechute ou progressifs pour l’évaluation de la réponse chez les patients avec maladie progressive (Cohorte 1) ou comme traitement de consolidation chez les patients en rémission après rechute (Cohorte 2)

Ouvert aux inclusions

NIVO-ALCL - Etude de phase II de nivolumab dans les ALCL ALK+ en rechute ou progressifs pour l’évaluation de la réponse chez les patients avec maladie progressive (Cohorte 1) ou comme traitement de consolidation chez les patients en rémission après rechute (Cohorte 2)

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PathologieLymphome anaplasiques à grandes cellules ALK+ en rechuteStatut de l'essaiOuvert aux inclusions
Type de l’étudeInterventionnellePhaseII
AgeSupérieur à 6 moisRandomisationNON
Type du traitementTraitement exclusif (Autres)Nombre d'inclusions attendues en France 43
Voie(s) d'administration du traitementPerfusion intraveineuse
Fin prévisionnelle des inclusions2026-11-30Date de la dernière mise à jour de la fiche2019-06-12
Durée de participationDurée du traitement : 24 mois (ou moins en cas de progression ou toxicité majeure) Durée du suivi post traitement : 3 ans
N° EUDRACT2018-001447-31N° ClinicalTrials.govNCT03703050
Promoteur international
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Promoteur Français
Gustave Roussy (IGR)
Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Villejuif
Investigateur principal
Dr Laurence Brugieres
Centres
Responsable du centre
Dr Véronique LAITHIER
Centre d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique
Tél : 03 81 21 81 38 / Mail : pediatrie-hemato@chu-besancon.fr  
Assistantes sociales
Frédérique POYART
Tél : 03 81 21 81 12 / Mail : fpoyart@chu-besancon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Stéphanie CLERC-GUAY
Tél : 03 81 21 91 62 / Mail : sclercguay@chu-besancon.fr
Responsable du centre
Dr Christophe BERGERON
Institut d'Hématologie et d'Oncologie Pédiatrique
Tél. : 04 69 16 65 70
Assistantes sociales
Maryline SEVE
Tel : 04 69 16 65 58 / Mail : maryline.seve@chu-lyon.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Cécile GIRAUD
Tel : 04 69 16 65 61 / Mail : cecile.giraud@lyon.unicancer.fr
Responsable du centre
Pr Pascal CHASTAGNER
Service d'Onco-Hématologie Pédiatrique
Tél : 03 83 15 46 37 / Mail : onco.hemato.ped@chru-nancy.fr
Assistantes sociales
Aurore LECLERC
Tel : 03 83 15 45 08 / Mail : a.leclerc@chu-nancy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Sandrine PALL-KONDOLFF
Tel : 03 83 15 46 23 / Mail : s.pall-kondolff@chru-nancy.fr
Responsable du centre
Dr Marie-Pierre CASTEX
Unité d'Hémato-oncologie Pédiatrique
Tel : 05 34 55 86 10
Assistantes sociales
Mélanie LAUTRE
Tel : 05 34 55 87 12 / Mail : lautre.m@chu-toulouse.fr
Pauline BOHLAY
Tel : 05 34 55 85 93 / Mail : bohlay.p@chu-toulouse.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Gwennaëlle LE ROY
Tel : 05 67 77 13 94 / Mail : leroy.g@chu-toulouse.fr
Responsable du centre
Dr Dominique VALTEAU-COUANET
Département de Cancérologie de l´Enfant et de l´Adolescent
Tél. : 01 42 11 41 73 / Mail : Laetitia.ZERIOUH@gustaveroussy.fr
Assistantes sociales
Vanessa BOISNOIR
Tel : 01 42 11 63 82 / Mail : Vanessa.boisnoir@gustaveroussy.fr
Attaché(e) de Recherche Clinique
Nathalie BOUVET-FORTEAU
Tel : 01 42 11 41 42 / Mail : Nathalie.BOUVET@gustaveroussy.fr

 

 

Descriptif de l'étude

NIVO ALCL est un essai de phase II prospectif, non-randomisé avec 2 cohortes.

Objectif principal :

  • Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab chez les patients avec un ALCL ALK+ en rechute ou résistant en terme de taux de réponse dans les 6 premier mois.  
  • Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en traitement de consolidation chez les patients en rémission après une rechute de ALCL en terme de survie sans progression. 

Objectifs secondaires :

  • Efficacité :

Cohorte 1 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

  • Délai de réponse (CR or PR) 
  • Durée de réponse chez les patients en CR/PR
  • Réponse sans progression (PFS)
  • Survie globale
  • Evolution de la MRD (PCR quantitative)

Cohorte 2 : estimer l’efficacité du nivolumab en terme de :

  • Survie globale sur l’ensemble de la cohorte 2
  • Survie globale chez les patients ayant reçu moins de 12 mois de traitement par inhibiteur de ALK
  • Evolution de la MRD par PCR quantitative pour les patients avec MRD positive à l’inclusion 
  • Tolérance (dans les cohortes 1 et 2) :
  • Evaluer la tolérance à court et long terme du traitement par nivolumab 
  • Biologie (dans les cohortes 1 et 2) : 
  • Monitorer l’effet du nivolumab sur les réactions immunes anti-ALK 
  • Evaluer les associations entre les biomarqueurs (sur les cellules tumorales, le micro environnement les cellules sanguines et médullaires) et l’efficacité du nivolumab 

Critère de jugement principal :

  • Cohorte 1 : Taux de meilleure réponse objective (CR+PR) dans les 24 premières semaines selon les critères de Lugano 2014 adaptés. En cas de masse résiduelle fixant au PET une biopsie/résection sera effectuée à la semaine 24. On classera comme une rémission complète les masses résiduelles ne comportant pas cellules tumorales après discussion avec l’investigateur coordonnateur.
  • Cohorte 2 : Survie sans progression à 3 ans. 
  • Recherche translationelles: Taux d’anticorps anti-ALK  

Déroulement de l’étude :

Cohorte 1 :

  • Induction : nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire: 240 mg) IV toutes les 2 semaines jusqu’à la CR (réponse complète).

Evaluation de la réponse incluant une biopsie en cas de masse résiduelle fixant au PET à la semaine 24

  • Maintenance: nivolumab 3 mg/kg (dose maximale unitaire 240 mg) IV toutes les 4 semaines  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Cohorte 2 :

  • Induction: nivolumab 3 mg/kg iv toutes les 2 semaines pour 4 doses 
  • Maintenance: nivolumab 3 mg/kg toutes les 4 semaines pour 25 doses, débutant à la semaine 8  

Durée totale du traitement (induction + maintenance) = 24 mois

Les évaluations au cours du traitement sont réalisées par imagerie conventionelle et MRD et la mesure du taux d’anticorps anti-ALK.

La durée totale du suivi post traitement est de 3 ans.

Critères d'inclusion

Tous les critères de 1 à 10 sont nécessaires pour tous les patients en plus des critères spécifiques de chaque cohorte. 

  1. Rechute ou progression prouvée histologiquement de ALCL ALK+. Dans les rares cas où la biopsie n’est pas réalisable, la progression tumorale doit être confirmée dans la mesure du possible par les analyses moléculaires (augmentation significative selon les normes du laboratoire de référence de la MRD quantitative sur 2 prélèvements consécutifs associée à des signes cliniques suggérant une progression tumorale). Dans ce cas, le diagnostic de rechute/progression doit être confirmé par le coordinateur international avant l’inclusion. 
  2. Age > 6 mois  
  3. Pas de wash-out nécessaire mais les patients doivent avoir récupéré des toxicités aigues des traitements antérieurs avant l’inclusion dans l’étude.
  4. Fonctions d’organes correctes : 
  • Polynucléaires neutrophiles ≥ 750/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 500/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support) 
  • Plaquettes ≥ 75.000/μL chez les patients sans envahissement de la moelle et ≥ 50.000/μL chez les patients avec atteinte médullaire (sans support)  
  • Hémoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusion autorisée) 
  • Créatinine sérique ≤ 1.5 la normale pour l’âge
  • Bilirubine totale ≤ 1.5 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 2,5 chez les patients présentant une atteinte hépatique 
  • AST/SGOT ≤ 3 la normale chez les patients sans atteinte hépatique et ≤ 5 chez les patients présentant une atteinte hépatique
  1. Performance status: l’index de Karnofsky (pour les patients >12 ans) ou l’index de Lansky (pour les patients ≤12 ans) doit être ≥ 40%.
  2. Possibilité de se plier aux contraintes de l’étude (traitement et suivi) ainsi qu’à la surveillance de la toxicité 
  3. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse (β-HCG sérique) négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement. Les femmes sexuellement actives doivent accepter l’utilisation de méthodes de contraception acceptables et appropriées pendant l’étude et au moins 5 mois après la dernière administration du traitement. Les hommes actifs sexuellement doivent accepter l’utilisation de préservatifs pendant l’étude et au moins 7 mois après la dernière administration du traitement
  4. Consentement éclairé signé des parents/représentants légaux ou du patient en fonction de l’âge avant toutes les procédures en rapport avec l’étude
  5. Patient affilié à un régime sécurité sociale ou bénéficiaire de l’équivalent selon les régimes en vigueur dans les pays participants
  6. Les patients ayant reçu préalablement une allogreffe peuvent être inclus à certaines conditions (voir les critères de non inclusion pour les patients allogreffés) mais l’inclusion dans l’étude doit être validée avec le coordinateur international.

 

Critères spécifiques à la cohorte 1 : 

Pour être inclus dans la cohorte 1, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

  • Maladie mesurable (au moins une lésion de plus de 1,5 cm) et/ou évaluable sur le PET-CT 
  • Traitement antérieur ayant compris un inhibiteur de ALK et/ou du brentuximab vedotin s’ils sont disponibles dans le pays où le patient est pris en charge

 

Critères spécifiques à la cohorte 2 :

Pour être inclus dans la cohorte 2, les patients doivent remplir tous ces critères en plus des critères précédents 1 à 10 :

  • Rémission complète (disparition de tous les sites de la maladie sauf la persistance éventuelle d’une MRD positive dans le sang et/ou la moelle avec un traitement en cours d’au moins 2 mois par inhibiteur de ALK et/ou brentuximab vedotin (s’ils sont disponibles) combinés ou non avec la chimiothérapie  
  • Rechute de haut risque pour laquelle une consolidation par chimiothérapie à haute dose avec greffe est envisagée après l’obtention de la rémission (voir annexe 2 pour les indications en fonction de l’âge)

A noter l’inclusion des patients ayant reçu plus de 12 mois d’inhibiteurs de ALK sera stoppée après l’inclusion de 8 patients.

Critères de non inclusion
  • Allogreffe dans les 3 mois précèdent l’inclusion
  • Patients allogreffés avec une GVH active quel que soit son grade ou un antécédent de GVH de grade 3 ou 4 selon les critères du International Bone Marrow Transplant Registry (ITBMR) 
  • Antécédent de transplantation d’organe
  • Hemophagocytose active dans la moelle osseuse, la rate, les ganglions ou le foie 
  • Toxicité liée au traitement antérieur ≥ grade 2 CTCAE (sauf alopécie, fatigue, neuropathie périphérique)
  • Pathologie sévère non contrôlée qui contre-indique l’utilisation d’un traitement expérimental ou confère au patient un risque inacceptable de complications liées au traitement
  • Antécédent d’infection sévère 
  • Infection HIV connue 
  • Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
  • Maladie auto-immune connue. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune ne nécessitant qu'un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'états non récurrents en l'absence de déclencheur externe peuvent être inclus
  • Autre pathologie nécessitant un traitement systémique avec soit des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) soit d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg équivalents de prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
  • Hypersensibilité connue à un des médicaments de l’étude 
  • Administration concomitante d’un autre traitement anticancéreux
  • Maladie cardiaque significative non contrôlée 
  • Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement 
  • Femme enceinte ou allaitante
  • Patient sous tutelle ou curatelle, ou privé de liberté par une décision judiciaire ou administrative, patient sous mesure de sauvegarde de justice, patient faisant l’objet de soins psychiatriques sous la contrainte, patient admis dans un établissement sanitaire social à d’autres fins que celle de la recherche ou patient dans l’incapacité de donner son consentement 
  • Participation à une étude clinique impliquant l’utilisation d’un produit expérimental dans le mois avant inclusion et pendant toute la durée de l’étude