Essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

L’essai INTER-EWING-1 est un programme de recherche complet pour l’amélioration du devenir des patients nouvellement diagnostiqués d’un sarcome d’Ewing quel que soit le stade du diagnostic.

L’essai INTER-EWING-1 est un essai de phase III comprenant de multiples questions de randomisations à tous les stades de la prise en charge thérapeutique des patients. Cet essai a quatre objectifs principaux pour évaluer :

1-L’introduction du Regorafenib, un inhibiteur de la tyrosine kinase, dans le traitement standard actuel des patients nouvellement diagnostiqués d’un Sarcome d’Ewing métastatique d’emblée (Randomisation A).

2-Augmentation de dose de la radiothérapie radicale définitive en thérapie locale de la tumeur primitive afin d’améliorer la survie sans rechute et la survie globale en réduisant les rechutes locales et métastatiques (Randomisation B1).

3-La dose optimale de radiothérapie post-opératoire du site tumoral primitif nécessaire au contrôle optimal de la tumeur en local, de l’absence d’évènements et de la survie globale (Randomisation B2).

4-L’addition d’un traitement de chimiothérapie de maintenance après la fin de la thérapie de consolidation dans le but de réduire la survenue d’évènements et d’améliorer la survie globale (Randomisation C).

 De plus, des études ancillaires permettront de :

- Etudier les biomarqueurs tumoraux en tant qu'outils pronostiques au diagnostic pour la stratification du risque de rechute.

- Evaluer la valeur pronostique des acides nucléiques circulants, incluant les ARNmi circulants, les ARNm et l’ADN.

- Etudier l'application des acides nucléiques circulants, y compris les ARNmi, les ARNm et l'ADN, dans la surveillance des patients durant les traitements d'induction, de consolidation et de maintenance.

- Identifier des biomarqueurs prédictifs sur l'évolution des patients atteints de sarcome d'Ewing et traités par Regorafenib.         

- Définir les mécanismes biologiques de résistance et de réponse au Regorafenib.

- Evaluer l'imagerie par résonance magnétique pondérée en diffusion (IRM-DW) et la tomographie par émission de positrons au 18F-fluoro-2-désoxy-glucose ([18F]FDG)/imagerie par résonance magnétique (FDG-PET-CT/IRM) en tant que moyen d’évaluation de la réponse pendant la chimiothérapie d'induction et en tant que biomarqueur pronostique de l'échec local et/ou de la survie.

- Evaluer la précision de l'imagerie par résonance magnétique du corps entier (IRM-BW) dans la stadification de la maladie des patients atteints de sarcome d'Ewing. 

Les questions de randomisation de l’essai ne seront pas nécessairement toutes ouvertes au recrutement à  même moment donné.

-Evaluer l'impact de ces nouvelles interventions sur la qualité de vie (QoL).

-Déterminer si le FDG-PET-CT/IRM au moment du diagnostic peut remplacer les ponctions de la moelle osseuse.

Tous les patients doivent suivre le processus d'enregistrement dans l’essai. Les patients nouvellement diagnostiqués, dans la mesure du possible, doivent, entrer dans INTER-EWING-1 au moment du premier diagnostic, et ce avant toute chimiothérapie. Cependant, il est possible que les patients entrent dans l'essai à n’importe quelle étape de randomisation.

Au moment de l’enregistrement dans l’essai, il est impératif de recueillir le consentement de tous les patients pour les prélèvements et l’utilisation de leurs échantillons biologiques, de leurs données d'imageries, de leurs données cliniques (incluant les évènements durant la période de suivi) et des détails de leur traitement.

Les patients peuvent participer à plusieurs randomisations après leur enregistrement dans l'essai. Pour chaque randomisation un consentement distinct sera proposé.

Critères d'inclusion

Critères d'inclusion pour l’enregistrement à l’essai - Premier point d'entrée obligatoire pour tous les patients :

1. Tout sarcome d'Ewing des os ou des tissus mous confirmé, histologiquement et génétiquement, ou sarcome à cellules rondes de type Ewing mais négatif pour le réarrangement du gène EWSR1-Fli (Annexe 1 du protocole).
2. Âge > 2 ans.
3. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal.

Randomisation A – Randomisation pour la chimiothérapie d’induction (VDC/IE + regorafenib vs VDC/IE), Critères d’inclusion

1. Être enregistré dans l’essai INTER-EWING-1.
2. Maladie métastatique (y compris les métastases pulmonaires ou pleural uniquement)
3. Patient acceptant d’utiliser une contraception pendant la thérapie et jusqu’à 12 mois après la fin de traitement pour les femmes et 6 mois après la fin de traitement pour les hommes, si applicable (se référer à la section 5 du protocole)
4. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal.

Ces critères seront mis à jour après que l’étude de la phase 1b, promue par un organisme extérieur, soit terminée.

Les données de cette phase caractériseront les patients sélectionnés et le calendrier des visites. Un amendement substantiel sera soumis aux autorités compétentes et au(x) comité(s) éthique(s) pour inclure ces détails avant le début de la randomisation A.

Critères d’inclusion--Randomisations pour la radiothérapie – B1 et B2

1. Etre enregistré dans l’essai INTER-EWING-1.
2. Avoir reçu une chimiothérapie d’induction ou de consolidation avec schéma à base de VDC/IE/VC/VAI/BuMel.
3. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir de la radiothérapie.
4. Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer.
5. Les patients sexuellement actifs acceptent l’utilisation une contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 12 mois après le dernier traitement pour les femmes et 6 mois pour les hommes.
6. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal.

Critères d’inclusion--Randomisation B1 – Randomisation de recherche de la dose de radiothérapie définitive :

1. Patients nécessitant une radiothérapie radicale au niveau de la tumeur primitive comme seul traitement local proposé après concertation pluridisciplinaire locale (se référer aux lignes directrices INTER-EWING-1 QUARTET RTQA sur les facteurs à prendre en compte pour la radiothérapie définitive). Cela inclut les patients ayant subi une résection chirurgicale R2 de la tumeur primitive (résidu macroscopique de la tumeur), nécessitant une radiothérapie définitive radicale.

Critères d’inclusion--Randomisation B2 – Randomisation nécessaire pour définir la dose post-opératoire de radiothérapie :

1. Patients nécessitant une radiothérapie post-opératoire proposée après concertation pluridisciplinaire locale (se référer aux lignes directrices INTER-EWING-1 Quartet RTQA sur les facteurs à prendre en compte pour la radiothérapie post-opératoire).

Critères d’inclusion--Randomisation C – Randomisation pour la chimiothérapie de maintenance (vinorelbine et cyclophosphamide vs aucune) :

1. Etre enregistré dans l’essai INTER-EWING-1.
2. Avoir reçu une chimiothérapie d’induction ou de consolidation avec schéma à base de VDC/IE/VC/VAI/BuMel.
3. Avoir répondu au traitement d'induction et ne pas avoir progressé.
4. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir le traitement.
5. Absence de neuropathie sévère à la vincristine (nécessitant l'arrêt de vincristine).
6. Fonction hépatique adéquate : bilirubine inférieur <3 x LNS et ALAT ou AST < 5 x LNS .
7. Test de grossesse négatif documenté pour les patientes en âge de procréer.
8. Les patients sexuellement actifs acceptent l’utilisation une contraception pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 12 mois après le dernier traitement pour les femmes et 6 mois pour les hommes (voir section 5 du protocole).
9. Signature du consentement éclairé par le patient et/ou par ses parents ou par son tuteur légal

Critères de non inclusion

1. Antécédents de tumeur maligne.

Critères de non inclusion -- Randomisation A

1. Tumeur localisée
2. Femmes enceintes ou allaitantes

Ces critères seront mis à jour après que l’étude de la phase 1b, promue par un organisme extérieur, soit terminée.

Les données de cette phase caractériseront les patients sélectionnés et le calendrier des visites. Un amendement substantiel sera soumis aux autorités compétentes et au(x) comité(s) éthique(s) pour inclure ces détails avant le début de la randomisation A.

Critères de non inclusion--Randomisations pour la radiothérapie – B1 et B2

1. Radiothérapie antécédente sur le même site de tumeur.
2. Femmes enceintes ou allaitantes.
3. Chimiothérapie BuMel à haute dose reçue dans les 10 semaines précédant la randomisation.

Critères de non inclusion--Randomisation B1 – Randomisation de recherche de la dose de radiothérapie définitive :

1. Patients ayant subi une résection chirurgicale R1 ou R0 de leur tumeur.
2. Chimiothérapie antérieure à forte dose incluant le busulfan lorsque les contraintes de doses spécifiques pour les organes critiques ne peuvent être respectées. (Se référer aux lignes directrices INTER-EWING-1 QUARTET RTQA pour plus de détails).

Critères de non-inclusion Randomisation B2 – Randomisation nécessaire pour définir la dose post-opératoire de radiothérapie :

1. Résection R2 (tumeur résiduelle macroscopique)
2. Patients traités par résection chirurgicale large (R0 et tous les tissus concernés par le volume tumoral pré-chimiothérapie ont été complètement réséqués), avec une bonne réponse histologique (< 10 % de cellules viables) et un petit volume tumoral (< 200 ml au moment du diagnostic) du membre.

Critères de non-inclusion--Randomisation C – Randomisation pour la chimiothérapie de maintenance (vinorelbine et cyclophosphamide vs aucune) : 

1. Obstruction de l'écoulement urinaire qui ne peut être résolue avant le début du traitement.
2. Présence de maladie intercurrente significative non contrôlée ou infection active.
3. Inflammation active de la vessie (cystite).
4. Contre-indication ou hypersensibilité connue à l'un des traitements ou de leurs excipients.
5. Femmes enceintes ou allaitantes.