Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

L'efficacité des nouveaux médicaments dans le sarcome d'Ewing a été décevante au cours des dernières décennies et aucun nouveau médicament n'a été introduit avec succès jusqu'à présent dans le traitement de première ligne. Parmi les médicaments testés, les premières données cliniques suggèrent que les stratégies utilisant des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) multi-cibles avec des activités anti-angiogéniques sont parmi les plus efficaces et peuvent être bénéfiques dans le traitement des patients atteints du Sarcome d’Ewing (SE).

Plusieurs ITK ont été et sont actuellement testés en monothérapie chez des patients atteints d’un SE en rechute/réfractaire, avec des résultats encourageants dans les essais de phase II. Le regorafenib a montré une activité prometteuse dans le cadre de la rechute du sarcome d'Ewing. Néanmoins, le regorafenib n'a jamais été associé au schéma de chimiothérapie intensive VDC/IE et cette association doit donc être évaluée afin d'éviter la réduction de dose du traitement standard actuel et donc son efficacité.

L'essai clinique actuel a donc été conçu pour tester la faisabilité du regorafenib avec la chimiothérapie conventionnelle du SE. Il s'agit d'une phase Ib qui ne recrutera que des patients atteints d'un SE multi-métastatique (autre que les poumons/la plèvre uniquement), qui présente le plus grand besoin médical non satisfait (SSE à 2 ans : 33%, similaire aux patients atteints d'un SE en rechute/réfractaire).

Critères d'inclusion

1. Tout sarcome d'Ewing des os ou des tissus mous confirmé histologiquement et génétiquement, ou sarcomes à cellules rondes de type Ewing, mais négatif pour le réarrangement du gène EWSR1.

2. Maladie métastatique

3. Âge ≥2 ans et <50 ans (du deuxième anniversaire à 49 ans 364 jours).

4. Patient évalué comme médicalement apte à recevoir le traitement multimodal standard du sarcome d'Ewing et le régorafénib, notamment :

- Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 0,75x109/L, plaquettes ≥ 75x109/L.

- Alanine aminotransférase (ALT), et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 5× la limite supérieure de la norme (LSN).

- Bilirubine ≤ 2×LSN

- Créatinine < 2xLSN ou clairance de la créatinine >60 ml/min/1,73 m2.

- INR (International Normalized Ratio) et PTT (Partial Thromboplastin Time) ≤ 1,5xLSN

5. Fonction cardiaque adéquate, attestée par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥50% au départ, déterminée par échocardiographie.

6. Tension artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme suit : une TA <95e percentile pour le sexe, l'âge et la taille au moment du dépistage (conformément aux directives du National Heart Lung and Blood Institute [NHLBI]) et aucune modification des médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1 Jour 1. Les patients âgés de plus de 18 ans doivent avoir une TA ≤ 150/90 mm Hg.

7. Aucun traitement antérieur pour le sarcome d'Ewing autre que la chirurgie.

8. Test de grossesse négatif pour les patientes en âge de procréer dans les 7 jours précédent l’inclusion.

9. Le patient accepte d'utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant 12 mois après le dernier traitement de l'essai (femmes) ou 6 mois après le dernier traitement de l'essai (hommes), le cas échéant.

10. Le patient doit être capable d’avaler et de garder le traitement par voie orale.

11. Consentement éclairé écrit du patient et/ou du parent/tuteur légal, conformément à la réglementation locale, régionale ou nationale avant toute procédure spécifique à l’étude.

12. Patient doit être affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime, conformément aux exigences réglementaires locales (France uniquement).

Critères de non inclusion

1. Tumeur localisée ou maladie métastatique au poumon/plèvre uniquement.

2. Contre-indication au traitement multimodal standard du sarcome d'Ewing.

3. Femmes enceintes ou allaitantes ou ayant l’intention de tomber enceinte pendant l’étude.

4. Suivi impossible pour des raisons sociales, géographiques ou psychologiques.

5. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI pouvant modifier de manière significative l'absorption des médicaments oraux.

6. Anomalie cliniquement significative à l'ECG, y compris un allongement marqué de l'intervalle QTcF (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTcF > 480 msec). Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée (y compris des antécédents d'arythmies cardiaques, par ex. arythmies ventriculaires, supraventriculaires ou nodales, ou anomalie de conduction, angine instable, coronaropathie active et infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation. Hypertension non controlée (pression systolique >150 mm Hg ou pression dyastolique > 90 mm Hg sur mesures répétées) malgré une prise en charge médicale optimale.

7. Antécédents de thromboembolies artérielles ou veineuses de grade ≥ 3 selon CTCAE v5.0.

8. Hypersensibilité à toute substance active ou à tout excipient.

9. Preuve radiographique d'encaissement ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur ou de cavitation intratumorale.

10. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement de l’étude.

11. Plaie non cicatrisée, ulcère ou fracture osseuse.

12. Infection systémique ou locale non contrôlée nécessitant un traitement systemique

13. Maladie pulmonaire interstitielle avec signes et symptômes persistants.

14. Antécédents connus de VHB, VHC, VIH

15. Toute autre condition médicale ou autre qui, de l'avis du ou des investigateurs, empêcherait la participation du sujet à cette étude clinique.