Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Les gliomes de bas grade pédiatriques (PLGG) constituent un groupe hétérogène de tumeurs cérébrales gliales de grade I et II qui sont fréquentes chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune. Ils représentent 30% de tous les diagnostics histologiques de tumeurs cérébrales en pédiatrie. Cette tumeur bénigne peut se localiser à tout niveau au niveau cérébral ou spinal. La survie globale à 10 ans de ces PLGG est à 90%. Un certain nombre de ces patients sont efficacement traités par chirurgie seule. Cependant, un traitement non-chirurgical est nécessaire pour près de la moitié de ces enfants, en raison de symptôme(s) clinique(s) ou d’une tumeur non résécable et/ou progressive radiologiquement. La problématique actuelle lors de cette première ligne de traitement dans les PLGGs est d’améliorer la survie sans rechute ou progression dans un groupe spécifique de patients n’ayant pas de mutation congénitale du gène NF1 ou de mutation somatique du gène BRAF au niveau tumoral. Dans ce sous-groupe de PLGGs, cette survie sans progression ne dépasse pas actuellement 50% à 3 ans. Le taux de rechute quelle que soit la première ligne de chimiothérapie reste stable depuis plus de 20 ans. Les deux types de chimiothérapies considérées comme des standards sont l’association de carboplatine et de vincristine pendant 81 semaines ou l’administration de vinblastine de façon hebdomadaire pendant 70 semaines. En effet, la vinblastine semble tout aussi efficace au niveau de la survie globale et sans récidive avec une bien meilleure tolérance et une qualité de vie améliorée tout au long du traitement selon les différentes études Canadiennes. Le but actuellement est d’essayer de trouver de nouvelles options thérapeutiques capables de pouvoir éviter à court et à long terme une rechute et un nouveau traitement. La découverte de dérégulations spécifiques dans la voie de signalisation protéique du gène BRAF dans ces tumeurs permet actuellement d’espérer avec des thérapies ciblées comme les inhibiteurs de MEK de pouvoir améliorer la réponse tumorale et la survie sans évènement des patients. Ces nouveaux traitements sont en prise orale permettant d’avoir un suivi simplifié et probablement une meilleure qualité de vie. Pour l’instant, il reste à déterminer s’ils sont plus efficaces que les chimiothérapies actuelles et s’ils n’ont pas d’effets secondaires handicapants à long terme. Ainsi, nous avons élaboré l’étude PLGG MEKTRIC, une phase II prospective conduite en ouvert randomisant un bras standard de vinblastine hebdomadaire versus un inhibiteur de MEK en prise orale quotidienne pendant 72 semaines (18 cures de 4 semaines chacune). Notre objectif est de démontrer une supériorité de 20% de ce bras expérimental comportant du Trametinib (Mekinist^©) en termes de survie sans progression à 3 ans. Il sera nécessaire pour atteindre cet objectif d’inclure dans l’étude 134 patients, présentant un gliome de bas grade naïfs de tout traitement médical. Dans chaque bras, nous aurons 67 enfants. Ces patients seront recrutés pendant 36 mois et auront, traitement compris, un suivi total de 3 ans. Ils seront stratifiés dès le diagnostic sur les anomalies moléculaires intra-tumorales et leur localisation intra-cérébrale. Les objectifs secondaires seront la réponse tumorale à 24 et 72 semaines, la survie globale et sans progression à 3 ans, une analyse des effets secondaires et de la toxicité dans le bras expérimental comparativement au traitement de référence pendant le traitement et jusqu’à 3 ans après le début du traitement. Une analyse de la qualité de vie sera effectuée en parallèle ainsi qu’une étude de l’impact des anomalies moléculaires. Une corrélation statistique sera également réalisée entre la survie sans progression et la localisation tumorale (gliomes des voies optiques, ligne médiane et hémisphères cérébraux). Une étude ancillaire économique est également prévue afin de prendre en compte tous les coûts inhérents ces traitements et d’en déterminer un cout-efficacité sur l’analyse des QALYs à 3 ans. Des études complémentaires moléculaires sont également planifiées. Nous espérons avec cette stratégie pouvoir positionner cette thérapie ciblée comme un nouveau traitement de référence dans les gliomes de bas grade pédiatriques au diagnostic et d’obtenir des corrélations en fonction de l’anomalie moléculaire et de la localisation intra-cérébrale. Tout patient en rechute en cours de traitement dans le bras de référence sera traité lors de cet événement avec le composé du bras expérimental en réalisant une stratégie de «switch».

Critères d'inclusion

• Âge : ≥ 1 mois à ≤ 25 ans
• Consentement éclairé écrit et signé avant la participation à l'étude par les représentants légaux et le patient si ce dernier est en mesure de comprendre l'impact de l'essai clinique et de donner son consentement. Pour les patients de plus de 18 ans, leur consentement éclairé écrit sera obtenu.
• Le patient peut être sous tutelle ou sous curatelle (pour les patients sous tutelle légale, l'autorisation est donnée par le représentant légal du patient sous tutelle.  Pour les patients sous curatelle, le consentement sera obtenu de l'adulte assisté de son curateur).
• Gliome de grade 1 / tumeurs glio-neuronales mixtes ou xanthoastrocytome pléomorphe (PXA) histologiquement prouvé et confirmé par un pathologiste du centre inclueur et la revue centralisée de l’histologie.
• Détermination d'une mutation BRAFv600 négative par immunohistochimie et/ou méthodes moléculaires
• Détermination systématique du statut de duplication 7q34 ou transcrit de fusion KIAA1549-BRAF.
• Tumeurs médianes sans mutations avérées de l'histone H3.
• Tumeur sans mutation IDH1 en cas de gliome diffus.
• Tissus tumoraux frais congelés et/ou échantillons conservés en paraffine pour des tests de biomarqueurs moléculaires supplémentaires.
• Localisations sus-tentorielles, des voies optiques, de la ligne médiane et spinales sont autorisées.
• Karnofsky ou Lansky ≥ 50%.
• Critères de traitement postopératoire : symptômes visuels ou neurologiques graves au moment du diagnostic, détérioration clinique des symptômes visuels ou neurologiques ou progression radiologique après chirurgie. La progression radiologique est définie comme une augmentation de la partie solide de la tumeur de plus de 25 % par rapport à l'imagerie IRM de référence sur une période d'au moins 3 mois ou l'apparition de nouvelles lésions métastatiques.
• Les nourrissons de moins d'un an atteints d'une tumeur chiasmatique et/ou hypothalamique seront traités immédiatement après l'opération, indépendamment de la progression neurologique et/ou visuelle.
• Les femmes en âge de procréer doivent pratiquer une contraception efficace pendant tout le traitement et jusqu'à 6 mois après l'administration de la dernière dose des médicaments à l'étude. En outre, les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les garçons ayant un potentiel reproductif doivent être prêts à utiliser des préservatifs et à envisager une contraception pour leur partenaire en âge de procréer pendant le traitement et jusqu'à 4 mois après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate de la moelle osseuse, définie comme suit : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1500/µL ; plaquettes ≥ 100 000/µL et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
• Les patients doivent avoir une fonction hépatique adéquate dans les 7 jours précédant le dépistage : bilirubine (somme des éléments non conjugués et conjugués) ≤ 1,5 ULN pour l'âge, ALT et AST ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale, phosphatase alcaline ≤ 4 x limite supérieure de la normale, INR/PTT < 1,5 x limite supérieure de la normale,
• Les patients doivent avoir une fonction rénale adéquate dans les 7 jours précédant le dépistage : créatinine sérique < 1,5 x la limite supérieure de la normale pour l'âge et une clairance de la créatinine > 60 ml/min pour 1,73 m2
• Fonction cardiaque définie comme un intervalle QT corrigé (QTcF) < 480 msec, LVEF (left-ventricular-ejection-fraction) ≥ limite inférieure de la normale (LLN) par échocardiogramme (ECHO)
• Contrôle adéquat de la pression artérielle (inférieur ou égal au 95e percentile selon l'âge, la taille et le sexe du patient)
• Les patients sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux procédures d'étude
• Les titulaires de l’autorité parentale (dans le cas de patients de moins de 18 ans) ou le patient s'il a plus de 18 ans doivent être affiliés au système d'assurance maladie ou en être bénéficiaires

Critères de non inclusion

• Patients présentant une maladie congénitale de type neurofibromatose de type 1 (NF1)
• Gliome isolé du nerf optique, c’est-à-dire un gliome limité à un nerf optique et n'infiltrant pas le chiasma optique
• Des tumeurs complètement réséquées sans résidu 
• Traitement antérieur, sauf chirurgie tumorale
• Grossesse et allaitement
• Participation à d'autres essais cliniques thérapeutiques pendant toute la durée du protocole
• Traitement non chirurgical préalable pour cette indication
• Gliome du tronc cérébral  intrinsèque diffus (DIPG), même s'il est histologiquement diagnostiqué comme étant de grade II selon l'OMS
• Astrocytome géant sous-épendymaire (SEGA) chez les patients atteints de Sclérose Tubéreuse de Bourneville
• Patient ayant un diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou C
• Hypersensibilité connue aux médicaments ou aux excipients
• Antécédent d’une lésion maligne
• Infection évolutive non contrôlée