Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Phase 1b : Etude de phase 1b d’escalade de dose, multicentrique, non randomisée, du carfilzomib associé à une chimiothérapie d’induction, comprenant soit un schéma R3 avec de la dexaméthasone, de la mitoxantrone,de l’asparaginase pégylée et de la vincristine (Escalade de Dose 1)  ou un schéma VXLD avec la vincristine, la dexanéthasone, l’asparaginase pégylée et la daunorubicine (Escalade de Dose 2) chez des enfants présentant une LAL en rechute ou réfractaire.

Phase 2 : L’étude de phase 2 est une étude multicentrique en groupe unique, contrôlée contre comparateur externe, portant sur le carfilzomib associé au VXLD chez un minimum de 100 patients, sauf si les critères de futilité sont atteints. Les patients éligibles doivent être âgés de 1 mois ou plus à moins de 21 ans, avec le diagnostic original à moins de 18 ans, et doivent être atteints de LAL avec rechute de la moelle osseuse taux de blastes leucémiques dans la moelle osseuse supérieur ou égal à 5%) ou de rechute réfractaire avec ou sans atteinte extra médullaire, du phénotype à lymphocytes T ou à lymphocytes B, après une immunothérapie ciblant les lymphocytes B (par ex., blinatumomab,inotuzumab, ou traitement par cellules CAR-T).

Critères d'inclusion

1. Être âgé de 21 ans ou moins au moment du diagnostic de la LAL et être âgé de plus de 1 an au moment de l’initiation du traitement à l’étude.

2. Les patients doivent présenter une leucémie aiguë lymphoblastique avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse (maladie M2 ou M3), avec ou sans maladie extra-médullaire.

• Pour être éligible, les patients doivent avoir présenté une ou plusieurs tentatives thérapeutiques antérieures, telles que :

- Première rechute précoce (< 36 mois après le diagnostic initial) après une RC (LAL-B) ou première rechute à tout moment après

le diagnostic initial après une RC (LAL-T)

OU

• Première rechute médullaire survenant à tout moment après le diagnostic initial après avoir obtenu une RC (c’est-à-dire ≥ 1 tentativeinfructueuse d’induction d’une seconde rémission)

 OU

• Impossibilité d’obtenir une RC à partir du diagnostic initial après au moins une tentative d’induction

3. Les patients doivent avoir totalement récupéré des effets toxiques aigus de toutes les précédentes chimiothérapies, immunothérapies ou radiothérapies avant leur inclusion dans l’étude.

4. Les patients doivent avoir un taux de créatinine sérique ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de leur âge. Si le taux de créatinine sérique est de > 1,5 × LSN, le patient doit avoir un taux de la clairance de la créatinine calculée ou de filtration glomérulaire par radioisotopes (TFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m2, ou ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pour les enfants de moins de 2 ans.

 5. Fonction hépatique adéquate, définie comme suit :

• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN institutionnelle, sauf en présence de syndrome de Guilbert. Pour les patients souffrant d'hyperbilirubinémie due au syndrome de Gilbert, ils ne sont éligibles que s'ils ont un taux de bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN institutionnelle
• ALAT ≤ 5 × LSN institutionnelle

6. Indice de performance : Indices de Karnofsky ou Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de > 16 ans ou de ≤ 16 ans, respectivement.

7. Les adolescentes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 48 heures précédant l’initiation du traitement à l’étude.

8. Les adolescentes en âge de procréer et les hommes sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer devront accepter d’utiliser une méthode contraceptive efficace, ainsi qu’un préservatif masculin, au cours de l’étude et pendant 6 mois après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude. Les méthodes de contraception sont définies dans la note d’information patient et formulaire de consentement éclairé. Lorsque des lois, règlementations et/ou directives locales

l’exigent, les exigences spécifiques à un pays peuvent être ajoutées dans un addendum au protocole spécifique à ce pays.

9. Les patients doivent fournir un consentement éclairé par écrit conformément aux lois et réglementations locales en vigueur.

Phase 2 :

La population de patients atteints de LAL à lymphocytes B en phase 2 se limite à ceux qui ont rechuté après avoir reçu une immunothérapie ciblée (blinatumomab,cellules CAR-T ou inotuzumab).

Critères de non inclusion

1. Allergie connue à l’un des médicaments utilisés au cours de l’étude.

( Les patients ayant un antécédent d'allergie à la PEG-asparaginase sont éligibles et, si possible, peuvent recevoir l’asparaginase issue d’Erwinia

sur initiative de l’investigateur..)

2. Allergie connue au Captisol® (un dérivé de la cyclodextrine utilisé pour solubiliser le carfilzomib ; pour obtenir une liste complète des médicaments contenant du Captisol®, consultez le site Internet de Ligand Pharmaceuticals, Inc.).

3. Fraction de raccourcissement du ventricule gauche < 30 %.

4. Antécédents de pancréatite de grade ≥ 2.

5. Réaction du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique.  

6. Culture positive ou toute autre évidence d’une infection par des bactéries ou des champignons dans les 14 jours d’initiation du traitement de l’étude.

7. Trisomie 21.

8. Restrictions thérapeutiques antérieures :

• Les patients doivent avoir terminé leur traitement par G-CSF ou tout autre facteur de croissance myéloïde au moins 7 jours avant l’initiation du traitement à l’étude. Les traitements par facteurs de croissance myéloïdes pégylés doivent être terminés au moins 14 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.
• Les patients doivent avoir reçu la dernière dose d’anticorps non monoclonal au moins 7 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.Pour les agents dont les effets indésirables (EI) connus surviennent au-delà de 7 jours après la dernière administration, ce délai doit être étendu au-delà de la période pendant laquelle les EI sont susceptibles de survenir le moniteur médical du sponsor devra être contacté.
• Au moins trois demi-vies d’anticorps doivent s’être écoulées depuis la dernière dose d’anticorps monoclonal (par ex.. 66 jours pour le rituximab, 69 jours pour l’épratuzumab),  et 30 jours pour l’inotuzumab)  avant que les patients ne puissent initier le traitement à l’étude.
• Les patients doivent avoir terminé tout type d’immunothérapie active (par ex. vaccins anti-tumoraux) au moins 42 jours avant l’initiation du traitement à l’étude.

Les patients ne doivent pas avoir reçu d’autres agents antinéoplasiques à des fins thérapeutiques, à l'exclusion de l'hydroxyurée et des anti-métabolites administrés dans le cadre d’une chimiothérapie d'entretien au cours des 7 jours précédant l’initiation du traitement à l’étude.

9. Femmes enceintes et/ou qui allaitent.

10. Infection par le virus de l’hépatite B avec un résultat positif à la détection de l’A DN du VHB. du greffon contre l’hôte active nécessitant un traitement systémique.