Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Etude de phase 1/2 multicentrique, en ouvert, à groupe unique, conçue pour évaluer la sécurité d’emploi, la tolérance, la PK et l’efficacité du ponatinib chez les enfants âgés de 1 à < 18 ans atteints de leucémies, de lymphomes et de tumeurs solides avancés pour lesquels un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué et comporte une phase d’expansion dans la LMC-PC.
Basée sur les données cliniques et précliniques adultes connues à ce jour, la phase 1 de cette étude de phase 1/2 utilisera une conception en ouvert en monothérapie et inclura des participants atteints de leucémies ou tumeurs solides avancées pour lesquels un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué. Bien que la leucémie soit la maladie principale pertinente pour le ponatinib (spécifiquement LMC et LAL Ph+), comme il convient et conformément à la pratique standard dans les études de phase 1, l’étude inclura des participants atteints d’autres tumeurs malignes que la leucémie. 

Aujourd’hui, la sécurité d’emploi et l’efficacité clinique du ponatinib ont été caractérisées chez les patients adultes, mais n’ont pas encore été caractérisées dans la population pédiatrique.
En outre, d’autres indications de leucémies et de tumeurs solides ont été évaluées. Les analyses in vitro ont démontré que le ponatinib inhibe l’activité enzymatique de la kinase ABL T315I, ainsi que celle de l’enzyme native (non mutée).
Il a été démontré que le ponatinib est un inhibiteur puissant de certaines autres tyrosines kinases impliquées dans l’initiation et la progression de la leucémie et d’autres types de tumeurs. Il inhibe en particulier le FLT3, qui est fréquemment activé de manière mutationnelle dans le cadre de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), et il inhibe tous les membres de la famille FGFR qui sont impliqués dans divers syndromes myéloprolifératifs et qui sont des indications de tumeurs solides. Le ponatinib inhibe également le gène KIT, qui est activé dans les tumeurs stromales gastro-intestinales ; le gène RET, qui est activé dans les cancers de la thyroïde et les cancers du poumon non à petites cellules ; ainsi que le SRC (protéine tyrosine kinase pp60 homologue du virus du sarcome de Rous porteur de l’oncogène [V-SRC]), le VEGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes) et le TIE2 (récepteur tyrosine kinase exprimé sur l’endothélium vasculaire).
Envisagé dans son ensemble, le profil d’inhibition de kinase du ponatinib suggère un certain potentiel d’activité clinique dans d’autres tumeurs malignes hématologiques et non hématologiques, en plus de la LMC et de LAL Ph+.
En résumé, les résultats des études non cliniques et cliniques sur le ponatinib chez les adultes, ainsi que l’activité démontrée des ITK de précédente génération autorisés pour le traitement de la leucémie pédiatrique, justifient la conduite de l’essai clinique pédiatrique proposé évaluant le ponatinib chez des patients pédiatriques atteints de leucémies avancées ou résistants/intolérants à un traitement antérieur par ITK, ou atteints de LAL Ph+ présentant la mutation T315I.

Critères d'inclusion

Les participants seront éligibles à l’inclusion dans l’étude uniquement s’ils satisfont à tous les critères suivants :
1. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé des tumeurs malignes suivantes :
a. Phase 1 :
- LMC-PC, LMC-PB, LMC-PA
- LAL
- LMA
- Autres leucémies

- Lymphome
- Toute autre tumeur, y compris des tumeurs du SNC, pour lesquelles un traitement standard n’est pas disponible ou n’est pas indiqué
b. Phase 2, groupe A, participants atteints de LMC-PC :
- LMC-PC au moment de l’entrée dans l’étude et patients résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL ou présentant la mutation du domaine kinase T315I ou présentant une réponse correspondant à un signe d’alerte. La réponse correspondant à un signe d’alerte doit: a/ être confirmée par au moins 2 évaluations faites au moins à 1 mois d’intervalle et b/ la justification du changement de traitement à cause des comorbidités et de la tolérabilité.
- Doivent avoir 1 aspiration de moelle osseuse disponible avec une documentation de translocation BCR-ABL par analyse cytogénétique classique, métaphase FISH, ou q-PCR, réalisée dans les 42 jours précédant la première dose de ponatinib.
c. Phase 2, participants du groupe B atteints d’autres leucémies ou de tumeurs solides :
- LAL
- LMA
- Autres leucémies
- Lymphome
- Toute autre tumeur, y compris des tumeurs du SNC, présentant des mutations du RET, FLT3, KIT, FGFR, PDGFR, TIE2, VEGFR, toutes autres mutations sur lesquelles le ponatinib pourrait avoir une activité biologique, (par exemple, les récepteurs Eph et les kinases de la famille Src) tel qu'évalué sur tissu tumoral frais ou archivé
- Les participants atteints de tumeurs solides ou de lymphome doivent présenter une maladie mesurable par TDM ou IRM selon les critères RECIST v1.1 ou selon les recommandations du lymphome de Lugano (Cheson et al. 2014), telle que déterminée par le centre de radiologie
Remarque : les lésions situées dans une zone déjà irradiée sont considérées mesurables si une progression a été démontrée au niveau de ces lésions
2. Traitements antérieurs comme suit :
a. Phase 1 :
- Participants atteints de LMC résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL

- Participants atteints de LAL ayant évoluée pendant ou après toutes les thérapies disponibles ou indiquées, pouvant avoir inclus un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
- Participants atteints de LMA ou d’autres leucémies ayant évoluées pendant ou après au moins une tentative antérieure d’induction (uniquement pour la France).
- Participants atteints de tumeurs solides (y compris des tumeurs du SNC) ou de lymphomes qui ont progressé malgré la prise en charge par un traitement standard ou pour qui aucun traitement standard efficace n’est disponible ou indiqué.
b. Phase 2, groupe A, participants atteints de LMC-PC :
- Participants résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
c. Phase 2, participants du groupe B atteints d’autres leucémies ou de tumeurs solides :
- Participants atteints de LAL ayant évoluée pendant ou après toutes les thérapies disponibles ou indiquées, ayant inclus un traitement antérieur par ITK ciblant BCR-ABL.
- Participants atteints de LMA ou d’autres leucémies ayant évoluées pendant ou après au moins une tentative antérieure d’induction (uniquement pour la France).
- Participants atteints de tumeurs solides (y compris des tumeurs du SNC) ou de lymphomes ayant progressé malgré la prise en charge par un traitement standard ou pour qui aucun traitement standard efficace n’est disponible ou indiqué.

3. Doivent avoir un parent ou un tuteur légal apte à comprendre et à signer un FCE écrit pour l’étude et l’assentiment (le cas échéant) conformément aux lois, réglementations et normes institutionnelles locales et prêt à assister à toutes les visites et procédures de l’étude.
4. Participants de sexe masculin et féminin âgés de ≥ 1 à < 18 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
5. Indice de performance Karnofsky ≥ 40 % pour les participants âgés de ≥ 16 ans ou score Lansky ≥ 40 % pour les participants pédiatriques âgés de < 16 ans.
6. Les participants doivent avoir regagné un grade <2 selon les critères NCI CTCAE v5.0 ou bien la valeur de référence de toute toxicité non hématologique (sauf alopécie) due à un traitement antérieur.
7. Disposition pour éviter une grossesse ou concevoir un enfant selon les critères ci-dessous.

a. Les participants de sexe masculin présentant un potentiel de reproduction doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter de concevoir un enfant entre la sélection et jusqu’à 90 jours (spermatogénèse) après la dernière dose du traitement à l’étude. Les méthodes autorisées pour prévenir une grossesse (voir annexe A) doivent être communiquées aux participants et leur compréhension doit être confirmée.
b. Les participantes ayant la capacité d’avoir des enfants doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et avant la première dose du traitement à l’étude le jour 1 et doivent accepter de prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse entre la sélection et jusqu’à 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude (arrêt définitif). Les méthodes autorisées pour prévenir une grossesse (voir annexe A), doivent être communiquées aux participantes et leur compréhension doit être confirmée

c. Une participante non considérée comme étant en âge de procréer, comme défini dans l’annexe A, est éligible.

Critères de non inclusion

Les participants seront exclus de l’étude s’ils satisfont à l’un des critères suivants :
1. Supprimé lors de l’amendement au protocole 1.
2. Traitements antérieurs :
a. Participants atteints de LMC-PB, LAL, ou de LMA ayant reçu l’un des traitements suivants :
- Corticostéroïdes ou hydroxyurée dans les 24 heures précédant la première dose de ponatinib.
- Vincristine dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Autre chimiothérapie (à l’exclusion d’une chimiothérapie intrathécale) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
b. Participants (à l’exception des participants atteints de LMC-PB, LAL, et LMA décrits ci-dessus) qui :
- Ont subi une chimiothérapie cytotoxique dans les 21 jours (ou 42 jours pour les nitroso-urées ou la mitomycine C) précédant la première dose de ponatinib.
c. Ont subi une radiothérapie antérieure ou une thérapie par radio-isotope dans les 6 semaines précédant la première dose de ponatinib, excepté ceux ayant subi une radiothérapie locale à visée palliative dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
d. Ont subi une greffe de cellules souches autologue ou allogénique dans les < 3 mois précédant la première dose de ponatinib.
e. Ont subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
Remarque : les procédures chirurgicales mineures, telle que la mise en place d’un cathéter veineux central ou une aspiration/biopsie de moelle osseuse, sont autorisées.
f. Rétablissement inadéquat et/ou complications d’une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement.
g. Traitement antérieur avec l’un des produits suivants :
- Traitement immunosuppresseur (y compris les thérapies post-opératoires des greffes de cellules souches) dans les 14 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Tout traitement anticancéreux ciblé (y compris ITK) dans les 7 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Tout autre agent anticancéreux expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, la durée la plus longue prévalant, précédant la randomisation.
- Tout traitement anticancéreux dirigé contre les anticorps monoclonaux dans les 5 demi-vies suivant la première dose de ponatinib.
- Tout traitement par récepteur d’antigène chimérique dans les 28 jours précédant la première dose de ponatinib.
- Ponatinib.
3. Participants présentant des valeurs de laboratoire à la sélection définies dans le tableau ci-dessous.

4. Affection concomitante significative, non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter, les suivantes :
a. Pancréatique : signes cliniques, radiologiques, ou analyses biologiques en faveur d’une pancréatite.
b. Cardiaque :
- FR < 27 % par ECHO, OU FE < 50 % par MUGA.
- QTcF anormal à l’ECG de sélection, défini comme un intervalle QTcF ≥ 450 ms

- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée, y compris angor instable, infarctus aigu du myocarde dans les 6 mois précédant le jour 1 de l’administration du médicament à l’étude, ICC de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association classe III (voir annexe P du protocole) et arythmie nécessitant un traitement sauf si approuvé par le moniteur médical/promoteur.
- Hypertension non contrôlée.
- Participant prenant actuellement un ou des médicaments connus pour présenter le risque de causer une prolongation de l’intervalle QTc ou des TdP sauf si le ou les médicaments peuvent être remplacés par des alternatives acceptables (c.-à-d. une autre classe de médicaments qui n’affectent pas le système de conduction cardiaque) ou si le participant peut arrêter le ou les médicaments en toute sécurité.
c. Cérébrale :
- Participants atteints de tumeurs solides présentant des métastases intracrâniennes OU participants atteints de leucémie du SNC actives (c.-à-d. statut SNC-2 [numération leucocytaire < 5/μl et Cytospin positif pour la présence de blastes, ou numération leucocytaire ≥ 5/μl mais négatif selon l’algorithme de Steinherz/Bleyer (équation utilisée pour les ponctions lombaires traumatiques), une maladie leptoméningée disséminée, ou un chlorome du SNC.

- Pathologie du SNC significative préexistante, y compris des antécédents de lésion cérébrale sévère, démence, maladie cérébelleuse, syndrome cérébrale organique, psychose, coordination/troubles du mouvement, ou maladie auto immune avec atteinte du SNC.
- Antécédents d’ischémie/hémorragie cérébro-vasculaire avec déficits résiduels.

Remarque : les participants présentant des antécédents d’ischémie/hémorragie cérébro-vasculaire restent éligibles sous réserve que tous les déficits neurologiques aient disparu sur le plan clinique selon le critère d’inclusion numéro 6.
- Trouble convulsif non contrôlé.
d. Coagulation :
- Trouble hémorragique significatif ou thrombophilie sans lien avec l’indication de tumeur maligne sous-jacente pour la participation à l’étude.
e. Gastro-intestinale :
- Affections gastro-intestinales, tels que le syndrome de malabsorption ou toute autre maladie qui pourrait affecter l’absorption orale.
f. Génétique :
- Participants présentant des syndromes de fragilité de l’ADN, tels que l’anémie de Fanconi et le syndrome de Bloom.
- Participants trisomiques 21.
5. Participants présentant une maladie active du greffon contre l’hôte de grade ≥ 2.
6. Maladie infectieuse chronique ou actuellement active non contrôlée ou nécessitant un traitement antibiotique, antifongique ou antiviral systémique.
7. Infection au VHB ou au VHC active nécessitant un traitement ou risque de réactivation du VHB. L’ADN du virus de l’hépatite B et l’ARN du VHC doivent être indétectables lors du test de dépistage. Le risque de réactivation du VHB est défini comme étant la positivité pour l’antigène de surface de l’hépatite B ou pour les anticorps anti nucléocapside du virus de l’hepatite B

8. Infection au VIH connue.
9. Utilisation actuelle de médicaments interdits (voir section 6.7.2 du protocole).
10. Hypersensibilité connue ou réaction sévère au ponatinib ou à des excipients du ponatinib.
11. Réception de vaccins vivants (y compris atténués) ou prévision de tels vaccins pendant l’étude.
12. Incapacité ou impossibilité de se conformer au calendrier d’administration et aux évaluations de l’étude, selon l’avis de l’investigateur.
13. Femmes enceintes ou qui allaitent.
14. Toute affection ou maladie qui, selon l’investigateur, pourrait interférer avec la pleine participation à l’étude, y compris l’administration du médicament à l’étude et la participation aux visites requises de l’étude, poser un risque significatif pour le participant, ou interférer avec l’interprétation des données de l’étude.
15. Incapacité du participant (ou du parent, tuteur légal, ou de son représentant légal) de comprendre le FCE ou refus de signer le FCE