Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude en ouvert, multicentrique, à un bras de traitement, de détermination de la dose d’asciminib appropriée chez des patients pédiatriques âgés de 1 à < 18 ans, présentant une LMC Ph+ PC et résistants ou intolérants à au moins un traitement antérieur par ITK.
Après une période de sélection de 21 jours au maximum, deux groupes de traitements à l’étude seront définis :
· Le groupe formulation pédiatrique dans lequel les patients recevront l’asciminib 2x/jour sous la forme de mini-comprimés à usage pédiatrique et dont la dose sera ajustée selon leur poids et administrée au cours d’un repas
· Le groupe formulation adulte (exploratoire) dans lequel les patients recevront l’asciminib sous la forme de comprimés adultes à une dose fixe de 40 mg 2x/jour (à jeun)

L’étude comprendra deux parties pour le groupe formulation pédiatrique : une partie de détermination de la dose (Partie 1) et une partie d’expansion de cohorte (Partie 2).

L’étude en cours de phase I, multicentrique et en ouvert CABL001X2101 est la première étude chez l’Homme qui évalue l’asciminib chez des patients atteints de LMC ou de leucémie aiguë lymphobastique à chromosome Philadelphie : différentes doses d’asciminib sont administrées en monothérapie ou en association. La dose de 40 mg 2x/jour d’asciminib a été choisie suite aux résultats de cette étude ; elle est en cours d’évaluation dans l’étude de phase III CABL001A2301 chez des patients atteints de LMC PC.

A la date du 30 août 2019, les données préliminaires de l’étude CABL001X2101 indiquaient que l’asciminib en monothérapie permet d’atteindre une réponse moléculaire majeure et une diminution du rapport BCR-ABL1/ABL1 IS chez des patients atteints de LMC ayant eu un échec à au moins deux traitements antérieurs par ITK.
Les données de la réponse moléculaire des patients atteints de LMC PC / en phase accélérée, non porteurs de mutations T315I et inclus dans l’étude CABL001X2101 ont été analysées, quelle que soit la dose reçue d’asciminib : la réponse moléculaire majeure était de 21,1 % (19/90) après 24 semaines de traitement, 32,2 % (28/87) après 48 semaines et 50,5 % (46/91) lors de la dernière analyse des données (à la date du 30 août 2019). Chez les patients recevant l’asciminib à la dose de 40 mg 2x/jour, la réponse moléculaire majeure était de 10,3 % (3/29) après 24 semaines, 23,1 % (6/26) après 48 semaines et 48,3 % (14/29) lors de la dernière analyse des données.
Ces données indiquent que les patients pédiatriques participant à cette étude auront accès à un traitement efficace de leur maladie, après un échec / une intolérance à au moins un traitement antérieur par ITK qui est actuellement le traitement standard de la LMC. Les bénéfices à long terme, par rapport à d’autres lignes de traitement par des ITK existants, pourraient inclure la diminution des effets dus à l’inhibition de tyrosine kinases autres que BCR-ABL

Critères d'inclusion

Pour l’inclusion dans l’étude, les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale (y compris la Couverture Médicale Universelle – CMU) ou être bénéficiaires d’un tel régime, et doivent remplir tous les critères suivants :
1. Patients de sexe masculin ou féminin :
a. Groupe formulation pédiatrique : patients âgés de ≥ 1 à < 18 ans lors de l’inclusion dans l’étude
b. Groupe formulation adulte : patients âgés de ≥ 14 à < 18 ans et pesant ≥ 40 kg lors de l’inclusion dans l’étude
2. La signature du consentement éclairé / de l’assentiment par le patient et/ou ses parents ou son représentant légal doit être obtenue avant la réalisation de toute évaluation de la sélection.
3. Patients ayant les valeurs des paramètres biologiques suivants lors de la visite de sélection (si les nombres de blastes médullaires et de promyélocytes, déterminés au cours des 56 jours précédant la visite de sélection, sont disponibles, ceux-ci sont acceptés pour l’inclusion des patients afin d’éviter la répétition de cette évaluation) :
a. Blastes < 15 % dans le sang et la moelle osseuse
b. Blastes + promyélocytes < 30 % dans le sang et la moelle osseuse
c. Basophiles < 20 % dans le sang
d. Neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/l (ou globules blancs ≥ 3 × 109/l si le nombre de neutrophiles n’est pas disponible) et plaquettes ≥ 100 × 10⁹/l
e. Absence d’atteinte leucémique extramédullaire, à l’exception de l’hépatosplénomégalie
4. Traitement antérieur par au moins un ITK

5. Echec (adapté des recommandations 2020 du réseau européen des leucémies [ELN pour European Leukemia Net] Hochhaus et al. 2020) ou intolérance au dernier traitement par ITK au moment de la sélection :
a. L’échec est défini pour les patients atteints de LMC PC (en phase précoce lors de l’instauration du dernier traitement) par au moins un des critères suivants :
· Trois mois après l’instauration du traitement : absence de réponse hématologique complète ou > 95 % de métaphases Ph+ ou rapport BCR-ABL1/ABL1 > 10 %IS selon l’échelle internationale (IS pour international scale) (si confirmé dans les 1-3 mois)
· Six mois après l’instauration du traitement : rapport BCR-ABL1/ABL1

> 10 % et/ou
> 65 % de métaphases Ph+
· Douze mois après l’instauration du traitement : rapport BCR-ABL1/ABL1 > 1 % IS et/ou > 35 % de métaphases Ph+
· A tout moment après l’instauration du traitement : perte de la réponse  hématologique complète, de la réponse cytogénétique complète ou de la réponse cytogénétique partielle
· A tout moment après l’instauration du traitement : apparition de nouvelles mutations dans BCR-ABL1 qui peuvent potentiellement provoquer une résistance au traitement en cours
· A tout moment après l’instauration du traitement : perte de la réponse moléculaire majeure confirmée par 2 tests consécutifs dont l’un indique un rapport BCR-ABL1/ABL1 ≥ 1 % IS
· A tout moment après l’instauration du traitement : nouvelles anomalies chromosomiques clonales dans les cellules Ph+
b. L’intolérance est définie par :
· Intolérance non hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 pendant le traitement ou une toxicité de grade 2 persistante, ne réagissant pas à une gestion optimale, y compris un ajustement de la dose (excepté si, la réponse étant déjà sous-optimale, une diminution de la dose n’est pas considérée comme le meilleur intérêt du patient)
· Intolérance hématologique : patients présentant une toxicité de grade 3 ou 4 (nombre absolu de neutrophiles ou plaquettes) pendant le traitement qui récidive après une diminution de la dose jusqu’aux doses les plus faibles recommandées par le fabricant
6. Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de plus de 16 ans et indice de performance de Lansky ≥ 50 pour les patients âgés de 16 ans et moins
7. Les patients doivent avoir une fonction rénale, hépatique, pancréatique et cardiaque adéquate, définie par :
a. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 ml/min/1,73 m² calculé selon l’équation « bedside Schwartz »
b. Bilirubine totale (somme de la bilirubine conjuguée et non conjuguée) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) selon l’âge, à l’exception des patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 × LSN ou si la bilirubine directe est ≤ 1,5 × LSN
c. Lipase sérique ≤ 1,5 × LSN
d. Alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) ≤ 2,5 × LSN selon l’âge
e. Fonction cardiaque :
· Fraction de raccourcissement ≥ 28 % mesurée par une échocardiographie (en l’absence de traitement de la fonction cardiaque), ou
· Intervalle QT corrigé selon la formule de Bazett (QTcB) < 450 ms pour les patients âgés de ≤ 6 ans ; pour les patients âgés de > 6 ans à ≤ 12 ans : intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) < 450 ms pour les patients âgés > 12 ans, QTcF ≤ 450 ms pour les garçons et ≤ 460 ms pour les filles

8. Les patients doivent présenter les paramètres biologiques suivants (évaluations par le laboratoire central) dans les limites de la normale, ou corrigés par supplémentation pour atteindre les limites de la normale, avant la première dose du médicament à l’étude :
a. Potassium : une augmentation du potassium jusqu’à 6,0 mmol/l est acceptable à l’inclusion dans l’étude si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
b. Calcium total (corrigé pour l’albumine sérique) : une augmentation du calcium total jusqu’à 12,5 mg/dl ou 3,1 mmol/l est acceptable à l’inclusion dans l’étude si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
c. Magnésium : une augmentation du magnésium jusqu’à 3,0 mg/dl ou 1,23 mmol/l est acceptable si elle est accompagnée d’une fonction rénale (DFGe) dans les limites indiquées dans le critère d’inclusion 7.a
9. Présence du transcrit BCR-ABL1 (e14a2 et/ou e13a2) à la sélection se prêtant à sa quantification par réaction en chaîne par polymérase quantitative et en temps réel (RQ-PCR pour real time quantitative polymerase chain reaction) standardisée

Critères de non inclusion

Les patients remplissant l’un des critères suivants ne sont pas éligibles à l’inclusion dans cette étude :
1. Mutation T315I présente avant l’entrée dans l’étude
2. Seconde phase chronique de la LMC après la progression vers la phase accélérée /phase de crise blastique
3. Greffe antérieure de cellules souches hématopoïétiques
4. Patient pour lequel une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques est planifiée
5. Troubles de la repolarisation cardiaque ou autres anomalies cardiaques, incluant entre autres :
a. Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, bloc auriculo-ventriculaire Mobitz de type II ou de troisième degré)
b. Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite de cause inconnue ou de syndrome du QT long congénital, ou :
· Facteurs de risque de Torsades de Pointes incluant hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées, antécédents d’insuffisance cardiaque ou de bradycardie cliniquement significative / symptomatique
· Utilisation de médicament(s) concomitant(s) conférant un « risque connu de Torsades de Pointes » ne pouvant pas être arrêté(s) ou remplacé(s) par un autre médicament sur 7 jours avant l’instauration du médicament à l’étude
· Impossibilité de déterminer l’intervalle QTcF/QTcB
c. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive)
6. Pathologie sévère et/ou non contrôlée qui pourrait, selon le médecin-investigateur, constituer un risque de sécurité inacceptable pour le patient ou compromettre l’adhérence au protocole (par ex. diabète non contrôlé, infection active ou non contrôlée, hypertension pulmonaire)
7. Antécédents de pancréatite aiguë au cours de l’année précédant l’inclusion dans l’étude ou d’une pancréatite chronique
8. Maladie aiguë ou chronique du foie
9. Trouble de l’hémostase acquis ou congénital significatif non lié au cancer
10. Tumeur maligne active au cours des 3 ans précédant l’inclusion dans l’étude, à l’exception des carcinomes cutanés basocellulaires antérieurs ou concomitants et des carcinomes in situ antérieurs traités de manière curative

11. Antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou d’infection chronique par le virus de l’hépatite B (VHB) ou C (VHC). Si le dépistage de l’antigène de surface du VHB (HBsAg) ou des anticorps dirigés contre la nucléocapside du VHB (anti-HBc) est positif, l’ADN du VHB sera mesuré à la sélection. En cas de test positif pour l’ADN du VHB, le patient ne peut pas être inclus dans l’étude. De même, un patient n’est pas éligible si des anticorps anti-VIH ou anti-VHC sont détectés.
12. Trouble fonctionnel gastro-intestinal ou maladie gastro-intestinale qui pourraient entraver de manière significative l’absorption du médicament à l’étude (par ex. maladies ulcéreuses, nausées non contrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l’intestin grêle ou bypass gastrique)
13. Hypersensibilité avérée ou suspectée à l’asciminib ou à l’un de ses composants suite à un traitement antérieur
14. Participation à une étude évaluant un médicament expérimental au cours des 30 jours précédant l’inclusion ou dans un délai correspondant à 5 demi-vies de ce médicament, selon la durée la plus longue
15. Femmes enceintes ou qui allaitent
16. Femmes en âge d’avoir des enfants (c’est-à-dire ayant eu leurs premières menstruations) n’acceptant pas d’utiliser une méthode de contraception telle que définie dans le critère de non inclusion 17.
17. Les femmes en âge d’avoir des enfants (ayant eu leurs premières menstruations ou qui auront leurs premières menstruations au cours de l’étude), ayant des rapports sexuels ou susceptibles d’en avoir pendant l’étude, doivent être informées du risque tératogène potentiel de l’asciminib et de la nécessité d’adopter une méthode de contraception très efficace afin d’éviter toute grossesse pendant le traitement par asciminib et les 3 jours après la dernière dose. Les méthodes de contraception très efficaces incluent :
a. Abstinence totale (lorsque cela est en accord avec les préférences et le style de vie de la patiente). L’abstinence périodique (par ex. en appliquant les méthodes de calendrier, d’ovulation, de température, ou de post-ovulation) et le retrait ne sont pas considérés comme des méthodes de contraception acceptables.
b. Utilisation d’une méthode de contraception hormonale orale, injectée ou implantée, ou toute autre forme de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d’échec < 1 %), comme un anneau vaginal hormonal ou un contraceptif hormonal transdermique, ou le placement d’un dispositif ou système intra-utérin. Pour les méthodes de contraception hormonale orale, les femmes doivent utiliser la même pilule à la même dose depuis au moins 3 mois avant le début du traitement à l’étude.
c. Stérilisation féminine : femmes ayant eu une ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie, une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant le début du traitement à l’étude. Dans le cas d’une ovariectomie seule, le statut reproductif de la femme devra être confirmé par une évaluation des concentrations hormonales
d. Stérilisation masculine (au moins 6 semaines avant la sélection) : le partenaire masculin vasectomisé doit être leur seule partenaire.
Une méthode de contraception devra être utilisée pendant l’étude et jusqu’à 3 jours après l’arrêt du traitement à l’étude. La méthode de contraception choisie devra être réévaluée au minimum tous les 3 mois en fonction des besoins individuels de la patiente et de la comptabilité de la méthode choisie.

18. Les hommes ayant des rapports sexuels sauf s’ils utilisent un préservatif pendant les rapports et ne conçoivent pas d’enfant pendant le traitement par asciminib et les 30 jours qui suivent l’arrêt du traitement. Un préservatif doit être utilisé par tous les participants masculins pour ne pas concevoir d’enfants et éviter la transmission des médicaments via le fluide séminal. De plus, ils ne doivent pas donner leur sperme pendant toute la période mentionnée ci-dessus.
Tout patient présentant des symptômes évocateurs de la COVID-19 à la sélection peut être inclus ou exclus de l’étude à la discrétion du médecin investigateur. Ce patient doit être pris en charge conformément aux recommandations locales en vigueur relatives à la COVID-19.