Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Contexte :

La mortalité en cas d’infection à SARS-CoV-2 (Covid-19) chez les adultes en cours de traitement d’une leucémie aiguë (LA) est d’environ 30%, soit plus de 10 fois celle de la population générale. Des formes graves sont rapportées chez les enfants sous chimiothérapie pour LA, même si elles semblent peu fréquentes. En cas d’infection, le risque de formes graves induit un arrêt temporaire de la chimiothérapie dont l’impact n’est pas connu. Il est donc justifié de proposer une vaccination anti-Covid-19 chez ces patients. Une vaccination de l’entourage paraît également nécessaire compte-tenu des incertitudes sur la réponse vaccinale de l’enfant malade et du fait que le foyer familial est la principale source de contamination. Le vaccin à ARNm COMIRNATY® (BNT162b2) possède une AMM chez les individus de plus de 12 ans, il a également été autorisé chez les enfants sains de 5 à 11 ans. Chez l’enfant immunodéprimé atteint de LA, les données de tolérance et d’efficacité sont inconnues. La balance bénéfice risque pèse pour une utilisation du vaccin chez les enfants de 1 à 15 ans atteints de LA. Concernant l’entourage, la vaccination des parents et des frères et sœurs (>5 ans) est maintenant recommandée. Elle est proposée à la fratrie de 5 ans et plus dans le cadre du protocole.

Pacific est un essai de Phase I-II, bicentrique, chez les enfants atteints de LA (de 1  à 15 ans) et leur fratrie (de 5 à 15 ans), avec recherche de la dose de vaccin bien tolérée selon l’âge basée sur un schéma bayesien et mesure de l’immunogénicité humorale et cellulaire. La recherche de dose utilisera un schéma 321 Bayesien décrit par Cunanan en 2017.

Il concerne :

• Enfants de 1 à 15 ans atteints de LA en cours de chimiothérapie ou dont la date de dernière séance de chimiothérapie est inférieure ou égale à 12 mois.
• Fratrie des enfants atteints de LA (vivant sous le même toit > 50% du temps) : de 5 à 15 ans.

Objectif principal :

Evaluer la tolérance et l’immunogénicité du vaccin COMIRNATY® (BNT162b2) (deux injections à 21-28 jours d’intervalle) chez les enfants atteints de LA (1 à 15 ans) et leur fratrie (5-15 ans).

Objectifs secondaires :

• Evaluer le taux des IgG anti-S à l’inclusion, entre 21 et 28 jours, 2 mois, 6 mois et 12 mois de la 1ère dose.
• Etudier le taux des IgG anti-N à l’inclusion, entre 21 et 28 jours, 2 mois, 6 mois et 12 mois de la 1ère dose.
• Étudier la capacité de neutralisation des IgG anti-Spike (en cas de détection d’IgG anti-Spike) contre les souches de SARS-CoV-2 en circulation et la réponse cellulaire T spécifique (Elispot) anti-SARS-CoV-2 à 0, 2, 6 et 12 mois de la 1ère injection chez les enfants sains et atteints de LA.
• Comparer la qualité des réponses vaccinales humorale et cellulaire chez les enfants sains et les enfants atteints de LA
• Corréler les réponses vaccinales humorale et cellulaire au statut immunitaire des enfants vaccinés atteints de LA au moment de la vaccination
• Évaluer le taux d’infections à SARS-CoV-2 symptomatiques chez les enfants atteints de LA et chez leur entourage dans les 12 mois suivant la première injection
• En cas d’infection chez un enfant vacciné :
  • Déterminer la nature de la souche causale par séquençage
  • Estimer la proportion de formes graves selon l’échelle OMS
  • Évaluer le nombre de jours de retard au traitement de chimiothérapie
  • Etudier la clairance du virus par PCR nasopharyngée et salivaire au diagnostic, J8 du diagnostic chez l’enfant atteint de leucémie puis de manière hebdomadaire jusqu’à négativation
  • Rechercher les facteurs prédictifs d’infection liés à l’enfant ou la fratrie
• Evaluer la dissémination de l’infection au sein du foyer

Déroulement de l’essai :

• Après signature du consentement éclairé, les sujets candidats feront l’objet d’une visite médicale d’inclusion, comprenant un interrogatoire, un examen clinique et un bilan biologique pour vérifier leur éligibilité. Le résultat de la PCR Covid-19 sera attendu avant administration du vaccin.
• Pour tout sujet inclus, 2 doses du vaccin COMIRNATY® (BNT162b2 à J0 et J21-J28) seront administrées (sauf si TDL après 1^ère dose).
• Une 3^ème dose est prévue pour les patients traités pour une leucémie aiguë, en l’absence de séroconversion à 2 mois de la 1^ère injection.
• Les patients atteints de LA seront stratifiés en 3 groupes d’âge : ≥1-<2 ans, ≥2-<5 ans, ≥5-<12 ans
• 3 doses de vaccin ont été prédéfinies (10, 20, et 30 µg) pour évaluation chez les enfants de 1 à moins de 12 ans. Les enfants 12 ans et plus recevront la dose de 30 µg.
• Les inclusions seront séquentielles par cohorte de 3, stratifiées par âge.
• Une recherche de dose de vaccin maximale tolérée sera réalisée chez les enfants de moins de 12 ans atteints de LA. On utilisera le schéma 321 (Cunanan 2017) permettant d’estimer la dose tolérée pour chaque strate d’âge tout en tenant compte des événements observés entre cohortes selon un modèle hiérarchique.
• Les frères et sœurs sains recevront 2 doses du vaccin COMIRNATY® (BNT162b2 à J0 et J21-J28) à la dose de 30 µg pour les 12 ans et plus, et à la dose de 10 µg pour les 5 à 11 ans et une seule dose en cas de sérologie positive à l’inclusion, selon les recommandations en vigueur.
• Le calendrier vaccinal est adapté en cas d’infection COVID-19 après la 1^ère dose

Critères d'inclusion

• Enfant de 1 à 15 ans :
  • Atteint de leucémie aiguë lymphoblastique en cours de chimiothérapie (2 semaines au minimum après la dernière injection de PEG-ASPARAGINASE) ou dont la dernière chimiothérapie est inférieure ou égale à 12 mois.
  • OU Atteint de leucémie aiguë myéloïde au plus tard 12 mois après la fin du traitement
• Frère ou sœur de 5 à 15 ans vivant sous le même toit que l’enfant atteint de LA plus de 50% du temps
• Consentement éclairé des parents
• Patient affilié à un régime de sécurité sociale
• Pour les femmes en âge de procréer :
  • Un test sanguin négatif lors de la visite d’inclusion
• ET utilisation d’une méthode contraceptive efficace au moins 4 semaines avant la vaccination et jusqu’au moins 12 semaines après la dernière vaccination

Critères de non inclusion

• Infection documentée au SARS-CoV-2 en cours ou datant de moins de deux mois
• Allergie clinique connue au polyéthylène glycol (PEG)
• Taux de plaquettes < 50 G/L ou taux de PNN < 0.5G/L au moment de la vaccination
• Vaccination en dehors de la grippe dans les 4 semaines précédant la première injection ou ayant prévu de recevoir un vaccin homologué 4 semaines après la dernière injection
• Vaccination anti-grippe dans les 14 jours avant la 1ère injection.
• Tout trouble hémorragique considéré comme une contre-indication à l'injection intramusculaire
• Antécédents d’effets indésirables sévères après l’administration d’un vaccin incluant une réaction anaphylactique et les symptômes associés, comme un rash, une difficulté respiratoire un angio-oedème et une douleur abdominale, ou des antécédents de réaction allergique pouvant être exacerbée par un composant du vaccin
• Participant ayant été vacciné contre le BCG au cours de l'année précédente.
• Participant malade ou fébrile (température corporelle ≥38°C) dans les 72 heures précédentes présentant des symptômes suggérant la présence de COVID-19
• Allergie à l’un des composants du vaccin ou antécédents allergiques graves (de type anaphylactique)
• Traitement reçu pour une infection Covid-19 (60 jours avant 1ère injection).
• Infection connue au VIH, au VHC ou au VHB
• Utilisation d'Ig expérimentales, d'anticorps monoclonaux expérimentaux ou de sérum de convalescents anti-covid-19 dans les 90 jours avant l’entrée dans l’étude
• Femme enceinte, allaitement en cours ou test de grossesse positif lors de la visite d'inclusion.
• Participation à un essai sur la vaccination
• Participation sans l’accord du médecin investigateur à une autre recherche dans les 4 semaines avant la visite d’inclusion et pendant la durée de l’essai