Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Un examen clinique, des examens biologiques (un prélèvement sanguin et une ponction lombaire) et d’imagerie (IRM avec injection de produit de contraste) seront réalisés après l’exérèse chirurgicale initiale et avant l’inclusion dans l’étude

Cette étude multicentrique  internationale comprend deux parties.

Partie 1 (PNET 5 MB-LR) : étude de phase 2 non randomisée. Dans les 28 jours suivants la chirurgie, les patients reçoivent une radiothérapie au niveau crâniospinal de 18 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, répétée 5 fois par semaine, avec un boost de 36 Gy au niveau de la tumeur primitive, à raison de 1,8 Gy par faction, répétée 5 fois par semaine. Les patients reçoivent, 6 semaines après la fin de la radiothérapie, 6 cures de chimiothérapie de maintenance à base de deux types de traitement : - Traitement A comprenant du cisplatine en perfusion IV à J1, de la lomustine PO à J1 et de la vincristine en perfusion IV à J1 et J8. - Traitement B comprenant du cyclophosphamide IV à J1 et J2 et de la vincristine IV à J1. Dans le cadre de cette étude les deux traitements sont administrés selon l’ordre de A-B-A-B-A-B avec un intervalle de 6 semaines entre le traitement A et le traitement B et un intervalle de 3 semaines entre le traitement B et le traitement A, pour un total de 27 semaines de traitement.

Partie 2 (PNET 5 MB-SR) : étude de phase 3 randomisée. Les patients sont randomisés en deux bras : - Bras A : Dans les 28 jours suivants la chirurgie, les patients reçoivent une radiothérapie au niveau crâniospinal de 23,4 Gy, à raison de 1,8 Gy par fraction, répétée 5 fois par semaine, avec un boost de 30,6 Gy au niveau de la tumeur primitive, à raison de 1,8 Gy par faction, répétée 5 fois par semaine. - Bras B : les patients reçoivent un traitement par carboplatine administré en IV, 5 fois par semaine, 1 à 4 heures avant une radiothérapie administrée selon les mêmes modalités que les patients du Bras A, pendant 6 semaines. Les patients des deux bras reçoivent, 6 semaines après la fin de la radiothérapie, 8 cures de chimiothérapie de maintenance administrée selon les mêmes modalités que chez les patients de la partie 1, pendant 36 semaines.

. Au cours du traitement, une surveillance de l’IRM avec injection de produit de contraste est effectuée avant le début de la chimiothérapie puis toutes les trois et six cures de chimiothérapie. Après la fin des traitements, les patients seront revus tous les quatre mois pendant la première année, puis tous les six mois au cours de la deuxième année, et enfin chaque année jusqu'à la cinquième année. Le bilan de suivi comprenant notamment un examen clinique, un examen radiologique (IRM) et une évaluation des fonctions cognitives et de la qualité de vie.

Critères d'inclusion

• Age au diagnostic supérieur à 5 ans et inférieur à 16 ans. On considère que la date de chirurgie d’exérèse correspond à la date du diagnostic
• Médulloblastome histologiquement prouvé, y compris les variants suivants, selon la classification OMS (2007) :
  • médulloblastome classique,
  • médulloblastome nodulaire / desmoplasique

• Pas d’amplification de CMYC ou NMYC
• Médulloblastome de risque standard défini par :
  • exérèse totale ou subtotale avec une surface de résidu maximale de 1,5 cm2 (en coupe axiale où le résidu est le plus important) sur l’imagerie post-opératoire précoce (en principe IRM plutôt que TDM) en relecture centralisée
  • pas de métastases dans le SNC en IRM en relecture centralisée
  • pas d’atteinte extra-névraxique clinique patente

• Les patients ré-opérés d’emblée pour un reliquat et ayant finalement un résidu d’une surface <1,5 cm2 seront éligibles si la réintervention est effectuée dans les deux semaines de la première exérèse et si le délai pour débuter la radiothérapie peut être respecté
• Pas de cellule tumorale à l’examen cytologique du produit de cytocentrifugation du LCR prélevé par ponction lombaire en post-opératoire.
• Envoi d’un tube de sang (obligatoire) et du LCR (recommandé)
• Etude PNET5 MB LR :Profil biologique de bas risque défini par l’activation de la voie WNT. Celle-ci est définie par la présence de (i) la mutation somatique de la caténine (obligatoire), ou (ii) par l’expression nucléaire de la caténine en immunohistochimie (obligatoire) associée à une mutation de la caténine, ou (iii) par l’expression nucléaire de la caténine en immunohistochimie associée monosomie 6 en CGH array (optionnel).
• Etude PNET 5 MB SR : Profil biologique de risque moyen défini par l’absence d’activation de la voie WNT. Les patients de plus de 16 ans qui présentent un médulloblastome avec activation de la voie WNT seront éligibles pour cette étude.
• Pas d’autre traitement antérieur pour le médulloblastome que la prise en charge chirurgicale
• Début de la radiothérapie en principe dans les 28 jours post-opératoire (accepté jusqu’à J40)
• Vérification de la conformité des critères d’éligibilité. Les patients doivent être inclus dans les 28 jours suivants la première chirurgie (35 jours en cas de deuxième chirurgie). L’inclusion des patients n’est pas possible au-delà 40 jours après la chirurgie ou après le début de la radiothérapie.
• Signes vitaux (Température, FC, TA, FR) dans les normes pour l’âge k) CTC grades < 2 pour les fonctions hépatiques, rénales et hématologiques et auditives (oreille interne)
• Pas de déficit auditif significatif (tympanogramme normal ; audiométrie ne montrant pas de déficit _20dB à 1-3 kHz)
• Pas de contre-indication médicale à la chimiothérapie ni la radiothérapie telle que certains syndromes prédisposant aux cassures de brins d’ADN (Fanconi, Nijmwegen) ou autres raisons
• Pas de contexte évocateurs de syndromes de Turcot et Li Fraumeni.
• Consentement écrit des parents/titulaires de l’autorité parentale et non opposition des patients, y compris pour les études biologiques
• Approbation du CPP, y compris pour les études biologiques

Critères de non inclusion

• Tumeur tératoïde rhabdoïde atypique
• Médulloepitheliome, épendymoblastome
• Médulloblastome à grandes cellules/anaplasique en relecture centralisée
• Profil biologique défavorable défini par l’amplification de MYCC ou MYCN ou par le statut du sous-groupe WNT
• Médulloblastome métastatique (sur l’IRM CS et/ou la détection de cellules tumorales lors de l’analyse du LCR prélevé par PL en post-opératoire)
• Patient préalablement traité pour une tumeur cérébrale ou tout type de tumeur maligne
• Maladies cassantes
• Patientes enceintes
• Patientes sexuellement actives sans contraception fiable
• Patients ne pouvant être suivis régulièrement pour des raisons psychosociales, familiales ou géographiques
• Patients chez qui l’on peut s’attendre à une mauvaise compliance aux règles de prise en charge de la toxicité