Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Les histiocytoses sont des pathologies liées à l’accumulation anormale dans les tissus d’un sous-type de globule blanc : les cellules du système des phagocytes mononuclées. Elles sont maintenant considérées comme des néoplasies du fait de découvertes moléculaires récentes.

• L’histiocytose langerhansienne (HL) est la plus fréquente des histiocytoses avec une prédominance pédiatrique (incidence annuelle d’environ 5 enfants par million, soit 80 nouveaux cas par an en France). La présentation clinique est variable, allant de lésions localisées et limitées à des présentations disséminées mettant en jeux le pronostic vital. Tous les organes peuvent être atteints, avec par ordre de fréquence l’os (80 % des cas), la peau (33 %) et l’hypophyse (25 %). Les atteintes combinées de la rate, du foie et hématologiques (définis comme les ʺorganes à risquesʺ, OR+) concernent 10-15% des cas et touchent le jeune nourrisson avec une présentation clinique très sévère et sont associées historiquement à un mauvais pronostic en terme de survie. La découverte de la mutation somatique BRAF^V600E identifiée dans 50% des cas d’HL, et 88% des cas d’HL OR+ a ouvert un nouveau champ d’investigation pour la prise en charge des patients présentant ce statut moléculaire. Actuellement cette mutation oncogénique BRAF^V600E est recherchée systématiquement sur la biopsie diagnostique au sein de l’organe lésé atteint par la maladie. Il a été montré récemment dans des études préliminaires que BRAF^V600E était également présente au sein des cellules sanguines circulantes et médullaires des patients présentant les formes les plus sévères de la maladie, constituant un « réservoir » potentiel de la maladie. Sur le plan thérapeutique, l’utilisation de thérapies ciblées (inhibiteur de BRAF) a montré son efficacité pour les formes sévères HL OR+ du nourrisson, permettant ces dernières années de réduire considérablement la mortalité de ces jeunes patients. Les thérapies ciblées sont de nouvelles thérapies largement utilisées en oncologie (mélanomes, autres cancers avec la mutation BRAF^V600E) et l’histiocytose constitue un modèle dans l’utilisation de ces traitements. Cependant une récidive systématique à l’arrêt du traitement a été constatée dans ses formes d’HL OR+ du nourrisson, rendant nécessaire pour le moment un traitement au long court (« à vie »). Autre problématique grave pour les enfants atteints d’histiocytose langerhansienne : environ 2 à 3% % d’entre eux vont développer une atteinte neurodégénérative handicapante pour laquelle il n’existe pas à ce jour de marqueur biologique fiable prédisant cette évolution redoutée.

• Les histiocytoses non langerhansiennes sont beaucoup plus rare et les connaissances sur leur origine sont pauvres.

Histio Target 2020 est une étude prospective, multicentrique, ouverte, non randomisée, non thérapeutique, interventionnelle à risques et contraintes minimes.

L’objectif de l’étude est de poursuivre la caractérisation moléculaire des histiocytoses en particulier pour les formes les plus sévères mais aussi les plus rares et comprendre leur physiopathogénèse c’est-à-dire les étapes de développement de ces maladies. Aussi, cette étude vise à définir des biomarqueurs prédictifs d’une évolution défavorable et suivre l’évolutions des biomarqueurs des patients sous thérapie ciblée, afin de guider les choix thérapeutiques des médecins pour une meilleure prise en charge des patients, adapté à leur niveau de risque.

Critères d'inclusion

• Diagnostic d’histiocytose obtenu selon les bonnes pratiques cliniques, comportant une histologie confirmant le diagnostic.
• Disponibilité d’une biopsie (bloc FFPE et / ou échantillon cryoconservé) obtenu au moment du diagnostic initial ou à la rechute ou progression.
• Consentement éclairé signé par la personne appropriée : patient, parents ou représentant légal.
• Patient inscrit au registre français de l'histiocytose

Définition des cohortes:

• Cohorte 1 : Enfants (<18 ans au moment du diagnostic) avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «L»
• Cohorte 2 : Adultes (≥ 18 ans au diagnostic) avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «L»
• Cohorte 3 : enfants et adultes avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «C»
• Cohorte 4 : enfants et adultes avec un diagnostic d'histiocytose du groupe «R»
• Cohorte 5 : enfants et adultes avec un diagnostic d'histiocytose maligne (groupe «M»)

Les patients peuvent être inclus lors du diagnostic initial de la maladie ou après une réactivation ultérieure du maladie.

Critères de non inclusion

• Absence de consentement éclairé écrit du patient ou des parents ou du représentant légal
• Patient pour lequel le suivi par le centre d'investigation n'apparaît pas réalisable

Publications

1. Emile J-F, Abla O, Fraitag S, et al. Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages. Blood. 2016;127(22):2672-2681. doi:10.1182/blood-2016-01-690636

2. Rigaud C, Barkaoui MA, Thomas C, et al. Langerhans cell histiocytosis: therapeutic strategy and outcome in a 30-year nationwide cohort of 1478 patients under 18 years of age. Br J Haematol. 2016;174(6):887-898. doi:10.1111/bjh.14140

3. Héritier S, Emile J-F, Barkaoui M-A, et al. BRAF Mutation Correlates With High-Risk Langerhans Cell Histiocytosis and Increased Resistance to First-Line Therapy. J Clin Oncol. 2016;34(25):3023-3030. doi:10.1200/JCO.2015.65.9508

4. Donadieu J, Larabi IA, Tardieu M, et al. Vemurafenib for Refractory Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children: An International Observational Study. J Clin Oncol. 2019;37(31):2857-2865. doi:10.1200/JCO.19.00456

5. Héritier S, Barkaoui M-A, Miron J, et al. Incidence and risk factors for clinical neurodegenerative Langerhans cell histiocytosis: a longitudinal cohort study. Br J Haematol. 2018;183(4):608-617. doi:10.1111/bjh.15577

6. Grois N, Fahrner B, Arceci RJ, et al. Central nervous system disease in Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr. 2010;156(6):873-881, 881.e1. doi:10.1016/j.jpeds.2010.03.001

7. Mass E, Jacome-Galarza CE, Blank T, et al. A somatic mutation in erythro-myeloid progenitors causes neurodegenerative disease. Nature. August 2017. doi:10.1038/nature23672

8. Badalian-Very G, Vergilio J-A, Degar BA, et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. Blood. 2010;116(11):1919-1923. doi:10.1182/blood-2010-04-279083

9. Chakraborty R, Hampton OA, Shen X, et al. Mutually exclusive recurrent somatic mutations in MAP2K1 and BRAF support a central role for ERK activation in LCH pathogenesis. Blood. 2014;124(19):3007- 3015. doi:10.1182/blood-2014-05-577825

10. Chakraborty R, Burke TM, Hampton OA, et al. Alternative genetic mechanisms of BRAF activation in Langerhans cell histiocytosis. Blood. January 2016:blood-2016-08-733790. doi:10.1182/blood-2016-08- 733790

11. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Chakraborty R, et al. New somatic BRAF splicing mutation in Langerhans cell histiocytosis. Mol Cancer. 2017;16(1):115. doi:10.1186/s12943-017-0690-z

12. McClain KL, Picarsic J, Chakraborty R, et al. CNS Langerhans cell histiocytosis: Common hematopoietic origin for LCH-associated neurodegeneration and mass lesions. Cancer. 2018;124(12):2607- 2620. doi:10.1002/cncr.31348

13. Héritier S, Hélias-Rodzewicz Z, Lapillonne H, et al. Circulating cell-free BRAFV600E as a biomarker in children with Langerhans cell histiocytosis. Br J Haematol. 2017;178(3):457-467. doi:10.1111/bjh.14695

14. Berres M-L, Lim KPH, Peters T, et al. BRAF-V600E expression in precursor versus differentiated dendritic cells defines clinically distinct LCH risk groups. J Exp Med. 2014;211(4):669-683. doi:10.1084/jem.20130977

15. Milne P, Bigley V, Bacon CM, et al. Hematopoietic origin of Langerhans cell histiocytosis and Erdheim- Chester disease in adults. Blood. 2017;130(2):167-175. doi:10.1182/blood-2016-12-757823