Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Contexte :

Dans ce protocole on considère qu’un enfant est atteint d’un « neuroblastome de haut risque » si :

• Il est âgé de plus de 12 mois avec une maladie de stade M, quel que soit le statut MYCN,
• Si le neuroblastome est un stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN et quel que soit son âge.

Le neuroblastome de haut risque est le sous-groupe le plus largement représenté. Le pronostique de ces patients s’est progressivement amélioré au cours du temps grâce à l’intensification de la chimiothérapie d’induction suivie par la chirurgie de la tumeur résiduelle, une chimiothérapie à haute dose (CHD) avec greffe de cellules souches autologues, radiothérapie et immunothérapie avec l’anticorps anti-GD2. Grace à cette stratégie thérapeutique, la survie sans évènement à 3 ans est de 40% à partir de la date de randomisation et de 55% pour les enfants qui bénéficient de l’entière stratégie. Cependant, il est nécessaire d’augmenter les chances de guérison.

Objectif principal :

• R-I :  Comparer la survie sans évènement de 2 stratégies de traitement d’induction, GPOH et RAPID COJEC, chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-HDC : Comparer la survie sans évènement d’une chimiothérapie haute dose (CHD) par busulphan et melphalan (Bu-Mel) avec une CHD en tandem par Thiotepa haute dose suivi par Bu-Mel chez des patients avec un neuroblastome de haut risque.
• R-RTx : Comparer la survie sans évènement de la radiothérapie locale à la dose de 21.6 Gy à une dose plus élevée (jusqu’à 36 Gy) chez les patients avec une maladie primitive résiduelle.

Objectif secondaire :

• Documenter la survie sans évènement et la survie globale depuis le diagnostic sur toute la cohorte.
• Documenter l’efficacité des 2 traitements d’induction RAPID COJEC et GPOH sur les métastases pendant et après la fin de l’induction
• Evaluer la corrélation de la réponse sur les métastases pendant et après le traitement d’induction avec la survie (EFS et OS)
• Documenter l’effet de la CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel) sur la survie sans progression (PFS) et sur la survie globale (OS)
• Documenter et comparer la toxicité associée aux traitements d’induction (RAPID COJEC et GPOH)
• Documenter et comparer la toxicité aigüe et à long terme des 2 CHD (Bu-Mel ou Thiotepa + Bu-Mel)
• Documenter la toxicité à long terme du dinutuximab beta
• Evaluer la relation entre la qualité de la résection chirurgicale de la tumeur primitive et le contrôle local de la maladie et sur la survie
• Evaluer l’impact de la dose de radiothérapie sur le contrôle local de la maladie

Objectifs exploratoires :

• Collecter des données sur les biomarqueurs circulants, la biologie et le profil génomique (cf manuel de laboratoire) et déterminer leur impact sur la réponse aux traitements, sur l’EFS, sur le PFS et l’OS
• Conduire des analyses de sous-groupes pour étudier l’impact de R-I, R-HDC et R-RTx sur les sous-populations telles que patients avec un neuroblastome L2 et MYCN amplifié, ou en fonction de l’âge des enfants (nourrisson, jeune enfant, enfants et adolescents).
• Valider de manière prospective les nouveaux critères internationaux utilisés pour évaluer la réponse au traitement pour le neuroblastome.
• Valider de manière prospective la nouvelle méthodologie internationale du score mIBG
• Evaluer l’impact d’une ou plusieurs fixations osseuses persistantes avant la CHD, après la CHD et à la fin du traitement sur le risque et la localisation d’une récidive osseuse.
• Comparer prospectivement deux méthodologies pour évaluer l’atteinte ostéomédullaire : scintigraphie MIBG vs SPECT/CT
• Décrire la qualité des soins standards : entre autres, délai d’apparition des symptômes après le diagnostic histologique, délai de mise en œuvre du traitement après le diagnostic, proportion de diminution des doses de chimiothérapie ou interruption des cycles, délai pour initier la radiothérapie.
• Analyser la qualité de vie des patients

Critère d'évaluation principal :

• R-I : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-I
• R-HDC : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-HDC
• R-RTx : EFS a 3 ans depuis la date de la randomisation R-Rtx

Critères d'inclusion

Critères d’éligibilité de R-I (RAPID COJEC/GPOH)

• Diagnostic de neuroblastome de haut risque confirmé selon les critères établis par le groupe international Neuroblastome Risk (INRG), modifié par SIOPEN : Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours* (sans limite supérieure), quel que soit le statut MYCN , ou
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN amplification, quel que soit l’âge

* En Allemagne, les patients âgés de moins de 18 mois avec un stade M et sans amplification de MYCN ne seront pas traités dans  HR-NBL2.

• Pas de chimiothérapie initiale (à l’exception d’un cycle de Etoposide-Carboplatin ou, en Allemagne et aux Pays Bas un cycle du protocole en cours pour les neuroblastomes à risque intermédiaires ou faible)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant l’initiation du traitement. Les patients sexuellement actifs devront accepter d’utiliser un moyen de contraception efficace et approprié dès le début des traitements à l’étude et pendant 1 an après l’arrêt du traitement. Les jeunes femmes doivent arrêter d’allaiter leur enfant.
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-I.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-I, les patients pourront toujours être inclus dans l’essai HR-NBL2. Les patients recevront le traitement d’induction standard utilisé dans le pays et seront potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.

La procédure de randomisation pour la CHD sera réalisée à la fin du traitement d’induction après l’évaluation de la maladie et après la chirurgie pour les patients qui ont eu la chirurgie avant la CHD.

Critères d’éligibilité de R-HDC:

• Neuroblastome de stade M diagnostiqué à un âge supérieur à 365 jours quel que soit le statut MYCN, à l’exception des patients âgés 12-18 mois avec un stade M sans amplification de MYCN, avec uniquement des anomalies numériques dans la tumeur, et en réponse complète à la fin de l’induction, ou 
• Neuroblastome de stade L2, M ou Ms avec une amplification de MYCN
• Age < 21 ans
• Réponse complète (RC) ou partielle (RP) aux sites métastatiques:
  • Maladie osseuse: fixations à la MIBG (ou fixation FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG) complètement résolues (score SIOPEN =0) ou score SIOPEN ≤ 3 et au moins 50% de réduction du score SIOPEN (ou ≤ 3 lésions osseuses et au moins 50% de réduction en nombre au FDG-PET pour les tumeurs non fixantes à la MIBG)
  • Maladie de la moelle osseuse: CR et/ou maladie minime selon les critères internationaux de réponse [Park JR, JCO 2017; Burchill S, Cancer 2017]
  • Autres sites métastatiques: rémission après l’induction +/- chirurgie
• Etat général, fonction hématologiques et viscérale acceptables :
  • Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
  • Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
  • Fonctions hépatiques: Alanine aminotransferase (ALT) ≤ 3.0 x VN et bilirubine ≤ 1.5 x VN (toxicité < grade 2)
  • Fonction rénale: Clearance de la créatinine et/ou GFR ≥ 60 ml/min/1.73m² (toxicité < grade 2). Contacter le coordinateur national si GFR < 60ml/min/1.73m².
  • Fonction cardiaque: Fraction de raccourcissement ≥ 28% ou fraction d’éjection ≥ 55% à l’électrocardiogramme, sans signe clinique d’atteinte cardiaque. Pression artérielle pulmonaire normale.
  • Radiographie pulmonaire et saturation en oxygène normale.
  • Absence de toxicité ≥ grade 3
• Cellules souches autologues collectées ≥ 6 x 10⁶ CD34+ cellules/kg
• Consentement signé par le patient ou les parents / représentants légaux et accord de l’enfant en fonction de son âge pour l’entrée dans la randomisation R-HDC.

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-HDC, ou d’un nombre insuffisant de cellules souches autologues collectées pour la double greffe mais avec un minimum de 3 x 10⁶ CD34+ cellules/kg ou si le patient est âgé de plus de 21 ans alors la CHD sera réalisée avec le traitement standard par Bu-Mel.

Critères d’éligibilité R-RTx randomisation (Radiothérapie locale) :

L’évaluation de la maladie locale sera réalisée après la CHD et la chirurgie.

Tous les patients recevront une radiothérapie de 21.6 Gy sur le lit tumoral pré-chirurgie

En cas de maladie primitive résiduelle macroscopique alors le patient sera éligible pour la randomisation R-RTx si les critères ci-dessous sont respectés :

• Absence de progression de la maladie
• Début de la radiothérapie entre 60 et 90 jours après la dernière greffe de cellules souches autologues
• Index de Karnofsky/Lansky ≥ 50%
• Statut hématologique: Neutrophiles >0.5 10⁹/L, plaquettes > 20 10⁹/L
• Fonctions hépatiques (si le foie est dans le champ de la radiothérapie): alanine aminotransferase (ALT) < 3.0 x ULN et bilirubine < 1.5 x ULN (toxicité < grade 2)

Dans le cas d’un refus de participation des parents ou du patient à la randomisation R-RTx, alors le patient recevra la dose standard de 21.6 Gy.

Critères de non inclusion

Les patients sont inéligibles à la phase de traitement correspondante pour toute réponse négative aux critères d’inclusion de R-I ou R-HDC ou R-RTx. Cependant, ces patients pourront poursuivre le traitement dans l’étude et recevoir le traitement standard de la phase correspondante et être potentiellement éligibles pour les randomisations suivantes.