Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Il s’agit d’une étude thérapeutique, nationale, interventionnelle, de phase II, non randomisée, multicentrique et prospective.

Objectif principal :

Evaluation de l’activité anti-tumorale du cabozantinib en terme de :

• Ostéosarcomes : critère composite incluant la non-progression à 6 mois (réponse complète, réponse partielle, et maladie stable) et la réponse objective à 6 mois (réponse complète, réponse partielle) selon les critères de réponse RECIST v1.1.
• Sarcomes d’Ewing : réponse objective à 6 mois selon les critères de réponse RECIST v1.1.

Objectifs secondaires :

• Évaluer la survie sans progression à 6 mois (cohorte B).
• Évaluer la meilleure réponse objective (RECIST v.1.1).
• Évaluer la survie sans progression à 1 an et 2 ans.
• Évaluer la survie globale.
• Évaluer la sécurité d’emploi du cabozantinib.
• Évaluer la capacité de la réponse métabolique tumorale (mesurée par PET au FDG à la fin d'une cure de traitement) à prédire la survie sans progression.

Déroulement de l’essai :

Les patients sont répartis en deux groupes :

• Groupe A : ostéosarcome avancé et/ou métastatique.
• Groupe B : sarcome d’Ewing localement avancé et/ou métastatique.

Tous les patients reçoivent un traitement par cabozantinib PO tous les jours, pendant 4 semaines. Ce traitement est répété toutes les 4 semaines, jusqu’à progression ou toxicité.

Les patients sont revus chaque semaine au cours de la cure 1, puis toutes les deux semaines au cours des cures 2 à 4, puis chaque mois pendant le traitement, et enfin 4 à 5 semaines après la fin du traitement. Le bilan de suivi comprend un examen clinique complet, un prélèvement sanguin et un bilan radiologique (scanner ou IRM) réalisé toutes les 8 semaines.

Dans le cadre d’une étude ancillaire un prélèvement tumoral (biopsie) est réalisé à J1 de la cure 1, avant l’administration du traitement, puis à J28 de la cure 1, afin de déterminer et de comparer l'expression tumorale de MET, phospho-MET, les taux circulants d’HGF, sMET (MET soluble), VEGF-A, sVEGFR2, avant et après l'administration de cabozantinib.

Critère d'évaluation principal :

Survie sans progression et réponse objective.

Critères d'inclusion

• Age ≥ 12 ans
• Diagnostic d’ostéosarcome ou de sarcome d’Ewing histologiquement confirmé (relecture centralisée excepté un diagnostic ayant déjà été confirmé par RRePS)
• Maladie en rechute après une chimiothérapie standard
• Maladie métastatique ou localement avancé non résécable
• Progression de la maladie documentée (RECIST v1.1) avant l'inclusion. Pour les patients ayant un ostéosarcome
• Progression confirmée par un examen central basé sur deux scanners ou IRM obtenus dans les 6 mois précédant l'inclusion
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1, avec au moins une lésion ≥ 10 mm au scanner
• Espérance de vie > 3 mois
• Indice de performance ≤ 1
• Fonction hématologique : neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, hémoglobine >= 9 g/dL, plaquettes >= 100 x 109/L, PT/INR ou PTT
• Fonction hépatique : albumine ≥ 2,8 g/dL, bilirubine totale ≤ 1,25 x LNS, transaminases
• Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 x LNS ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2, protéine/créatinine
• Taux sérique de phosphore, calcium, magnésium et de potassium ≥ LNI
• Patient affilié à la sécurité sociale
• Contraception efficace pour les hommes et les femmes en âge de procréer jusqu’à 4 mois après la fin du traitement
• Test de grossesse négatif requis avant l’entrée dans l’étude
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale), ou par un agent biologique (cytokines ou anticorps) dans les 3 semaines, ou par nitrosourées et/ou mitomycine C, dans les 6 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par cabozontinib
• Radiothérapie pour des métastases osseuses dans les 2 semaines, ou autre thérapie par rayonnement externe dans les 4 semaines précédant la première administration du traitement à l'étude
• Traitement systémique par des radionucléides dans les 6 semaines avant la première administration du traitement à l'étude
• Traitement antérieur par tout type d’inhibiteur de protéines kinases (y compris un inhibiteur expérimental) dans les 14 jours avant la première administration du traitement à l'étude. Traitement en cours par des agonistes de LHRH et GnRH pour le cancer de la prostate peut être maintenu
• Traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, par des anticoagulants comme la warfarine à forte dose (> 1 mg/jour), l'héparine (excepté l’héparine à bas poids moléculaire), la thrombine, les inhibiteurs du facteur Xa, ou les agents antiplaquettaires (comme le clopidogrel), excepté l'aspirine à faible dose (≤ 81 mg/jour)
• Traitement chronique concomitant par des inducteurs puissants de CYP3A4 comme, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis
• Complications cliniquement significatives en cours d’une radiothérapie antérieure
• Toxicité de grade ≥ 2 persistante de toute thérapie anti-cancéreuse antérieure, à l’exception de l’alopécie
• Tumeur cérébrale primitive
• Métastases cérébrales connues ou hématome péridural, n’ayant pas été traités de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris radio-chirurgie) et stables pendant au moins 2 semaines avant la première dose de traitement à l'étude. Les patients neurologiquement asymptomatiques et ne recevant pas de traitement par des corticoïdes au moment du début de traitement à l'étude sont éligibles
• Saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 6 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Hémoptysie (≥ 0.5 cuillère à café de sang rouge) dans les 3 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Autre signe indicatif d'une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Preuve radiologique de lésions cavitaires du poumon
• Tumeur en contact avec, envahissant ou enrobant des gros vaisseaux sanguins
• Tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (oesophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou toute preuve d’une tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours avant la première dose de cabozantinib
• Maladie cardiovasculaire significative comme : insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA, III ou IV), OU hypertension non contrôlée concomitante (BP> 150 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique, malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours avant la première dose de traitement d'étude), OU tout antécédent de syndrome du QT long congénital, OU angine de poitrine instable, arythmie cardiaque cliniquement significative, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, événement thromboembolique nécessitant un traitement anticoagulant, dans les 6 mois avant la première administration du traitement à l’étude
• Affections gastro-intestinales en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation et de formation de fistules
• Tumeur intra-abdominale et/ou métastases envahissant la muqueuse gastro-intestinale, ou toute preuve d'un ulcère gastro-duodénal actif, ou toute preuve d’une maladie inflammatoire de l'intestin (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), une diverticulite, une cholécystite, une angiocholite ou une appendicite symptomatique, ou un syndrome de malabsorption, dans les 28 jours avant la première administration du traitement à l’étude
• Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou une obstruction de la vidange gastrique, abcès intra-abdominal dans les 6 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la pose d’une gastrostomie percutanée endoscopique dans les 3 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours avant la première dose de traitement à l'étude
• Blessure ne cicatrisant pas, ulcère, ou fracture osseuse, dans les 28 jours avant la première dose de traitement à l'étude
• Antécédent de transplantation d'organe
• Hypothyroïdie concomitante non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien dans les 7 jours avant la première dose de traitement à l'étude
• Chirurgie majeure dans les 12 semaines avant la première dose de traitement à l'étude, avec cicatrisation complète de la plaie, 1 mois avant la première dose de traitement à l'étude
• Chirurgie mineure (y compris les extractions dentaires simples) dans les 28 jours avant la première dose de traitement à l'étude avec cicatrisation complète de la plaie au moins 10 jours avant la première dose de traitement à l'étude
• Complication en cours de la chirurgie antérieure, cliniquement significative.
• Incapacité à avaler des comprimés
• Anomalies cardiaques tels que l’intervalle QT corrigé (QTc) > 500 msec dans les 28 jours avant le traitement à l’étude
• Autre tumeur maligne nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de réaction allergique à des médicaments chimiquement proches de cabozantinib ou à ses excipients, contre-indiquant la participation à l’étude
• Incapacité ou refus du patient de se conformer au protocole de l’étude ou de coopérer pleinement avec l’investigateur ou la personne désignée
• Sérologie VIH positive
• Patient ayant participé à un essai clinique avec un produit à l’étude durant les 30 jours précédant la première administration du traitement à l’étude
• Patient ayant participé à cette étude clinique
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement