Registre des essais cliniques en France

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Centres

Descriptif de l'étude

* IMPORTANT : à ce jour (et depuis le 27/08/19 en France), il n’y a plus de randomisation entre les 3 traitements (Erlotinib / Dasatinib / Everolimus). Tous les patients inclus depuis cette date recoivent de l’Everolimus.

Actuellement 320 patients enregistrés (DIPG plus autres tumeurs avec mutation H3K27M) et 248 patients traités.

L'étude présente est multicentrique, randomisée, ouverte de phase II comparant l'efficacité de l'erlotinib, de l'everolimus et du dasatinib.

Objectif Principal :

Evaluer l'efficacité de l'erlotinib, de l'everolimus et du dasatinib en combinaisons avec la radiothérapie chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral sur la survie globale :

• En comparaison aux autres médicaments de l’étude en considérant les sous-groupes de patients randomisés en fonction des données biologiques de la tumeur (comparaisons internes par paires)
• En comparaison aux contrôles historiques

 
Objectifs secondaires :

• Comparer la survie globale à deux ans chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (en comparaison aux deux autres médicaments et aux contrôles historiques).
• Evaluer la tolérance de chacun des trois médicaments administrés en combinaison  avec la radiothérapie et seuls pendant toute la durée du traitement.
• Evaluer l'efficacité sur la survie sans récidive de l'erlotinib, de l'everolimus et du dasatinib chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (en comparaison aux deux autres médicaments et aux contrôles historiques).
• Evaluer la stratégie globale en estimant la survie globale et la survie sans progression de la population entière traitée dans l'étude chez les patients présentant un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (sans distinction du type de drogue) et en la comparant aux contrôles historiques.

Critère de jugement principal :

Survie globale.

Déroulement de l'essai :

Comme tous les patients ne sont pas éligibles pour la comparaison des trois médicaments, l'étude comportera trois sous-essais:

• R1: erlotinib versus dasatinib
• R2: everolimus versus dasatinib
• R3: erlotinib versus everolimus versus dasatinib

Les critères d’éligibilité pour les différents sous-essais seront basés sur la surexpression d’EGFR et la perte d’expression de PTEN, détectés par immunohistochimie.

Erlotinib: comprimés à 25 mg et 100 mg. Dose prescrite = 125 mg/m²/jour par voie orale une fois/jour.

Everolimus: comprimés à 2.5 mg. Dose prescrite = 5 mg/m²/jour par voie orale une fois/jour.

Dasatinib: comprimés à 20 mg et 50 mg. Dose prescrite 85 mg/m²/ dose par voie orale deux fois/jour (i.e. 170 mg/m2/jour).

Ajustement des doses à la semaine.

Durée maximale de traitement = 18 mois

1 cycle = 28 jours

Radiothérapie : 54 Gy sur 6 semaines.

• Maladie localisée : la Radiothérapie devra commencer dans les trois semaines suivant la biopsie. Le traitement par radiothérapie devra être programmé dès que la date de la biopsie est connue (entre 10 et 21 jours après la date programmée de la biopsie). Le traitement par thérapie ciblée devra débuter au Jour 1 (J1) de la radiothérapie.

En cas de maladie métastatique, le traitement par thérapie ciblée ne sera pas administré en même temps que la radiothérapie. La radiothérapie devra commencer dans les 3 semaines suivant la réalisation de la biopsie. Le traitement par thérapie ciblée ne commencera qu’à la fin de l’irradiation. En cas de maladie métastatique, le protocole prévoit une irradiation cranio-spinale à 36 Gy suivi d'un complément de 18 Gy (soit une dose totale de 54 Gy). En cas de métastases volumineuses, un complément de 9 Gy (métastases spinales) – 18 Gy (métastases cérébrales supratentorielles) devra être considéré dans la mesure du possible

Critères d'inclusion

Critères d'éligibilité pour l'étude BIOMEDE (pre-screening pour les trois sous-essais) :

• Diagnostic de gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (selon les critères cliniques et radiologiques classiques ou histologiques si la biopsie a été réalisée avant l’entrée dans l’étude)
• Les tumeurs diffuses de la ligne médiane mutées H3K27M peuvent être inclues après biopsie ou chirurgie. La biopsie et la chirurgie étant considérées comme une pratique courante dans ces indications, un consentement éclairé pour la biopsie ne sera pas nécessaire. Le patient signera le consentement après le diagnostic afin de permettre un examen central et une évaluation des biomarqueurs par la suite.
• Pas de traitement préalable par chimiothérapie ou radiothérapie
• NB : Maladie métastatique autorisée. Les patients métastatiques sont éligibles pour l’étude (y compris pour la randomisation sous réserve que le diagnostic de DIPG/NB-DMG soit confirmé). Dans ce cas, la radiothérapie devra débuter dans les 3 semaines suivant la biopsie et le traitement par thérapie ciblée ne pourra débuter qu’à la fin de la radiothérapie.
• Age > 6 mois et < 30 ans. L’inclusion des enfants âgés de moins de 3 ans doit être discutée avec l’investigateur coordonnateur avant  
• Eligible pour une biopsie, ou biopsie réalisée dans un but diagnostique avec du matériel disponible pour des analyses complémentaires
• Eligible pour une radiothérapie encéphalique
• Patient couvert par une assurance santé
• Consentement éclairé pour l'étude signé par le patient, ou ses deux parents ou son tuteur légal pour la réalisation de la biopsie

Critères d'éligibilité communs à tous les sous-essais :

• Diagnostic histologique de gliome diffus infiltrant du tronc cérébral (grade II, III, IV de l'OMS),/tumeur diffuse de la ligne médiane confirmé par une revue centralisée incluant la recherche de la perte de triméthylation de la Lysine 27 des histones H3 (H3K27me3) par immunohistochimie ou la présence d'une mutation K27M dans l'un des gènes d'histone H3. Les patients sans critères de diagnostic cliniques et radiologiques classiques mais avec les critères biologiques sont éligibles. Les patients chez qui on suspecte un gliome diffus infiltrant du tronc cérébral sans confirmation histologique pourront être randomisés si et seulement si la radiologie ainsi que l’histoire clinique sont typiques d'un DIPG (cela devra être examiné et approuvé au niveau central par l’investigateur coordonnateur). La confirmation du diagnostic de tumeur diffuse de la ligne médiane, mutée H3K27M, par examen central, est nécessaire avant la randomisation
• Espérance de vie estimée suppérieure à 12 semaines
• Karnofsky ou Lansky > 50%. En ne tenant pas compte du déficit neurologique
• Neutrophiles > 1.5 x 109/l, Plaquettes > 100 x 109/l
• Bilirubine totale < 1,5 x ULN, AST et ALT< 2,5 x ULN
• Creatinine sérique < 1,5 X ULN for age
• Coagulation normale
• Pas de toxicté d'organe > grade 2 selon la classification NCICTCAE version 4.0 (notamment maladies cardiovasculaires, pulmonaires ou rénales (dont syndrome congénital d’allongement du QT, syndrome néphrotique, glomérulopathie, tension élevée incontrollée malgré un traitement adapté, maladie interstitielle pulmonaire, hypertension artérielle pulmonaire). En cas de maladie cardiovasculaire connue ou suspectée, l’avis d’un cardiologue sera demandé avant la randomisation du patient dans l’étude puisque qu’une cardiopathie préexistante représente une contre-indication au dasatinib
• Test de grossesse négatif pour les femmes (serum ß-HCG ou urine) et contraception efficace (telle que définie dans les guidelines du CTFG) pour les patients (hommes et femmes) sexuellement actifs en âge de procréer
• Consentement éclairé pour l'étude signé par le patient, ou ses deux parents ou son tuteur légal pour la randomisation et le traitement

Eligibilité pour les sous-essais :

• Profil biologique compatible avec le médicament de l'étude
• Absence de contrindication aux médicaments évalués

Critères de non inclusion

Critères de non éligibilité pour l'étude :

• Hémorragie intratumorale massive spontanée. Les patients présentant des saignements postopératoires seront autorisés à participer à l’étude à condition que l’hémmorhagie soit contrôlée. La même règle s'applique pour les autres complications postopératoires (infection, fuite LCS, absence de fermeture de la plaie, prélèvement sous-dural…)
• Tout autre traitement anti-cancéreux concommittan
• Tout autre cancer dans les cinq dernières années
• Maladie intercurrente non contrôlée ou infection active
• Toute autre co-morbidité qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait nuire à la participation à cette étude
• Patient présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose
• Difficulté de suivi médical quelle qu'elle soit
• Patient ne remplissant pas un des critères d'éligibilité  
• Patient déjà irradié sur le cerveau
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement

N.B. : Un patient présentant une hypersensibilité connue à l'un médicament ou à ses excipients peut participer à l'étude et recevoir l’un des autre(s) médicament (s) expérimentaux.