Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

La survie des enfants atteints d’un néphroblastome s’est remarquablement améliorée ces dernières décennies atteignant 85 à 90% survie globale. Environ 15% des patients avec une tumeur d’histologie favorable et 50% de ceux avec une histologie défavorable connaissent une rechute.

Les résultats des 1ères études sur la chimiothérapie métronomique sont encourageants. Tout d’abord en oncologie adulte, où cette stratégie s’est révélée bénéfique dans différents cancers même dans des formes multi-métastatiques et chez des sujets fragiles.

Les patients avec un cancer du sein métastatique bénéficient de manière prolongée (> 12 mois) d’approches métronomiques.

La chimiothérapie métronomique a été étudiée à plus modeste échelle en pédiatrie, avec néanmoins des résultats encourageants.

On retient en particulier l’étude METRO-MALI-01, concernant principalement des enfants avec néphroblastomes et rétinoblastomes en 1ère rechute, dans laquelle un schéma métronomique associant vincristine, cyclophosphamide et méthotrexate, a permis l’obtention de stabilisations prolongées. Dans les TW, les voies de signalisation régulant l’angiogenèse apparaissent complexes ; ce qui nécessite une stratégie anti-angiogénique associant plusieurs médicaments possiblement actifs afin d’éviter l’émergence rapide de résistance. Ainsi, nous proposons d’étudier une combinaison de 5 agents de chimiothérapie (vincristine, irinotécan, témozolomide, étoposide et acide rétinoïque) donnée de façon métronomique et de tester la tolérance et l’efficacité de ce schéma chez des enfants et jeunes adultes porteurs d‘une TW en rechute ou réfractaire après au moins 2 lignes conventionnelles, dans le cadre d’une phase II multicentrique française en 2 étapes.

Etape1 : évaluer la sécurité et la faisabilité de la chimiothérapie métronomique

Etape2 : Evaluer l’efficacité de la chimiothérapie métronomique

Polychimiothérapie métronomique associant vincristine, irinotécan, témozolomide, étoposide et acide rétinoïque.

Durée de chaque cycle = 84 jours, 12 semaines.

Programme de traitement pour 1 cycle :

• VINCRISTINE IV : J1, J22, J43 et J64.
• IRINOTECAN : per os : 5 jours pendant les semaines 1, 2, 7 et 8 (du J1 au J5; du J8 au J12; du J43 au J47 et du J50 au J54)
• TEMOZOLOMIDE per os : 3 semaines consécutives, 2 fois par cycle (du J1 au J21, puis du J43 au J63)
• ETOPOSIDE per os : 3 semaines consécutives, 2 fois par cycle (du J22 au J42, puis du J64 au J84)
• ACIDE CIS-RETINOIQUE per os : 2 semaines consécutives, 3 fois par cycle (du J15 au J28, du J43 au J56 et du J71 au J84

Le patient sera traité jusqu'à la progression de la maladie (selon les critères RECIST- 1.1). Cependant le traitement peut être poursuivi aussi longtemps que le médecin juge qu'il présente un bénéfice clinique.
Le traitement peut être interrompu prématurément en cas de :

• Toxicité inacceptable
• Décision du patient ou des parents
• Décision de l’investigateur (à documenter).

Critères d'inclusion

• Patient d’âge ≥18 mois et <18 ans.
• Tumeur de Wilms réfractaire ou en rechute, prouvée histologiquement au diagnostic.
• Après au moins 2 lignes de chimiothérapie (conventionnelle ou haute-dose, pouvant inclure les molécules de l’étude) ou après 1 ligne pour maladie à risque élevé de rechute pour laquelle il n’y aurait pas de traitement curatif. Si 1 ligne pour risque élevé de rechute, l’inclusion doit être confirmée par les coordonnateurs.
• Etat général selon Karnofsky (patients > 16 ans) ou Score de Lansky (patients ≤ 16 ans) ≥ 70%.
• Capacité à prendre les médicaments par voie orale ou administration par sonde nasogastrique ou par gastrostomie autorisée.
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 10^9/L, plaquettes ≥ 75 x 10^9/L.
• Fonction hépatique : transaminases et phosphatases alcalines ≤ 3x LSN, bilirubine totale ≤ 2 x LSN.
• Fonction rénale : clairance de la créatinine ≥ 60mL/min ou créatinine < 1.5 x LSN.
• Test grossesse sérique négatif dans les 7 jours avant le début du traitement si indiqué.
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer (au moins un moyen de contraception hautement efficace ou 2 méthodes de contraception complémentaires), 1 mois avant le début du traitement à l’étude et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement pour les hommes et les femmes.
• Couverture sociale valide.
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Antécédent d’un autre cancer dans les 5 ans.
• Traitement de chimiothérapie ou radiothérapie dans les 3 semaines précédant l’inclusion.
• Thérapie ciblée dans un délai < 5 demi-vie de la molécule avant l’inclusion.
• Chirurgie lourde dans les 15 jours précédant l’inclusion.
• Toxicité cardiaque, hépatique, pulmonaire ou rénale de grade ≥2 selon le NCI-CTC version 5.0.
• Myelosuppression sévère.
• Neuropathies périphériques sévères (grade ≥2).
• Intolérance au fructose.
• Maladie chronique inflammatoire de l’intestin et/ou obstruction intestinale.
• Patient présentant une forme démyélinisante de la maladie de Charcot-Marie-Tooth.
• Hépatite virale active connue, VIH ou toute autre infection non contrôlée connue.
• Hypersensibilité connue à la dacarbazine, à l’isotrétinoïne ou à l’un des médicaments de l’étude, aux classes de médicaments ou aux excipients.
• Hyperlipidémie et hypervitaminose A.
• Vaccination avec un vaccin vivant atténué dans le mois précédent l’inclusion.
• Patiente enceinte ou allaitante.
• Incapacité à être suivi dans le cadre de l’essai (pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques).