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Descriptif de l'étude

Le brigatinib est un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) oral de deuxième génération qui inhibe puissamment les variantes activées de l'ALK et, dans une moindre mesure, de ROS1 variants activés de l'ALK et, dans une moindre mesure, de ROS1. Actuellement, le brigatinib est approuvé par la FDA et l'EMA en tant que traitement pour les patients adultes atteints d'un cancer localement avancé ou d'un cancer de la prostate.

Le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ALK+ localement avancé ou métastatique, à la fois chez les patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de l'ALK et chez les patients ayant déjà reçu un inhibiteur de l'ALK et après un traitement préalable par crizotinib. Le brigatinib est bien toléré chez les adultes à la dose fixe recommandée de 180 mg une fois par jour, avec une introduction sur 7 jours de 90 mg une fois par jour. Comparé à certains autres inhibiteurs de l'ALK, il présente un profil de sécurité plus favorable et pénètre dans le SNC. Récemment, le crizotinib a été approuvé par la FDA

 pour les enfants et les jeunes adultes atteints d'ALCL. En Europe, aucun inhibiteur de l'ALK n'est actuellement homologué pour les enfants.

Pour les enfants et, à part le brigatinib, il n'y a pas d'autres inhibiteurs de l'ALK (à notre connaissance) à usage pédiatrique.

Il existe un plan d'investigation (PIP) approuvé par la Commission européenne, axé sur l'ALCL et l'IMT. Des études menées chez des patients adultes atteints de CPNPC ont montré que le brigatinib est plus puissant que les autres inhibiteurs de l'ALK.

Les études menées sur des patients adultes atteints de CPNPC ont montré que le brigatinib est plus puissant que le crizotinib, qu'il peut surmonter les mutations de résistance, ce qui n'est pas le cas du crizotinib, et que son efficacité intracrânienne est supérieure à celle du crizotinib dans le traitement des métastases cérébrales du cancer du poumon.

La présente étude évalue la sécurité et l'efficacité du brigatinib en monothérapie chez des patients pédiatriques et jeunes adultes

atteints d'ALCL ALK+, d'IMT ou d'autres tumeurs solides. L'efficacité clinique robuste du brigatinib observée chez les patients adultes atteints de CBNPC ALK+, les données prometteuses de preuve de concept disponibles dans la littérature concernant l'utilisation d'autres inhibiteurs de l'ALK chez les patients atteints d'IMT et d'ALCL ALK IMT et ALCL, ainsi que les besoins médicaux non satisfaits décrits ci-dessus, fournissent une justification scientifique pour explorer l'utilisation du brigatinib dans ces cancers.

L'utilisation du brigatinib dans ces cancers. Aucun inhibiteur de l'ALK n'est actuellement recommandé par l'Agence européenne des médicaments (EMA) dans l'Union européenne/l'Espace économique européen pour une utilisation chez les patients pédiatriques et le brigatinib présente un avantage clair par rapport à la crizotinine.

Le brigatinib présente un avantage certain par rapport au crizotinib (seul autre inhibiteur d'ALK approuvé par la FDA pour l'ALCL chez les enfants et les jeunes adultes), plus puissant et pénétrant dans le SNC. Le chevauchement au sein du portefeuille ITCC avec les autres études sur les inhibiteurs de l'ALK sont limité, car les autres inhibiteurs d'ALK se concentrent principalement sur d'autres indications, telles que les tumeurs cérébrales ou les tumeurs ROSmutées.

Critères d'inclusion

1. Les patients doivent être âgés ≥1 et < 26 ans au moment de l'inclusion, et être en mesure d'avaler des comprimés de brigatinib au moment de l'inclusion, avec un poids minimum de 10 kg. Remarque : pour la phase 1, seuls les patients < 18 ans seront éligibles. Une formulation liquide pour les enfants pesant moins de 10 kg ou pour ceux qui ne peuvent pas avaler de comprimés est en cours de développement.

2. Les patients doivent avoir un diagnostic de cancer confirmé histologiquement au départ. Chez les patients pour lesquels une nouvelle biopsie au moment de la rechute (ou au moment de la maladie réfractaire) est considérée comme impossible par le médecin référent, le matériel archivé du diagnostic doit être disponible pour un examen centralisé.

3. Les patients doivent avoir des résultats antérieurs montrant une aberration ALK activatrice dans la tumeur selon les résultats du laboratoire local, et du matériel doit être disponible pour la confirmation par le laboratoire centralisé du statut ALK. Pour LAGC ALK+, la détection d'ALK par immunohistochimie (IHC) est suffisante pour l'inclusion, tous les autres nécessitent une preuve moléculaire d'un gène de fusion ALK ou d'une mutation par FISH, PCR ou NGS. La détection ALK sera confirmée de manière centralisée avec FISH.

4. Pour la Phase 1 :

• Les patients atteints de LAGC doivent être en rechute/réfractaires ou intolérants aux thérapies standard. La maladie réfractaire au LAGC est définie comme :

o pas de réponse à au moins un cycle d'ALCL99/autre chimiothérapie standard de soins (SD ou MP de lésions mesurables), et/ou

o MRD-positive par PCR qualitative NPM-ALK après au moins un cycle de ALCL99/autre chimiothérapie standard (avant le deuxième cycle de chimiothérapie).

• Les patients atteints de TMI en rechute/réfractaire (R/R) ne doivent pas être éligibles à une résection chirurgicale curative sans risque mutilation. Les patients nouvellement diagnostiqués avec une TMI localement avancée, pour lesquels la chirurgie peut ne pas être réalisable à proximité immédiate des structures vitales, sans rétrécissement tumoral préalable, peuvent également être inclus, ainsi que la maladie métastatique.

• Les patients atteints d'autres tumeurs solides (hors TMI) doivent avoir une maladie en rechute ou réfractaire.

5. Pour la phase 2, les patients doivent avoir une maladie mesurable et/ou évaluable :

• Les patients atteints de LAGC doivent être en rechute/réfractaires. La maladie réfractaire des LAGC est définie comme :

o pas de réponse à au moins un cycle d'ALCL99/autre chimiothérapie standard de soins (SD ou MP de lésions mesurables), et/ou

o MRD-positive par PCR qualitative NPM-ALK après au moins un cycle de ALCL99/autre chimiothérapie standard (avant le deuxième cycle de chimiothérapie).

• Patients avec TMI R/R, TMI en rechute/réfractaire, ou nouvellement diagnostiquées, y compris TMI localement avancée et métastatique qui ne peuvent pas être réséquées chirurgicalement sans provoquer une mutilation.

6. Indice de performance :

• Indice de performance de Karnofsky ≥ 40 % pour les patients âgés de plus de 16 ans ou échelle de Lansky Play ≥ 40 % pour les patients âgés de ≤16 ans pour les patients atteints de LAGC en phase 2.

• Indice de performance de Karnofsky ≥ 50 % pour les patients âgés de plus de 16 ans ou échelle de Lansky Play ≥ 50 % pour les patients âgés de ≤16 ans, pour le TMI et d'autres tumeurs solides et pour les patients atteints de LAGC en phase 1.

7. Les patients ne doivent pas recevoir d'autres médicaments expérimentaux (définis comme des médicaments non encore approuvés pour aucune indication, y compris les thérapies alternatives/à base de plantes) dans les 30 jours suivant la première dose du médicament à l'étude ou pendant l'étude.

8. Pour les patients recevant un traitement antérieur :

• Les patients ayant déjà reçu un traitement antérieur par des inhibiteurs de ALK à l'exception du brigatinib peuvent être inclus dans cette étude.

• Patients ayant rechuté pendant un traitement cytotoxique : au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin de la dernière dose de chimiothérapie avant que la première dose de brigatinib puisse être administrée.

• Les patients qui ont fait une rechute après une GCSH antérieure sont éligibles, à condition qu'ils n'aient aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique, ne reçoivent pas de prophylaxie ou de traitement contre la GVHD et soient au moins 45 jours après la greffe au moment de l’inclusion.

• Facteurs de croissance hématopoïétiques : avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes ou d'autres facteurs de croissance, et au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par pegfilgrastim.

• Produits biologiques et thérapies ciblées :

o Immunothérapie : avant la première dose de brigatinib, au moins 30 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type d'immunothérapie, (c'est-à-dire anticorps monoclonaux [anti-PD1/PDL1], vaccins contre la tumeur, cellules T du récepteur antigénique chimérique [CAR], etc.).

o Autre : avant la première dose de brigatinib, au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la dernière dose d'un agent biologique, y compris tout autre inhibiteur de ALK. Pour les agents biologiques qui ont provoqués des événements indésirables (EI) survenant au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les EI sont connus pour se produire. La durée de cet intervalle doit être discutée avec le moniteur médical/le représentant du

promoteur.

o Anticorps monoclonaux : après la dernière dose d'un anticorps monoclonal, au moins 3 demi-vies de l'anticorps administré doivent s'être écoulées ou une période de 30 jours, selon la durée la plus courte, avant la première dose de brigatinib

o Traitement immunosuppresseur : avant la première dose de brigatinib, au moins 14 jours doivent s'être écoulés après la fin du traitement immunosuppresseur (y compris les schémas thérapeutiques suivant une greffe de cellules souches).

o Pour les patients symptomatiques nécessitant une prise en charge urgente (c.-à-d. obstruction des voies respiratoires), des doses thérapeutiques de corticostéroïdes peuvent être administrées pendant une courte durée (jusqu'à 5 jours).

o Radiothérapie (RTX) : aucune période de sevrage n'est nécessaire pour les rayonnements administrés à un site extra médullaire autre que le SNC ; ≥ 45 jours doivent s'être écoulés si le patient a déjà reçu une irradiation corporelle totale ou une RTX craniospinale ou crânienne ; ≥28 jours doivent s'être écoulés si le patient a reçu une radiothérapie pulmonaire. Pour les patients recevant une RTX des deux poumons, ou en cas de radiothérapie stéréotaxique, l’investigateur principal doit être consulté avant

l'inclusion.

9. Les patients doivent avoir récupéré au grade <2 NCI CTCAE v5.0 ou au niveau de référence, de toute toxicité non  hématologique (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique) due à un traitement antérieur.

10. Les patients doivent répondre aux exigences relatives au fonctionnement des organes et au fonctionnement du système, comme indiqué ci-dessous :

• Les patients doivent avoir une fonction rénale et hépatique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

o La créatinine sérique des patients doit être ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en fonction de l'âge. Si la créatinine sérique est > 1,5 fois LSN, les patients doivent avoir un débit de filtration glomérulaire (GFR) du ≥ 70 ml/min/1,73 m2 en utilisant la formule Schwartz (Annexe E).

o Fonction hépatique adéquate définie comme : bilirubine directe ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ET ASAT et ALAT doivent être ≤ 3 fois la LSN pour l'âge (sauf en cas d'atteinte du foie ou par un processus inflammatoire histiocytaire/macrophage).

• Aucun signe clinique, radiologique ou biologique de pancréatite, y compris o La lipase sérique doit être <1,5 × la LSN, et

o L'amylase sérique doit être <1,5 × la LSN (sauf si l'élévation de la lipase ou de l'amylase est due à une atteinte pancréatique).

Nombre absolu de neutrophiles : ≥0,75 × 10 9/L, sauf en cas de syndrome d'activation des macrophages (SAM) ou d'atteinte médullaire.

• La numération plaquettaire

o En phase 1 : Numération plaquettaire : ≥75 × 10^9/L, sauf en cas de SAM ou d'atteinte médullaire

o En phase 2 : Numération plaquettaire : ≥75 × 10^9/L, sauf en cas de SAM ou d'atteinte médullaire. Pour les patients post-SCT, une numération plaquettaire ≥50 × 10^9/L est acceptée.

o Hémoglobine ≥ 8 g/dL ou 5,0 mmol/L (les transfusions de globules rouges [RBC] pour atteindre cette valeur sont autorisées à condition que le patient ne présente aucun signe de saignement actif ou d'hémolyse).

11. Fonction cardiaque adéquate définie comme une fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiographie OU fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par acquisition multifenêtres.

12. Intervalle QT normal corrigé selon la méthode de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage, défini par un QTcF ≤ 450 ms.

13. Avoir une espérance de vie de ≥3 mois.

14. Les patientes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse urinaire ou sérique et obtenir un résultat négatif, avant leur recrutement.

15. Les patientes ayant un nourrisson doivent accepter de ne pas allaiter leur enfant pendant la durée de cette étude.

16. Contraception :

• Les patients hommes et femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser, une méthode efficace acceptable pour l'homme et une méthode très efficace pour la femme, de contraception approuvée par l'investigateur au cours de l'étude, conformément aux recommandations du CTFG, pendant au moins 4 mois pour les femmes et pendant au moins 3 mois pour les hommes après la dernière dose de brigatinib.

• Des moyens de contraceptions très efficaces comprennent (sans s’y limiter) les moyens suivants :

o contraceptions hormonales combinées (contenant estrogène et progestérone) et associées à l’inhibition de l’ovulation,*

o contraceptions hormonales contenant de la progestérone seule et associées à l’inhibition de l’ovulation,*

o dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), abstinence sexuelle.

• Des moyens de contraceptions efficaces acceptables comprennent (sans s’y limiter) les moyens suivants :

o Contraception hormonale orale uniquement progestative, où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le mode d'action principal,

o un préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide,**

o Capuchon, diaphragme ou éponge avec spermicide.**

* Veuillez noter que le brigatinib est un inducteur faible du CYPR3A et que, par conséquent, l'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite, l'association d'une contraception hormonale avec une autre méthode de contraception doit être envisagée.

** Une combinaison de préservatifs masculins avec capuchon, diaphragme ou éponge avec spermicide (méthodes à double barrière) sont également des méthodes contraceptives acceptables, mais pas très efficace.

17. Consentement éclairé volontaire écrit conformément à la loi et aux règlementations en vigueur.

Critères de non inclusion

Les patients répondant à l'un des critères d'exclusion suivants ne doivent pas être inclus dans l'étude :

1. Patients recevant un traitement systémique avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A dans les 14 jours ou les cinq demi-vies, selon la durée la plus courte, avant la première dose du médicament à l'étude (se reporter à la rubrique 5.2 pour une liste d'exemples de médicaments).

2. Diagnostic d'une autre tumeur maligne primitive concomitante.

3. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

• Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois suivant l'entrée dans l'étude.

• Antécédents ou présence d'un bloc cardiaque et/ou d'arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.

• Hypertension non contrôlée définie comme une élévation persistante des pressions artérielles systolique et/ou diastolique à ≥ 95e percentile en fonction de l'âge, du sexe et des percentiles de taille malgré une prise en charge anti hypertensive appropriée.

4. Chimiothérapie, radiothérapie, autre agent expérimental ou immunothérapie planifiées sans protocole pendant que le patient suit le traitement de l'étude.

5. Toute maladie qui affecte l'absorption gastro-intestinale.

6. Infection systémique en cours ou active, VIH séropositif ou infection active connue par l'hépatite B ou C.

Spécifications additionnelles pour SARS-CoV-2 (COVID-19) :

• Les patients avec un test positif pour le SRAS-CoV-2 (COVID-19) et aucun test PCR négatif de suivi ne sont pas éligibles. Les patients en contact avec des personnes atteintes de COVID-19 et des personnes présentant des signes et symptômes d'infection par le COVID-19 doivent être testés avant d’être inclus dans l’étude. En cas de contact avec une personne positive au COVID-19, au moins 5 jours doivent être observés entre le dernier contact et le test COVID. Un test PCR négatif est requis pour être éligible.

• Un résultat de test COVID-19 négatif est défini comme au moins 1 test PCR négatif au moins 24 heures après la résolution des symptômes cliniques. La résolution des symptômes cliniques est définie comme

la résolution de la fièvre sans utilisation d'antipyrétiques et l'amélioration des symptômes respiratoires (par exemple, toux, essoufflement).

• La fréquence ou le moment des tests COVID-19 et l'intervalle entre les tests pour les critères de clairance virale ci-dessus peuvent être ajustés en fonction des directives nationales et institutionnelles applicables.

7. Toute affection ou maladie préexistante qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du brigatinib.

8. Patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose.

9. Les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire avec des déficits résiduels ne sont pas éligibles (les patients ayant des antécédents d'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire restent éligibles à condition que tous les déficits neurologiques et causes aient disparu).

10. Trouble épileptique non contrôlé (les patients présentant des troubles épileptiques qui ne nécessitent pas d'antiépileptiques ou qui sont bien contrôlés avec des doses stables d'antiépileptiques sont éligibles).