Registre des essais cliniques en France

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Centres

Descriptif de l'étude

Les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) représentent les hémopathies malignes les plus fréquentes de l'enfant et l'adolescent, avec environ 400 nouveaux patients de moins de 18 ans par an en France. Les traitements actuels reposent sur l'administration de corticoïdes et d’une polychimiothérapie, dont l'intensité est définie sur la base de critères cliniques et biologiques adaptés à chaque patient. Aujourd'hui, plus de 90% des enfants et 70-80% des adolescents et jeunes adultes (AJA) peuvent être guéris. Cependant, plusieurs problèmes persistent :

• Environ 10% des enfants et des AJA succombent à leur maladie (mortalité liée à la maladie, à la toxicité du traitement et cancers secondaires)
• À l'inverse, une fraction importante des patients est sur-traitée, ce qui entraîne des effets secondaires à long terme, susceptibles de limiter leur durée de vie et d'affecter leur qualité de vie.

Le protocole ALLTogether a donc conçu des interventions randomisées et non randomisées visant à :

• Diminuer le risque d'effets secondaires graves et de mortalité liée au traitement pour les patients à faible risque de rechute en désescaladant le traitement.
• Augmenter l’efficacité du traitement pour les patients à haut risque de rechute en les rendant éligibles à une nouvelle association de chimiothérapie, une immunothérapie ou une thérapeutique ciblée en cas de cible identifiée.

Objectif principal

Améliorer la survie et la qualité de vie des enfants et des jeunes adultes atteints de LAL grâce à plusieurs interventions randomisées et non randomisées.

Critère d'évaluation principal

• Survie sans événement pour l'ensemble du protocole.
• Survie sans maladie pour les interventions randomisées.

Objectifs secondaires

• Évaluer le bénéfice de la désescalade thérapeutique dans les groupes à faible risque de rechute, sur la survie globale, les effets indésirables liés au traitement et la qualité de vie des patients (par rapport au traitement de référence).
• Évaluer le bénéfice de l’INOTUZUMAB OZOGAMICINE ou d’une chimiothérapie d’entretien renforcée par l’ajout de 6-THIOGUANINE, sur la survie globale, les effets indésirables liés au traitement et la qualité de vie des patients (par rapport au traitement de référence).
• Évaluer la réponse au traitement, la survie globale, la toxicité liée au traitement et la qualité de vie des patients traités par :
• Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) pour une LAL du sous-groupe génétique « fusion de classe ABL ».
• BLINATUMOMAB pour une LAL B de risque intermédiaire et de haut risque dans le cadre d’une trisomie 21 constitutionnelle.

Le protocole ALLTogether est un essai clinique ouvert, prospectif, randomisé, international, composé de 3 randomisations :

• Randomisation 1 (R1) : pour les patients de risque standard (SR), on testera si le traitement de référence peut être réduit en toute sécurité par l'omission randomisée de la DOXORUBICINE dans la phase d'intensification retardée du traitement.
• Randomisation 2 (R2) : pour les patients à risque intermédiaire (IR-Low), on testera si le traitement de référence peut être réduit en toute sécurité par l'omission randomisée de la DOXORUBICINE dans la phase d'intensification retardée du traitement ou par l'omission des ré-inductions de VINCRISTINE/DEXAMETHASONE dans la phase d'entretien du traitement.
• Randomisation 3 (R3) : pour les patients de risque intermédiaire mais à plus haut risque de rechute (IR-high), on testera si le risque de rechute peut être réduit par l'introduction randomisée de 2 cycles d'INOTUZUMAB OZOGAMICINE avant la phase d'entretien ou par un renforcement de la chimiothérapie d’entretien par ajout de 6-THIOGUANINE à la chimiothérapie de référence.

Deux groupes bénéficieront d’approches expérimentales non randomisées, à savoir les patients du groupe HR et les patients porteurs d’une trisomie 21 constitutionnelle :

• NRI1 : pour les patients HR, ajout de l’IMATINIB en induction pour les patients présentant une anomalie de type « fusion de classe ABL »
• NRI2 : pour les patients porteurs d’une trisomie 21, ayant une LALB CD19+ avec MRD détectable en fin d'induction, la chimiothérapie de consolidation sera remplacée par 2 cycles de BLINATUMOMAB. Les résultats seront comparés aux contrôles historiques.

Critères d'inclusion

• Patients nouvellement diagnostiqués avec une LAL-B ou T
• Âge < 18 ans au moment du diagnostic en France.
• Consentement éclairé signé par le patient et les parents ou tuteurs légaux.
• Le patient doit être diagnostiqué et traité dans un centre d'hémato-oncologie pédiatrique ou d'hématologie adulte.
• Le patient doit résider de façon permanente dans l'un des pays participants ou doit avoir l'intention de s'installer dans un pays participant, par exemple par une demande d'asile.
• Toutes les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 2 semaines précédant le début du traitement. 
• Patient affilié à un régime sécurité sociale
• Pour chaque intervention/randomisation, un ensemble supplémentaire de critères d'inclusion est fourni.  

Critères de non inclusion

• Âge >18 ans lors du diagnostic.
• Âge <365j avec LAL-B et réarrangement KMT2A
• Leucémie ou maladie apparentée traitée antérieurement (LAL en tant que seconde tumeur maligne – SMN)
• Rechute LAL
• Patients atteints de LAL-B mature (telle que définie par la positivité des Ig de surface ou la présence documentée de l'un des t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p12;q24), t(8;22) (q24;q11) translocations impliquant le gène MYC et breakpoint comme dans le B-NHL/LAL mature).
• Patients atteints de LAL Ph-positive.
• Syndromes de prédisposition aux LAL (par exemple, syndrome de Li-Fraumeni, mutation germinale ETV6), à l'exception du syndrome de Down.
• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques (>10 mg/m²/jour) pendant plus d'une semaine et/ou d'autres traitements de chimio dans un intervalle de 4 semaines avant le diagnostic (prétraitement).
• Contre-indications préexistantes à tout traitement selon le protocole ALLTogether (maladie constitutionnelle ou acquise antérieure au diagnostic de LAL empêchant un traitement adéquat).
• Toute autre maladie ou condition, telle que déterminée par l'investigateur, qui pourrait interférer avec la participation à l'étude selon le protocole de l'étude, ou avec la capacité des patients à coopérer et à se conformer aux procédures de l'étude.
• Femmes enceintes au moment du diagnostic ou femmes allaitantes.
• Femmes en âge de procréer et hommes fertiles qui sont sexuellement actifs et ne veulent pas utiliser une contraception adéquate pendant le traitement.
• Pour chaque intervention/randomisation, un ensemble supplémentaire de critères d'exclusion est fourni.