Registre des essais cliniques en France

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Descriptif de l'étude

Le crizotinib est un inhibiteur des récepteurs ALK, MET et ROS1 qui s'est avéré efficace et qui a une autorisation de mise sur le marché (AMM) et est proposé chez des patients adultes ayant un carcinome pulmonaire non à petites cellules avec altérations ALK ou MET. Chez l'enfant, diverses tumeurs ont les modifications des gènes ALK/MET/ROS1 et les enfants atteints de ces tumeurs pourraient bénéficier d'un traitement par le crizotinib.

Le crizotinib utilisé en monothérapie dans une étude pédiatrique de phase I avec escalade de dose a présenté des résultats encourageants en termes de toxicité, mais des résultats variables et limités en termes d'efficacité, malgré une augmentation de dose à des niveaux plus élevés que chez les adultes. Les résultats obtenus en utilisant le crizotinib chez les patients atteints de neuroblastome avec mutations ALK, ont été moins prometteuses que prévu, cependant les études précliniques in vitro et in vivo suggèrent que la combinaison du crizotinib à un traitement par un inhibiteur TORC ½ pourrait être plus efficace.

Indication :

Patient de 1 à 21 ans atteint d’une pathologie maligne présentant une anomalie génétique de ALK, MET ou ROS 1 incluant, les lymphomes anaplasiques à grandes cellules réfractaires ou en rechute, les rhabdomyosarcomes et neuroblastomes ou tout autre pathologie maligne réfractaire ou en rechute présentant une altération génétique de ALK, MET ou ROS1.

Méthodologie : Etude interventionnelle de phase Ib

Strates 1 et 2 : étude ouverte, non randomisée, de recherche de dose suivie d’une cohorte d’expansion

Strate 3 : étude ouverte, non randomisée, exploratoire

Les patients sont considérés évaluables en vue de la prise de décision au terme de la phase de recherche de dose s’ils remplissent l’une ou l’autre des conditions suivantes :

Soit les patients arrivent au terme d’au moins un cycle de traitement (28 jours) en ayant reçu au moins 75 % de la (des) dose(s) totale(s) prévue(s)

Soit les patients font l’expérience d’une toxicité limitant la dose (DLT) au cours du 1er cycle de traitement

Les patients considérés non évaluables en vue d’une prise de décision au terme de la phase de recherche de dose correspondent aux patients ayant quitté l’essai au cours du 1er cycle de traitement pour des raisons autres qu’une intolérance ou une toxicité du traitement, ou toute autre raison étrangère à la notion de DLT. Les patients n’ayant pas reçu la totalité de la dose prescrite au cours du 1er cycle et n’ayant pas expérimenté de DLT seront également considérés comme non évaluables.

Tous les patients considérés comme non évaluables pour la prise de décision au terme de la phase de recherche de dose seront remplacés.

Tous les patients ayant reçu au moins un cycle de traitement à la dose minimale de 75 % de la dose normale au cours des deux premiers mois, ayant fait l’objet d’au moins une évaluation tumorale et dont la maladie était mesurable à l’entrée dans l’étude

seront considérés comme évaluables pour la phase d’expansion. A l’inverse, les patients seront déclarés comme non-évaluables s’ils ne remplissent pas les conditions précédentes. Dans la phase d’expansion, seuls les patients n’ayant reçu aucune dose de traitement seront remplacés.

Objectif principal :

• Strate 1 : Déterminer la dose recommandée RP2D de la vinblastine en association avec le crizotinib en cas de lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK définies comme des translocations ALK.
• Strate 2 : Déterminer la dose recommandée RP2D du crizotinib en association avec le temsirolimus chez des patients atteints de rhabdomyosarcome ou neuroblastome réfractaire ou en rechute avec des aberrations ALK ou MET définies comme des translocations ALK ou MET, mutations activatrices ou amplification ALK/MET.
• Strate 3 : Déterminer la sécurité d’emploi et l’activité préliminaire du crizotinib seul en cas de cancers avec des aberrations ALK/ROS1/MET définies comme soit des translocations ALK, mutations activatrices, amplification, amplification MET soit des translocations ROS1, mutations activatrices ou amplification.

Critères d'inclusion

• Age à l’inclusion ≥ 1 an et ≤ 21 ans
• Score de Lansky > 60% ou score de Karnofsky > 60%
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Tout traitement anticancéreux systémique antérieur doit être terminé au moins 2 semaines avant l'initiation du traitement à l'étude. Au moins 1 semaine pour la chimiothérapie métronomique orale (par exemple cyclophosphamide ou étoposide). Le patient aura récupéré de toute toxicité liée à ce traitement
• Maladie compatible avec :
  • Escalade de dose : maladie mesurable ou non mesurable autorisée
  • Expansion de doses : maladie mesurable requise, sauf en cas de neuroblastome pour lequel une fixation ostéomédullaire en MIBG sans maladie mesurable est autorisée.
  • Pour les rhabdomyosarcomes (RMS) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1
  • Pour les neuroblastomes (NBL) : maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1 ou maladie évaluable (positivité de la MIBG I123 avec ou sans métastases ostéomédullaires)
• Absence de traitement expérimental dans les 2 semaines qui précèdent le début du traitement à l’étude
• Pas d’antécédent de thérapie ciblée sur ALK, ROS1 ou MET
• Absence de chirurgie majeure dans les 2 semaines avant le début du traitement à l’étude  (la pose de cathéter central ou une biopsie à l'aiguille ne sont pas considérées comme des traitements chirurgicaux majeurs)
• Absence de persistance d'événement indésirable de grade supérieur à 2 lié un traitement antérieur anticancéreux jugé cliniquement pertinent
• Fonction hématologique adéquate, dernière transfusion plaquettaire > 72 heures et sans facteur de stimulation des lignées :
  • Polynucléaires Neutrophiles ≥ 0,75 x 10⁹/L et plaquettes ≥ 75 x 10⁹/L pour les patients sans envahissement de moelle osseuse
  • Les patients présentant un envahissement de la moelle osseuse pourront participer avec des Polynucléaires Neutrophiles ≥ 0,5x10⁹/L et des plaquettes ≥ 50x10⁹/L mais ne seront pas pris en compte pour définir les toxicités limitant la dose (DLT) hématologiques

• Fonction rénale normale définie comme ≤1,5 x LSN ajustée à l'âge
• Fonction hépatique normale définie comme ≤ 2,5 x LSN pour les transaminases et ≤ 1,5 x LSN pour la bilirubine, mais ≤ 5 x LSN (et ≤ 2,5 x LSN pour la bilirubine) en cas d'atteinte hépatique par métastases
• Consentement éclairé signé des patients et/ou de leurs parents ou tuteurs légaux, selon la loi et les règlementations applicables en France
• Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant potentiellement entraver le respect du protocole de l'étude et son suivi

Critères de non inclusion

• Autres maladies graves ou conditions médicales
•  Infection active non contrôlée
•  Antécédents de réactions allergiques aux composés ou à leurs solvants
•   Patients ayant des métastases du SNC et/ou des tumeurs primitives du SNC et/ou un lymphome avec 
• Atteinte neuro-méningée, défini par un statut SNC3 (les patients ayant un statut SNC2 sont éligibles)
• Utilisation concomitante de médicaments ou d'aliments connus pour être des inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 ainsi que des médicaments présentant un risque connu d’allongement du QT
• Altération de la fonction gastro-intestinale ou antécédent de maladie gastro-intestinale pouvant altérer  l'absorption du crizotinib (par exemple, les maladies ulcératives, les nausées incontrôlées, les vomissements, la diarrhée, ou syndrome de malabsorption)

• Patient qui n’est pas en mesure de se conformer au suivi prévu et à la gestion de la toxicité
• Fraction de raccourcissement <29%
• Troubles du rythme cardiaque de grade ≥2 selon les critères NCI CTCAE, fibrillation auriculaire incontrôlée de tout grade, ou intervalle QTcF> 470 msec
• Antécédents de fibrose interstitielle de grade 3 ou 4 diffuse ou étendue ou maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonie, de pneumopathie allergique, pneumonie interstitielle, pneumopathie interstitielle, bronchiolite oblitérante, et fibrose pulmonaire, mais pas d'antécédents de pneumopathie post-radique
• Réaction active du greffon contre l’hôte et datant de moins de trois mois après greffe allogénique
• Patient recevant une prophylaxie anti-rejet
• Femme enceinte ou allaitante
• Patient présentant un neuroblastome avec atteinte exclusive de la moelle osseuse