Registre des essais cliniques en France

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Centres

Descriptif de l'étude

C’est une étude de phase II non randomisée et multicentrique.

Les patients sont répartis en 7 cohortes selon le type de tumeur dont ils sont atteints (ostéosarcome, sarcome d’Ewing, rhabdomyosarcome, neuroblastome mesurable, neuroblastome évaluable, sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome et hépatoblastome).

Tous les patients reçoivent du pazopanib PO tous les jours en continu jusqu’à progression de la maladie ou intolérance au traitement.

Les patients sont suivis pendant 28 jours après l’arrêt du traitement à l’étude puis sont revus tous les 3 mois.

Objectif principal :

Déterminer le taux de réponse objective du pazopanib dans la population cible ayant des tumeurs de type histologique rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome ou sarcome d’Ewing/ tumeur neuro-ectodermique primitive périphérique.

Objectifs secondaires :

• Déterminer le taux de réponse objective du pazopanib dans la population cible ayant des tumeurs solides de type histologique ostéosarcome, neuroblastome mesurable ou évaluable ou hépatoblastome.
• Définir et décrire les toxicités du pazopanib.
• Déterminer la pharmacocinétique de la formulation en poudre pour suspension buvable.
• Déterminer la survie sans progression.
• Déterminer le délai jusqu’à progression.
• Déterminer l’activité thérapeutique.
• Évaluer la durée de réponse.
• Évaluer la survie globale.
• Étudier la relation entre la réponse tumorale et les cytokines angiogéniques.
• Évaluer les relations génotype/phénotype entre VEGF et les autres membres de la voie de signalisation du VEGF chez les enfants ayant des sarcomes de tissus mous.
• Évaluer les relations pharmacocinétique/pharmacodynamique du pazopanib avec les biomarqueurs et les effets cliniques, en incluant l’hypertension.

Critère d'évaluation principal :

Taux de réponse objective

Critères d'inclusion

• Age ≥ 1 an et ≤ 18 ans
• Confirmation histologique de l’une des tumeurs suivantes : rhabdomyosarcome, sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome, sarcome d’Ewing/tumeur neuroectodermique primitive périphérique, ostéosarcome, neuroblastome mesurable ou évaluable ou hépatoblastome
• Maladie en rechute ou réfractaire à une thérapie antérieure
• Maladie mesurable par radiographie (à l’exception des neuroblastomes)
• Surface corporelle > 0,84 m² pour les patients prenant une formulation à base de comprimés
• Indice de performance ≤ 2 (OMS), indice de Lansky (âge ≤ 16 ans) ou de Karnofsky (âge > 16 ans) ≥ 50 %
• Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles ≥ 1 x 109/L, plaquettes ≥ 75 x 109/L, hémoglobine ≥ 8,0 g/dL. Les patients avec une atteinte de la moelle osseuse seront éligibles pour participer à l’étude clinique mais ne seront pas évaluables pour la toxicité hématologique
• Fonction rénale : créatinine sérique selon l’âge ou clairance de la créatinine ≥ 70 mL/min, rapport protéinurie/créatininurie
• Fonction thyroïdienne : TSH normale ou patient recevant une dose stable d’un traitement thyroïdien substitutif depuis au moins 4 semaines
• Fonction ionique : anomalies de grade 1 au maximum pour le potassium, calcium, magnésium et phosphore (une supplémentation orale est autorisée)
• Fonction hépatique : bilirubine ≤ 1,5 x LNS, transaminases ≤ 2,5 x LNS, albumine sérique ≥ 2 g/dL
• Fonction cardiaque : fraction de raccourcissement ≥ 27 % ou intervalle QT corrigé (formule de Bazett)
• Fonction de la coagulation : Temps de prothrombine (TP) ≤ 1,2 x LNS, temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,2 x LNS et International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,2
• Contraception efficace pour les patients en âge de procréer pendant la durée de l’étude et au moins pendant 2 semaines après la fin du traitement de l’étude
• Test de grossesse négatif
• Consentement éclairé signé

Critères de non inclusion

• Atteinte tumorale maligne connue du système nerveux central
• Maladie hépatique sauf maladie de Gilbert, calculs biliaires asymptomatiques, métastases hépatiques ou maladie hépatique chronique stable
• Antécédents de convulsions sauf si bon contrôle des crises convulsives
• Infection non contrôlée
• Preuve de saignement actif, hémorragie intra-tumorale, diathèse hémorragique
• Antécédents d’événements thromboemboliques artériels incluant un accident ischémique transitoire ou un accident cérébro-vasculaire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou autre évènement thromboembolique veineux dans les 6 mois qui précèdent l’inclusion
• Antécédents de saignement cliniquement significatif (hémorragie de grade 3) dans les 6 semaines qui précèdent l’inclusion (hémorragies du système nerveux central, pulmonaires ou gastro-intestinales incluses)
• Antécédents de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, pneumothorax ou abcès intra-abdominal dans les 28 jours qui précèdent l’inclusion
• Antécédents d’infarctus du myocarde, d’angor sévère ou instable, de maladie vasculaire périphérique ou d’allongement du QT familial
• Traitement antérieur par chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines qui précèdent l’inclusion (6 semaines si traitement antérieur par nitrosourée)
• Traitement antérieur par des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 7 jours qui précèdent l’inclusion (14 jours si traitement antérieur par pegfilgrastime)
• Traitement antérieur par des agents biologiques (antinéoplasiques) dans les 7 jours qui précèdent l’inclusion (ou au-delà du délai connu pour la survenue d’effets indésirables). Les patients peuvent avoir été traités par du bévacizumab, VEGF-Trap, ou autres inhibiteurs de tyrosine kinase bloquant la voie du VEGF, s’ils n’ont pas progressé pendant qu’ils recevaient l’un de ces agents. Un traitement antérieur avec du pazopanib n’est pas autorisé
• Traitement antérieur par anticorps monoclonaux dans les 21 jours qui précèdent l’inclusion ou toxicité associée au traitement non résolue à un grade ≤ 1
• Radiothérapie locale palliative dans les 2 semaines qui précèdent l’inclusion
• Irradiation corporelle totale, radiothérapie cranio-spinale ou irradiation d’au moins 50 % du pelvis dans les 3 mois qui précèdent l’inclusion
• Irradiation substantielle de la moelle osseuse dans les 6 semaines qui précèdent l’inclusion
• Traitement anticonvulsivant par inducteurs enzymatiques
• Traitement par corticostéroïdes en dose instable ou non décroissante dans les 7 jours qui précèdent l’inclusion
• Traitement concomitant par des médicaments expérimentaux, des agents anticancéreux ou une radiothérapie
• Traitement par plus d’un anti-hypertenseur de grade 3 ou pression artérielle non contrôlée
• Traitement anti-coagulant (warfarine et/ou héparine de bas poids moléculaire). Anticoagulation prophylactique de dispositif d’accès veineux ou artériel autorisée
• Traitement avec des substrats du CYP3A4 ou des médicaments causant une prolongation de l’intervalle QTc
• Greffe de cellules souches ou soutien par des cellules souches sans irradiation corporelle totale ayant eu lieu dans les 2 mois qui précèdent l’inclusion ou signe d’une réaction active du greffon contre l’hôte
• Intervention chirurgicale majeure, laparoscopie, biopsie chirurgicale ou lésion traumatique importante dans les 28 jours qui précèdent le début de l’inclusion (la mise en place d’une chambre implantable sous-cutanée ou voie centrale n’est pas considérée comme étant une intervention chirurgicale majeure mais elle doit avoir eu lieu plus de 48 heures avant le début du traitement)
• Biopsie au trocart dans les 7 jours qui précèdent le début du traitement (sauf ponction-aspiration et biopsie de la moelle osseuse de routine pour détermination du stade de la maladie)
• Ponction-aspiration à l’aiguille fine ou placement d’une voie centrale dans les 48 heures qui précèdent le début du traitement
• Blessure grave ou ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse
• Toxicités aiguës non résolues dues à une chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure
• Toute condition qui peut empêcher le patient de se conformer aux contraintes du protocole
• Incapacité à avaler un traitement par voie orale
• Sérologie VHB ou VHC positive
• Femme enceinte ou en cours d’allaitement